JPH0529356B2 - - Google Patents
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- JPH0529356B2 JPH0529356B2 JP62221811A JP22181187A JPH0529356B2 JP H0529356 B2 JPH0529356 B2 JP H0529356B2 JP 62221811 A JP62221811 A JP 62221811A JP 22181187 A JP22181187 A JP 22181187A JP H0529356 B2 JPH0529356 B2 JP H0529356B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Oncology (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明はβ−ラクタム型の新規な抗菌剤に関す
る。本発明の抗菌剤は化学的に６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−置換ペン−２−エム−カルボ
ン酸とその薬剤学的に受容できる塩およびエステ
ルとして分類される。 ２−置換−２−ペネム−３−カルボン酸は米国
特許第4155912号、第4260618号、第4272437号、
第4395418号、第4595539号、ベルギー特許第
866845号、ヨーロツパ特許出願公報第636号と第
2210号、およびジヤーナルオブザアメリカンケミ
カルソシエテイ（Journal of the American
Chemical Society）101巻、2210頁（1979）に開
示されている。日本特許出願公報昭和54年第
66694号も、ダーヴエントパブリケーシヨンズ社
（Derwent Publications Ltd.）が発行している
その要約によると、２−置換−２−ペネム−３−
カルボン酸化合物を開示している。β−ラクタム
抗生物質は公知であるが、広範囲な持続使用は病
原菌の耐性菌株を選択的に生ずるので、新しい抗
生物質が絶えず要求されている。さらに、公知の
抗生物質はあるタイプの病原菌に対してのみ有効
であるという欠点を有している。従つて、新規な
有効な抗生物質の探究は依然として続いている。 本発明は式： 〔式中、Ｒは式：
る。本発明の抗菌剤は化学的に６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−置換ペン−２−エム−カルボ
ン酸とその薬剤学的に受容できる塩およびエステ
ルとして分類される。 ２−置換−２−ペネム−３−カルボン酸は米国
特許第4155912号、第4260618号、第4272437号、
第4395418号、第4595539号、ベルギー特許第
866845号、ヨーロツパ特許出願公報第636号と第
2210号、およびジヤーナルオブザアメリカンケミ
カルソシエテイ（Journal of the American
Chemical Society）101巻、2210頁（1979）に開
示されている。日本特許出願公報昭和54年第
66694号も、ダーヴエントパブリケーシヨンズ社
（Derwent Publications Ltd.）が発行している
その要約によると、２−置換−２−ペネム−３−
カルボン酸化合物を開示している。β−ラクタム
抗生物質は公知であるが、広範囲な持続使用は病
原菌の耐性菌株を選択的に生ずるので、新しい抗
生物質が絶えず要求されている。さらに、公知の
抗生物質はあるタイプの病原菌に対してのみ有効
であるという欠点を有している。従つて、新規な
有効な抗生物質の探究は依然として続いている。 本発明は式： 〔式中、Ｒは式：
【式】
（R1は水素、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1
〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルホニルカ
ルボニル、C1〜C4アルキルアミノカルボニルで
ある） で示される５員環または６員環のチアシクロアル
カン基であり； R2は水素またはインビボで加水分解可能なエ
ステル形成基である〕 で示される化合物また薬剤学的に受容できるその
塩に関する。 特に好ましい化合物には、Ｒが １−オキソ−１−イミノ−１−チアシクロヘキ
シ−４−イル、 １−オキソ−１−イミノ−１−チアシクロペン
ト−３−イル、 １−オキソ−１−アセチルイミノ−１−チアシ
クロヘキシ−４−イル、 １−オキソ−１−アセチルイミノ−１−チアシ
クロペント−３−イル、 １−オキソ−１−メトキシカルボニルイミノ−
１−チアシクロヘキシ−４−イル、 １−オキソ−１−メトキシカルボニルイミノ−
