JPH0528237B2 - - Google Patents
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- JPH0528237B2 JPH0528237B2 JP59126544A JP12654484A JPH0528237B2 JP H0528237 B2 JPH0528237 B2 JP H0528237B2 JP 59126544 A JP59126544 A JP 59126544A JP 12654484 A JP12654484 A JP 12654484A JP H0528237 B2 JPH0528237 B2 JP H0528237B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、２−アゼチジノン（ベータラクタ
ム）環を導入した抗バクテリヤ剤種に関する。化
学的には、本発明の抗バクテリヤ剤は６−α−ヒ
ドロキシエチル−２−置換−２−ペネム−３−カ
ルボン酸化合物として同定される。 ある種の２−置換−２−ペネム−３−カルボン
酸化合物は以前に開示されているけれど、所望の
抗バクテリヤ治療性を有する新規な化合物が依然
必要とされている。 本発明は式 ［式中、Ｒは２−（メチルスルホニル）エチル、
（メチルスルホニル）メチル、３−チエタニル、
１−オキソ−３−チエタニル、１，１−ジオキソ
−３−チエタニル、２−チオラニル、１−オキソ
−２−チオラニル、３−チオラニル、１−オキソ
−３−チオラニル、１，１−ジオキソ−３−チオ
ラニル、３−ヒドロキシ−４−チオラニル、１−
オキソ−３−ヒドロキシ−チオラニル、１，１−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−４−チオラニル、２
−オキソ−１，３−ジチオラン−４−イルメチ
ル、３−チアニル、１−オキソ−３−チアニル、
１，１−ジオキソ−３−チアニル、４−チアニ
ル、１−オキソ−４−チアニル又は１，１−ジオ
キソ−４−チアニルであり、そして R1は水素又は生体内で加水分解されるエステル
を形成する基である］ 特に好適な化合物は、Ｒが１−オキソ−３−チ
オラニル、１，１−ジオキソ−３−チオラニル、
１−オキソ−３−チエタニル、１−オキソ−３−
チアニル、１，１ジオキサ−４−チアニル、４−
チアニルであるものである。 式 〔式中、Ｒ及びR1の化合物に対して上述した
通りである〕 の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩も本発
明の範囲内に包含される。 好適な化合物は、Ｒが式の化合物に対して好
適なものとして記述した通りのものを含む。 特に好適なものは、Ｒがシス又はトランス−１
−オキソ−３−チオラニル、１，１−ジオキソ−
３−チオラニル、シス又はトランス−１−オキソ
−３−チエタニル、シス又はトランス−１−オキ
ソ−３−チアニル、１，１−ジオキソ−４−チア
ニル、４−チアニル、或いはシス又はトランス−
１−オキソ−４−チアニルである式のものを含
む。 更に式又はの化合物及び製薬学的に許容し
うる希釈剤又は担体を含んでなる製薬学的組成
物、及び式又はの化合物の抗バクテリヤ性有
効量を投与することを含んでなる哺乳動物のバク
テリヤ感染を処置する方法も本発明に包含され
る。 式及びの化合物は抗バクテリヤ剤として有
用であり、式 の２環式核の誘導体である。本明細書を通して、
式の核は「２−ペネム（penem）」と呼ばれ、
環原子は表示の通りの番号がつけられる。環炭素
６に結合する炭素原子は８の番号が与えられる。
また本明細書を通して、ｐ−ニトロベンジル基に
対しては「PNB」という省略号を用いる。 式の化合物における橋頭原子５の水素及び炭
素６の残りの水素間の関係はシス又はトランスの
いずれであつてもよい。本発明はこれらの両異性
体並びにその混合物を包含する。トランス異性体
は一般に製薬学的な用途に有用であり、シス異性
体はトランス異性体に容易に転化できる。 一般に、炭素５は本明細書で用いられる
Prelog−IngoldのＲ，Ｓ−立体化学表示によると
絶対配置Ｒを有するであろう。即ち、例えばR1
が水素であり且つＲが４−チアニルである化合物
は（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕２−（４−チアニル）チオ−３−カルボキシ
ル−２−ペネムと命名される。 理解できるように、新規な化合物の種々の光学
活性異性体が可能である。本発明はそのような光
学活性異性体並びにこれらの混合物を含む。 本発明は、３−カルボキシル基が生体内で加水
分解される無毒性の基でエステル化されているペ
ネムを含む。これらのエステルは哺乳動物の血液
又は組織で急速に分解されて対応するペネム−３
−カルボン酸を遊離する。そのような容易に加水
分解しうるエステル生成の残基の代表的な例は次
の通るである：炭素数３〜８のアルカノイロキシ
メチル、炭素数４〜９の１−（アルカノイロキシ）
エチル、炭素数５〜10の１−メチル−１−（アル
カノイロキシ）エチル、炭素数３〜６のアルコキ
シカルボニロキシメチル、炭素数４〜７の１−
（アルコキシカルボニロキシ）エチル、炭素数５
〜８の１−メチル−１−（アルコキシカルボニロ
キシ）エチル、炭素数３〜９のＮ−（アルコキシ
カルボニル）アミノメチル、炭素数４〜10の１−
（Ｎ−〔アルコキシカルボニル〕アミノ）エチル、
３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−
ブチロラクトン−４−イル、炭素数４〜12のカル
ボキシアルキルカルボニロキシメチル、或いは
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチル。R1が生体内で加水分解
されるエステルを形成する基である式又はの
化合物を製造するために、式又は（R1は水
素）の酸を塩基と反応させて対応するアニオンを
生成する。摘当なカチオンはナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、テトラアルキルアンモニウムな
どを含む。このアニオンは又はの水溶液、例
えばテトラヒドロフラン、及び炭酸水素ナトリウ
ム又はテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを
含有する水溶液を凍結乾燥することによつて調製
できる。 又はの得られるアニオンを、反応に不活性
な溶媒例えばアセトン又はジメチルホルムアミド
中約20〜約50℃、好ましくは25℃において、R1
の対称するクロライド又はブロマイドと反応させ
る。 R1が水素である式の化合物又はその塩はス
キームＡ−Ｃに従つて合成することができる。 スキームＡに示すように、式の化合物は
Yoshidaら、Chem.Pharm.Bull.，29、2899〜
2909（1981）の方法に従い、式の公知のジブロ
ムペネムから製造できる。ジブロムペネム（Ｖ）
は反応に不活性な溶媒例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル又はトルエン、好ましくは
テトラヒドロフラン中約−90〜−40℃、好ましく
は約−76℃の温度においても、ｔ−ブチルマグネ
シウムクロライドとの交換反応を受ける。他の有
機金属試薬も使用できる。得られる反応混合物
を、その場で適当なアルデヒド、例えば１−ヒド
ロキシエチル誘導体に対してはアセトアルデヒド
で処理する。アルデヒドは、アセトアルデヒドの
場合約−80〜60℃、好ましくは約−76℃で添加さ
れる。 得られるブロムヒドロキシペネムＶを水素化し
て６−ブロム置換基を除去する。適当な水素化触
媒はパラジウムのような貴金属触媒である。この
反応はプロトン性溶媒例えば１：１メタノール−
水又は１：１テトラヒドロフラン−水、好ましく
は１：１メタノール中において、約１〜４気圧の
圧力及び約０〜30℃、好ましくは25℃の温度で行
なわれる。 式の得られるアルコールは式 〔式中、R9はそれぞれの場合炭素数１〜６の
アルキルであり、 そしてＱはクロル、ブロム又はヨードである〕 のトリアルキルハロシランで保護することができ
る。即ち極性の中性溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中アミンプロトン受容体の存在下、
約５〜40℃、好ましくは約25℃において、ジメチ
ル−ｔ−ブチルクロルシランは式に示す如きト
リアルキルシリルのヒドロキシル保護基を与え
る。 の、酢酸中約90℃の温度下における酢酸水銀
での処理はオレフインを生成する。 所望のアゼチジノンを得るためには、オレフ
インを、反応に不活性な溶媒中約−80〜40、好
ましくは−76℃の温度においてオゾン化する。こ
の反応生成物をアルカノール例えばメタノールで
処理してアゼチジンを生成する。 スキームＢに示すように、式の化合物を、
R10が炭素数１〜４のアルキル、好ましくはエチ
ルであり、またＭがナトリウム又はカリウムであ
る式M+R10−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−のトリチオカー
ボネートで処理して式の化合物を得る。この
からへの転化は有機溶媒又は水中、好ましくは
水及びジクロルメタンの混合物中約０〜35℃、好
ましくは約25℃の温度で行なわれる。 式の化合物は、各アルキルが炭素数１〜４を
有する３級アルキルアミン例えばエチル−ジ−イ
ソプロピルアミンの存在下にニトロベンジルクロ
ルオキザレートと縮合させ、式の化合物を得
る。この縮合反応は反応に不活性な溶媒、好まし
くはジクロメタン中約５〜25℃、好ましくは約10
℃の温度で行なわれる。 得られる式の化合物を、アルキルが炭素数
１〜４のトリアルキルホスフアイト、例えばトリ
エチルホスフアイトを用いて反応に不活性な溶媒
例えばトリクロルメタン中約40〜80℃、好ましく
は約60℃で環化することにより、式のパネム
を製造する。 化合物のチオール基を、反応に不活性な溶
媒、例えばジクロルメタン中約−10〜−30℃、好
ましくは−20℃の温度においてｍ−クロル過安息
香酸のような酸化剤で対応するスルホキシド
に酸化する。 次いでスルホキシドを、例えば極性の有機
溶媒例えばエタノール又はアセトニトリル中約35
〜−50℃、好ましくは約−35℃の温度において、
スルホキシドと反応するナトリウム又はカリ
ウム塩を用いることにより式Ｒ−Ｓのメルカプチ
ドで置換する。 式Ｒ−SHの出発メルカプタン又は式Ｒ−Ｓ−
Ｃ（Ｏ）CH3の出発チオアセテートはＲの値の多
くに対して公知であり、公知でないものは技術的
に公知の類似の方法で製造することができる。総
説としては、J.L.Waradell著、“Preparation of
Thiols”（S.Patai編、The Chemistry of the
Thiol Group，John Wiley ＆ Sons，
London，1974年、第４章）を参考のこと。更に
トリフエニルホスフイン及びジアルキルアゾジカ
ルボキシレートをアルコール及び適当なチオール
酸の存在下に用いることによるアルコールのチオ
ール及びチオールエステルへの転化に関しては、
Volante，Tetrahedron Letters，22、3119〜
3122（1981）を参考のこと。 Ｒ基がＳ（Ｏ）ｎ基を含み且つｎが１又は２で
ある場合、対応するスルフイド（ｎが０）のチオ
アセテートＲ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）CH3を適当な等モル
量のｍ−クロル過安息香酸でスルホキシド（ｎが
１）に、或いはチオアセテートの硫黄の酸化なし
に更なるｍ−クロル過安息香酸でスルホン（ｎが
２）に酸化することができる。 またスルホキシドを、PH約７に緩衝された水性
溶媒例えば水性アセトン中約20〜25℃、好ましく
は約25℃において過マンガン酸カリウムでスルホ
ンに酸化してもよい。この方法は、ヒドロキシル
基を含むＲ基の場合に特に好適である。 更に二重結合を含む環式スルホンはProchazka
ら、Collection Czech.Chem.Comm.，31、3744
（1966）の方法によつて容易に異性化できる。 式の化合物の場合、トリアルキルシリル基
は、好ましくは酸保護基（PNB）を除去するた
めの水素化分解の前に除去されて式の化合物
を与える。トリアルキルシリル基はエーテル性溶
媒、例えばテトラヒドロフラン中約15〜40℃、好
ましくは約25℃の温度においてテトラアルキルア
ンモニウムフルオリドで除去できる。 式の化合物の式の化合物への転化は通常
の水素化分解反応を用いて達成され、こるはこの
種の転化に通常の方法で行なわれる。即ち式
の化合物の溶液を、水素或いは窒素又はアルゴン
のような不活性な希釈剤と混合した水素の雰囲気
中、触媒量の貴金属水素化分解触媒、例えばパラ
ジウム担持炭酸カルシウム又はパラジウム担持セ
ライト（珪藻土）触媒の存在下に攪拌又は振とう
する。この水素化分解に通常の溶媒は低級アルカ
ノール例えばメタノール；エーテル例えばテトラ
ヒドロフラン及びジオキサン；低分子量エステル
例えば酢酸エチル及び酢酸ブチル；水及びこれら
の溶媒の混合物である。しかしながら、出発物質
が溶解する条件を選ぶことは普通である。水素化
分解は普通室温において及び約0.5〜約５Kg／cm2
の圧力において行なわれる。触媒は普通出発物質
の基づいて約10重量％から出発物質に等しい重量
までの量で存在し、それよりも多量で使用しても
よい。反応は通常約１時間起こり、次いで式の
化合物を単に過によつて回収し、次いで溶媒を
真空下に除去する。パラジウム担持炭酸カルシウ
ムを触媒として用いる場合には生成物はしばしば
カルシウム塩として分離され、またパラジウム担
持セライトを用いる場合には生成物はナトリウム
塩としてしばしば分離される。 式又はの化合物はβ−ラクタム化合物に対
する常法で精製することができる。例えば式又
はの化合物はカラムクロマトグラフイ−、セフ
アデツクスでのゲル過又は再結晶によつて精製
できる。 別の合成法がスキームＣに示されている。この
場合には、を製造するために前述した方法を用
いることにより、式のアゼチジンを、Ｍがナト
リウム又はカリウムのような金属である式M+Ｒ
−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−S″のトリチオカーボネートと反
応させる。 得られるトリチオカーボネートａを、中性
溶媒例えばベンゼン、トルエン又はジメチルホル
ムアミド、好ましくはベンゼン中、約25〜110℃、
好ましくは約80℃の温度範囲において（ｐ−ニト
ロベンジロキシカルボニル）（ジヒドロキシ）メ
タンで処理することにより、式のアルコール
を得る。 対応するクロライドは、反応に不活性な有
機溶媒例えばジクロルメタン中、酸受容体として
役立つ立体障害されたアミン例えば２，６−ルチ
ジンの存在下に約−10〜75℃、好ましくは０℃に
おいて塩化チオニルで処理することによりアルコ
ールから製造される。 このクロライドを、反応に不活性な溶媒例
えばテトラヒドロフラン中、３級アミン例えば
２，６−ルチジンの存在下にトリアリールホスフ
イン例えばトリフエニルホスフインと約25℃の温
度で反応させることにより式の化合物を得、
これを芳香族溶媒例えばトルエン中で還流させて
環化し、式のペネムを製造する。 式M+Ｒ−Ｓ−（Ｃ＝Ｓ）−S-のトリチオカーボ
ネート塩は、式Ｒ−SHの適当なメルカプタンか
ら或いは式RSC（Ｏ）CH3のチオアセテートをア
ルカリ金属アルコキシドで、続いて二硫化炭素で
処理することによつて製造される。 Yoshidaらの従来言及された方法を用いれば、
ペネムの炭素６における立体化学並びに炭素６に
結合したヒドロキシエチル基は式に示すもので
ある。スキームＢ又はＣを用いる閉環の生成物に
対する主な立体化学は、ペネム環位５が炭素６の
水素に対してトランス及びアルフア配置にあるも
のである。別にこの立体化学は5R，6S；６−
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルとして記述すること
ができる。 式又はの化合物は酸性であり、塩基試剤で
塩を生成しよう。そのような塩は標準的な技術、
例えば酸性及び塩基性成分を、適当ならば水性、
非水性又は部分的に水性の媒体中で接触させるこ
とによつて製造できる。次いでこれを、過によ
り、非溶媒での沈殿、続く過により、溶媒の蒸
発により、或いは水溶液の場合には凍結乾燥によ
り回収される。塩の生成で適当に使用される塩基
試剤は有機及び無機の両方の種類に属し、アンモ
ニア、有機アミン、アルカリ金属水酸化物、炭酸
塩、炭酸水素塩、ヒドリド及びアルコキシド、並
びにアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、ヒドリ
ド及びアルコキシドを含む。そのような塩基の代
表的な例は１級アミン例えばｎ−プロピルアミ
ン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、シクロヘキシ
ルアミン、ベンジルアミン及びオクチルアミン；
２級アミン例えばジエチルアミン、モルフオリ
ン、ピロリジン及びピペリジン；３級アミン例え
ばトリエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ
−メチルモルフオリン及び１，５−ジアゼビシク
ロ〔4.3.0〕ノン−５−エン；水酸化物例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモ
ニウム及び水酸化バリウム；アルコキシド例えば
ナトリウムエトキシド及びカリウムエトキシド；
ヒドリド例えばカルシウムハイドライド及びナト
リウムハイドライド；炭酸塩例えば炭酸カリウム
及び炭酸ナトリウム；炭酸水素塩例えば炭酸水素
ナトリウム及び炭酸水素カリウム；及び長鎖脂肪
酸のアルカリ金属塩例えば２−エチルヘキサン酸
ナトリウム、を含む。 式又はの化合物の好適な塩はナトリウム、
カリウム及びカルシウム塩である。 製薬学的に許容しうる塩は、得られる式又は
の化合物が無毒性で、治療薬として有用であ
り、そして無毒性の代謝分解生成物を与えるもの
である。 前述したように、式又はの化合物及びその
塩は抗バクテリヤ剤である。式又はの化合物
及びその塩の試験管内活性は、その最小禁止濃度
（minimum inhibitory concentration，MIC）を
種々の微生物に対してmcg／mlで測定することに
より示すことができる。用いる方法は、
International Collaborative Study on
Antibiotic Sensitivity Testing（Ericcson and
Sherris，Acta.Pathologica et Microbiologia
Scandinar，Supp.217、Section Ｂ：64〜68
（1971））によつて推奨されているものであり、脳
心臓注入物（brain heart infusion，BHI）寒天
及び接種増殖具を使用する。夜通し生長の試験管
を標準接種物として用いるために100倍に希釈す
る（薬0.002ml中20000〜10000の細胞を寒天表面
に置く；BHI寒天20ml／皿）。試験化合物の最初
の濃度を200mcg／mlとし、これを２倍に希釈し
たものを12用いる。37℃で18時間後にプレートを
読む場合、単一のコロニーは無視した。試験有機
体の感性（MIC）は、肉眼で判断される生長の
完全な禁止を生じうる化合物の最低濃度である。
式又はの化合物及びその製薬学的に許容しう
る塩は、人間を含めて哺乳動物のバクテリヤ感染
を制御するのに適当である。それらは人間対象物
において感性バクテリヤにより、例えば黄色ブド
ウ球菌の感性種により引き起こされる感染の制御
に有用である。 式又はの化合物或いはその製薬学的に許容
しうる塩を哺乳動物の対象物におけるバクテリヤ
感染を処置するために使用する場合、これは経口
的に或いは非経口的に、即ち筋肉内、皮下、腹腔
内又は静脈内に投与しうる。本化合物は単独で投
与してもよく、或いは標準的な製薬技術に従い、
製薬学的に許容しうる担体と一緒にしてもよい。
活性成分と担体の割合は、当然活性成分の化学的
性質、溶解性及び安定性、並びに意図する投薬量
に依存する。しかしながら、本発明の抗バクテリ
ヤ剤を含む製薬学的組成物の場合、製薬学的に許
容しうる担体とペネム化合物の比は、普通１：10
〜４：１の範囲にある。経口投与に対しては、本
発明の抗バクテリヤペネム化合物は錠剤、カプセ
ル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、粉末、シロツプ
剤、エリキサー剤、水性溶液剤及び懸濁液剤など
の形で使用される。錠剤の場合に使用できる担体
はラクトース、クエン酸ナトリウム及び燐酸の塩
である。種々の崩壊剤例えば殿粉及び潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウム及びタルクも、普通には錠剤に使用され
る。カプセル剤形での経口投与の場合有用な希釈
剤はラクトース及び高分子量ポリエチレングリコ
ールである。経口投与に水性懸濁液が必要な場合
には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と一緒にす
る。所望により、ある種の甘味剤及び／又は風味
剤も添加できる。非経口投与に対しては、活性成
分の無菌溶液を普通調製し、溶液のPHを適当に調
節し、緩衝させる。静脈内用には、溶質の全濃度
を調節して、調製物を血液等張にする。 前述したように式又はの化合物は、人間対
象物における感性有機体に対する抗バクテリヤ剤
として有用である。医者は人間の対象物に対し、
究極的には適当な投薬量を決定するであろうし、
これは個々の患者の年令、体重及び応答、並びに
患者の感染の種類及び深刻度に従つて変化しうる
と考えられる。式又はの化合物は、普通約10
〜約200mg／体重Kg／日の範囲の投薬量で経口的
に、また約10〜約400mg／体重Kg／日の範囲の投
薬量で非経口的に使用される。しかしこれらの数
値は単なる例示であつて、いくつかの場合にはこ
れらの範囲外の投薬量を用いることも必要であ
る。 単に更なる例示のために、次の実施例及び製造
例を示す。赤外（IR）スペクトルは、臭化カリ
ウム錠剤（KBr錠剤）、ヌジヨール、或いはクロ
ロホルム（CHCl3）、塩化メチレン（CH2Cl2）又
はジメチルスルホキシド（DMSO）中溶液とし
て測定し、特性吸収帯をミクロン又は波数（cm-
１）で報告する。核磁気共鳴（NMR）スペクト
ルが、断らない限り重クロロホルム（CDCl3）、
重水（D2Ｏ）又は重ジメチルスルホキシド
（DMSO−d6）或いはこれらの混合物中の溶液に
対して60MHzで測定し、ピークの位置をテトラメ
チルシランから低磁場方向へのppmで示した。こ
のピークの形に対して次の略号を使用する：ｓ、
単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；
ｍ、多重線；ｂ、ブローロ；ｃ、複雑。略号
“ss”及び“sss”は特別なプロトンがジアステレ
オマーの存在のためにそれぞれ２つ又は３つの単
一線として表われることを示す。実施例及び製造
例を通して略号“PNB”はｐ−ニトロベンジル
基を表わす。 実施例 １ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（１，１−ジオキソ−３−チオラニ
ル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリ
ウム 10％パラジウム担持珪藻土（350mg）の、テト
ラヒドロフラン75ml＋蒸留水75ml中懸濁液を
0.02M水性炭酸水素ナトリウムでPH8.3に調節し
た。次いで（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２−（１，１−ジオキソ−３−チオ
ラニル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル350mgの、テトラヒドロフラン50
ml及び水50ml中溶液を添加し、得られた混合物を
水素55psi下に75分間水素化した；次いでこの反
応混合物に10％パラジウム担持珪藻土を更に350
mg添加し、この懸濁液のPHを、0.02M水性炭酸水
素ナトリウムを用いて7.0に調節した。この混合
物を55psi下に75分間水素化し、触媒を別し、
液を真空下に濃縮してテトラヒドロフランを除
去した。得られた水溶液のPHを７に調節し、溶液
を酢酸エチル100mlずつで２回抽出した。次いで
水性溶液を凍結乾燥して、表題の化合物224mgを
非晶質の固体（収率82.5％）を得た。 表題の化合物のKBr錠剤としての赤外スペク
トルは２，92、5.65及び６，３ミクロンに吸収を
示した。 実施例 ２ 式の対応する化合物を用いて実施例１の方
法に従い、式の対応するナトリウム塩を得た。
第１表は、式のＲ基を、生成物の、断らない限
りKBr錠剤としての赤外吸収と一緒に示す。
ム）環を導入した抗バクテリヤ剤種に関する。化
学的には、本発明の抗バクテリヤ剤は６−α−ヒ
ドロキシエチル−２−置換−２−ペネム−３−カ
ルボン酸化合物として同定される。 ある種の２−置換−２−ペネム−３−カルボン
酸化合物は以前に開示されているけれど、所望の
抗バクテリヤ治療性を有する新規な化合物が依然
必要とされている。 本発明は式 ［式中、Ｒは２−（メチルスルホニル）エチル、
（メチルスルホニル）メチル、３−チエタニル、
１−オキソ−３−チエタニル、１，１−ジオキソ
−３−チエタニル、２−チオラニル、１−オキソ
−２−チオラニル、３−チオラニル、１−オキソ
−３−チオラニル、１，１−ジオキソ−３−チオ
ラニル、３−ヒドロキシ−４−チオラニル、１−
オキソ−３−ヒドロキシ−チオラニル、１，１−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−４−チオラニル、２
−オキソ−１，３−ジチオラン−４−イルメチ
ル、３−チアニル、１−オキソ−３−チアニル、
１，１−ジオキソ−３−チアニル、４−チアニ
ル、１−オキソ−４−チアニル又は１，１−ジオ
キソ−４−チアニルであり、そして R1は水素又は生体内で加水分解されるエステル
を形成する基である］ 特に好適な化合物は、Ｒが１−オキソ−３−チ
オラニル、１，１−ジオキソ−３−チオラニル、
１−オキソ−３−チエタニル、１−オキソ−３−
チアニル、１，１ジオキサ−４−チアニル、４−
チアニルであるものである。 式 〔式中、Ｒ及びR1の化合物に対して上述した
通りである〕 の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩も本発
明の範囲内に包含される。 好適な化合物は、Ｒが式の化合物に対して好
適なものとして記述した通りのものを含む。 特に好適なものは、Ｒがシス又はトランス−１
−オキソ−３−チオラニル、１，１−ジオキソ−
３−チオラニル、シス又はトランス−１−オキソ
−３−チエタニル、シス又はトランス−１−オキ
ソ−３−チアニル、１，１−ジオキソ−４−チア
ニル、４−チアニル、或いはシス又はトランス−
１−オキソ−４−チアニルである式のものを含
む。 更に式又はの化合物及び製薬学的に許容し
うる希釈剤又は担体を含んでなる製薬学的組成
物、及び式又はの化合物の抗バクテリヤ性有
効量を投与することを含んでなる哺乳動物のバク
テリヤ感染を処置する方法も本発明に包含され
る。 式及びの化合物は抗バクテリヤ剤として有
用であり、式 の２環式核の誘導体である。本明細書を通して、
式の核は「２−ペネム（penem）」と呼ばれ、
環原子は表示の通りの番号がつけられる。環炭素
６に結合する炭素原子は８の番号が与えられる。
また本明細書を通して、ｐ−ニトロベンジル基に
対しては「PNB」という省略号を用いる。 式の化合物における橋頭原子５の水素及び炭
素６の残りの水素間の関係はシス又はトランスの
いずれであつてもよい。本発明はこれらの両異性
体並びにその混合物を包含する。トランス異性体
は一般に製薬学的な用途に有用であり、シス異性
体はトランス異性体に容易に転化できる。 一般に、炭素５は本明細書で用いられる
Prelog−IngoldのＲ，Ｓ−立体化学表示によると
絶対配置Ｒを有するであろう。即ち、例えばR1
が水素であり且つＲが４−チアニルである化合物
は（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕２−（４−チアニル）チオ−３−カルボキシ
ル−２−ペネムと命名される。 理解できるように、新規な化合物の種々の光学
活性異性体が可能である。本発明はそのような光
学活性異性体並びにこれらの混合物を含む。 本発明は、３−カルボキシル基が生体内で加水
分解される無毒性の基でエステル化されているペ
ネムを含む。これらのエステルは哺乳動物の血液
又は組織で急速に分解されて対応するペネム−３
−カルボン酸を遊離する。そのような容易に加水
分解しうるエステル生成の残基の代表的な例は次
の通るである：炭素数３〜８のアルカノイロキシ
メチル、炭素数４〜９の１−（アルカノイロキシ）
エチル、炭素数５〜10の１−メチル−１−（アル
カノイロキシ）エチル、炭素数３〜６のアルコキ
シカルボニロキシメチル、炭素数４〜７の１−
（アルコキシカルボニロキシ）エチル、炭素数５
〜８の１−メチル−１−（アルコキシカルボニロ
キシ）エチル、炭素数３〜９のＮ−（アルコキシ
カルボニル）アミノメチル、炭素数４〜10の１−
（Ｎ−〔アルコキシカルボニル〕アミノ）エチル、
３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−
ブチロラクトン−４−イル、炭素数４〜12のカル
ボキシアルキルカルボニロキシメチル、或いは
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチル。R1が生体内で加水分解
されるエステルを形成する基である式又はの
化合物を製造するために、式又は（R1は水
素）の酸を塩基と反応させて対応するアニオンを
生成する。摘当なカチオンはナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、テトラアルキルアンモニウムな
どを含む。このアニオンは又はの水溶液、例
えばテトラヒドロフラン、及び炭酸水素ナトリウ
ム又はテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを
含有する水溶液を凍結乾燥することによつて調製
できる。 又はの得られるアニオンを、反応に不活性
な溶媒例えばアセトン又はジメチルホルムアミド
中約20〜約50℃、好ましくは25℃において、R1
の対称するクロライド又はブロマイドと反応させ
る。 R1が水素である式の化合物又はその塩はス
キームＡ−Ｃに従つて合成することができる。 スキームＡに示すように、式の化合物は
Yoshidaら、Chem.Pharm.Bull.，29、2899〜
2909（1981）の方法に従い、式の公知のジブロ
ムペネムから製造できる。ジブロムペネム（Ｖ）
は反応に不活性な溶媒例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル又はトルエン、好ましくは
テトラヒドロフラン中約−90〜−40℃、好ましく
は約−76℃の温度においても、ｔ−ブチルマグネ
シウムクロライドとの交換反応を受ける。他の有
機金属試薬も使用できる。得られる反応混合物
を、その場で適当なアルデヒド、例えば１−ヒド
ロキシエチル誘導体に対してはアセトアルデヒド
で処理する。アルデヒドは、アセトアルデヒドの
場合約−80〜60℃、好ましくは約−76℃で添加さ
れる。 得られるブロムヒドロキシペネムＶを水素化し
て６−ブロム置換基を除去する。適当な水素化触
媒はパラジウムのような貴金属触媒である。この
反応はプロトン性溶媒例えば１：１メタノール−
水又は１：１テトラヒドロフラン−水、好ましく
は１：１メタノール中において、約１〜４気圧の
圧力及び約０〜30℃、好ましくは25℃の温度で行
なわれる。 式の得られるアルコールは式 〔式中、R9はそれぞれの場合炭素数１〜６の
アルキルであり、 そしてＱはクロル、ブロム又はヨードである〕 のトリアルキルハロシランで保護することができ
る。即ち極性の中性溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中アミンプロトン受容体の存在下、
約５〜40℃、好ましくは約25℃において、ジメチ
ル−ｔ−ブチルクロルシランは式に示す如きト
リアルキルシリルのヒドロキシル保護基を与え
る。 の、酢酸中約90℃の温度下における酢酸水銀
での処理はオレフインを生成する。 所望のアゼチジノンを得るためには、オレフ
インを、反応に不活性な溶媒中約−80〜40、好
ましくは−76℃の温度においてオゾン化する。こ
の反応生成物をアルカノール例えばメタノールで
処理してアゼチジンを生成する。 スキームＢに示すように、式の化合物を、
R10が炭素数１〜４のアルキル、好ましくはエチ
ルであり、またＭがナトリウム又はカリウムであ
る式M+R10−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−のトリチオカー
ボネートで処理して式の化合物を得る。この
からへの転化は有機溶媒又は水中、好ましくは
水及びジクロルメタンの混合物中約０〜35℃、好
ましくは約25℃の温度で行なわれる。 式の化合物は、各アルキルが炭素数１〜４を
有する３級アルキルアミン例えばエチル−ジ−イ
ソプロピルアミンの存在下にニトロベンジルクロ
ルオキザレートと縮合させ、式の化合物を得
る。この縮合反応は反応に不活性な溶媒、好まし
くはジクロメタン中約５〜25℃、好ましくは約10
℃の温度で行なわれる。 得られる式の化合物を、アルキルが炭素数
１〜４のトリアルキルホスフアイト、例えばトリ
エチルホスフアイトを用いて反応に不活性な溶媒
例えばトリクロルメタン中約40〜80℃、好ましく
は約60℃で環化することにより、式のパネム
を製造する。 化合物のチオール基を、反応に不活性な溶
媒、例えばジクロルメタン中約−10〜−30℃、好
ましくは−20℃の温度においてｍ−クロル過安息
香酸のような酸化剤で対応するスルホキシド
に酸化する。 次いでスルホキシドを、例えば極性の有機
溶媒例えばエタノール又はアセトニトリル中約35
〜−50℃、好ましくは約−35℃の温度において、
スルホキシドと反応するナトリウム又はカリ
ウム塩を用いることにより式Ｒ−Ｓのメルカプチ
ドで置換する。 式Ｒ−SHの出発メルカプタン又は式Ｒ−Ｓ−
Ｃ（Ｏ）CH3の出発チオアセテートはＲの値の多
くに対して公知であり、公知でないものは技術的
に公知の類似の方法で製造することができる。総
説としては、J.L.Waradell著、“Preparation of
Thiols”（S.Patai編、The Chemistry of the
Thiol Group，John Wiley ＆ Sons，
London，1974年、第４章）を参考のこと。更に
トリフエニルホスフイン及びジアルキルアゾジカ
ルボキシレートをアルコール及び適当なチオール
酸の存在下に用いることによるアルコールのチオ
ール及びチオールエステルへの転化に関しては、
Volante，Tetrahedron Letters，22、3119〜
3122（1981）を参考のこと。 Ｒ基がＳ（Ｏ）ｎ基を含み且つｎが１又は２で
ある場合、対応するスルフイド（ｎが０）のチオ
アセテートＲ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）CH3を適当な等モル
量のｍ−クロル過安息香酸でスルホキシド（ｎが
１）に、或いはチオアセテートの硫黄の酸化なし
に更なるｍ−クロル過安息香酸でスルホン（ｎが
２）に酸化することができる。 またスルホキシドを、PH約７に緩衝された水性
溶媒例えば水性アセトン中約20〜25℃、好ましく
は約25℃において過マンガン酸カリウムでスルホ
ンに酸化してもよい。この方法は、ヒドロキシル
基を含むＲ基の場合に特に好適である。 更に二重結合を含む環式スルホンはProchazka
ら、Collection Czech.Chem.Comm.，31、3744
（1966）の方法によつて容易に異性化できる。 式の化合物の場合、トリアルキルシリル基
は、好ましくは酸保護基（PNB）を除去するた
めの水素化分解の前に除去されて式の化合物
を与える。トリアルキルシリル基はエーテル性溶
媒、例えばテトラヒドロフラン中約15〜40℃、好
ましくは約25℃の温度においてテトラアルキルア
ンモニウムフルオリドで除去できる。 式の化合物の式の化合物への転化は通常
の水素化分解反応を用いて達成され、こるはこの
種の転化に通常の方法で行なわれる。即ち式
の化合物の溶液を、水素或いは窒素又はアルゴン
のような不活性な希釈剤と混合した水素の雰囲気
中、触媒量の貴金属水素化分解触媒、例えばパラ
ジウム担持炭酸カルシウム又はパラジウム担持セ
ライト（珪藻土）触媒の存在下に攪拌又は振とう
する。この水素化分解に通常の溶媒は低級アルカ
ノール例えばメタノール；エーテル例えばテトラ
ヒドロフラン及びジオキサン；低分子量エステル
例えば酢酸エチル及び酢酸ブチル；水及びこれら
の溶媒の混合物である。しかしながら、出発物質
が溶解する条件を選ぶことは普通である。水素化
分解は普通室温において及び約0.5〜約５Kg／cm2
の圧力において行なわれる。触媒は普通出発物質
の基づいて約10重量％から出発物質に等しい重量
までの量で存在し、それよりも多量で使用しても
よい。反応は通常約１時間起こり、次いで式の
化合物を単に過によつて回収し、次いで溶媒を
真空下に除去する。パラジウム担持炭酸カルシウ
ムを触媒として用いる場合には生成物はしばしば
カルシウム塩として分離され、またパラジウム担
持セライトを用いる場合には生成物はナトリウム
塩としてしばしば分離される。 式又はの化合物はβ−ラクタム化合物に対
する常法で精製することができる。例えば式又
はの化合物はカラムクロマトグラフイ−、セフ
アデツクスでのゲル過又は再結晶によつて精製
できる。 別の合成法がスキームＣに示されている。この
場合には、を製造するために前述した方法を用
いることにより、式のアゼチジンを、Ｍがナト
リウム又はカリウムのような金属である式M+Ｒ
−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−S″のトリチオカーボネートと反
応させる。 得られるトリチオカーボネートａを、中性
溶媒例えばベンゼン、トルエン又はジメチルホル
ムアミド、好ましくはベンゼン中、約25〜110℃、
好ましくは約80℃の温度範囲において（ｐ−ニト
ロベンジロキシカルボニル）（ジヒドロキシ）メ
タンで処理することにより、式のアルコール
を得る。 対応するクロライドは、反応に不活性な有
機溶媒例えばジクロルメタン中、酸受容体として
役立つ立体障害されたアミン例えば２，６−ルチ
ジンの存在下に約−10〜75℃、好ましくは０℃に
おいて塩化チオニルで処理することによりアルコ
ールから製造される。 このクロライドを、反応に不活性な溶媒例
えばテトラヒドロフラン中、３級アミン例えば
２，６−ルチジンの存在下にトリアリールホスフ
イン例えばトリフエニルホスフインと約25℃の温
度で反応させることにより式の化合物を得、
これを芳香族溶媒例えばトルエン中で還流させて
環化し、式のペネムを製造する。 式M+Ｒ−Ｓ−（Ｃ＝Ｓ）−S-のトリチオカーボ
ネート塩は、式Ｒ−SHの適当なメルカプタンか
ら或いは式RSC（Ｏ）CH3のチオアセテートをア
ルカリ金属アルコキシドで、続いて二硫化炭素で
処理することによつて製造される。 Yoshidaらの従来言及された方法を用いれば、
ペネムの炭素６における立体化学並びに炭素６に
結合したヒドロキシエチル基は式に示すもので
ある。スキームＢ又はＣを用いる閉環の生成物に
対する主な立体化学は、ペネム環位５が炭素６の
水素に対してトランス及びアルフア配置にあるも
のである。別にこの立体化学は5R，6S；６−
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルとして記述すること
ができる。 式又はの化合物は酸性であり、塩基試剤で
塩を生成しよう。そのような塩は標準的な技術、
例えば酸性及び塩基性成分を、適当ならば水性、
非水性又は部分的に水性の媒体中で接触させるこ
とによつて製造できる。次いでこれを、過によ
り、非溶媒での沈殿、続く過により、溶媒の蒸
発により、或いは水溶液の場合には凍結乾燥によ
り回収される。塩の生成で適当に使用される塩基
試剤は有機及び無機の両方の種類に属し、アンモ
ニア、有機アミン、アルカリ金属水酸化物、炭酸
塩、炭酸水素塩、ヒドリド及びアルコキシド、並
びにアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、ヒドリ
ド及びアルコキシドを含む。そのような塩基の代
表的な例は１級アミン例えばｎ−プロピルアミ
ン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、シクロヘキシ
ルアミン、ベンジルアミン及びオクチルアミン；
２級アミン例えばジエチルアミン、モルフオリ
ン、ピロリジン及びピペリジン；３級アミン例え
ばトリエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ
−メチルモルフオリン及び１，５−ジアゼビシク
ロ〔4.3.0〕ノン−５−エン；水酸化物例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモ
ニウム及び水酸化バリウム；アルコキシド例えば
ナトリウムエトキシド及びカリウムエトキシド；
ヒドリド例えばカルシウムハイドライド及びナト
リウムハイドライド；炭酸塩例えば炭酸カリウム
及び炭酸ナトリウム；炭酸水素塩例えば炭酸水素
ナトリウム及び炭酸水素カリウム；及び長鎖脂肪
酸のアルカリ金属塩例えば２−エチルヘキサン酸
ナトリウム、を含む。 式又はの化合物の好適な塩はナトリウム、
カリウム及びカルシウム塩である。 製薬学的に許容しうる塩は、得られる式又は
の化合物が無毒性で、治療薬として有用であ
り、そして無毒性の代謝分解生成物を与えるもの
である。 前述したように、式又はの化合物及びその
塩は抗バクテリヤ剤である。式又はの化合物
及びその塩の試験管内活性は、その最小禁止濃度
（minimum inhibitory concentration，MIC）を
種々の微生物に対してmcg／mlで測定することに
より示すことができる。用いる方法は、
International Collaborative Study on
Antibiotic Sensitivity Testing（Ericcson and
Sherris，Acta.Pathologica et Microbiologia
Scandinar，Supp.217、Section Ｂ：64〜68
（1971））によつて推奨されているものであり、脳
心臓注入物（brain heart infusion，BHI）寒天
及び接種増殖具を使用する。夜通し生長の試験管
を標準接種物として用いるために100倍に希釈す
る（薬0.002ml中20000〜10000の細胞を寒天表面
に置く；BHI寒天20ml／皿）。試験化合物の最初
の濃度を200mcg／mlとし、これを２倍に希釈し
たものを12用いる。37℃で18時間後にプレートを
読む場合、単一のコロニーは無視した。試験有機
体の感性（MIC）は、肉眼で判断される生長の
完全な禁止を生じうる化合物の最低濃度である。
式又はの化合物及びその製薬学的に許容しう
る塩は、人間を含めて哺乳動物のバクテリヤ感染
を制御するのに適当である。それらは人間対象物
において感性バクテリヤにより、例えば黄色ブド
ウ球菌の感性種により引き起こされる感染の制御
に有用である。 式又はの化合物或いはその製薬学的に許容
しうる塩を哺乳動物の対象物におけるバクテリヤ
感染を処置するために使用する場合、これは経口
的に或いは非経口的に、即ち筋肉内、皮下、腹腔
内又は静脈内に投与しうる。本化合物は単独で投
与してもよく、或いは標準的な製薬技術に従い、
製薬学的に許容しうる担体と一緒にしてもよい。
活性成分と担体の割合は、当然活性成分の化学的
性質、溶解性及び安定性、並びに意図する投薬量
に依存する。しかしながら、本発明の抗バクテリ
ヤ剤を含む製薬学的組成物の場合、製薬学的に許
容しうる担体とペネム化合物の比は、普通１：10
〜４：１の範囲にある。経口投与に対しては、本
発明の抗バクテリヤペネム化合物は錠剤、カプセ
ル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、粉末、シロツプ
剤、エリキサー剤、水性溶液剤及び懸濁液剤など
の形で使用される。錠剤の場合に使用できる担体
はラクトース、クエン酸ナトリウム及び燐酸の塩
である。種々の崩壊剤例えば殿粉及び潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウム及びタルクも、普通には錠剤に使用され
る。カプセル剤形での経口投与の場合有用な希釈
剤はラクトース及び高分子量ポリエチレングリコ
ールである。経口投与に水性懸濁液が必要な場合
には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と一緒にす
る。所望により、ある種の甘味剤及び／又は風味
剤も添加できる。非経口投与に対しては、活性成
分の無菌溶液を普通調製し、溶液のPHを適当に調
節し、緩衝させる。静脈内用には、溶質の全濃度
を調節して、調製物を血液等張にする。 前述したように式又はの化合物は、人間対
象物における感性有機体に対する抗バクテリヤ剤
として有用である。医者は人間の対象物に対し、
究極的には適当な投薬量を決定するであろうし、
これは個々の患者の年令、体重及び応答、並びに
患者の感染の種類及び深刻度に従つて変化しうる
と考えられる。式又はの化合物は、普通約10
〜約200mg／体重Kg／日の範囲の投薬量で経口的
に、また約10〜約400mg／体重Kg／日の範囲の投
薬量で非経口的に使用される。しかしこれらの数
値は単なる例示であつて、いくつかの場合にはこ
れらの範囲外の投薬量を用いることも必要であ
る。 単に更なる例示のために、次の実施例及び製造
例を示す。赤外（IR）スペクトルは、臭化カリ
ウム錠剤（KBr錠剤）、ヌジヨール、或いはクロ
ロホルム（CHCl3）、塩化メチレン（CH2Cl2）又
はジメチルスルホキシド（DMSO）中溶液とし
て測定し、特性吸収帯をミクロン又は波数（cm-
１）で報告する。核磁気共鳴（NMR）スペクト
ルが、断らない限り重クロロホルム（CDCl3）、
重水（D2Ｏ）又は重ジメチルスルホキシド
（DMSO−d6）或いはこれらの混合物中の溶液に
対して60MHzで測定し、ピークの位置をテトラメ
チルシランから低磁場方向へのppmで示した。こ
のピークの形に対して次の略号を使用する：ｓ、
単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；
ｍ、多重線；ｂ、ブローロ；ｃ、複雑。略号
“ss”及び“sss”は特別なプロトンがジアステレ
オマーの存在のためにそれぞれ２つ又は３つの単
一線として表われることを示す。実施例及び製造
例を通して略号“PNB”はｐ−ニトロベンジル
基を表わす。 実施例 １ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（１，１−ジオキソ−３−チオラニ
ル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリ
ウム 10％パラジウム担持珪藻土（350mg）の、テト
ラヒドロフラン75ml＋蒸留水75ml中懸濁液を
0.02M水性炭酸水素ナトリウムでPH8.3に調節し
た。次いで（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２−（１，１−ジオキソ−３−チオ
ラニル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル350mgの、テトラヒドロフラン50
ml及び水50ml中溶液を添加し、得られた混合物を
水素55psi下に75分間水素化した；次いでこの反
応混合物に10％パラジウム担持珪藻土を更に350
mg添加し、この懸濁液のPHを、0.02M水性炭酸水
素ナトリウムを用いて7.0に調節した。この混合
物を55psi下に75分間水素化し、触媒を別し、
液を真空下に濃縮してテトラヒドロフランを除
去した。得られた水溶液のPHを７に調節し、溶液
を酢酸エチル100mlずつで２回抽出した。次いで
水性溶液を凍結乾燥して、表題の化合物224mgを
非晶質の固体（収率82.5％）を得た。 表題の化合物のKBr錠剤としての赤外スペク
トルは２，92、5.65及び６，３ミクロンに吸収を
示した。 実施例 ２ 式の対応する化合物を用いて実施例１の方
法に従い、式の対応するナトリウム塩を得た。
第１表は、式のＲ基を、生成物の、断らない限
りKBr錠剤としての赤外吸収と一緒に示す。
【表】
実施例 ３
（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（シス−１−オキソ−４−チアニル）
−チオ−３−カルボキシル−２−ペネム パラジウム担持セライト（10％、3.00ｇ）を、
テトラヒドロフラン（130ml）及び水（120ml）の
溶液中において60psi下に10分間予じめ水素化し
た。PHを1N塩酸で7.5に調節し、次いで（5R，
6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−
（シス−１−オキソ−４−チアニル）チオ−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル6.20
ｇ（12.4ミリモル）を添加し、スラリーを0.5時
間水素化した。２回の触媒（3.00ｇ）の添加に対
してPHを7.0に調節し、反応混合物を0.75時間水
素化した。最後の触媒を添加し、PHを7.3に調節
し、反応混合物を1.5時間水素化した。この反応
混合物をセライト床を通して過し、更なるテト
ラヒドロフラン−水（１：１）で洗浄した。この
テトラヒドロフランを真空下に除去した。不溶物
をセライトを通して別し、液のPHを7.0に調
節した。液の水性部分を酢酸エチルで２回洗浄
し、濃縮して残存酢酸エチルを除去し、氷浴で冷
却し、PHを6N塩酸で2.3に調節した。30分後、沈
殿した固体を過によつて集めた。この沈殿を真
空下に恒量になるまで乾燥し、表題の化合物3.64
ｇ（収率81％）を、融点149〜151℃、〔α〕D
（DMSO）：153°のカラシ黄色の固体として得た。 表題の化合物の、重水素化ジメチルスルホキシ
ド溶液のnmrスペクトル（250MHz）は次の位置
（ppm）にピークを示した。 1.16（ｄ，Ｊ＝6.2Hz、3H）、1.95−2.3（ｍ，
4H）、2.7−3.0（ｍ，4H）、3.3−3.4（ｍ，1H）、
3.79（dd，Ｊ＝6.1、1.4Hz、1H）、3.98（ｍ，1H）、
5.20（bs，1H）及び5.71（ｄ，Ｊ＝1.4Hz、1H）。
表題の化合物の、KBr錠剤としての赤外スペク
トルは2950（ｂ）、2923、1782、1678、1508、
1400、1294、1216、1197、1131、949及び935cm-1
に吸収を示した。表題の化合物のジメチルスルホ
キシド溶液の紫外スペクトルは次の吸収極大（括
弧内は吸光係数）を示した：267（4840）及び337
（6720）nm。 実施例 ４ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（シス−１−オキソ−４−チアニル）
チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例３の表題の化合物（5.09ｇ、14.0ミリモ
ル）を水75mlに懸濁させ、氷浴で冷却した。この
反応混合物のPHを、１，00N水性水酸化ナトリウ
ム（13.0ml、理論量の93％）を添加して7.00に調
節した。均一な溶液を夜通し凍結乾燥し、表題の
化合物5.00ｇ（収率93％）をトビ色の固体として
得た。〔α〕D（H2Ｏ）：111.4°。 表題の化合物のD2Ｏ溶液のnmrスペクトル
（250MHz）は次の位置にピークを示した：1.29
（ｄ，Ｊ＝6.4Hz、3H）、2.1−2.4（ｍ，4H）、2.8−
3.0（ｍ，2H）、3.1−3.25（ｍ，2H）、3.42（ｍ，
1H）、3.91（dd，Ｊ＝5.9、1.0Hz）、1H）、4.24
（qd，Ｊ＝6.4、5.9、1H）及び5.67（ｄ，Ｊ＝1.0
Hz、1H）ppm。表題の化合物のKBr錠剤として
の赤外スペクトルは3403、2964、2917、1765、
1589、1514、1372、1290、1126、1041、1012、
988及び936cm-1に吸収を示した。表題の化合物の
水溶液の紫外スペクトルは次の吸収最大（括弧内
は吸光係数）を示した：259（5530）及び322
（7260）nm。 実施例 ５ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（４−チアニル）−チオ−２−ペネム
−３−カルボン酸カルシウム １：１テトラヒドロフラン−水中において５％
パラジウム担持炭酸カルシウムを触媒として用い
且つ（5R，6S）−６−〔ヒドロキシエチル〕−２−
（４−チアニル）チオ−２−ペネム−３−カルボ
ン酸を出発物質として用いることにより実施例１
の水素化法を繰返して表題の化合物を100％の収
率で得た。 表題の化合物の、重水溶液としてのNMRスペ
クトル（2500MHz）は次の位置にピークを示し
た：１，29（3H、ｄ，Ｊ＝6.4Hz）、1.7−1.9（2H、
ｍ），2.3−2.5（2H、ｍ）、2.7−2.8（4H、ｍ）、
3.30（1H、tt），3.90（1H、dd、Ｊ＝6.0、1.3Hz）、
4.24（1H、ｍ）、及び5.65（1H、ｄ、Ｊ＝1.3Hz）
ppm。 表題の化合物のKBr錠剤としての赤外スペク
トルは3409、1770、1585及び1385cm-1に吸収を示
した。 実施例 ６ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（１，１−ジオキソ−４−チアニル）チ
オ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルを出発物質として用いて実施例５の方法に従
うことにより、（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−（１，１−ジオキソ−４−チ
アニル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸カル
シウムを93％の収率で得た。 生成物の重水溶液としてのNMRスペクトルは
次の位置にピークを示した：1.29（3H、ｄ）、2.15
−2.4（2H、ｍ）、2.4−2.65（2H、ｍ）、3.2−3.45
（4H、ｍ）、3.61（1H、ｍ）、3.95（1H、dd）、4.26
（1H、ｍ）、及び5.68（1H、ｄ）ppm。 生成物のKBr錠剤としての赤外スペクトルは
3421、1767、1588、1382、1286及び1112cm-1に吸
収を示した。 同様に、（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−２−（トランス−１−オキソ−４−チ
アニル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルを出発物質として実施例５の方法
に従い、（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−２−（トランス−１−オキソ−４−チア
ニル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸カルシ
ウムを81％の収率で得た。この生成物のKBr錠
剤の赤外スペクトルは1769、1592、1511、1383、
1294、1131及び1021cm-1に吸収を示した。 生成物の重水溶液のNMRスペクトル（250M
Hz）は次の位置にピークを示した：1.29（3H、
ｄ、Ｊ＝6.3Hz）；1.85−2.1（2H、ｍ）；2.45−2.65
（2H、ｍ）；2.85−3.0（2H、ｍ）；3.15−3.4（2H、
ｍ）；3.63（1H、ｍ）；3.93（1H、dd、Ｊ＝6.1
Hz）；4.26（1H、qd、Ｊ＝6.3、６Hz；及び5.68
（1H、ｄ、Ｊ＝１Hz）ppm。 実施例 ７ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔（シス）−１−オキソ−３−チオラニ
ル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリ
ウム テトラヒドロフラン100ml及び水25ml中（5R，
6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル−２−
〔（シス）−１−オキソ−３−チオラニル〕チオ−
２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
6.0ｇの溶液に、水100ml中10％パラジウム担持珪
藻土3.0ｇの懸濁液を添加し、次いでPH7.4に調節
し、テトラヒドロフラン25mlを添加した。得られ
た混合物を水素60psi下に10分間水素化し、更に
触媒3.0ｇを添加し、混合物のPHを希水性炭酸水
素ナトリウム溶液で7.3に調節した。この混合物
を60psiで25分間水素化し、次いで更に4.0ｇの触
媒を添加し、懸濁液のPHを希水性炭酸水素ナトリ
ウム溶液で7.4に調節した。混合物を60psiで45分
間水素化し、次いでPHを水性炭酸水素ナトリウム
溶液で6.9に調節し、触媒を過によつて除去し
た。液を真空下に濃縮してテトラヒドロフラン
を除去し、水溶液をジエチルエーテル200ml、酢
酸エチル200ml及びジエチルエーテル200mlで洗浄
した。この溶液を過し、液のPHを7.2に調節
した。この溶液を凍結乾燥して、表題の生成物
4.3ｇ（収率93％）を非晶質の固体として得た。 表題の化合物の重水溶液のNMRスペクトル
（250MHz）は次の位置にピークを有した：1.32
（ｄ、3H）；2.53（ｃ、1H）；2.74−3.12（ｃ、
3H）；3.26（ｃ、1H）；3.83−4.09（ｃ、3H）；4.27
（ｍ、1H）；及び5.74（2d、1H）ppm。 表題の化合物のKBr錠剤の赤外スペクトルは
2.93、5.66及び6.3ミクロンに吸収を示した。 実施例 ８ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル−２−〔（トランス）−１−オキソ−３−チオ
ラニル〕チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ナ
トリウム （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル−２−〔（トランス）−１−オキソ−３−チオラ
ニル〕チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルを出発物質として用い且つ実施例７
の方法に従い、表題の化合物を80％の収率で得
た。 表題の化合物の重水溶液のNMRスペクトル
（250MHz）は次の位置にピークを有した：1.32
（ｄ、3H）；2.27（ｍ、1H）；2.78−3.18（ｃ、
2H）；3.47（ｃ、2H）；3.66（ｍ、1H）；3.97（ｍ、
1H）；4.22−4.43（ｃ、2H）；及び5.74（ｄ、1H）
ppm。 表題の化合物のKBr錠剤の赤外スペクトルは
2.92、5.65及び6.26ミクロンに吸収を示した。 実施例 ９ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（２−オキソ−１，３−ジチオラン−
４−イルメチル）チオ−２−ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウム 水10ml中10％パラジウム担持セライト珪藻土触
媒110mgの懸濁液をPH７に調節した。次いでテト
ラヒドロフラン10ml中（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−２−（２−オキソ−１，
３−ジチオラン−４−イルメチル）チオ−２−ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル107mg
の溶液を添加し、得られた反応混合物を室温及び
50psiで１時間水素化した。１時間間隔で触媒を
更に２回添加した。次いで触媒を別し、液を
蒸発させてテトラヒドロフランを除去した。残つ
た水溶液を酢酸エチルで及びエチルエーテルで洗
浄し、次いで過した。この液を凍結乾燥して
表題の化合物（60mg）を淡黄色の粉末として得
た。 IR（KBr）：1600、1640、及び1778cm-1。 NMR（D2Ｏ；250MHz）：1.29（3H，ｄ，Ｊ＝
６）；3.25−3.63（2H，ｍ）；3.72−4.12（2H，
ｍ）；4.24（1H，ｍ）；及び5.66（1H，Ｓ）ppm。 （いくつかのピークは溶媒で妨害された）。 実施例 10 （5R，6S）−６−（〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（１，１−ジオキソ−３−チオラニ
ル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリ
ウムのジアステレオマーの製造と分離 製造例Ｆの方法を繰返して（5R，6S）−６−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル〕−２−（１，１−ジオキソ−３−チオラニル）
チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルを50.8％の収率で得た。生成物の２つのジ
アステレオマーを、１：１酢酸エチル／ヘキサン
で流出させることにより、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフイーによつて分離した。 極性の小さい方のジアステレオマーは、46.5％
の収率で得られ、160.5〜162℃の融点を有した。
このKBr錠剤としての赤外スペクトルは5.62、
5.97、6.56及び6.74ミクロンに吸収を有し、また
その重クロロホルム溶液としてのNMRスペクト
ルは次の位置にピークを有した。0.03（ｓ，
3H）；0.07（ｓ，3H）；0.81（ｓ，9H）；1.25（ｄ，
3H）；2.28（ｍ，1H）；2.76（ｍ，1H）；3.12（ｃ，
2H）；3.34（ｍ，1H）；3.58（ｍ，1H）；3.79（ｍ，
1H）；3.98（ｍ，1H）；4.28（ｍ，1H）；5.32（ｑ，
2H）；5.71（ｄ，1H）；7.6（ｄ，2H）；及び8.21
（ｄ，2H）ppm。 極性の大きい方の異性体は40.3％の収率で得ら
れ、181.5〜182℃の融点を有した。このKBr錠剤
としての赤外スペクトルは5.62、5.9、６，６及
び6.67ミクロンに吸収を有し、また重クロロホル
ム溶液としてのNMRスペクトル（250MHz）は
次の位置にピークを有した：0.02（ｓ，3H）；0.05
（ｓ，3H）；0.82（ｓ，9H）；1.24（ｄ，3H）、2.24
（ｍ，1H）；2.71（ｍ，1H）；3.14（ｃ，2H）；3.33
（ｍ，1H）；3.37（ｍ，1H）；3.78（ｍ，1H）；3.97
（ｍ，1H）；4.28（ｍ，1H）；5.32（ｑ，2H）；5.72
（ｄ，1H）；7.61（ｄ，2H）；及び8.21（ｄ，2H）
ppm。 極性の小さい方のシリルエーテルのジアステレ
オマーからの（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−（１，１−ジオキソ−３−チ
オラニル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルのジアステレオマー 極性の小さい方のシリルエーテルを製造例Ａに
従つて反応させて、対応する１−ヒドロキシエチ
ル化合物を得た：融点172〜173℃、収率80％、こ
の生成物のKBr錠剤の赤外スペクトルは5.63、
5.94、6.6及び6.68ミクロンに吸収を示した。また
この生成物の重クロロホルム／重ジメチルスルホ
キシドのNMRスペクトル（250MHz）は次の位
置にピークを有した：1.32（ｄ，3H）；2.3（ｍ，
1H）；2.76（ｍ，1H）；3.15（ｃ，2H）3.34（ｍ，
1H）；3.59（ｍ，1H）；3.78（ｍ，1H）；4.09（ｃ，
2H）、5.1（ｄ，1H）；5.36（ｑ，2H）；5.77（ｄ，
1H）；7.65（ｄ，2H）；及び8.22（ｄ，2H）ppm。 極性の大きい方のシリルエーテルのジアステレ
オマーからの（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−（１，１−ジオキソ−３−チ
オラニル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルのジアステレオマー 極性の大きい方のシリルエーテルを製造例Ａに
従つて反応させて、対応する１−ヒドロキシエチ
ル化合物を得た：融点175〜176℃、収率76％、こ
の生成物のKBr錠剤の赤外スペクトルは2.86、
5.6、5.93、6.59及び6.68ミクロンに吸収を示し
た。またこの生成物の重クロロホルム／重ジメチ
ルスルホキシドのNMRスペクトル（250MHz）
は次の位置にピークを有した：1.34（ｄ，3H）；
2.25（ｍ，1H）；2.69（ｍ，1H）；3.16（ｃ，2H）；
3.35（ｍ，1H）；3.71（ｍ，1H）；3.78（ｍ，1H）；
4.03（ｍ，1H）；4.16（ｍ，1H）；4.88（ｄ，1H）；
5.35（ｑ，2H）；5.78（ｄ，1H）；7.64（ｄ，2H）；
及び8.23（ｄ，2H）ppm。 極性の小さい方のシリルエーテルのジアステレ
オマーに由来する表題の化合物のジアステレオマ
ー 極性の小さい方のシリルエーテルジアステレオ
マーから得られるｐ−ニトロベンジル１−ヒドロ
キシエチルのジアステレオマーを実施例１に従つ
て反応させて表題の化合物のジアステレオマーを
96％の収率で得た。この生成物のKBr錠剤の赤
外スペクトルは2.93、5.65及び6.29ミクロンに吸
収を示した。またこの生成物の重水溶液のNMR
スペクトル（250MHz）は次の位置にピークを有
した：1.39（ｄ，3H）；2.45（ｍ，1H）；2.86（ｍ，
1H）；3.38（ｃ，2H）；3.56（ｍ，1H）；3.82（ｍ，
1H）；4.06（ｍ，1H）；4.25（ｍ，1H）；4.36（ｍ，
1H）；及び5.82（ｄ，1H）ppm。極性の大きい方
のシリルエーテルのジアステレオマーに由来する
表題の化合物のジアステレオマー 極性の大きい方のシリルエーテルジアステレオマ
ーから得られるｐ−ニトロベンジル１−ヒドロキ
シエチルのジアステレオマーを実施例１に従つて
反応させて表題の化合物のジアステレオマーを
95.5％の収率で得た。この生成物のKBr錠剤の赤
外スペクトルは2.94、5.66及び6.27ミクロンに吸
収を示した。またこの生成物の重水溶液のNMR
スペクトル（250MHz）は次の位置にピークを有
した：1.35（ｄ，3H）；2.3（ｍ，1H）；2.76（ｍ，
1H）；3.44（ｃ，3H）；3.88（ｍ，1H）；3.99（ｍ，
1H）；4.19（ｍ，1H）；4.32（ｍ，1H）；及び5.76
（ｄ，1H）ppm。 実施例 11 （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシエチル〕−２−〔（シス）−３−ヒド
ロキシ−４−チオラニル〕チオ−２−ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルのジアステ
レオマーの製造、分離及び変換 窒素下に−30℃まで冷却した無水エタノール10
ml中シス−４−ヒドロキシチオラニル−３−チオ
ール0.272ｇ（0.002モル）の溶液に、エタノール
中ナトリウムエトキシドの1M溶液（0.002モル）
２mlを添加した。−30℃で30分間攪拌した後、溶
液を−60℃まで冷却し、次いで−60℃に冷却して
おいたテトラヒドロフラン30ml中（5R，6S）−６
−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチ
ル〕−２−エチルスルフイニル−２−ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル1.08ｇ（0.002
モル）の溶液を添加した。−60℃で15分後、テト
ラヒドロフラン３ml中酢酸0.5mlの溶液を添加し、
得られた溶液を25℃まで暖め、真空下に濃縮し
た。この残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解し、
得られた溶液を水20ml、飽和水性炭酸水素ナトリ
ウム溶液20ml、水20ml、飽和水性塩化ナトリウム
溶液20mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾固するまで濃縮した。残渣を２回シリカゲ
ル（それぞれ250ｇ及び400ｇ）のカラムにかけ、
60：40ヘキサン−酢酸エチルで流出させることに
より、極性の小さい方のジアステレオマー（ジア
ステレオマーＡ）0.4ｇ、極性の大きい方のジア
ステレオマー（ジアステレオマーＢ）0.56ｇ及び
ジアステレオマーの混合物0.12ｇを得た（全収率
90.7％）。 ジアステレオマー Ａ IR（KBr錠剤）：2.86、5.64、6.0、6.55及び6.75
ミクロン。 NMR（CDCl3、250MHz）：0.04（ｓ，3H）；0.07
（ｓ，3H）；0.83（ｓ，9H）；1.25（ｄ，3H）；2.47
（ｄ，1H）；3.0（ｍ，2H）；3.15（ｍ，2H）；3.68
（ｍ，1H）；3.78（dd，1H）；4.28（ｍ，1H）；4.65
（ｍ，1H）；5.34（ｑ，2H）；5.67（ｄ，1H）；7.64
（ｄ，2H）；及び8.22（ｄ，2H）ppm。 ジアステレオマー Ｂ IR（KBr錠剤）：2.86、5.59、5.94、6.59及び6.68
ミクロン。 NMR（CDCl3，250MHz）：0.04（ｓ，3H）；0.07
（ｓ，3H）；0.83（ｓ，9H）；1.25（ｄ，3H）；2.35
（ｄ，1H）；3.02（ｍ，2H）；3.2（ｍ，2H）；3.67
（ｍ，1H）；3.75（dd，1H）；4.28（ｍ，1H）；4.59
（ｍ，1H）；5.34（ｑ，2H）；5.67（ｄ，1H）；7.62
（ｄ，2H）；及び8.21（ｄ，2H）；ppm。 ジアステレオマーＡに由来する（5R，6S）−６
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−〔（シス）
−３−ヒドロキシ−４−チオラニル〕チオ−２−
ペネム−３−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル ジアステレオマーＡを出発物質として用い且つ
製造例Ａの方法に従うことにより、融点187〜189
℃（分解）の表題のジオール化合物を63.4％の収
率で得た。 IR（KBr錠剤）；2.83、2.90、5.61、5.96、6.58及
び6.71ミクロン。 NMR（DMSO−d6，250MHz）：1.28（ｄ，
3H）；2.74（dd，1H）；2.96（dd，1H）；3.13（ｍ，
2H）；3.63（ｍ，1H）；3.89（dd，1H）；4.02（ｍ，
1H）；4.54（ｍ，1H）；5.24（ｄ，1H）；5.36（ｑ，
2H）；5.74（ｄ，1H）；5.81（ｄ，1H）；7.69（ｄ，
2H）；及び8.24（ｄ，2H）ppm。 ジアステレオマーＢに由来する（5R，6S）−６
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−〔（シス）
−３−ヒドロキシ−４−チオラニル〕チオ−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル ジアステレオマーＢを出発物質として用い且つ
製造例Ａの方法に従うことにより、融点206〜207
℃（分解）の表題のジオール化合物を77.3％の収
率で得た。 IR（KBr錠剤2.86、2.91、5.63、5.98、6.57及び
6.77ミクロン。 NMR（DMSO−d6，250MHz）；1.17（ｄ，
3H）；2.73（dd，1H）；2.93 （dd，1H）；3.1（dd，1H）；3.29（ｍ，1H）；3.64
（ｍ，1H）；3.86（dd，1H）；4.02（ｍ，1H）；4.5
（ｍ，1H）；5.24（ｄ，1H）；5.37（ｑ，2H）；5.77，
（ｄ，1H）；5.79（ｄ，1H）；7.69（ｄ，2H）；及び
8.24（ｄ，2H）ppm。 ジアステレオマーＡに由来する（5R，6S）−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−〔（シス）−
３−ヒドロキシ−４−チオラニル〕チオ−２−ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム ジアステレオマーＡに由来する（5R，6S）−６
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−〔（シス）
−３−ヒドロキシ−４−チオラニル〕チオ−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペンジルを出
発物質として実施例１の方法に従い、対応する式
のナトリウム塩を90％の収率で得た。 IR（KBr錠剤）：293、5.65及び6.31ミクロン。 NMR（DＯ，250MHz）：1.32（ｄ，3H）；2.92
（ｍ，2H）；3.22（ｍ，2H）；3.78（ｍ，1H）；3.95
（dd，1H）；4.27（ｍ，1H）；4.71（ｍ，1H）；及び
5.7（ｄ，1H）ppm。ジアステレオマーＢに由来
する（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−２−〔（シス）−３−ヒドロキシ−４−チオ
ラニル〕チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ナト
リウム ジアステレオマーＢに由来する（5R，6S）−６
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−〔（シス）
−３−ヒドロキシ−４−チオラニル〕チオ−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペンジルを出
発物質として実施例１の方法に従い、対応する式
のナトリウム塩を87％の収率で得た。 IR（KBr）；2.93、5.65、及び6.29ミクロン。 NMR（D2Ｏ，250MHz）：1.32（ｄ，3H）：2.94
（ｍ，2H）：3.2（dd，1H）：3.34（dd，1H）：3.78
（ｍ，1H）：3.94（dd，1H）：4.27（ｍ，1H）：4.66
（ｍ，1H）：及び5.71（ｄ，1H）ppm。（5R，6S）
−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−プチルジメチルシリロキ
シメチル〕−２−（１−オキソ−３−ヒドロキシ−
４−チオラニル）チオ−２−ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロペンジルの製造及び分離 窒素下で−25℃に冷却した塩化メチレン40ml中
ジアステレオマーB0.46ｇ（0.77モル）の溶液に、
塩化メチレン20ml中ｍ−クロル過安息香酸（85％
活性）0.142（0.77ミリモル）を15分間に亘つて
滴々に添加した。添加の完了後、溶液を−25℃で
10分間攪拌し、次いで塩化メチレン40ml及び水20
mlを添加し、いずれか過剰の過酸を亜硫酸水素ナ
トリウムで分解し、混合物のPHを飽和水性炭酸水
素ナトリウム溶液で7.5に調節した。この塩化メ
チレン層を分離し、水30ml及び飽和水性塩化ナト
リウム溶液30mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル
（250ｇ）のクロマトグラフイーにかけ、92.5：
7.5酢酸エチル−メタノールで流出させ、極性の
小さい方のスルホキシド（異性体Ｅ）0.136ｇ
（収率28.8％）及び極性の大きい方のスルホキシ
ド（異性体Ｆ）0.210ｇ（44.5％）を得た。 同時にジアステレオマーＡをｍ−クロル過安息
香酸で酸化して、極性の小さい方のスルホキシド
（異性体Ｃ）0.112ｇ（38％）及び極性の大きい方
のスルホキシド（異性体Ｄ）0.18ｇ（61.2％）を
得た。 異性体Ｃ〜Ｆに対して、赤外スペクトルを
KBr錠剤として測定し、またNMRスペクトルを
重ジメチルスルホキシド溶液として250MHzで測
定した。結果を第２表に示す。
ル〕−２−（シス−１−オキソ−４−チアニル）
−チオ−３−カルボキシル−２−ペネム パラジウム担持セライト（10％、3.00ｇ）を、
テトラヒドロフラン（130ml）及び水（120ml）の
溶液中において60psi下に10分間予じめ水素化し
た。PHを1N塩酸で7.5に調節し、次いで（5R，
6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−
（シス−１−オキソ−４−チアニル）チオ−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル6.20
ｇ（12.4ミリモル）を添加し、スラリーを0.5時
間水素化した。２回の触媒（3.00ｇ）の添加に対
してPHを7.0に調節し、反応混合物を0.75時間水
素化した。最後の触媒を添加し、PHを7.3に調節
し、反応混合物を1.5時間水素化した。この反応
混合物をセライト床を通して過し、更なるテト
ラヒドロフラン−水（１：１）で洗浄した。この
テトラヒドロフランを真空下に除去した。不溶物
をセライトを通して別し、液のPHを7.0に調
節した。液の水性部分を酢酸エチルで２回洗浄
し、濃縮して残存酢酸エチルを除去し、氷浴で冷
却し、PHを6N塩酸で2.3に調節した。30分後、沈
殿した固体を過によつて集めた。この沈殿を真
空下に恒量になるまで乾燥し、表題の化合物3.64
ｇ（収率81％）を、融点149〜151℃、〔α〕D
（DMSO）：153°のカラシ黄色の固体として得た。 表題の化合物の、重水素化ジメチルスルホキシ
ド溶液のnmrスペクトル（250MHz）は次の位置
（ppm）にピークを示した。 1.16（ｄ，Ｊ＝6.2Hz、3H）、1.95−2.3（ｍ，
4H）、2.7−3.0（ｍ，4H）、3.3−3.4（ｍ，1H）、
3.79（dd，Ｊ＝6.1、1.4Hz、1H）、3.98（ｍ，1H）、
5.20（bs，1H）及び5.71（ｄ，Ｊ＝1.4Hz、1H）。
表題の化合物の、KBr錠剤としての赤外スペク
トルは2950（ｂ）、2923、1782、1678、1508、
1400、1294、1216、1197、1131、949及び935cm-1
に吸収を示した。表題の化合物のジメチルスルホ
キシド溶液の紫外スペクトルは次の吸収極大（括
弧内は吸光係数）を示した：267（4840）及び337
（6720）nm。 実施例 ４ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（シス−１−オキソ−４−チアニル）
チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例３の表題の化合物（5.09ｇ、14.0ミリモ
ル）を水75mlに懸濁させ、氷浴で冷却した。この
反応混合物のPHを、１，00N水性水酸化ナトリウ
ム（13.0ml、理論量の93％）を添加して7.00に調
節した。均一な溶液を夜通し凍結乾燥し、表題の
化合物5.00ｇ（収率93％）をトビ色の固体として
得た。〔α〕D（H2Ｏ）：111.4°。 表題の化合物のD2Ｏ溶液のnmrスペクトル
（250MHz）は次の位置にピークを示した：1.29
（ｄ，Ｊ＝6.4Hz、3H）、2.1−2.4（ｍ，4H）、2.8−
3.0（ｍ，2H）、3.1−3.25（ｍ，2H）、3.42（ｍ，
1H）、3.91（dd，Ｊ＝5.9、1.0Hz）、1H）、4.24
（qd，Ｊ＝6.4、5.9、1H）及び5.67（ｄ，Ｊ＝1.0
Hz、1H）ppm。表題の化合物のKBr錠剤として
の赤外スペクトルは3403、2964、2917、1765、
1589、1514、1372、1290、1126、1041、1012、
988及び936cm-1に吸収を示した。表題の化合物の
水溶液の紫外スペクトルは次の吸収最大（括弧内
は吸光係数）を示した：259（5530）及び322
（7260）nm。 実施例 ５ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（４−チアニル）−チオ−２−ペネム
−３−カルボン酸カルシウム １：１テトラヒドロフラン−水中において５％
パラジウム担持炭酸カルシウムを触媒として用い
且つ（5R，6S）−６−〔ヒドロキシエチル〕−２−
（４−チアニル）チオ−２−ペネム−３−カルボ
ン酸を出発物質として用いることにより実施例１
の水素化法を繰返して表題の化合物を100％の収
率で得た。 表題の化合物の、重水溶液としてのNMRスペ
クトル（2500MHz）は次の位置にピークを示し
た：１，29（3H、ｄ，Ｊ＝6.4Hz）、1.7−1.9（2H、
ｍ），2.3−2.5（2H、ｍ）、2.7−2.8（4H、ｍ）、
3.30（1H、tt），3.90（1H、dd、Ｊ＝6.0、1.3Hz）、
4.24（1H、ｍ）、及び5.65（1H、ｄ、Ｊ＝1.3Hz）
ppm。 表題の化合物のKBr錠剤としての赤外スペク
トルは3409、1770、1585及び1385cm-1に吸収を示
した。 実施例 ６ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（１，１−ジオキソ−４−チアニル）チ
オ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルを出発物質として用いて実施例５の方法に従
うことにより、（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−（１，１−ジオキソ−４−チ
アニル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸カル
シウムを93％の収率で得た。 生成物の重水溶液としてのNMRスペクトルは
次の位置にピークを示した：1.29（3H、ｄ）、2.15
−2.4（2H、ｍ）、2.4−2.65（2H、ｍ）、3.2−3.45
（4H、ｍ）、3.61（1H、ｍ）、3.95（1H、dd）、4.26
（1H、ｍ）、及び5.68（1H、ｄ）ppm。 生成物のKBr錠剤としての赤外スペクトルは
3421、1767、1588、1382、1286及び1112cm-1に吸
収を示した。 同様に、（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−２−（トランス−１−オキソ−４−チ
アニル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルを出発物質として実施例５の方法
に従い、（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−２−（トランス−１−オキソ−４−チア
ニル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸カルシ
ウムを81％の収率で得た。この生成物のKBr錠
剤の赤外スペクトルは1769、1592、1511、1383、
1294、1131及び1021cm-1に吸収を示した。 生成物の重水溶液のNMRスペクトル（250M
Hz）は次の位置にピークを示した：1.29（3H、
ｄ、Ｊ＝6.3Hz）；1.85−2.1（2H、ｍ）；2.45−2.65
（2H、ｍ）；2.85−3.0（2H、ｍ）；3.15−3.4（2H、
ｍ）；3.63（1H、ｍ）；3.93（1H、dd、Ｊ＝6.1
Hz）；4.26（1H、qd、Ｊ＝6.3、６Hz；及び5.68
（1H、ｄ、Ｊ＝１Hz）ppm。 実施例 ７ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔（シス）−１−オキソ−３−チオラニ
ル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリ
ウム テトラヒドロフラン100ml及び水25ml中（5R，
6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル−２−
〔（シス）−１−オキソ−３−チオラニル〕チオ−
２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
6.0ｇの溶液に、水100ml中10％パラジウム担持珪
藻土3.0ｇの懸濁液を添加し、次いでPH7.4に調節
し、テトラヒドロフラン25mlを添加した。得られ
た混合物を水素60psi下に10分間水素化し、更に
触媒3.0ｇを添加し、混合物のPHを希水性炭酸水
素ナトリウム溶液で7.3に調節した。この混合物
を60psiで25分間水素化し、次いで更に4.0ｇの触
媒を添加し、懸濁液のPHを希水性炭酸水素ナトリ
ウム溶液で7.4に調節した。混合物を60psiで45分
間水素化し、次いでPHを水性炭酸水素ナトリウム
溶液で6.9に調節し、触媒を過によつて除去し
た。液を真空下に濃縮してテトラヒドロフラン
を除去し、水溶液をジエチルエーテル200ml、酢
酸エチル200ml及びジエチルエーテル200mlで洗浄
した。この溶液を過し、液のPHを7.2に調節
した。この溶液を凍結乾燥して、表題の生成物
4.3ｇ（収率93％）を非晶質の固体として得た。 表題の化合物の重水溶液のNMRスペクトル
（250MHz）は次の位置にピークを有した：1.32
（ｄ、3H）；2.53（ｃ、1H）；2.74−3.12（ｃ、
3H）；3.26（ｃ、1H）；3.83−4.09（ｃ、3H）；4.27
（ｍ、1H）；及び5.74（2d、1H）ppm。 表題の化合物のKBr錠剤の赤外スペクトルは
2.93、5.66及び6.3ミクロンに吸収を示した。 実施例 ８ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル−２−〔（トランス）−１−オキソ−３−チオ
ラニル〕チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ナ
トリウム （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル−２−〔（トランス）−１−オキソ−３−チオラ
ニル〕チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルを出発物質として用い且つ実施例７
の方法に従い、表題の化合物を80％の収率で得
た。 表題の化合物の重水溶液のNMRスペクトル
（250MHz）は次の位置にピークを有した：1.32
（ｄ、3H）；2.27（ｍ、1H）；2.78−3.18（ｃ、
2H）；3.47（ｃ、2H）；3.66（ｍ、1H）；3.97（ｍ、
1H）；4.22−4.43（ｃ、2H）；及び5.74（ｄ、1H）
ppm。 表題の化合物のKBr錠剤の赤外スペクトルは
2.92、5.65及び6.26ミクロンに吸収を示した。 実施例 ９ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（２−オキソ−１，３−ジチオラン−
４−イルメチル）チオ−２−ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウム 水10ml中10％パラジウム担持セライト珪藻土触
媒110mgの懸濁液をPH７に調節した。次いでテト
ラヒドロフラン10ml中（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−２−（２−オキソ−１，
３−ジチオラン−４−イルメチル）チオ−２−ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル107mg
の溶液を添加し、得られた反応混合物を室温及び
50psiで１時間水素化した。１時間間隔で触媒を
更に２回添加した。次いで触媒を別し、液を
蒸発させてテトラヒドロフランを除去した。残つ
た水溶液を酢酸エチルで及びエチルエーテルで洗
浄し、次いで過した。この液を凍結乾燥して
表題の化合物（60mg）を淡黄色の粉末として得
た。 IR（KBr）：1600、1640、及び1778cm-1。 NMR（D2Ｏ；250MHz）：1.29（3H，ｄ，Ｊ＝
６）；3.25−3.63（2H，ｍ）；3.72−4.12（2H，
ｍ）；4.24（1H，ｍ）；及び5.66（1H，Ｓ）ppm。 （いくつかのピークは溶媒で妨害された）。 実施例 10 （5R，6S）−６−（〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（１，１−ジオキソ−３−チオラニ
ル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリ
ウムのジアステレオマーの製造と分離 製造例Ｆの方法を繰返して（5R，6S）−６−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル〕−２−（１，１−ジオキソ−３−チオラニル）
チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルを50.8％の収率で得た。生成物の２つのジ
アステレオマーを、１：１酢酸エチル／ヘキサン
で流出させることにより、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフイーによつて分離した。 極性の小さい方のジアステレオマーは、46.5％
の収率で得られ、160.5〜162℃の融点を有した。
このKBr錠剤としての赤外スペクトルは5.62、
5.97、6.56及び6.74ミクロンに吸収を有し、また
その重クロロホルム溶液としてのNMRスペクト
ルは次の位置にピークを有した。0.03（ｓ，
3H）；0.07（ｓ，3H）；0.81（ｓ，9H）；1.25（ｄ，
3H）；2.28（ｍ，1H）；2.76（ｍ，1H）；3.12（ｃ，
2H）；3.34（ｍ，1H）；3.58（ｍ，1H）；3.79（ｍ，
1H）；3.98（ｍ，1H）；4.28（ｍ，1H）；5.32（ｑ，
2H）；5.71（ｄ，1H）；7.6（ｄ，2H）；及び8.21
（ｄ，2H）ppm。 極性の大きい方の異性体は40.3％の収率で得ら
れ、181.5〜182℃の融点を有した。このKBr錠剤
としての赤外スペクトルは5.62、5.9、６，６及
び6.67ミクロンに吸収を有し、また重クロロホル
ム溶液としてのNMRスペクトル（250MHz）は
次の位置にピークを有した：0.02（ｓ，3H）；0.05
（ｓ，3H）；0.82（ｓ，9H）；1.24（ｄ，3H）、2.24
（ｍ，1H）；2.71（ｍ，1H）；3.14（ｃ，2H）；3.33
（ｍ，1H）；3.37（ｍ，1H）；3.78（ｍ，1H）；3.97
（ｍ，1H）；4.28（ｍ，1H）；5.32（ｑ，2H）；5.72
（ｄ，1H）；7.61（ｄ，2H）；及び8.21（ｄ，2H）
ppm。 極性の小さい方のシリルエーテルのジアステレ
オマーからの（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−（１，１−ジオキソ−３−チ
オラニル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルのジアステレオマー 極性の小さい方のシリルエーテルを製造例Ａに
従つて反応させて、対応する１−ヒドロキシエチ
ル化合物を得た：融点172〜173℃、収率80％、こ
の生成物のKBr錠剤の赤外スペクトルは5.63、
5.94、6.6及び6.68ミクロンに吸収を示した。また
この生成物の重クロロホルム／重ジメチルスルホ
キシドのNMRスペクトル（250MHz）は次の位
置にピークを有した：1.32（ｄ，3H）；2.3（ｍ，
1H）；2.76（ｍ，1H）；3.15（ｃ，2H）3.34（ｍ，
1H）；3.59（ｍ，1H）；3.78（ｍ，1H）；4.09（ｃ，
2H）、5.1（ｄ，1H）；5.36（ｑ，2H）；5.77（ｄ，
1H）；7.65（ｄ，2H）；及び8.22（ｄ，2H）ppm。 極性の大きい方のシリルエーテルのジアステレ
オマーからの（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−（１，１−ジオキソ−３−チ
オラニル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルのジアステレオマー 極性の大きい方のシリルエーテルを製造例Ａに
従つて反応させて、対応する１−ヒドロキシエチ
ル化合物を得た：融点175〜176℃、収率76％、こ
の生成物のKBr錠剤の赤外スペクトルは2.86、
5.6、5.93、6.59及び6.68ミクロンに吸収を示し
た。またこの生成物の重クロロホルム／重ジメチ
ルスルホキシドのNMRスペクトル（250MHz）
は次の位置にピークを有した：1.34（ｄ，3H）；
2.25（ｍ，1H）；2.69（ｍ，1H）；3.16（ｃ，2H）；
3.35（ｍ，1H）；3.71（ｍ，1H）；3.78（ｍ，1H）；
4.03（ｍ，1H）；4.16（ｍ，1H）；4.88（ｄ，1H）；
5.35（ｑ，2H）；5.78（ｄ，1H）；7.64（ｄ，2H）；
及び8.23（ｄ，2H）ppm。 極性の小さい方のシリルエーテルのジアステレ
オマーに由来する表題の化合物のジアステレオマ
ー 極性の小さい方のシリルエーテルジアステレオ
マーから得られるｐ−ニトロベンジル１−ヒドロ
キシエチルのジアステレオマーを実施例１に従つ
て反応させて表題の化合物のジアステレオマーを
96％の収率で得た。この生成物のKBr錠剤の赤
外スペクトルは2.93、5.65及び6.29ミクロンに吸
収を示した。またこの生成物の重水溶液のNMR
スペクトル（250MHz）は次の位置にピークを有
した：1.39（ｄ，3H）；2.45（ｍ，1H）；2.86（ｍ，
1H）；3.38（ｃ，2H）；3.56（ｍ，1H）；3.82（ｍ，
1H）；4.06（ｍ，1H）；4.25（ｍ，1H）；4.36（ｍ，
1H）；及び5.82（ｄ，1H）ppm。極性の大きい方
のシリルエーテルのジアステレオマーに由来する
表題の化合物のジアステレオマー 極性の大きい方のシリルエーテルジアステレオマ
ーから得られるｐ−ニトロベンジル１−ヒドロキ
シエチルのジアステレオマーを実施例１に従つて
反応させて表題の化合物のジアステレオマーを
95.5％の収率で得た。この生成物のKBr錠剤の赤
外スペクトルは2.94、5.66及び6.27ミクロンに吸
収を示した。またこの生成物の重水溶液のNMR
スペクトル（250MHz）は次の位置にピークを有
した：1.35（ｄ，3H）；2.3（ｍ，1H）；2.76（ｍ，
1H）；3.44（ｃ，3H）；3.88（ｍ，1H）；3.99（ｍ，
1H）；4.19（ｍ，1H）；4.32（ｍ，1H）；及び5.76
（ｄ，1H）ppm。 実施例 11 （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシエチル〕−２−〔（シス）−３−ヒド
ロキシ−４−チオラニル〕チオ−２−ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルのジアステ
レオマーの製造、分離及び変換 窒素下に−30℃まで冷却した無水エタノール10
ml中シス−４−ヒドロキシチオラニル−３−チオ
ール0.272ｇ（0.002モル）の溶液に、エタノール
中ナトリウムエトキシドの1M溶液（0.002モル）
２mlを添加した。−30℃で30分間攪拌した後、溶
液を−60℃まで冷却し、次いで−60℃に冷却して
おいたテトラヒドロフラン30ml中（5R，6S）−６
−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチ
ル〕−２−エチルスルフイニル−２−ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル1.08ｇ（0.002
モル）の溶液を添加した。−60℃で15分後、テト
ラヒドロフラン３ml中酢酸0.5mlの溶液を添加し、
得られた溶液を25℃まで暖め、真空下に濃縮し
た。この残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解し、
得られた溶液を水20ml、飽和水性炭酸水素ナトリ
ウム溶液20ml、水20ml、飽和水性塩化ナトリウム
溶液20mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾固するまで濃縮した。残渣を２回シリカゲ
ル（それぞれ250ｇ及び400ｇ）のカラムにかけ、
60：40ヘキサン−酢酸エチルで流出させることに
より、極性の小さい方のジアステレオマー（ジア
ステレオマーＡ）0.4ｇ、極性の大きい方のジア
ステレオマー（ジアステレオマーＢ）0.56ｇ及び
ジアステレオマーの混合物0.12ｇを得た（全収率
90.7％）。 ジアステレオマー Ａ IR（KBr錠剤）：2.86、5.64、6.0、6.55及び6.75
ミクロン。 NMR（CDCl3、250MHz）：0.04（ｓ，3H）；0.07
（ｓ，3H）；0.83（ｓ，9H）；1.25（ｄ，3H）；2.47
（ｄ，1H）；3.0（ｍ，2H）；3.15（ｍ，2H）；3.68
（ｍ，1H）；3.78（dd，1H）；4.28（ｍ，1H）；4.65
（ｍ，1H）；5.34（ｑ，2H）；5.67（ｄ，1H）；7.64
（ｄ，2H）；及び8.22（ｄ，2H）ppm。 ジアステレオマー Ｂ IR（KBr錠剤）：2.86、5.59、5.94、6.59及び6.68
ミクロン。 NMR（CDCl3，250MHz）：0.04（ｓ，3H）；0.07
（ｓ，3H）；0.83（ｓ，9H）；1.25（ｄ，3H）；2.35
（ｄ，1H）；3.02（ｍ，2H）；3.2（ｍ，2H）；3.67
（ｍ，1H）；3.75（dd，1H）；4.28（ｍ，1H）；4.59
（ｍ，1H）；5.34（ｑ，2H）；5.67（ｄ，1H）；7.62
（ｄ，2H）；及び8.21（ｄ，2H）；ppm。 ジアステレオマーＡに由来する（5R，6S）−６
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−〔（シス）
−３−ヒドロキシ−４−チオラニル〕チオ−２−
ペネム−３−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル ジアステレオマーＡを出発物質として用い且つ
製造例Ａの方法に従うことにより、融点187〜189
℃（分解）の表題のジオール化合物を63.4％の収
率で得た。 IR（KBr錠剤）；2.83、2.90、5.61、5.96、6.58及
び6.71ミクロン。 NMR（DMSO−d6，250MHz）：1.28（ｄ，
3H）；2.74（dd，1H）；2.96（dd，1H）；3.13（ｍ，
2H）；3.63（ｍ，1H）；3.89（dd，1H）；4.02（ｍ，
1H）；4.54（ｍ，1H）；5.24（ｄ，1H）；5.36（ｑ，
2H）；5.74（ｄ，1H）；5.81（ｄ，1H）；7.69（ｄ，
2H）；及び8.24（ｄ，2H）ppm。 ジアステレオマーＢに由来する（5R，6S）−６
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−〔（シス）
−３−ヒドロキシ−４−チオラニル〕チオ−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル ジアステレオマーＢを出発物質として用い且つ
製造例Ａの方法に従うことにより、融点206〜207
℃（分解）の表題のジオール化合物を77.3％の収
率で得た。 IR（KBr錠剤2.86、2.91、5.63、5.98、6.57及び
6.77ミクロン。 NMR（DMSO−d6，250MHz）；1.17（ｄ，
3H）；2.73（dd，1H）；2.93 （dd，1H）；3.1（dd，1H）；3.29（ｍ，1H）；3.64
（ｍ，1H）；3.86（dd，1H）；4.02（ｍ，1H）；4.5
（ｍ，1H）；5.24（ｄ，1H）；5.37（ｑ，2H）；5.77，
（ｄ，1H）；5.79（ｄ，1H）；7.69（ｄ，2H）；及び
8.24（ｄ，2H）ppm。 ジアステレオマーＡに由来する（5R，6S）−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−〔（シス）−
３−ヒドロキシ−４−チオラニル〕チオ−２−ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム ジアステレオマーＡに由来する（5R，6S）−６
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−〔（シス）
−３−ヒドロキシ−４−チオラニル〕チオ−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペンジルを出
発物質として実施例１の方法に従い、対応する式
のナトリウム塩を90％の収率で得た。 IR（KBr錠剤）：293、5.65及び6.31ミクロン。 NMR（DＯ，250MHz）：1.32（ｄ，3H）；2.92
（ｍ，2H）；3.22（ｍ，2H）；3.78（ｍ，1H）；3.95
（dd，1H）；4.27（ｍ，1H）；4.71（ｍ，1H）；及び
5.7（ｄ，1H）ppm。ジアステレオマーＢに由来
する（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−２−〔（シス）−３−ヒドロキシ−４−チオ
ラニル〕チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ナト
リウム ジアステレオマーＢに由来する（5R，6S）−６
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−〔（シス）
−３−ヒドロキシ−４−チオラニル〕チオ−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペンジルを出
発物質として実施例１の方法に従い、対応する式
のナトリウム塩を87％の収率で得た。 IR（KBr）；2.93、5.65、及び6.29ミクロン。 NMR（D2Ｏ，250MHz）：1.32（ｄ，3H）：2.94
（ｍ，2H）：3.2（dd，1H）：3.34（dd，1H）：3.78
（ｍ，1H）：3.94（dd，1H）：4.27（ｍ，1H）：4.66
（ｍ，1H）：及び5.71（ｄ，1H）ppm。（5R，6S）
−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−プチルジメチルシリロキ
シメチル〕−２−（１−オキソ−３−ヒドロキシ−
４−チオラニル）チオ−２−ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロペンジルの製造及び分離 窒素下で−25℃に冷却した塩化メチレン40ml中
ジアステレオマーB0.46ｇ（0.77モル）の溶液に、
塩化メチレン20ml中ｍ−クロル過安息香酸（85％
活性）0.142（0.77ミリモル）を15分間に亘つて
滴々に添加した。添加の完了後、溶液を−25℃で
10分間攪拌し、次いで塩化メチレン40ml及び水20
mlを添加し、いずれか過剰の過酸を亜硫酸水素ナ
トリウムで分解し、混合物のPHを飽和水性炭酸水
素ナトリウム溶液で7.5に調節した。この塩化メ
チレン層を分離し、水30ml及び飽和水性塩化ナト
リウム溶液30mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル
（250ｇ）のクロマトグラフイーにかけ、92.5：
7.5酢酸エチル−メタノールで流出させ、極性の
小さい方のスルホキシド（異性体Ｅ）0.136ｇ
（収率28.8％）及び極性の大きい方のスルホキシ
ド（異性体Ｆ）0.210ｇ（44.5％）を得た。 同時にジアステレオマーＡをｍ−クロル過安息
香酸で酸化して、極性の小さい方のスルホキシド
（異性体Ｃ）0.112ｇ（38％）及び極性の大きい方
のスルホキシド（異性体Ｄ）0.18ｇ（61.2％）を
得た。 異性体Ｃ〜Ｆに対して、赤外スペクトルを
KBr錠剤として測定し、またNMRスペクトルを
重ジメチルスルホキシド溶液として250MHzで測
定した。結果を第２表に示す。
【表】
【表】
対応する（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２−（１−オキソ−３−ヒドロキシ
−４−チオラニル）チオ−２−ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロペンジル異性体の異性体Ｃ〜Ｆ
から製造 異性体Ｃ〜Ｆを出発物質として用いて製造例Ａ
の方法に従い、対応する式XVの化合物を得た。
第３図に示すように、赤外スペクトルをKBr錠
剤として、及びNMRスペクトルを重ジメチルス
ルホキシド溶液として測定した。融点はすべての
場合に分解を伴なつた。
キシエチル〕−２−（１−オキソ−３−ヒドロキシ
−４−チオラニル）チオ−２−ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロペンジル異性体の異性体Ｃ〜Ｆ
から製造 異性体Ｃ〜Ｆを出発物質として用いて製造例Ａ
の方法に従い、対応する式XVの化合物を得た。
第３図に示すように、赤外スペクトルをKBr錠
剤として、及びNMRスペクトルを重ジメチルス
ルホキシド溶液として測定した。融点はすべての
場合に分解を伴なつた。
【表】
【表】
異性体Ｃ〜Ｆに由来する（5R，6S）−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−（１−オキ
ソ−３−ヒドロキシ−４−チオラニル〕チオ−２
−ペネム−３−カルボン酸ナトリウムの異性体の
製造 対応する異性体Ｃ〜Ｆから得られるXVの化合
物を出発物質として用いて実施例１の方法に従
い、対応する式の化合物のナトリウム塩を得
た。第４表において、赤外スペクトルを臭化カリ
ウム錠剤として、またNMRスペクトル（250M
Hz）を重水溶液として、それぞれ異性体Ｃ〜Ｆに
由来する式の生成物化合物に対して測定した。
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−（１−オキ
ソ−３−ヒドロキシ−４−チオラニル〕チオ−２
−ペネム−３−カルボン酸ナトリウムの異性体の
製造 対応する異性体Ｃ〜Ｆから得られるXVの化合
物を出発物質として用いて実施例１の方法に従
い、対応する式の化合物のナトリウム塩を得
た。第４表において、赤外スペクトルを臭化カリ
ウム錠剤として、またNMRスペクトル（250M
Hz）を重水溶液として、それぞれ異性体Ｃ〜Ｆに
由来する式の生成物化合物に対して測定した。
【表】
【表】
（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−プチルジメ
チルシリロキシ〕−２−（１，１−ジオキソ−シス
−３−ヒドロキシ−４−チオラニル〕チオ−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペンジルのジ
アステレオマーの製造 アセトン25ml、水５ml及びPHの緩衝液（K2
HPO4／NaOH，0.05M）５ml中異性体F0.12ｇ
（0.195ミリモル）の溶液に、水30ml中過マンガン
酸カリウム15.4mg（0.097ミリモル）の溶液を20
分間に亘つて滴々に添加した。薄層クロマトグラ
フイーでの分析によると、反応混合物中には出発
物質が存在した。そこで水１mlに溶解した過マン
ガン酸カリウムを更に４mg添加した。次いでアセ
トンを真空下に除去し、水性層を酢酸エチル50ml
ずつで３回抽出した。併せた酢酸エチル抽出物を
水30mlずつで２回及び飽和水性塩化ナトリウム溶
液30mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲル（50
ｇ）のクロマトグラフイーにかけ、70：30酢酸エ
チル−ヘキサンで流出させることにより、対応す
るスルホン（ジアステレオマーＨ）0.1ｇ（収率
81％）を明黄色の泡状物として得た。同様にして
異性体D95mgを過マンガン酸カリウムで酸化し
て、対応するスルホン（ジアステレオマーＧ）76
mg（78％）を得た。 ジアステレオマーＧ IR（KBr錠剤）：2.88、5.59、5.58、6.57及び6.75ミ
クロン。 NMR（CDClS 250MHz）：0.04（ｓ，3H）；0.07
（ｓ，3H）；0.83（ｓ，9H）；1.26（ｄ，3H）；3.22
（ｂ，1H）；3.44（ｃ，4H）；3.84（dd，1H）；4.04
（ｍ，1H）；4.28（ｍ，1H）；4.73（ｍ，1H）；5.34
（ｑ，2H）；5.68（ｄ，1H）；7.63（ｄ，2H）；及び
8.23（ｄ，2H）ppm。 ジアステレオマーＨ IR（KBr錠剤）：2.88、5.58、5.91及び6.58ミクロ
ン。 NMR（CDClS，2.50MHz）：0.04（ｓ，3H）；0.07
（ｓ，3H）；0.83（ｓ，9H）；1.26（ｄ，3H）；3.08
（ｂ，1H）；3.46（ｃ，4H）；3.79（dd，1H）；4.02
（ｍ，1H）／4.28（ｍ，1H）；4.74（ｍ，1H）；5.33
（ｑ，2H）；5.75（ｄ，1H）；7.62（ｄ，2H）；及び
8.22（ｄ，2H）ppm。 （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−２−（１，１−ジオキソ−シス−３−ヒドロキ
シ−４−チオラニル〕チオ−２−（１，１−ジオ
キソ−シス−３−ヒドロキシ−４−チオラニル〕
チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペ
ンジルのジアステレオマーの製造 ジアステレオマーＧ及びＨを出発物質として用
いて製造例Ａの方法に従い、対応する式XVの化
合物をそれぞれ64.2及び59.7％の収率で得た。 ジアステレオマーＧに由来する式XVの化合物 NMR（DMSO−d6，250MHz）；1.18（ｄ，3H）；
3.34（ｍ，2H）；3.52（ｍ，2H）；3.94（dd，1H）；
4.03（ｍ，1H）；4.15（ｍ，1H）；4.68（ｍ，1H）；
5.23（ｄ，1H）；5.38（ｑ，2H）；5.78（ｄ，1H）；
6.46（ｄ，1H）；7.7（ｄ，2H）；及び8.25（ｄ，2H）
ppm。 ジアステレオマーＨに由来する式XVの化合物 IR（KBr錠剤）；2.89、5.62、6.00、6.58、及び6.73
ミクロン。 NMR（dMSO−d6，250MHz）；1.18（ｄ，3H）；
3.31（ｍ，2H）；3.52（dd，1H）、3.74（dd，1H）；
3.9（dd，1H）；4.03（ｍ，1H）；4.14（ｍ，1H）；
4.66（ｍ，1H）；5.24（ｄ，1H）；5.39（ｑ，2H）；
5.82（ｄ，1H）；6.44（ｄ，1H）；7.72（ｄ，2H）；
及び8.25（ｄ，2H）ppm。 （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−２−（１，１−ジオキソシス−３−ヒドロキシ
−４−チオラニル〕チオ−２−ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウムのジアステレオマーの製造 ジアステレオマーＧ及びＨに由来する式XVの
化合物を用いて実施例１の方法に従い、対応する
式の化合物のナトリウム塩をそれぞれ45.6及び
69.6％の収率で得た。 ジアステレオマーＧに由来する式の化合物 IR（KBr）；2.92、5.64、及び6.29ミクロン。 NMR（D2Ｏ，250MHz）；1.33（ｄ，3H）；3.5（ｃ，
3H）；3.78（dd，1H）；3.98（dd，1H）；4.26（ｃ，
2H）；4.62（ｍ，1H）；及び5.73（ｄ，1H）ppm。 ジアステレオマーＨに由来する式の化合物 IR（KBr）；2.94、5.65、及び6.34ミクロン。 NMR（D2Ｏ，250MHz）；1.32（ｄ，3H）；3.54
（ｃ，3H）；3.88（dd，1H）；3.97（dd，1H）；4.27
（ｃ，2H）；4.63（ｍ，1H）；及び5.73（ｄ，1H）
ppm。 製造例 Ａ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（１，１−ジオキソ−３−チオラニ
ル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロペンジル テトラヒドロフラン６ml中（5R，6S）−６−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル〕−２−（１，１−ジオキソ−３−チオラニル〕
チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペ
ンジル1.85mg（0.303ミリモル）の溶液に、酢酸
0.175ml（3.03ミリモル）及びテトラブチルアン
モニウムフルオリドの1Mテトラヒドロキシ溶液
0.909ml（0.909ミリモル）を添加した。窒素雰囲
気下に20時間攪拌した後、酢酸エチル50mlを添加
し、得られた溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム
2.5ml、水25ml及び飽和水性塩化ナトリウム2.5ml
で洗浄した。次いでこの酢酸エチル溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、過し、真空下に濃縮し
た。粗生成物（1.38mg）をシリカゲル（50ｇ）で
のクロマトグラフイーにかけ、60：40クロロホル
ム−酢酸エチルで流出させ、表題の化合物の非晶
質固体72mg（収率47.5％）を得た。 表題の化合物の重クロロホルム溶液のNMRス
ペクトルは、1.35（ｄ，3H）；1.9〜4.4（ｃ，
10H）；5.3（ｑ，2H）；5.7（ｄ，1H）；7.5（ｄ，
2H）；及び8.18（ｄ，2H）ppmにピークを示し
た。また表題の化合物のジクロルメタン中での赤
外スペクトルは5.56、5.92及び6.57ミクロンに吸
収を示した。 製造例 Ｂ 製造例Ａの方法を用いて、式XVの対応する化
合物を、Ｒが第５表に示す通りである式XVの１
つに転化した。生成物に対し、IR吸収スペクト
ルは断らない限りジクロルメタン溶液で、また
NMRスペクトルは断らない限り重クロロホルム
溶液で測定した。
チルシリロキシ〕−２−（１，１−ジオキソ−シス
−３−ヒドロキシ−４−チオラニル〕チオ−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペンジルのジ
アステレオマーの製造 アセトン25ml、水５ml及びPHの緩衝液（K2
HPO4／NaOH，0.05M）５ml中異性体F0.12ｇ
（0.195ミリモル）の溶液に、水30ml中過マンガン
酸カリウム15.4mg（0.097ミリモル）の溶液を20
分間に亘つて滴々に添加した。薄層クロマトグラ
フイーでの分析によると、反応混合物中には出発
物質が存在した。そこで水１mlに溶解した過マン
ガン酸カリウムを更に４mg添加した。次いでアセ
トンを真空下に除去し、水性層を酢酸エチル50ml
ずつで３回抽出した。併せた酢酸エチル抽出物を
水30mlずつで２回及び飽和水性塩化ナトリウム溶
液30mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲル（50
ｇ）のクロマトグラフイーにかけ、70：30酢酸エ
チル−ヘキサンで流出させることにより、対応す
るスルホン（ジアステレオマーＨ）0.1ｇ（収率
81％）を明黄色の泡状物として得た。同様にして
異性体D95mgを過マンガン酸カリウムで酸化し
て、対応するスルホン（ジアステレオマーＧ）76
mg（78％）を得た。 ジアステレオマーＧ IR（KBr錠剤）：2.88、5.59、5.58、6.57及び6.75ミ
クロン。 NMR（CDClS 250MHz）：0.04（ｓ，3H）；0.07
（ｓ，3H）；0.83（ｓ，9H）；1.26（ｄ，3H）；3.22
（ｂ，1H）；3.44（ｃ，4H）；3.84（dd，1H）；4.04
（ｍ，1H）；4.28（ｍ，1H）；4.73（ｍ，1H）；5.34
（ｑ，2H）；5.68（ｄ，1H）；7.63（ｄ，2H）；及び
8.23（ｄ，2H）ppm。 ジアステレオマーＨ IR（KBr錠剤）：2.88、5.58、5.91及び6.58ミクロ
ン。 NMR（CDClS，2.50MHz）：0.04（ｓ，3H）；0.07
（ｓ，3H）；0.83（ｓ，9H）；1.26（ｄ，3H）；3.08
（ｂ，1H）；3.46（ｃ，4H）；3.79（dd，1H）；4.02
（ｍ，1H）／4.28（ｍ，1H）；4.74（ｍ，1H）；5.33
（ｑ，2H）；5.75（ｄ，1H）；7.62（ｄ，2H）；及び
8.22（ｄ，2H）ppm。 （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−２−（１，１−ジオキソ−シス−３−ヒドロキ
シ−４−チオラニル〕チオ−２−（１，１−ジオ
キソ−シス−３−ヒドロキシ−４−チオラニル〕
チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペ
ンジルのジアステレオマーの製造 ジアステレオマーＧ及びＨを出発物質として用
いて製造例Ａの方法に従い、対応する式XVの化
合物をそれぞれ64.2及び59.7％の収率で得た。 ジアステレオマーＧに由来する式XVの化合物 NMR（DMSO−d6，250MHz）；1.18（ｄ，3H）；
3.34（ｍ，2H）；3.52（ｍ，2H）；3.94（dd，1H）；
4.03（ｍ，1H）；4.15（ｍ，1H）；4.68（ｍ，1H）；
5.23（ｄ，1H）；5.38（ｑ，2H）；5.78（ｄ，1H）；
6.46（ｄ，1H）；7.7（ｄ，2H）；及び8.25（ｄ，2H）
ppm。 ジアステレオマーＨに由来する式XVの化合物 IR（KBr錠剤）；2.89、5.62、6.00、6.58、及び6.73
ミクロン。 NMR（dMSO−d6，250MHz）；1.18（ｄ，3H）；
3.31（ｍ，2H）；3.52（dd，1H）、3.74（dd，1H）；
3.9（dd，1H）；4.03（ｍ，1H）；4.14（ｍ，1H）；
4.66（ｍ，1H）；5.24（ｄ，1H）；5.39（ｑ，2H）；
5.82（ｄ，1H）；6.44（ｄ，1H）；7.72（ｄ，2H）；
及び8.25（ｄ，2H）ppm。 （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−２−（１，１−ジオキソシス−３−ヒドロキシ
−４−チオラニル〕チオ−２−ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウムのジアステレオマーの製造 ジアステレオマーＧ及びＨに由来する式XVの
化合物を用いて実施例１の方法に従い、対応する
式の化合物のナトリウム塩をそれぞれ45.6及び
69.6％の収率で得た。 ジアステレオマーＧに由来する式の化合物 IR（KBr）；2.92、5.64、及び6.29ミクロン。 NMR（D2Ｏ，250MHz）；1.33（ｄ，3H）；3.5（ｃ，
3H）；3.78（dd，1H）；3.98（dd，1H）；4.26（ｃ，
2H）；4.62（ｍ，1H）；及び5.73（ｄ，1H）ppm。 ジアステレオマーＨに由来する式の化合物 IR（KBr）；2.94、5.65、及び6.34ミクロン。 NMR（D2Ｏ，250MHz）；1.32（ｄ，3H）；3.54
（ｃ，3H）；3.88（dd，1H）；3.97（dd，1H）；4.27
（ｃ，2H）；4.63（ｍ，1H）；及び5.73（ｄ，1H）
ppm。 製造例 Ａ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（１，１−ジオキソ−３−チオラニ
ル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロペンジル テトラヒドロフラン６ml中（5R，6S）−６−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル〕−２−（１，１−ジオキソ−３−チオラニル〕
チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペ
ンジル1.85mg（0.303ミリモル）の溶液に、酢酸
0.175ml（3.03ミリモル）及びテトラブチルアン
モニウムフルオリドの1Mテトラヒドロキシ溶液
0.909ml（0.909ミリモル）を添加した。窒素雰囲
気下に20時間攪拌した後、酢酸エチル50mlを添加
し、得られた溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム
2.5ml、水25ml及び飽和水性塩化ナトリウム2.5ml
で洗浄した。次いでこの酢酸エチル溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、過し、真空下に濃縮し
た。粗生成物（1.38mg）をシリカゲル（50ｇ）で
のクロマトグラフイーにかけ、60：40クロロホル
ム−酢酸エチルで流出させ、表題の化合物の非晶
質固体72mg（収率47.5％）を得た。 表題の化合物の重クロロホルム溶液のNMRス
ペクトルは、1.35（ｄ，3H）；1.9〜4.4（ｃ，
10H）；5.3（ｑ，2H）；5.7（ｄ，1H）；7.5（ｄ，
2H）；及び8.18（ｄ，2H）ppmにピークを示し
た。また表題の化合物のジクロルメタン中での赤
外スペクトルは5.56、5.92及び6.57ミクロンに吸
収を示した。 製造例 Ｂ 製造例Ａの方法を用いて、式XVの対応する化
合物を、Ｒが第５表に示す通りである式XVの１
つに転化した。生成物に対し、IR吸収スペクト
ルは断らない限りジクロルメタン溶液で、また
NMRスペクトルは断らない限り重クロロホルム
溶液で測定した。
【表】
【表】
【表】
製造例 Ｃ
（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシメチル〕−２−メチルスルフイ
ニルメチルチオ−２−ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロペンジル 窒素雰囲気下に−40℃まで冷却した無水エタノ
ール５ml中メチルスルフイニルメチルチオアセテ
ート76mg（0.5ミリモル）の溶液に、ナトリウム
メキシド（27mg、0.5ミリモル）を添加した。−40
℃で90分後、予じめ−50℃に冷却したテトラヒド
ロフラン５ml中（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリロキシ〕エチル−２−エチ
ルスルフイニル−チオ−２−ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロペンジル300mg（0.5ミルモル）の
溶液を添加した。得られた溶液を−40℃で65分間
攪拌し、次いで酢酸0.029ml（0.5ミリモル）を添
加し、溶液を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル5.0mlに溶解し、得られた溶液を飽和水性炭酸
水素ナトリウム溶液2.5ml、水2.5ml及び飽和水性
塩化ナトリウム溶液2.5mlで洗浄した。エチル層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮し
た。粗表題の生成物（2.90mg）を、80：20クロロ
ホルム−酢酸エチルで流出させるシリカゲル（85
ｇ）でのクロマトグラフイーで処理することによ
り、生成物120mg（収率42％）を粘稠なゴム状物
として得た。 表題の化合物のジクロルメタン溶液の赤外スペ
クトルは5.58、5.9及び5.6ミクロンに吸収を示し
た。表題の化合物の重クロロホルム溶液のNMR
スペクトルは次の位置ピークを示した；0.03（ｓ，
3H）；0.05（ｓ，3H）；0.83（ｓ，9H）；1.24（ｄ，
3H）；2.7（ｓ，3H）；3.7−4.22（ｃ，4H）；5.28
（ｑ，2H）；5.68（ｄ，1H）；7.56（ｄ，2H）；及び
8.18（ｄ，2H）ppm。 製造例 Ｄ 製造例Ｃの方法を用いて、Ｒが第６表に示す如
き対応するチオアセテートから式Ｘの化合物を
製造した。式Ｘの生成物の赤外スペクトルはジ
クロルメタン溶液中で、またNMRスペクトルは
断らない限り重クロロホルム中で測定した。
チルシリロキシメチル〕−２−メチルスルフイ
ニルメチルチオ−２−ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロペンジル 窒素雰囲気下に−40℃まで冷却した無水エタノ
ール５ml中メチルスルフイニルメチルチオアセテ
ート76mg（0.5ミリモル）の溶液に、ナトリウム
メキシド（27mg、0.5ミリモル）を添加した。−40
℃で90分後、予じめ−50℃に冷却したテトラヒド
ロフラン５ml中（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリロキシ〕エチル−２−エチ
ルスルフイニル−チオ−２−ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロペンジル300mg（0.5ミルモル）の
溶液を添加した。得られた溶液を−40℃で65分間
攪拌し、次いで酢酸0.029ml（0.5ミリモル）を添
加し、溶液を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル5.0mlに溶解し、得られた溶液を飽和水性炭酸
水素ナトリウム溶液2.5ml、水2.5ml及び飽和水性
塩化ナトリウム溶液2.5mlで洗浄した。エチル層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮し
た。粗表題の生成物（2.90mg）を、80：20クロロ
ホルム−酢酸エチルで流出させるシリカゲル（85
ｇ）でのクロマトグラフイーで処理することによ
り、生成物120mg（収率42％）を粘稠なゴム状物
として得た。 表題の化合物のジクロルメタン溶液の赤外スペ
クトルは5.58、5.9及び5.6ミクロンに吸収を示し
た。表題の化合物の重クロロホルム溶液のNMR
スペクトルは次の位置ピークを示した；0.03（ｓ，
3H）；0.05（ｓ，3H）；0.83（ｓ，9H）；1.24（ｄ，
3H）；2.7（ｓ，3H）；3.7−4.22（ｃ，4H）；5.28
（ｑ，2H）；5.68（ｄ，1H）；7.56（ｄ，2H）；及び
8.18（ｄ，2H）ppm。 製造例 Ｄ 製造例Ｃの方法を用いて、Ｒが第６表に示す如
き対応するチオアセテートから式Ｘの化合物を
製造した。式Ｘの生成物の赤外スペクトルはジ
クロルメタン溶液中で、またNMRスペクトルは
断らない限り重クロロホルム中で測定した。
【表】
【表】
【表】
【表】
製造例 Ｅ
（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−２−（１−オキソ−３
−チオラニル）チオ−２−ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル 窒素雰囲気下に−30℃に冷却した無水エタノー
ル５ml中−オキソ−３−（メチルカルボニルチオ）
−チオラン100mg（0.552ミリモル）の溶液にナト
リウムメトキシド（30mg、0.552ミリモル）を添
加した。−30℃で75分後、予じめ−50℃に冷却し
ておいたテトラヒドロフラン５ml中（5R，6S）−
６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ
エチル〕−２−エチルスルフイニル−２−ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル330mg
（0.552ミリモル）の溶液を添加した。得られた溶
液を−35〜−30℃で０分間攪拌し、次いで酢酸
0.032ml（0.552ミリモル）を添加し、溶液を真空
下に濃縮した。この残渣を酢酸エチル50mlに溶解
し、続いて溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶
液25ml、水25ml及び飽和水性塩化ナトリウム溶液
で連続的に洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。この粗生
成物（315mg）の、925：7.5酢酸エチル−メタノ
ールで流出させるシリカゲル（100ｇ）でのクロ
マトグラフイーにより、極性の小さい方の表題の
化合物の異性体53mg（16％）及び極性の大きい方
の表題の化合物のスルホキシド異性体65mg（20
％）を得た。 表題の化合物の極性の大きい異性体は、ジクロ
ルメタン溶液に対して5.56、5.92及び6.58ミクロ
ンで吸収する赤外スペクトルを示し、また重クロ
ロホルム溶液に対して0.03（3H）10.08（3H）；
0.82（ｓ，9H）；1.24（ｄ，3H）；1.9−4.4（ｃ，
9H）；5.28（ｑ，2H）；5.68（ｄ，1H）；7.6（ｄ，
2H）；及び8.2（ｄ，2H）ppmにピークをもつ
NMRスペクトルを示した。 表題の化合物の極性の小さい異性体の場合、赤
外スペクトルはジクロルメタン溶液に対して
5.57、5.92及び6.57ミクロンに吸収を有し、また
NMRスペクトルは重クロロホルム溶液に対して
0.04（ｓ，3H）；0.08（ｓ，3H）；0.8（ｓ，9H）；
1.23（ｄ，3H）；1.8−4.56（ｃ，9H）；5.26（ｑ，
2H）；5.66（ｄ，1H）；7.6（ｄ，2H）；及び8.2（ｄ，
2H）ppmにピークを有した。 製造例 Ｆ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−２−（１，１−ジオキ
ソ−３−チオラニル）チオ−２−ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル 窒素雰囲気下で−35℃に冷却したエタノール５
ml中３−スルホランチオール〔１，１−ジオキソ
−３−チオラニルメルカプタン）（76mg、0.5ミリ
モル）の溶液に、ナトリウムメトキシド27mg
（0.5ミリモル）を添加した。−35℃で45分後、予
じめ−50℃に冷却した無水テトラヒドロフラン５
ml中（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシエチル〕−２−エチルスルフイ
ニル−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジル300mg（0.5ミリモル）の溶液を添加した。
得られた溶液を−35℃で60分間攪拌し、次いで酢
酸0.029ml（0.5ミリモル）を添加した。この溶液
を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル50mlに溶解
した。この酢酸エチル溶液を、飽和水性炭酸水素
ナトリウム溶液25ml、水25ml及び飽和水性塩化ナ
トリウム溶液25mlで連続的に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過し、真空下に濃縮した。
粗生成物（285mg）を、シリカゲル（100ｇ）のク
ロマトグラフイーにかけ且つ95：５クロロホルム
−酢酸エチルで流出させて精製することにより、
表題の化合物185mg（収率60％）をゴムとして得
た。 表題の化合物のジクロルメタン溶液は、5.57、
5.88及び6.58ミクロンに吸収を持つ赤外スペクト
ルを示した。また表題の化合物の重クロロホルム
溶液に対するNMRスペクトルは次の位置にピー
クを示した：0.06（ｓ，3H）；0.1（ｓ，3H）；0.85
（ｓ，9H）；1.26（ｄ，3H）；2.0−4.4（ｃ，9H）；
532（ｑ，2H）；5.72（ｄ，1H）；7.6（ｄ，2H）；及
び8.2（ｄ，2H）ppm。 製造例 Ｇ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−２−エチルスルフイ
ニル−２−ピネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル 窒素雰囲気下に−20℃に冷却した塩化メチレン
125ml中（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル〕−２−エチルチオ−
３−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペンジル
2.5ｇ（4.78ミリモル）の溶液に、塩化メチレン
2.5ml中ｍ−クロル過安息香酸970mg（4.78ミリモ
ル、純度85％）の溶液を添加した。この混合物を
−20℃で３時間攪拌し、次いて飽和水性炭酸水素
ナトリウム溶液70mlずつで２回、そして70ml及び
飽和水性塩化ナトリウム溶液70mlで連続的に洗浄
した。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下に濃縮して表題の化合物（2.2ｇ、
収率86％）の黄色の泡状物を得た。 表題の化合物の、塩化メチレン溶液としての赤
外スペクトルは5.54、5.86及び6.53ミクロンに吸
収を有した。また表題の化合物のNMRスペクト
ルは、重クロロホルム溶液として次の位置にピー
クを有した：0.06、0.08、0.1及び0.12（4s，全部で
6H）；0.8（ｃ，9H）；1.12−1.58（ｍ，6H）；3.1
（ｍ，2H）；3.86（ｍ，1H）、4.3（ｍ，1H）；5.3
（ｍ，2H）；5.67及び5.78（2d，全部で1H）；7.54
（ｄ，2H）；及び8.18（ｄ，2H）ppm。 製造例 Ｅ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−２−エチルチオ−２
−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペンジル 窒素雰囲気下に10℃に冷却した塩化メチレン70
ml中３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシエチル〕−４−エチルチオ（チオカルボニル）
チオ−２−オキソ−アゼチジン7.3ｇ（0.02モル）
及び炭酸カルシウム4.8ｇ（0.048モル）の混合物
に、ｐ−ニトロベンジルオキザリルクロライド
（5.85ｇ、0.024モル）を添加した。塩化メチレン
20ml中ジイソプロピルエチルアミン4.17ml
（0.024モル）の溶液を、温度を12℃以下に保つよ
うな速度で滴々に添加した。混合物を10℃で60分
間攪拌し、次いで氷冷水50mlずづ２回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に粘稠な油に
濃縮した。得られた粗（３−α−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル−２−オキソ−アセチジニ
ル）オキソ酢酸ｐ−ニトロベンジルを、エタノー
ルを含まないクロロホルム300mlに溶解し、次い
でエタノールを含まないクロロホルム50ml中トリ
エチルホスフアイト6.85ml（0.04モル）の溶液を
２時間に亘つて滴々に添加しつつ、得られた溶液
を還流させた。得られた溶液を16時間還流し、次
いで真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲル
（800ｇ）でのクロマトグラフイーで処理し、95：
５トルエン−酢酸エチルで流出させることにより
表題の化合物5.5ｇ（収率5.3％）を黄色の泡状物
として得た。 表題の化合物のジクロルメタン溶液としての赤
外スペクトルは5.56、5.89及び6.54ミクロンに吸
収を有した。表題の化合物の重クロロホルム溶液
のNMRスペクトルは次の位置にピークを示し
た。0.07（ｓ，3H）；0.1（ｓ，3H）；0.85（ｓ，
9H）；1.12−1.53（ｍ，6H）；2.97（ｑ，2H）；3.7
（ｍ，1H）；4.25（ｍ，1H）；5.3（ｑ，2H）；5.63
（ｄ，1H）；7.38（ｄ，2H）；及び8.18（ｄ，2H）
ppm。 中間体４−エチルチオ（チオカルボニル）チオ
アゼチジンの、重クロロホルム溶液としての
NMRスペクトルは次の位置にピークを示した：
0.06（ｓ，6H）；0.8（ｓ，9H）；1.14−1.62（ｍ，
6H）；3.14−3.63（ｍ，3H）；4.33（ｍ，1H）；5.16
（ｓ，2H）；6.7（ｄ，1H）；7.5（ｄ，2H）；及び
8.17（ｄ，2H）ppm。 製造例 Ｉ ３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シエチル〕−４−エチルチオ（チオカルボニル）
チオ−２−オキソ−アゼチジン 窒素下に０〜５℃まで冷却した水250ml中水酸
化ナトリウム4.18ｇ（0.104モル）の溶液にエタ
ンチオール（8.5ml、0.115モル）を添加した。15
分後、二硫化炭素7.73ml（0.12モル）を添加し、
混合物を０〜５℃で35分間攪拌した。塩化メチレ
ン500ml中４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−アゼチ
ジノン1.50ｇ（0.0522モル）の溶液を添加し、混
合物を室温で24時間激しく攪拌した。水性層を分
離し、塩化メチレン150mlずつで２回抽出した。
併せた塩化メチレン面分を水200mlずつで２回及
び飽和水性塩化ナトリウム溶液200mlで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮し
た。粗表題の生成物（18ｇ）をシリカゲル（500
ｇ）でのクロマトグラフイーにかけ、99：１クロ
ロホルム−酢酸エチルで流出させることにより、
表題のトリチオカーボネート9.1ｇ（収率48％）
を黄色の泡状物として得た。 表題の化合物のジクロルメタン溶液での赤外ス
ペクトルは5.62及び9.2ミクロンに吸収を有した。
また表題の化合物の重クロロホルム溶液のNMR
スペクトルは次の位置に吸収を示した：0.08（ｓ，
6H）；0.8（ｓ，9H）；1.02−1.5（ｍ，6H）；3.0−
3.48（ｍ，3H）；4.126（ｍ，1H）；5.54（ｄ，1H）；
及び6.57（ｂ，1H）ppm。 製造例 Ｊ ３−メチルカルボニルチオ−チオラン 窒素下に０℃まで冷却した塩化メチレン40ml中
テトラヒドロチオフエン−３−オール1.04ｇ
（0.01モル）及び４−ジメチルアミノピリジン
2.44ｇ（0.02モル）の溶液にメタンスルホニルク
ロライド（0.8ml、0.01モル）を添加した。０℃
で1.5時間及び室温で２時間攪拌した後、溶液を
IN水性塩酸溶液30ml、水30ml及び飽和塩化ナト
リウム溶液30mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下に濃縮して３−メチルスルホニロ
キシ−チオランの油（1.6ｇ、収率8.8％）を得
た。 アセトン30ml中粗３−メチルスルホニロキシ−
チオラン1.6ｇ（8.8ミリモル）及びカリウムチオ
アセテート1.5ｇ（8.8ミリモル）の混合物を窒素
下に20時間還流させた。次いで混合物を真空下に
濃縮して、残渣を酢酸エチル40ml及び水40ml間に
分配させた。酢酸エチル層を分離し、水30ml及び
飽和塩化ナトリウム溶液30mlで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成
物を、塩化メチレンで流出させるシリカゲルでの
クロマトグラフイーにかけ、表題の化合物740mg
（52％）を得た。 表題の化合物の重クロロホルム中のNMRスペ
クトルは、2.35（ｓ，3H）；1.6〜3.4（ｃ，6H）；
及び4.1（ｍ，1H）ppmにピークを示した。 製造例 Ｋ ３−メチルスルホニロキシチオランをカリウム
チオアセテートと反応させる際の製造例Ｊに用い
たものと同一の方法を、３−クロルチアン及び２
−メチルチオエチルクロライドの両方及びカリウ
ムチオアセテートに関して用い、対応するメチル
カルボニルチオ誘導体をそれぞれ33及び100％で
得た。 ３−メチルカルボニルチオ−チアンの重クロロ
ホルム中のNMRスペクトルは2.36（ｓ，3H）；及
び1.4〜3.86（ｃ，9H）ppmにピークを有した。 製造例 Ｌ （メチルカルボニルチオ）（メチルスルホニル）
メタン ０℃に冷却した塩化メチレン50ml中（メチルカ
ルボニルチオ）（メチルチオ）メタン1.0ｇ（7.34
ミリモル）の溶液に、ｍ−クロル過安息香酸
（3.0ｇ、14.7ミリモル、純度85％）を添加した。
室温で20時間攪拌した後、溶液を、飽和水性炭酸
水素ナトリウム溶液30mlずつで２回及び飽和水性
炭酸水素ナトリウム溶液30mlで洗浄し、乾燥（無
水硫酸ナトリウム）し、そして真空下に濃縮し
た。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマト
グラフイーにかけ、酢酸エチルで流出させること
によつて精製し、表題の化合物740mg（収率60％）
を濃密のゴム状物として得た。 表題の化合物の重クロロホルム溶液のNMRス
ペクトルは、2.5（ｓ，3H）；2.94（ｓ，3H）及び
4.4（ｓ，2H）ppmにピークを有した。 製造例 Ｍ 製造例Ｌの方法を用いて、３−メチルカルボニ
ルチオ−１，１−ジオキソ−チアンを収率32.5％
で及び２−（メチルカルボニルチオ）−１−メチル
スルホニル）エタンを収率5.5％で得た。 １，１−ジオキソ−チアン生成物の重クロロホ
ルム中NMRスペクトルは2.36（ｓ，3H）及び1.7
〜3.37（ｃ，9H）ppmにピークを有した。 製造例 Ｎ ２−（メチルカルボニルチオ）−１−（メチルス
ルホニル）エタン −10℃に冷却した塩化メチレン40ml中２−（メ
チルカルボニルチオ）−１−（メチルチオ）エタン
1.5ｇ（0.01モル）の溶液に、ｍ−クロル過安息
香酸（2.03ｇ、0.01モル、純度85％）を添加し
た。−10℃で２時間攪拌後、溶液を飽和水性炭酸
水素ナトリウム溶液30mlずつで２回、水30ml及び
飽和水性塩化ナトリウム溶液30mlで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下に濃縮し
た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフイーにかけ、10：１酢酸エチル−メタノール
で流出させることにより表題の化合物680mg（収
率38％）を非晶質の固体として得た。 表題の化合物の、重クロロホルム中でのNMRス
ペクトルは、2.4（ｓ，3H）；2.68（ｓ，3H）；及び
2.76〜3.46（ｃ，4H）ppmにピークを有した。 製造例 Ｏ 製造例Ｎの方法を用いて、３−メチルカルボニ
ルチオ−１−オキソ−チオランを42％の収率で、
３−メチルカルボニルチオ−１−オキソ−チアン
を91％の収率で及び（メチルカルボニルチオ）−
（メチルスルフイニル）メタンを32％の収率で製
造した。 １−オキソ−チオラン生成物の、重クロロホル
ム中でのNMRスペクトルは2.36（ｓ，3H）；及び
1.77〜4.75（ｃ，7H）ppmにピークを有した。 １−オキソ−チアン生成物の、重クロロホルム
中でのNMRスペクトルは2.36（ｓ，3H）；及び
1.6〜3.4（ｃ，9H）ppmにピークを有した。 （メチルカルボニルチオ）（メチルスルフイニル）
メタンの、重クロロホルム中でのNMRスペクト
ルは2.5（ｓ，3H）；2.94（ｓ，3H）；及び4.4（ｓ，
2H）ppmにピークを有した。 製造例Ｎの方法に従い、４−メチルカルボニル
チオチアン及びｍ−クロル過安息香酸２当量か
ら、１，１−ジオキソ−４−メチルカルボニルチ
オチアンを4.3％の収率で得た。精製を、１：１
酢酸エチル：ヘキサンで流出させるカラムクロマ
トグラフイーによつた。元素分析：C7H17O3Ｓに
対する計算値：Ｃ、40.37；Ｈ、5.81；実験値：
Ｃ、40.62、Ｈ、5.58。この生成物の重クロロホ
ルム溶液のNMRスペクトルは次の位置にピーク
を有した。：2.15−25（4H，ｍ）；2.36（3H，ｓ）；
3.02−3.2（4H，ｍ）；及び3.74（1H，tt，Ｊ＝８，
４Hz）ppm。 また生成物のKBr錠剤の赤外スペクトルは
1687、1291及び1116cm-1に吸収を有した。 更に製造例Ｎの方法に従い、４−ｐ−メチルフ
エニルスルホニロキシチアンから１−オキソ−４
−ｐ−メチルフエニルスルホニロキシチアンを製
造した。得られたシス及びトランス異性体を、３
％メタノール／酢酸エチルで流出させるシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフイーによつて分離し
た。シス−１−オキソ−４−ｐ−メチルスルホニ
ロキシチアン異性体は極性が大きい方であつた。
シス異性体の重クロロホルム溶液のNMRスペク
トル（250MHz）は次の位置にピークを有した。：
2.0（2H，ｍ）；2.48（2H，ｍ）；2.50（3H，ｓ）；
2.75（2H，dddd）；3.07（2H，ddd）；4.67（1H，
tt，Ｊ＝3.3，3.4Hz）；7.41（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）；
及び7.85（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）ppm。 製造例 Ｐ ３−クロロチアン 窒素下に０℃に冷却した塩化メチレン30ml中テ
トラヒドロチオピラン−３−オール530mg（4.5ミ
リモル）及び４−ジメチルアミノピリジン1.1ｇ
（９ミリモル）の溶液にｐ−トルエンスルホニル
クロライド（8.57mg、4.5ミリモル）を添加した。
この溶液を室温で20時間攪拌し、次いで1N水性
塩酸溶液30mlずつで２回、水30ml及び飽和塩化ナ
トリウム溶液30mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空下に濃縮して粗表題の化合物400
mg（収率33％）を得た。 製造例 Ｑ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔２−オキソ−１，３−ジオチラン−
４−イルメチル〕チオ−２−ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル テトラヒドロフラン20ml中（5R，6S）−６−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル〕−２−（２−オキサ−１，３−ジオチラン−４
−イルメチル）チオ−２−ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル410mlの溶液を氷酢酸0.383
ml及び1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド
溶液20mlで処理した。この溶液を室温で約24時間
攪拌した。次いで溶媒を真空下に除去し、残渣を
酢酸エチルに溶解した。この溶液を希水性炭酸水
素ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、次いで無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、蒸発させ
た。更に生成物を、１：１ヘキサン／酢酸エチル
及び純酢酸エチルを流出剤として用いるシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフイーによつて生成し
た。 NMR（CDCl3／DMSO−d6：1.23（3H，ｄ，Ｊ＝
６）；2.92−3.25（2H，ｍ）；3.42−3.67−（4H，
ｍ）；5.2（2H，ｓ）；5.30（1H，ｄ，Ｊ＝２；及び
7.83（4H，ｄのｄ）ppm。 IR（CH2Cl2）：1.792cm-1。 製造例 Ｒ （5R，5S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−２−（２−オキソ−
１，３−ジオチラン−４−イルメチル）チオ−
２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペンジ
ル ジクロルメタン50ml中４−メルカプトメチル−
１，３−ジオチラン−２−オン0.500ｇの溶液を
０℃まで冷却し、次いでジイソプロピルエチルア
ミン0.640mlで処理した。０〜５℃で１時間後、
この溶液をジクロルメタン20ml中（5R，6S）−６
−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−（２−エチルスルフイニル−２−ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル0.307ｇの溶
液を０〜５℃で添加した。この反応混合物を０〜
５℃で１時間攪拌し、次いで水及び食塩水で連続
的に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。過後、溶液を蒸発させてゴムを得、これを
１：１ヘキサン／酢酸エチルでそしやくして生成
物を淡黄色の非晶質固体として得た。 NMR（CDCl3；60MHz）；0.05（3H，ｓ）；0.08
（3H，ｓ），0.83（9H，ｓ），1.23（3H，ｄ，Ｊ＝
６：3.28−3.52（2H，ｍ）；3.67−3.92（2H，ｍ）；
4.02−4.67（2H，ｍ）；5.30（2H，ｄ，Ｊ＝４）；
5.68（1H，ｓ）；及び7.8（4H，ｄのｄ）ppm。 IR（CH2Cl2；1792cm-1。 製造例 Ｓ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔（シス）−１−オキソ−３−チオラニ
ル〕チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロペンジル 無水テトラヒドロフラン50mlチオラニル（5R，
6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル〕−２−〔（シス）−１−オキソ−３−
チオラニル〕チオ−２−ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル20.1ｇ（0.0337モル）の溶液
に、酢酸19.9ml及びテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドの1Mテトラヒドロフラン溶液118.8mlを
添加した。窒素下室温で夜通し攪拌した後、溶液
を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル500mlに
溶解し、得られた溶液を水200mlずつで３回洗浄
した。水抽出物及び酢酸エチル層から生成物は晶
出しはじめ、かくして結晶化を完結せしめた（30
分間）。結晶物質を過し、水及び酢酸エチルで
洗浄し、次いで酢酸エチル200ml中にスラリーに
し、過して結晶生成物12.03ｇ（収率74％）を
得た。この酢酸エチル及び水性抽出物を一緒に
し、酢酸エチル層を飽和水性炭酸水素ナトリウム
溶液300ml、水200ml及び食塩水200mlで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して
純度の低い生成物4.6ｇを得た。この物質を酢酸
エチルから再結晶し、生成物を更に3.0ｇ得た。
全収率92.2％、融点122〜125℃。 この化合物の重クロロホルム溶液のNMRスペ
クトル（250MHz）は次の位置にピークを有し
た：1.37（ｄ，3H）；2.57−2.95（ｃ，4H）；3.15
（ｃ，1H）；3.62−3.97（ｃ，3H）；4.26（ｍ，
1H）；5.34（ｑ，2H）；5.72及び5.74（2d，1H）；
7.63（ｄ，2H）；及び8.23（ｄ，2H）ppm。 また表題の化合物のジクロルメタン溶液の赤外
スペクトルは5.56，5.86ミクロンに吸収を有し
た。 シス異性体に対する方法を、（5R，6S）−６−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル−２−〔（トランス）−１−オキソ−３−チオラ
ニル〕チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロペンジル出発物質に関して適用することによ
り、表題の化合物の対応するトランス異性体を75
％の収率で得た。融点178.5〜180℃。 このトランス異性体の重クロロホルム溶液の
NMRスペクトルは次の位置にピークを有した：
1.4（ｄ，3H）：2.22（ｃ，1H）：2.62（ｃ，1H）：
2.8（ｍ，1H）：3.04（ｃ，2H）：3.18（ｃ，1H）：
3.52（ｍ，1H）：3.83（ｍ，1H）：4.27（ｃ，1H）：
4.43（ｃ，1H）：5.36（ｑ，2H）：5.76（ｄ，1H）：
7.64（ｄ，2H）：及び8.24（ｄ，2H）ppm。 トランス異性体のジクロルメタン溶液のIRス
ペクトルは5.56，5.88及び6.58ミクロンに吸収を
有した。 製造例 Ｔ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−２−〔（シス）−１−オ
キソ−３−チオラニル〕チオ−２−ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロペンジル 窒素下に−30℃に冷却ちあ無水エタノール110
ml中シス−３−メチルカルボニルチオ−１−オキ
ソ−チオラン10.68ｇ（0.06モル）の混合物に、
エタノール中ナトリウムエトキシドの溶液（1M
溶液57.5ml，0.0575モル）を添加した。得られた
溶液を−30℃で２時間攪拌し、次いで−60℃まで
冷却した。この冷却した溶液に、予じめ−60℃ま
で冷却したテトラヒドロフラン200ml中（5R，
6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル〕−２−エチルスルフイニル−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル32.4
ｇ（0.06モル）の溶液を添加した。得られ溶液を
−60℃で１時間攪拌し、次いでテトラヒドロフラ
ン20ml中酢酸10mlの溶液を添加し、得られた溶液
を室温まで集め、真空下に濃縮した。残渣を酢酸
エチル500mlに溶解し、溶液を水300mlずつで７
回、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液250ml中で、
水300mlずつで３回及び食塩水200mlで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。
粗生成物を、酢酸エチル／メタノール（95：５）
で流出させるシリカゲル（1.5Kg）でのクロマト
グラフイーにかけた。得られた純生成物をジエチ
ルエーテル（150ml）で夜通しそしやくして、結
晶生成物14.25ｇを得た。クロマトグラフイーで
得られる純度の低い生成物の更なる5.0ｇを塩化
メチレン５mlに溶解し、溶液をジエチルエーテル
150mlで希釈した。夜通し攪拌した後、結晶生成
物3.42ｇを得た（全収率51.5％）、融点137〜138
℃。 表題の化合物の重クロロホルム溶液のNMRス
ペクトル（250MHz）は次の位置にピークを有し
た：0.04（ｓ，3H）；0.07（ｓ，3H）；0.82（ｓ，
9H）；1.25（ｄ，3H）；2.45−2.9（ｃ，4H）；3.14
（ｃ，1H）；3.55−4.0（ｃ，3H）；4.27（ｍ，1H）；
5.32（ｑ，2H）；5.67及び5.7（2d，1H）；7.62（ｄ，
2H）；及び8.2（ｄ，2H）ppm。また表題の化合
物の塩化メチレン溶液の赤外スペクトルは5.56，
5.92及び6.58ミクロンに吸収を有した。 この方法に従い、トランス−３−メチルカルボ
ニルチオ−１−オキソチオランを出発物質と用い
て（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−２−〔（トランス）−１−
オキソ−３−チオラニル〕チオ−２−ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロペンジルを得ることによ
り、対応するトランス異性体を2.5％の収率で製
造した。トランス異性体はシス異性体より極性が
小さかつた。 表題の化合物の対応するトランス異性体の重ク
ロロホルム溶液のNMRスペクトル（250MHz）
は次の位置にピークを示した：0.06（ｓ，3H）；
0.1（ｓ，3H）；0.86（ｓ，9H）；1.3（ｄ，3H）；
2.25（ｍ，1H）；2.82（ｍ，1H）；2.94−3.33（ｃ，
3H）；3.55（ｍ，1H）；3.82（ｄ，1H）；4.33（ｃ，
1H）；4.45（ｃ，1H）；5.36（ｑ，2H）；5.76（ｄ，
1H）；7.66（ｄ，2H）；及び8.22（ｄ，2H）ppm。 またトランス異性体の塩化メチレン溶液の赤外
スペクトルは5.57，5.92及び6.57ミクロンに吸収
を有した。 製造例 Ｕ シス−３−メチルカルボニルチオ−１−オキソ
−チアン アセトン20ml中トランス１−オキソ−３−ｐ−
メチル−フエニルスルホニロキシチアン300mg
（1.04ミリモル）及びテトラブチルアンモニウム
チオアセテート3.96mg（1.25ミリモル）の溶液を
窒素雰囲気下に夜通し還流させた。反応混合物を
真空下に濃縮し、残渣をシリカゲル（80ｇ）での
クロマトグラフイーにかけた。アセトン／ヘキサ
ンで流出させることにより表題の化合物50mg（25
％）を得た。 表題の化合物の重クロロホルム溶液のNMRス
ペクトルは1.2〜3.1（ｃ）及び2.28（ｓ）（全部で
10H）；及び3.34（ｃ，2H）ppmにピークを有し
た。 同様に、シス−１−オキソ−３−ｐ−メチルフ
エニルスルホニル−オキシチアンを出発物質とし
て用いることにより、トランス−３−メチルカル
ボニルチオ−１−オキソ−チアンを50％の収率で
得た。このトランス異性体の重クロロホルム溶液
のNMRスペクトルは1.42〜3.24（ｃ）及び2.22
（ｓ）（全部で11H）及び4.06（ｃ，1H）ppmにピ
ークを有した。 製造例 Ｖ １−オキソ−３−ｐ−メチルフエニルスルホニ
ロキシチアン 窒素下に０℃に冷却した塩化メチレン80ml中１
−オキソ−３−チアノール（2.14ｇ，0.016モル）
及び４−ジメチルアミノピリジン（3.9ｇ，0.032
モル）の溶液にｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（3.65ｇ，0.019モル）を添加した。次いでこ
の溶液を1N水性塩酸溶液50ml、水50ml及び食塩
水50mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空下に濃縮した。粗生成物を、アセトン／ヘキ
サン（４：１）で流出させるシリカゲル（１Kg）
でのクロマトグラフイーにかけ、表題のトランス
化合物300mg、シス及びトランス化合物の混合物
1.4ｇ及びシス化合物1.5ｇを得た（全収率70％）。 表題の化合物のシス異性体の重クロロホルム溶
液のNMRスペクトルは次の位置にピークを有し
た：1.4−2.92（ｃ）及び2.46（ｓ）（全部で9H）；
3.4（ｃ，2H）；4.54（ｃ，1H）；7.36（ｄ，2H）；及
び7.8（ｄ，2H）ppm。 表題の化合物のトランス異性体の重クロロホル
ム溶液のNMRスペクトルは次の位置にピークを
有した：1.4−3.3（ｃ）及び2.44（ｓ）（全部で
11H）：5.1（ｃ，1H）：7.32（ｄ，2H）：及び7.77
（ｄ，2H）ppm。 製造例 Ｗ ３−ヒドロキシ−１−オキソチアン 窒素下に０℃に冷却した塩化メチレン60ml中チ
アン−３−オール2.0ｇ（0.017モル）の溶液に、
ｍ−クロル過安息香酸（3.44ｇ，0.017モル，純
度8.5％）を一部ずつ添加した。この反応混合物
を０℃で35分間、次いで室温で２時間攪拌した。
これを真空下に濃縮し、残渣をシリカゲル（200
ｇ）でのクロマトグラフイーにかけた。酢酸エチ
ル／メタノール（９：１）で流出させることによ
り、シス及びトランス３−ヒドロキシ−１−オキ
ソ−チアンの混合物2.14ｇ（収率94％）を得た。 製造例 Ｘ ４−メチルカルボニルチオチアン ３−（ｐ−メチルフエニルスルホニロキシ）チ
オランをカリウムチオアセテートと反応させる際
の製造例Ｊに用いた方法と同様にして、４−（ｐ
−メチルフエニルスルホニロキシ）チアン及び
1.5当量のカリウムチオアセテートをジメチルホ
ルムアルデヒド中において80℃で反応させること
により、４−メチルカルボニルチオチアンを、10
％酢酸エチル／ヘキサンで流出させるシリカゲル
でのクロマトグラフイー後に69％の収率で得た。
４−メチルカルボニルチオチアンの重クロロホル
ム溶液のNMRスペクトルは次の位置にピークを
有した：1.62−2.2（4H，ｍ）；2.32（3H，ｓ）；2.5
−2.8（4H，ｍ）；及び3.52（1H，tt，Ｊ＝９，３
Hz）ppm。 製造例 Ｙ 製造例Ｘと同一の方法を用い、トランス−４−
ｐ−メチルフエニルスルホニロキシチアンを出発
物質とすることによつてシス−１−オキソ−４−
（メチルカルボニルチオ）−チアンを得た。この生
成物の重クロロホルム溶液のNMRスペクトル
（250MHz）は次の位置にピークを有した。：1.97
（2H，ｍ）；2.33（3H，ｓ）；2.42（2H，dddd）；
2.66（2H，ddd）；3.02（2H，ｍ）；及び3.56（1H，
tt，Ｊ＝11.13.6Hz）ppm。 同様に製造例Ｘの方法を用い、シス−１−オキ
ソ−４−ｐ−メチルフエニルスルホニロキシチア
ンを出発物質とすることによりトランス−１−オ
キソ−４−（メチルカルボニルチオ）チアンを得
た。この生成物の重クロロホルムのNMRスペク
トルは次の位置にピークを有した：1.83（2H，
ｍ）；2.33（3H，ｓ）；2.65（2H，ｍ）；2.87（4H，
ｍ）；及び3.80（1H，ｍ）ppm。 製造例 Ｚ 製造例Ｖの方法に従い、1.5当量のｐ−トルエ
ンスルホニルクロライド及び３当量の４−ジメチ
ルアミノピリジンを用いてトランス−１−オキソ
−４−ヒドロキシアチン（参照Klainら、
Tetrahedron，30，2541（1974））からトランス−
１−オキソ−４−ｐ−メチルフエニルスルホニロ
キシチアンを製造し、所望の化合物を融点99〜
102℃の白色の固体として83％の収率で得た。重
クロロホルム溶液のNMRスペクトル（250MHz）
は次の位置にピークを有した：1.94（2H，ｍ）；
2.5（3H，ｓ）；2.6（2H，ｍ）；2.84（4H，ｍ）；
4.80（1H，ｍ）；7.41（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）；及び
7.85（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）ppm。 製造例Ｖに従い、1.2当量のｐ−トルエンスルホ
ニルクロライド、0.1当量の46ジメチルアミノピ
リジン及び1.2当量のトリエチルアミンを用い、
次いで１：１酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフイーにかけて４
−ヒドロキシチアン（ジ−イソブチルアルミニウ
ムヒドリドでの還元により４−オキソ−チアンか
ら製造）から４−ｐ−メチルフエニルスルホニロ
キシチアンを製造し、所望の生成物を95％の収率
で得た。この生成物の重クロロホルム溶液の
NMRスペクトルは次の位置にピークを有した：
1.8〜2.2（4H，ｍ）； 製造例 AA シス−１−オキソ−３−メチルカルボニルチオ
チラン アセトン180ml中トランス−１−オキソ−３−
ｐ−トルエンスルホニロキシチオラン（25.5ｇ，
0.093モル）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムチオアセテート（59ｇ，0.186モル）の溶液を
窒素下に1.5時間還元させた。この反応混合物を
真空下に濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマト
グラフイーにかけた。酢酸エチルで流出させるこ
とにより、シス−１−オキソ−３−メチルカルボ
ニルチオチオラン13.4ｇ（収率8.1％）を融点52.5
〜54℃の固体として得た。 表題の化合物の重クロロホルム溶液のNMRス
ペクトルは次の位置にピークを有した：2.06−
3.26（ｃ）及び2.34（ｓ）（全部で8H）；及び3.26−
4.21（ｃ，2H）ppm。 同様にシス−１−オキソ−３−ｐ−トルエンス
ルホニロキシチオランからトランス−１−オキソ
−３−メチルカルボニルチオランを47％の収率で
得た。このトランス異性体生成物の重クロロホル
ム溶液のNMRスペクトル（250MHz）は次の位
置にピークを有した：2.1（ｃ，1H）：2.36（ｓ，
3H）：2.9（ｃ，3H）：3.17（ｍ，1H）：3.36（ｍ，
1H）：及び4.48（ｍ，1H）ppm。 製造例 BB １−オキソ−３−ｐ−メチルフエニルスルホニ
ロキシチアン 窒素下に０℃まで冷却した塩化メチレン40ml中
３−ｐ−トルエンスルホニロキシチオラン（1.29
ｇ，0.005モル）の溶液に、ｍ−クロル過安息香
酸（純度85％，1.19ｇ，0.005モル）を５分間に
亘つて一部ずつ添加した。０℃で30分後、反応混
合物を塩化メチレン12.5mlで希釈し、希水性亜硫
酸水素ナトリウム溶液20mlで処理し、過剰の過酸
を分解した。混合物のPHを炭酸水素ナトリウムで
7.5に調節し、塩化メチレン層を水20ml及び食塩
水20mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空下に濃縮した。この残渣を95：５酢酸エチ
ル／メタノールで流出させるシリカゲル（200ｇ）
でのクロマトグラフイーにかけ、極性の大きい方
のシス異性体0.175ｇ及び極性の小さい方のトラ
ンス異性体0.92ｇを固化する油（収率80％）とし
て得た。トランス異性体の融点は85〜87℃であ
り、シス異性体は低融点のワツクス状固体であつ
た。 表題の化合物のトランス異性体の重クロロホル
ム溶液のNMRスペクトルは次の位置にピークを
有した：2.2−3.63（ｃ）及び2.5（ｓ）（全部で
9H）；5.42（ｍ，1H）；7.34（ｄ，2H）；及び7.78
（ｄ，2H）ppm。 表題の化合物シス異性体の重クロロホルム溶液
のNMRスペクトルは次の位置にピークを有し
た：1.95−3.23（ｃ）及び2.46（ｓ）（全部で9H）：
5.2（ｃ，1H）；7.3（ｄ，2H）；及び7.76（ｄ，2H）
ppm。 製造例 CC ３−ｐ−メチルフエニルスルホニロキシチオラ
ン 窒素下に０℃まで冷却した塩化メチレン20ml中
チオラン−３−オール（0.52ｇ，0.005モル）及
び４−ジメチルアミノピリジン（1.22ｇ，0.01モ
ル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（0.95ｇ，0.005モル）を添加した。０℃で1.5
時間攪拌した後、反応を室温まで暖めた。室温で
４時間後に反応は完結した。反応混合物を塩化メ
チレン80mlで希釈し、希水性塩酸溶液20ml、水20
ml及び食塩水20mlで洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空下に油になるまで濃縮
した。これは放置時に固化した（1.3ｇ，収率100
％）、融点56.5〜58℃。 表題の化合物の重クロロホルム溶液のNMRス
ペクトルは次の位置にピークを有した：1.5〜
2.52（ｃ）及び2.44（ｓ）（全部で5H）；2.56−3.02
（ｃ，4H）；5.13（ｍ，1H）；7.28（ｄ，2H）；及び
7.72（ｄ，2H）ppm。
チルシリロキシエチル〕−２−（１−オキソ−３
−チオラニル）チオ−２−ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル 窒素雰囲気下に−30℃に冷却した無水エタノー
ル５ml中−オキソ−３−（メチルカルボニルチオ）
−チオラン100mg（0.552ミリモル）の溶液にナト
リウムメトキシド（30mg、0.552ミリモル）を添
加した。−30℃で75分後、予じめ−50℃に冷却し
ておいたテトラヒドロフラン５ml中（5R，6S）−
６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ
エチル〕−２−エチルスルフイニル−２−ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル330mg
（0.552ミリモル）の溶液を添加した。得られた溶
液を−35〜−30℃で０分間攪拌し、次いで酢酸
0.032ml（0.552ミリモル）を添加し、溶液を真空
下に濃縮した。この残渣を酢酸エチル50mlに溶解
し、続いて溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶
液25ml、水25ml及び飽和水性塩化ナトリウム溶液
で連続的に洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。この粗生
成物（315mg）の、925：7.5酢酸エチル−メタノ
ールで流出させるシリカゲル（100ｇ）でのクロ
マトグラフイーにより、極性の小さい方の表題の
化合物の異性体53mg（16％）及び極性の大きい方
の表題の化合物のスルホキシド異性体65mg（20
％）を得た。 表題の化合物の極性の大きい異性体は、ジクロ
ルメタン溶液に対して5.56、5.92及び6.58ミクロ
ンで吸収する赤外スペクトルを示し、また重クロ
ロホルム溶液に対して0.03（3H）10.08（3H）；
0.82（ｓ，9H）；1.24（ｄ，3H）；1.9−4.4（ｃ，
9H）；5.28（ｑ，2H）；5.68（ｄ，1H）；7.6（ｄ，
2H）；及び8.2（ｄ，2H）ppmにピークをもつ
NMRスペクトルを示した。 表題の化合物の極性の小さい異性体の場合、赤
外スペクトルはジクロルメタン溶液に対して
5.57、5.92及び6.57ミクロンに吸収を有し、また
NMRスペクトルは重クロロホルム溶液に対して
0.04（ｓ，3H）；0.08（ｓ，3H）；0.8（ｓ，9H）；
1.23（ｄ，3H）；1.8−4.56（ｃ，9H）；5.26（ｑ，
2H）；5.66（ｄ，1H）；7.6（ｄ，2H）；及び8.2（ｄ，
2H）ppmにピークを有した。 製造例 Ｆ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−２−（１，１−ジオキ
ソ−３−チオラニル）チオ−２−ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル 窒素雰囲気下で−35℃に冷却したエタノール５
ml中３−スルホランチオール〔１，１−ジオキソ
−３−チオラニルメルカプタン）（76mg、0.5ミリ
モル）の溶液に、ナトリウムメトキシド27mg
（0.5ミリモル）を添加した。−35℃で45分後、予
じめ−50℃に冷却した無水テトラヒドロフラン５
ml中（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシエチル〕−２−エチルスルフイ
ニル−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジル300mg（0.5ミリモル）の溶液を添加した。
得られた溶液を−35℃で60分間攪拌し、次いで酢
酸0.029ml（0.5ミリモル）を添加した。この溶液
を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル50mlに溶解
した。この酢酸エチル溶液を、飽和水性炭酸水素
ナトリウム溶液25ml、水25ml及び飽和水性塩化ナ
トリウム溶液25mlで連続的に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過し、真空下に濃縮した。
粗生成物（285mg）を、シリカゲル（100ｇ）のク
ロマトグラフイーにかけ且つ95：５クロロホルム
−酢酸エチルで流出させて精製することにより、
表題の化合物185mg（収率60％）をゴムとして得
た。 表題の化合物のジクロルメタン溶液は、5.57、
5.88及び6.58ミクロンに吸収を持つ赤外スペクト
ルを示した。また表題の化合物の重クロロホルム
溶液に対するNMRスペクトルは次の位置にピー
クを示した：0.06（ｓ，3H）；0.1（ｓ，3H）；0.85
（ｓ，9H）；1.26（ｄ，3H）；2.0−4.4（ｃ，9H）；
532（ｑ，2H）；5.72（ｄ，1H）；7.6（ｄ，2H）；及
び8.2（ｄ，2H）ppm。 製造例 Ｇ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−２−エチルスルフイ
ニル−２−ピネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル 窒素雰囲気下に−20℃に冷却した塩化メチレン
125ml中（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル〕−２−エチルチオ−
３−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペンジル
2.5ｇ（4.78ミリモル）の溶液に、塩化メチレン
2.5ml中ｍ−クロル過安息香酸970mg（4.78ミリモ
ル、純度85％）の溶液を添加した。この混合物を
−20℃で３時間攪拌し、次いて飽和水性炭酸水素
ナトリウム溶液70mlずつで２回、そして70ml及び
飽和水性塩化ナトリウム溶液70mlで連続的に洗浄
した。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下に濃縮して表題の化合物（2.2ｇ、
収率86％）の黄色の泡状物を得た。 表題の化合物の、塩化メチレン溶液としての赤
外スペクトルは5.54、5.86及び6.53ミクロンに吸
収を有した。また表題の化合物のNMRスペクト
ルは、重クロロホルム溶液として次の位置にピー
クを有した：0.06、0.08、0.1及び0.12（4s，全部で
6H）；0.8（ｃ，9H）；1.12−1.58（ｍ，6H）；3.1
（ｍ，2H）；3.86（ｍ，1H）、4.3（ｍ，1H）；5.3
（ｍ，2H）；5.67及び5.78（2d，全部で1H）；7.54
（ｄ，2H）；及び8.18（ｄ，2H）ppm。 製造例 Ｅ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−２−エチルチオ−２
−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペンジル 窒素雰囲気下に10℃に冷却した塩化メチレン70
ml中３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシエチル〕−４−エチルチオ（チオカルボニル）
チオ−２−オキソ−アゼチジン7.3ｇ（0.02モル）
及び炭酸カルシウム4.8ｇ（0.048モル）の混合物
に、ｐ−ニトロベンジルオキザリルクロライド
（5.85ｇ、0.024モル）を添加した。塩化メチレン
20ml中ジイソプロピルエチルアミン4.17ml
（0.024モル）の溶液を、温度を12℃以下に保つよ
うな速度で滴々に添加した。混合物を10℃で60分
間攪拌し、次いで氷冷水50mlずづ２回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に粘稠な油に
濃縮した。得られた粗（３−α−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル−２−オキソ−アセチジニ
ル）オキソ酢酸ｐ−ニトロベンジルを、エタノー
ルを含まないクロロホルム300mlに溶解し、次い
でエタノールを含まないクロロホルム50ml中トリ
エチルホスフアイト6.85ml（0.04モル）の溶液を
２時間に亘つて滴々に添加しつつ、得られた溶液
を還流させた。得られた溶液を16時間還流し、次
いで真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲル
（800ｇ）でのクロマトグラフイーで処理し、95：
５トルエン−酢酸エチルで流出させることにより
表題の化合物5.5ｇ（収率5.3％）を黄色の泡状物
として得た。 表題の化合物のジクロルメタン溶液としての赤
外スペクトルは5.56、5.89及び6.54ミクロンに吸
収を有した。表題の化合物の重クロロホルム溶液
のNMRスペクトルは次の位置にピークを示し
た。0.07（ｓ，3H）；0.1（ｓ，3H）；0.85（ｓ，
9H）；1.12−1.53（ｍ，6H）；2.97（ｑ，2H）；3.7
（ｍ，1H）；4.25（ｍ，1H）；5.3（ｑ，2H）；5.63
（ｄ，1H）；7.38（ｄ，2H）；及び8.18（ｄ，2H）
ppm。 中間体４−エチルチオ（チオカルボニル）チオ
アゼチジンの、重クロロホルム溶液としての
NMRスペクトルは次の位置にピークを示した：
0.06（ｓ，6H）；0.8（ｓ，9H）；1.14−1.62（ｍ，
6H）；3.14−3.63（ｍ，3H）；4.33（ｍ，1H）；5.16
（ｓ，2H）；6.7（ｄ，1H）；7.5（ｄ，2H）；及び
8.17（ｄ，2H）ppm。 製造例 Ｉ ３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シエチル〕−４−エチルチオ（チオカルボニル）
チオ−２−オキソ−アゼチジン 窒素下に０〜５℃まで冷却した水250ml中水酸
化ナトリウム4.18ｇ（0.104モル）の溶液にエタ
ンチオール（8.5ml、0.115モル）を添加した。15
分後、二硫化炭素7.73ml（0.12モル）を添加し、
混合物を０〜５℃で35分間攪拌した。塩化メチレ
ン500ml中４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−アゼチ
ジノン1.50ｇ（0.0522モル）の溶液を添加し、混
合物を室温で24時間激しく攪拌した。水性層を分
離し、塩化メチレン150mlずつで２回抽出した。
併せた塩化メチレン面分を水200mlずつで２回及
び飽和水性塩化ナトリウム溶液200mlで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮し
た。粗表題の生成物（18ｇ）をシリカゲル（500
ｇ）でのクロマトグラフイーにかけ、99：１クロ
ロホルム−酢酸エチルで流出させることにより、
表題のトリチオカーボネート9.1ｇ（収率48％）
を黄色の泡状物として得た。 表題の化合物のジクロルメタン溶液での赤外ス
ペクトルは5.62及び9.2ミクロンに吸収を有した。
また表題の化合物の重クロロホルム溶液のNMR
スペクトルは次の位置に吸収を示した：0.08（ｓ，
6H）；0.8（ｓ，9H）；1.02−1.5（ｍ，6H）；3.0−
3.48（ｍ，3H）；4.126（ｍ，1H）；5.54（ｄ，1H）；
及び6.57（ｂ，1H）ppm。 製造例 Ｊ ３−メチルカルボニルチオ−チオラン 窒素下に０℃まで冷却した塩化メチレン40ml中
テトラヒドロチオフエン−３−オール1.04ｇ
（0.01モル）及び４−ジメチルアミノピリジン
2.44ｇ（0.02モル）の溶液にメタンスルホニルク
ロライド（0.8ml、0.01モル）を添加した。０℃
で1.5時間及び室温で２時間攪拌した後、溶液を
IN水性塩酸溶液30ml、水30ml及び飽和塩化ナト
リウム溶液30mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下に濃縮して３−メチルスルホニロ
キシ−チオランの油（1.6ｇ、収率8.8％）を得
た。 アセトン30ml中粗３−メチルスルホニロキシ−
チオラン1.6ｇ（8.8ミリモル）及びカリウムチオ
アセテート1.5ｇ（8.8ミリモル）の混合物を窒素
下に20時間還流させた。次いで混合物を真空下に
濃縮して、残渣を酢酸エチル40ml及び水40ml間に
分配させた。酢酸エチル層を分離し、水30ml及び
飽和塩化ナトリウム溶液30mlで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成
物を、塩化メチレンで流出させるシリカゲルでの
クロマトグラフイーにかけ、表題の化合物740mg
（52％）を得た。 表題の化合物の重クロロホルム中のNMRスペ
クトルは、2.35（ｓ，3H）；1.6〜3.4（ｃ，6H）；
及び4.1（ｍ，1H）ppmにピークを示した。 製造例 Ｋ ３−メチルスルホニロキシチオランをカリウム
チオアセテートと反応させる際の製造例Ｊに用い
たものと同一の方法を、３−クロルチアン及び２
−メチルチオエチルクロライドの両方及びカリウ
ムチオアセテートに関して用い、対応するメチル
カルボニルチオ誘導体をそれぞれ33及び100％で
得た。 ３−メチルカルボニルチオ−チアンの重クロロ
ホルム中のNMRスペクトルは2.36（ｓ，3H）；及
び1.4〜3.86（ｃ，9H）ppmにピークを有した。 製造例 Ｌ （メチルカルボニルチオ）（メチルスルホニル）
メタン ０℃に冷却した塩化メチレン50ml中（メチルカ
ルボニルチオ）（メチルチオ）メタン1.0ｇ（7.34
ミリモル）の溶液に、ｍ−クロル過安息香酸
（3.0ｇ、14.7ミリモル、純度85％）を添加した。
室温で20時間攪拌した後、溶液を、飽和水性炭酸
水素ナトリウム溶液30mlずつで２回及び飽和水性
炭酸水素ナトリウム溶液30mlで洗浄し、乾燥（無
水硫酸ナトリウム）し、そして真空下に濃縮し
た。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマト
グラフイーにかけ、酢酸エチルで流出させること
によつて精製し、表題の化合物740mg（収率60％）
を濃密のゴム状物として得た。 表題の化合物の重クロロホルム溶液のNMRス
ペクトルは、2.5（ｓ，3H）；2.94（ｓ，3H）及び
4.4（ｓ，2H）ppmにピークを有した。 製造例 Ｍ 製造例Ｌの方法を用いて、３−メチルカルボニ
ルチオ−１，１−ジオキソ−チアンを収率32.5％
で及び２−（メチルカルボニルチオ）−１−メチル
スルホニル）エタンを収率5.5％で得た。 １，１−ジオキソ−チアン生成物の重クロロホ
ルム中NMRスペクトルは2.36（ｓ，3H）及び1.7
〜3.37（ｃ，9H）ppmにピークを有した。 製造例 Ｎ ２−（メチルカルボニルチオ）−１−（メチルス
ルホニル）エタン −10℃に冷却した塩化メチレン40ml中２−（メ
チルカルボニルチオ）−１−（メチルチオ）エタン
1.5ｇ（0.01モル）の溶液に、ｍ−クロル過安息
香酸（2.03ｇ、0.01モル、純度85％）を添加し
た。−10℃で２時間攪拌後、溶液を飽和水性炭酸
水素ナトリウム溶液30mlずつで２回、水30ml及び
飽和水性塩化ナトリウム溶液30mlで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下に濃縮し
た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフイーにかけ、10：１酢酸エチル−メタノール
で流出させることにより表題の化合物680mg（収
率38％）を非晶質の固体として得た。 表題の化合物の、重クロロホルム中でのNMRス
ペクトルは、2.4（ｓ，3H）；2.68（ｓ，3H）；及び
2.76〜3.46（ｃ，4H）ppmにピークを有した。 製造例 Ｏ 製造例Ｎの方法を用いて、３−メチルカルボニ
ルチオ−１−オキソ−チオランを42％の収率で、
３−メチルカルボニルチオ−１−オキソ−チアン
を91％の収率で及び（メチルカルボニルチオ）−
（メチルスルフイニル）メタンを32％の収率で製
造した。 １−オキソ−チオラン生成物の、重クロロホル
ム中でのNMRスペクトルは2.36（ｓ，3H）；及び
1.77〜4.75（ｃ，7H）ppmにピークを有した。 １−オキソ−チアン生成物の、重クロロホルム
中でのNMRスペクトルは2.36（ｓ，3H）；及び
1.6〜3.4（ｃ，9H）ppmにピークを有した。 （メチルカルボニルチオ）（メチルスルフイニル）
メタンの、重クロロホルム中でのNMRスペクト
ルは2.5（ｓ，3H）；2.94（ｓ，3H）；及び4.4（ｓ，
2H）ppmにピークを有した。 製造例Ｎの方法に従い、４−メチルカルボニル
チオチアン及びｍ−クロル過安息香酸２当量か
ら、１，１−ジオキソ−４−メチルカルボニルチ
オチアンを4.3％の収率で得た。精製を、１：１
酢酸エチル：ヘキサンで流出させるカラムクロマ
トグラフイーによつた。元素分析：C7H17O3Ｓに
対する計算値：Ｃ、40.37；Ｈ、5.81；実験値：
Ｃ、40.62、Ｈ、5.58。この生成物の重クロロホ
ルム溶液のNMRスペクトルは次の位置にピーク
を有した。：2.15−25（4H，ｍ）；2.36（3H，ｓ）；
3.02−3.2（4H，ｍ）；及び3.74（1H，tt，Ｊ＝８，
４Hz）ppm。 また生成物のKBr錠剤の赤外スペクトルは
1687、1291及び1116cm-1に吸収を有した。 更に製造例Ｎの方法に従い、４−ｐ−メチルフ
エニルスルホニロキシチアンから１−オキソ−４
−ｐ−メチルフエニルスルホニロキシチアンを製
造した。得られたシス及びトランス異性体を、３
％メタノール／酢酸エチルで流出させるシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフイーによつて分離し
た。シス−１−オキソ−４−ｐ−メチルスルホニ
ロキシチアン異性体は極性が大きい方であつた。
シス異性体の重クロロホルム溶液のNMRスペク
トル（250MHz）は次の位置にピークを有した。：
2.0（2H，ｍ）；2.48（2H，ｍ）；2.50（3H，ｓ）；
2.75（2H，dddd）；3.07（2H，ddd）；4.67（1H，
tt，Ｊ＝3.3，3.4Hz）；7.41（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）；
及び7.85（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）ppm。 製造例 Ｐ ３−クロロチアン 窒素下に０℃に冷却した塩化メチレン30ml中テ
トラヒドロチオピラン−３−オール530mg（4.5ミ
リモル）及び４−ジメチルアミノピリジン1.1ｇ
（９ミリモル）の溶液にｐ−トルエンスルホニル
クロライド（8.57mg、4.5ミリモル）を添加した。
この溶液を室温で20時間攪拌し、次いで1N水性
塩酸溶液30mlずつで２回、水30ml及び飽和塩化ナ
トリウム溶液30mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空下に濃縮して粗表題の化合物400
mg（収率33％）を得た。 製造例 Ｑ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔２−オキソ−１，３−ジオチラン−
４−イルメチル〕チオ−２−ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル テトラヒドロフラン20ml中（5R，6S）−６−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル〕−２−（２−オキサ−１，３−ジオチラン−４
−イルメチル）チオ−２−ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル410mlの溶液を氷酢酸0.383
ml及び1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド
溶液20mlで処理した。この溶液を室温で約24時間
攪拌した。次いで溶媒を真空下に除去し、残渣を
酢酸エチルに溶解した。この溶液を希水性炭酸水
素ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、次いで無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、蒸発させ
た。更に生成物を、１：１ヘキサン／酢酸エチル
及び純酢酸エチルを流出剤として用いるシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフイーによつて生成し
た。 NMR（CDCl3／DMSO−d6：1.23（3H，ｄ，Ｊ＝
６）；2.92−3.25（2H，ｍ）；3.42−3.67−（4H，
ｍ）；5.2（2H，ｓ）；5.30（1H，ｄ，Ｊ＝２；及び
7.83（4H，ｄのｄ）ppm。 IR（CH2Cl2）：1.792cm-1。 製造例 Ｒ （5R，5S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−２−（２−オキソ−
１，３−ジオチラン−４−イルメチル）チオ−
２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロペンジ
ル ジクロルメタン50ml中４−メルカプトメチル−
１，３−ジオチラン−２−オン0.500ｇの溶液を
０℃まで冷却し、次いでジイソプロピルエチルア
ミン0.640mlで処理した。０〜５℃で１時間後、
この溶液をジクロルメタン20ml中（5R，6S）−６
−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−（２−エチルスルフイニル−２−ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル0.307ｇの溶
液を０〜５℃で添加した。この反応混合物を０〜
５℃で１時間攪拌し、次いで水及び食塩水で連続
的に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。過後、溶液を蒸発させてゴムを得、これを
１：１ヘキサン／酢酸エチルでそしやくして生成
物を淡黄色の非晶質固体として得た。 NMR（CDCl3；60MHz）；0.05（3H，ｓ）；0.08
（3H，ｓ），0.83（9H，ｓ），1.23（3H，ｄ，Ｊ＝
６：3.28−3.52（2H，ｍ）；3.67−3.92（2H，ｍ）；
4.02−4.67（2H，ｍ）；5.30（2H，ｄ，Ｊ＝４）；
5.68（1H，ｓ）；及び7.8（4H，ｄのｄ）ppm。 IR（CH2Cl2；1792cm-1。 製造例 Ｓ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔（シス）−１−オキソ−３−チオラニ
ル〕チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロペンジル 無水テトラヒドロフラン50mlチオラニル（5R，
6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル〕−２−〔（シス）−１−オキソ−３−
チオラニル〕チオ−２−ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル20.1ｇ（0.0337モル）の溶液
に、酢酸19.9ml及びテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドの1Mテトラヒドロフラン溶液118.8mlを
添加した。窒素下室温で夜通し攪拌した後、溶液
を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル500mlに
溶解し、得られた溶液を水200mlずつで３回洗浄
した。水抽出物及び酢酸エチル層から生成物は晶
出しはじめ、かくして結晶化を完結せしめた（30
分間）。結晶物質を過し、水及び酢酸エチルで
洗浄し、次いで酢酸エチル200ml中にスラリーに
し、過して結晶生成物12.03ｇ（収率74％）を
得た。この酢酸エチル及び水性抽出物を一緒に
し、酢酸エチル層を飽和水性炭酸水素ナトリウム
溶液300ml、水200ml及び食塩水200mlで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して
純度の低い生成物4.6ｇを得た。この物質を酢酸
エチルから再結晶し、生成物を更に3.0ｇ得た。
全収率92.2％、融点122〜125℃。 この化合物の重クロロホルム溶液のNMRスペ
クトル（250MHz）は次の位置にピークを有し
た：1.37（ｄ，3H）；2.57−2.95（ｃ，4H）；3.15
（ｃ，1H）；3.62−3.97（ｃ，3H）；4.26（ｍ，
1H）；5.34（ｑ，2H）；5.72及び5.74（2d，1H）；
7.63（ｄ，2H）；及び8.23（ｄ，2H）ppm。 また表題の化合物のジクロルメタン溶液の赤外
スペクトルは5.56，5.86ミクロンに吸収を有し
た。 シス異性体に対する方法を、（5R，6S）−６−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル−２−〔（トランス）−１−オキソ−３−チオラ
ニル〕チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロペンジル出発物質に関して適用することによ
り、表題の化合物の対応するトランス異性体を75
％の収率で得た。融点178.5〜180℃。 このトランス異性体の重クロロホルム溶液の
NMRスペクトルは次の位置にピークを有した：
1.4（ｄ，3H）：2.22（ｃ，1H）：2.62（ｃ，1H）：
2.8（ｍ，1H）：3.04（ｃ，2H）：3.18（ｃ，1H）：
3.52（ｍ，1H）：3.83（ｍ，1H）：4.27（ｃ，1H）：
4.43（ｃ，1H）：5.36（ｑ，2H）：5.76（ｄ，1H）：
7.64（ｄ，2H）：及び8.24（ｄ，2H）ppm。 トランス異性体のジクロルメタン溶液のIRス
ペクトルは5.56，5.88及び6.58ミクロンに吸収を
有した。 製造例 Ｔ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−２−〔（シス）−１−オ
キソ−３−チオラニル〕チオ−２−ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロペンジル 窒素下に−30℃に冷却ちあ無水エタノール110
ml中シス−３−メチルカルボニルチオ−１−オキ
ソ−チオラン10.68ｇ（0.06モル）の混合物に、
エタノール中ナトリウムエトキシドの溶液（1M
溶液57.5ml，0.0575モル）を添加した。得られた
溶液を−30℃で２時間攪拌し、次いで−60℃まで
冷却した。この冷却した溶液に、予じめ−60℃ま
で冷却したテトラヒドロフラン200ml中（5R，
6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル〕−２−エチルスルフイニル−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル32.4
ｇ（0.06モル）の溶液を添加した。得られ溶液を
−60℃で１時間攪拌し、次いでテトラヒドロフラ
ン20ml中酢酸10mlの溶液を添加し、得られた溶液
を室温まで集め、真空下に濃縮した。残渣を酢酸
エチル500mlに溶解し、溶液を水300mlずつで７
回、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液250ml中で、
水300mlずつで３回及び食塩水200mlで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。
粗生成物を、酢酸エチル／メタノール（95：５）
で流出させるシリカゲル（1.5Kg）でのクロマト
グラフイーにかけた。得られた純生成物をジエチ
ルエーテル（150ml）で夜通しそしやくして、結
晶生成物14.25ｇを得た。クロマトグラフイーで
得られる純度の低い生成物の更なる5.0ｇを塩化
メチレン５mlに溶解し、溶液をジエチルエーテル
150mlで希釈した。夜通し攪拌した後、結晶生成
物3.42ｇを得た（全収率51.5％）、融点137〜138
℃。 表題の化合物の重クロロホルム溶液のNMRス
ペクトル（250MHz）は次の位置にピークを有し
た：0.04（ｓ，3H）；0.07（ｓ，3H）；0.82（ｓ，
9H）；1.25（ｄ，3H）；2.45−2.9（ｃ，4H）；3.14
（ｃ，1H）；3.55−4.0（ｃ，3H）；4.27（ｍ，1H）；
5.32（ｑ，2H）；5.67及び5.7（2d，1H）；7.62（ｄ，
2H）；及び8.2（ｄ，2H）ppm。また表題の化合
物の塩化メチレン溶液の赤外スペクトルは5.56，
5.92及び6.58ミクロンに吸収を有した。 この方法に従い、トランス−３−メチルカルボ
ニルチオ−１−オキソチオランを出発物質と用い
て（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−２−〔（トランス）−１−
オキソ−３−チオラニル〕チオ−２−ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロペンジルを得ることによ
り、対応するトランス異性体を2.5％の収率で製
造した。トランス異性体はシス異性体より極性が
小さかつた。 表題の化合物の対応するトランス異性体の重ク
ロロホルム溶液のNMRスペクトル（250MHz）
は次の位置にピークを示した：0.06（ｓ，3H）；
0.1（ｓ，3H）；0.86（ｓ，9H）；1.3（ｄ，3H）；
2.25（ｍ，1H）；2.82（ｍ，1H）；2.94−3.33（ｃ，
3H）；3.55（ｍ，1H）；3.82（ｄ，1H）；4.33（ｃ，
1H）；4.45（ｃ，1H）；5.36（ｑ，2H）；5.76（ｄ，
1H）；7.66（ｄ，2H）；及び8.22（ｄ，2H）ppm。 またトランス異性体の塩化メチレン溶液の赤外
スペクトルは5.57，5.92及び6.57ミクロンに吸収
を有した。 製造例 Ｕ シス−３−メチルカルボニルチオ−１−オキソ
−チアン アセトン20ml中トランス１−オキソ−３−ｐ−
メチル−フエニルスルホニロキシチアン300mg
（1.04ミリモル）及びテトラブチルアンモニウム
チオアセテート3.96mg（1.25ミリモル）の溶液を
窒素雰囲気下に夜通し還流させた。反応混合物を
真空下に濃縮し、残渣をシリカゲル（80ｇ）での
クロマトグラフイーにかけた。アセトン／ヘキサ
ンで流出させることにより表題の化合物50mg（25
％）を得た。 表題の化合物の重クロロホルム溶液のNMRス
ペクトルは1.2〜3.1（ｃ）及び2.28（ｓ）（全部で
10H）；及び3.34（ｃ，2H）ppmにピークを有し
た。 同様に、シス−１−オキソ−３−ｐ−メチルフ
エニルスルホニル−オキシチアンを出発物質とし
て用いることにより、トランス−３−メチルカル
ボニルチオ−１−オキソ−チアンを50％の収率で
得た。このトランス異性体の重クロロホルム溶液
のNMRスペクトルは1.42〜3.24（ｃ）及び2.22
（ｓ）（全部で11H）及び4.06（ｃ，1H）ppmにピ
ークを有した。 製造例 Ｖ １−オキソ−３−ｐ−メチルフエニルスルホニ
ロキシチアン 窒素下に０℃に冷却した塩化メチレン80ml中１
−オキソ−３−チアノール（2.14ｇ，0.016モル）
及び４−ジメチルアミノピリジン（3.9ｇ，0.032
モル）の溶液にｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（3.65ｇ，0.019モル）を添加した。次いでこ
の溶液を1N水性塩酸溶液50ml、水50ml及び食塩
水50mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空下に濃縮した。粗生成物を、アセトン／ヘキ
サン（４：１）で流出させるシリカゲル（１Kg）
でのクロマトグラフイーにかけ、表題のトランス
化合物300mg、シス及びトランス化合物の混合物
1.4ｇ及びシス化合物1.5ｇを得た（全収率70％）。 表題の化合物のシス異性体の重クロロホルム溶
液のNMRスペクトルは次の位置にピークを有し
た：1.4−2.92（ｃ）及び2.46（ｓ）（全部で9H）；
3.4（ｃ，2H）；4.54（ｃ，1H）；7.36（ｄ，2H）；及
び7.8（ｄ，2H）ppm。 表題の化合物のトランス異性体の重クロロホル
ム溶液のNMRスペクトルは次の位置にピークを
有した：1.4−3.3（ｃ）及び2.44（ｓ）（全部で
11H）：5.1（ｃ，1H）：7.32（ｄ，2H）：及び7.77
（ｄ，2H）ppm。 製造例 Ｗ ３−ヒドロキシ−１−オキソチアン 窒素下に０℃に冷却した塩化メチレン60ml中チ
アン−３−オール2.0ｇ（0.017モル）の溶液に、
ｍ−クロル過安息香酸（3.44ｇ，0.017モル，純
度8.5％）を一部ずつ添加した。この反応混合物
を０℃で35分間、次いで室温で２時間攪拌した。
これを真空下に濃縮し、残渣をシリカゲル（200
ｇ）でのクロマトグラフイーにかけた。酢酸エチ
ル／メタノール（９：１）で流出させることによ
り、シス及びトランス３−ヒドロキシ−１−オキ
ソ−チアンの混合物2.14ｇ（収率94％）を得た。 製造例 Ｘ ４−メチルカルボニルチオチアン ３−（ｐ−メチルフエニルスルホニロキシ）チ
オランをカリウムチオアセテートと反応させる際
の製造例Ｊに用いた方法と同様にして、４−（ｐ
−メチルフエニルスルホニロキシ）チアン及び
1.5当量のカリウムチオアセテートをジメチルホ
ルムアルデヒド中において80℃で反応させること
により、４−メチルカルボニルチオチアンを、10
％酢酸エチル／ヘキサンで流出させるシリカゲル
でのクロマトグラフイー後に69％の収率で得た。
４−メチルカルボニルチオチアンの重クロロホル
ム溶液のNMRスペクトルは次の位置にピークを
有した：1.62−2.2（4H，ｍ）；2.32（3H，ｓ）；2.5
−2.8（4H，ｍ）；及び3.52（1H，tt，Ｊ＝９，３
Hz）ppm。 製造例 Ｙ 製造例Ｘと同一の方法を用い、トランス−４−
ｐ−メチルフエニルスルホニロキシチアンを出発
物質とすることによつてシス−１−オキソ−４−
（メチルカルボニルチオ）−チアンを得た。この生
成物の重クロロホルム溶液のNMRスペクトル
（250MHz）は次の位置にピークを有した。：1.97
（2H，ｍ）；2.33（3H，ｓ）；2.42（2H，dddd）；
2.66（2H，ddd）；3.02（2H，ｍ）；及び3.56（1H，
tt，Ｊ＝11.13.6Hz）ppm。 同様に製造例Ｘの方法を用い、シス−１−オキ
ソ−４−ｐ−メチルフエニルスルホニロキシチア
ンを出発物質とすることによりトランス−１−オ
キソ−４−（メチルカルボニルチオ）チアンを得
た。この生成物の重クロロホルムのNMRスペク
トルは次の位置にピークを有した：1.83（2H，
ｍ）；2.33（3H，ｓ）；2.65（2H，ｍ）；2.87（4H，
ｍ）；及び3.80（1H，ｍ）ppm。 製造例 Ｚ 製造例Ｖの方法に従い、1.5当量のｐ−トルエ
ンスルホニルクロライド及び３当量の４−ジメチ
ルアミノピリジンを用いてトランス−１−オキソ
−４−ヒドロキシアチン（参照Klainら、
Tetrahedron，30，2541（1974））からトランス−
１−オキソ−４−ｐ−メチルフエニルスルホニロ
キシチアンを製造し、所望の化合物を融点99〜
102℃の白色の固体として83％の収率で得た。重
クロロホルム溶液のNMRスペクトル（250MHz）
は次の位置にピークを有した：1.94（2H，ｍ）；
2.5（3H，ｓ）；2.6（2H，ｍ）；2.84（4H，ｍ）；
4.80（1H，ｍ）；7.41（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）；及び
7.85（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）ppm。 製造例Ｖに従い、1.2当量のｐ−トルエンスルホ
ニルクロライド、0.1当量の46ジメチルアミノピ
リジン及び1.2当量のトリエチルアミンを用い、
次いで１：１酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフイーにかけて４
−ヒドロキシチアン（ジ−イソブチルアルミニウ
ムヒドリドでの還元により４−オキソ−チアンか
ら製造）から４−ｐ−メチルフエニルスルホニロ
キシチアンを製造し、所望の生成物を95％の収率
で得た。この生成物の重クロロホルム溶液の
NMRスペクトルは次の位置にピークを有した：
1.8〜2.2（4H，ｍ）； 製造例 AA シス−１−オキソ−３−メチルカルボニルチオ
チラン アセトン180ml中トランス−１−オキソ−３−
ｐ−トルエンスルホニロキシチオラン（25.5ｇ，
0.093モル）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムチオアセテート（59ｇ，0.186モル）の溶液を
窒素下に1.5時間還元させた。この反応混合物を
真空下に濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマト
グラフイーにかけた。酢酸エチルで流出させるこ
とにより、シス−１−オキソ−３−メチルカルボ
ニルチオチオラン13.4ｇ（収率8.1％）を融点52.5
〜54℃の固体として得た。 表題の化合物の重クロロホルム溶液のNMRス
ペクトルは次の位置にピークを有した：2.06−
3.26（ｃ）及び2.34（ｓ）（全部で8H）；及び3.26−
4.21（ｃ，2H）ppm。 同様にシス−１−オキソ−３−ｐ−トルエンス
ルホニロキシチオランからトランス−１−オキソ
−３−メチルカルボニルチオランを47％の収率で
得た。このトランス異性体生成物の重クロロホル
ム溶液のNMRスペクトル（250MHz）は次の位
置にピークを有した：2.1（ｃ，1H）：2.36（ｓ，
3H）：2.9（ｃ，3H）：3.17（ｍ，1H）：3.36（ｍ，
1H）：及び4.48（ｍ，1H）ppm。 製造例 BB １−オキソ−３−ｐ−メチルフエニルスルホニ
ロキシチアン 窒素下に０℃まで冷却した塩化メチレン40ml中
３−ｐ−トルエンスルホニロキシチオラン（1.29
ｇ，0.005モル）の溶液に、ｍ−クロル過安息香
酸（純度85％，1.19ｇ，0.005モル）を５分間に
亘つて一部ずつ添加した。０℃で30分後、反応混
合物を塩化メチレン12.5mlで希釈し、希水性亜硫
酸水素ナトリウム溶液20mlで処理し、過剰の過酸
を分解した。混合物のPHを炭酸水素ナトリウムで
7.5に調節し、塩化メチレン層を水20ml及び食塩
水20mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空下に濃縮した。この残渣を95：５酢酸エチ
ル／メタノールで流出させるシリカゲル（200ｇ）
でのクロマトグラフイーにかけ、極性の大きい方
のシス異性体0.175ｇ及び極性の小さい方のトラ
ンス異性体0.92ｇを固化する油（収率80％）とし
て得た。トランス異性体の融点は85〜87℃であ
り、シス異性体は低融点のワツクス状固体であつ
た。 表題の化合物のトランス異性体の重クロロホル
ム溶液のNMRスペクトルは次の位置にピークを
有した：2.2−3.63（ｃ）及び2.5（ｓ）（全部で
9H）；5.42（ｍ，1H）；7.34（ｄ，2H）；及び7.78
（ｄ，2H）ppm。 表題の化合物シス異性体の重クロロホルム溶液
のNMRスペクトルは次の位置にピークを有し
た：1.95−3.23（ｃ）及び2.46（ｓ）（全部で9H）：
5.2（ｃ，1H）；7.3（ｄ，2H）；及び7.76（ｄ，2H）
ppm。 製造例 CC ３−ｐ−メチルフエニルスルホニロキシチオラ
ン 窒素下に０℃まで冷却した塩化メチレン20ml中
チオラン−３−オール（0.52ｇ，0.005モル）及
び４−ジメチルアミノピリジン（1.22ｇ，0.01モ
ル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（0.95ｇ，0.005モル）を添加した。０℃で1.5
時間攪拌した後、反応を室温まで暖めた。室温で
４時間後に反応は完結した。反応混合物を塩化メ
チレン80mlで希釈し、希水性塩酸溶液20ml、水20
ml及び食塩水20mlで洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空下に油になるまで濃縮
した。これは放置時に固化した（1.3ｇ，収率100
％）、融点56.5〜58℃。 表題の化合物の重クロロホルム溶液のNMRス
ペクトルは次の位置にピークを有した：1.5〜
2.52（ｃ）及び2.44（ｓ）（全部で5H）；2.56−3.02
（ｃ，4H）；5.13（ｍ，1H）；7.28（ｄ，2H）；及び
7.72（ｄ，2H）ppm。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ｒは２−（メチルスルホニル）エチル、
（メチルスルホニル）メチル、３−チエタニル、
１−オキソ−３−チエタニル、１，１−ジオキソ
−３−チエタニル、２−チオラニル、１−オキソ
−２−チオラニル、３−チオラニル、１−オキソ
−３−チオラニル、１，１−ジオキソ−３−チオ
ラニル、３−ヒドロキシ−４−チオラニル、１−
オキソ−３−ヒドロキシ−チオラニル、１，１−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−４−チオラニル、２
−オキソ−１，３−ジオライン−４−イルメチ
ル、３−チアニル、１−オキソ−３−チアニル、
１，１−ジオキソ−３−チアニル、４−チアニ
ル、１−オキソ−４−チアニル又は１，１−ジオ
キソ−４−チアニルであり、そしてR1は水素又
は生体内で加水分解されるエステルを形成する基
である］ の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。 ２ R1が水素であり、そしてＲが２−（メチルス
ルホニル）エチル、（メチルスルホニル）メチル、
３−チエタニル、１−オキソ−３−チエタニル、
１，１−ジオキソ−３−チエタニル、３−チオラ
ニル、１−オキソ−３−チオラニル、１，１−ジ
オキソ−３−チオラニル、３−ヒドロキシ−４−
チオラニル、１−オキソ−３−ヒドロキシ−チオ
ラニル、１，１−ジオキソ−３−ヒドロキシ−４
−チオラニル、３−チアニル、１−オキソ−３−
チアニル、１，１−ジオキソ−３−チアニル、４
−チアニル、１−オキソ−４−チアニル、１，１
−ジオキソ−４−チアニル、又は２−オキソ−
１，３−ジチオラン−４−イルメチルである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式 ［式中、Ｒは２−（メチルスルホニル）エチル、
（メチルスルホニル）メチル、３−チエタニル、
１−オキソ−３−チエタニル、１，１−ジオキソ
−３−チエタニル、２−チオラニル、１−オキソ
−２−チオラニル、３−チオラニル、１−オキソ
−３−チオラニル、１，１−ジオキソ−３−チオ
ラニル、２−オキソ−１，３−ジチオラン−４−
イルメチル、３−チアニル、１−オキソ−３−チ
アニル、１，１−ジオキソ−３−チアニル、３−
ヒドロキシ−４−チオラニル、１−オキソ−３−
ヒドロキシ−チオラニル、１，１−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−４−チオラニル、４−チアニル、
１−オキソ−４−チアニル又は１，１−ジオキソ
−４−チアニルであり、そしてR1は水素又は生
体内で加水分解されるエステルを形成する基であ
る］ の特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその製
薬学的に許容しうる塩。 ４ R1が水素であり、そしてＲが２−（メチルス
ルホニル）エチル、（メチルスルホニル）メチル、
３−チエタニル、１−オキソ−３−チエタニル、
１，１−ジオキソ−３−チエタニル、３−チオラ
ニル、１−オキソ−３−チオラニル、１，１−ジ
オキソ−３−チオラニル、３−ヒドロキシ−４−
チオラニル、１−オキソ−３−ヒドロキシ−チオ
ラニル、１，１−ジオキソ−３−ヒドロキシ−４
−チオラニル、３−チアニル、１−オキソ−３−
チアニル、１，１−ジオキソ−３−チアニル、４
−チアニル、１−オキソ−４−チアニル、１，１
−ジオキソ−４−チアニル又は２−オキソ−１，
３−ジチオラン−４−イルメチルである特許請求
の範囲第３項記載の化合物。 ５ Ｒがトランス−１−オキソ−３−チオラニル
である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ Ｒがシス−１−オキソ−３−チオラニルであ
る特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７ Ｒが１，１−ジオキソ−３−チオラニル、ト
ランス−１−オキソ−３−チアニル、シス−１−
オキソ−３−チアニル、トランス−１−オキソ−
３−チエタニル、１，１−ジオキソ−４−チアニ
ル、４−チアニル、トランス−１−オキソ−４−
チアニル、シス−１−オキソ−４−チアニル、又
はシス−１−オキソ−３−チエタニルである特許
請求の範囲第４項記載の化合物。
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