１−チアシクロペント−３−イル、 １−オキソ−１−メチルスルホニルイミノ−１
−チアシクロヘキシ−４−イル、 １−オキソ−１−メチルスルホニルイミノ−１
−チアシクロペント−３−イル、 １−オキソ−１−メチルアミノカルボニルイミ
ノ−１−チアシクロヘキシ−４−イル、 １−オキソ−１−メチルアミノカルボニルイミ
ノ−１−チアシクロペント−３−イル である化合物がある。 上記系列の好ましい化合物はシスまたはトラン
ス異性体であり、特にＲが シス−１−オキソ−１−イミノ−１−チアシク
ロペント−３−イル、 トランス−１−オキソ−１−イミノ−１−チア
シクロペント−３−イル、 シス−１−オキソ−１−イミノ−１−チアシク
ロヘキシ−４−イル、 トランス−１−オキソ−１−イミノ−１−チア
シクロヘキシ−４−イル、 シス−１−オキソ−１−アセチルイミノ−１−
チアシクロペント−３−イル、 トランス−１−オキソ−１−アセチルイミノ−
１−チアシクロペント−３−イル、 シス−１−オキソ−１−アセチルイミノ−１−
チアシクロヘキシ−４−イル、 トランス−１−オキソ−１−アセチルイミノ−
１−チアシクロヘキシ−４−イル、 シス−１−オキソ−１−メトキシカルボニルイ
ミノ−１−チアシクロペント−３−イル、 トランス−１−オキソ−１−メトキシカルボニ
ルイミノ−１−チアシクロペント−３−イル、 シス−１−オキソ−１−メトキシカルボニルイ
ミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イル、 トランス−１−オキソ−１−メトキシカルボニ
ルイミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イル、 シス−１−オキソ−１−メチアスルホニルイミ
ノ−１−チアシクロペント−３−イル、 トランス−１−オキソ−１−メチルスルホニル
イミノ−１−チアシクロペント−３−イル、 シス−１−オキソ−１−メチルスルホニルイミ
ノ−１−チアシクロヘキシ−４−イル、 トランス−１−オキソ−１−メチルスルホニル
イミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イル、 シス−１−オキソ−１−メチルアミノカルボニ
ルイミノ−１−チアシクロペント−３−イル、 トランス−１−オキソ−１−メチルアミノカル
ボニルイミノ−１−チアシクロペント−３−イ
ル、 シス−１−オキシ−１−メチルアミノカルボニ
ルイミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イル、 トランス−１−オキシ−１−メチルアミノカル
ボニルイミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イ
ル、 である化合物である。 特に好ましい化合物グループはR2が水素であ
り、かつＲがシス−もしくはトランス−１−オキ
ソ−１−イミノ−１−チアシクロペント−３−イ
ルまたはシス−もしくはトランス−１−オキソ−
１−イミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イルで
あるような化合物である。 本発明はまた、式の化合物と薬剤学的に受容
できるキヤリヤーまたは希釈剤とを含む薬剤学的
組成物、および式の化合物の抗菌有効量を投与
することから成る哺乳動物における細菌感染症の
治療方法である。 上記式において、概略図は立体異性体を示すた
めの容認されている慣用的表現すなわち紙面（従
つて分子自体の面）から背後へ突出する原子を示
す「′′′′」（α−配置）、紙面から上に突出する原
子を示す「〓」（β−配置）に従う。 Ｒ基の命名では、「シス」および「トランス」
の名称はスルホキシドの酸素と（Ｓ−Ｒ）の硫黄
原子の相対的立体化学を意味する。 本発明の化合物は公知の２環式中心構造（式
）から製造するのが便利である： 式中の原子には、図示するように番号をつけ
る。 本発明はまた、化合物の全ての異性体をも包含
する。しかし、２環式β−ラクタム抗生物質の分
野ではある一定の化合物種の特定の異性体が対応
するエナンチオマーよりも活性であることが周知
である。式の化合物は不斉炭素原子が５、６お
よび８位置に存在するので、ラセミ体混合物とし
てまたは個別の右旋性または左旋性光学異性体と
して存在する。本発明はラセミ体混合物と分離し
た異性体の両方を含むが、好ましい化合物は5R、
6S、8R立体配置を有する化合物である。この理
由はこれらの化合物がラセミ体混合物に起因する
高い抗菌活性を有することがわかつているからで
ある。 以下では、式に示した基本的中心構造を「２
−ペネム」と呼び、環の原子に前記のように番号
をつける。 本発明は式Ｓ−Ｒ〔Ｒは式：
〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルホニルカ
ルボニル、C1〜C4アルキルアミノカルボニルで
ある） で示される５員環または６員環のチアシクロアル
カン基であり； R2は水素またはインビボで加水分解可能なエ
ステル形成基である〕 で示される化合物また薬剤学的に受容できるその
塩に関する。 特に好ましい化合物には、Ｒが １−オキソ−１−イミノ−１−チアシクロヘキ
シ−４−イル、 １−オキソ−１−イミノ−１−チアシクロペン
ト−３−イル、 １−オキソ−１−アセチルイミノ−１−チアシ
クロヘキシ−４−イル、 １−オキソ−１−アセチルイミノ−１−チアシ
クロペント−３−イル、 １−オキソ−１−メトキシカルボニルイミノ−
１−チアシクロヘキシ−４−イル、 １−オキソ−１−メトキシカルボニルイミノ−
１−チアシクロペント−３−イル、 １−オキソ−１−メチルスルホニルイミノ−１
−チアシクロヘキシ−４−イル、 １−オキソ−１−メチルスルホニルイミノ−１
−チアシクロペント−３−イル、 １−オキソ−１−メチルアミノカルボニルイミ
ノ−１−チアシクロヘキシ−４−イル、 １−オキソ−１−メチルアミノカルボニルイミ
ノ−１−チアシクロペント−３−イル である化合物がある。 上記系列の好ましい化合物はシスまたはトラン
ス異性体であり、特にＲが シス−１−オキソ−１−イミノ−１−チアシク
ロペント−３−イル、 トランス−１−オキソ−１−イミノ−１−チア
シクロペント−３−イル、 シス−１−オキソ−１−イミノ−１−チアシク
ロヘキシ−４−イル、 トランス−１−オキソ−１−イミノ−１−チア
シクロヘキシ−４−イル、 シス−１−オキソ−１−アセチルイミノ−１−
チアシクロペント−３−イル、 トランス−１−オキソ−１−アセチルイミノ−
１−チアシクロペント−３−イル、 シス−１−オキソ−１−アセチルイミノ−１−
チアシクロヘキシ−４−イル、 トランス−１−オキソ−１−アセチルイミノ−
１−チアシクロヘキシ−４−イル、 シス−１−オキソ−１−メトキシカルボニルイ
ミノ−１−チアシクロペント−３−イル、 トランス−１−オキソ−１−メトキシカルボニ
ルイミノ−１−チアシクロペント−３−イル、 シス−１−オキソ−１−メトキシカルボニルイ
ミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イル、 トランス−１−オキソ−１−メトキシカルボニ
ルイミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イル、 シス−１−オキソ−１−メチアスルホニルイミ
ノ−１−チアシクロペント−３−イル、 トランス−１−オキソ−１−メチルスルホニル
イミノ−１−チアシクロペント−３−イル、 シス−１−オキソ−１−メチルスルホニルイミ
ノ−１−チアシクロヘキシ−４−イル、 トランス−１−オキソ−１−メチルスルホニル
イミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イル、 シス−１−オキソ−１−メチルアミノカルボニ
ルイミノ−１−チアシクロペント−３−イル、 トランス−１−オキソ−１−メチルアミノカル
ボニルイミノ−１−チアシクロペント−３−イ
ル、 シス−１−オキシ−１−メチルアミノカルボニ
ルイミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イル、 トランス−１−オキシ−１−メチルアミノカル
ボニルイミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イ
ル、 である化合物である。 特に好ましい化合物グループはR2が水素であ
り、かつＲがシス−もしくはトランス−１−オキ
ソ−１−イミノ−１−チアシクロペント−３−イ
ルまたはシス−もしくはトランス−１−オキソ−
１−イミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イルで
あるような化合物である。 本発明はまた、式の化合物と薬剤学的に受容
できるキヤリヤーまたは希釈剤とを含む薬剤学的
組成物、および式の化合物の抗菌有効量を投与
することから成る哺乳動物における細菌感染症の
治療方法である。 上記式において、概略図は立体異性体を示すた
めの容認されている慣用的表現すなわち紙面（従
つて分子自体の面）から背後へ突出する原子を示
す「′′′′」（α−配置）、紙面から上に突出する原
子を示す「〓」（β−配置）に従う。 Ｒ基の命名では、「シス」および「トランス」
の名称はスルホキシドの酸素と（Ｓ−Ｒ）の硫黄
原子の相対的立体化学を意味する。 本発明の化合物は公知の２環式中心構造（式
）から製造するのが便利である： 式中の原子には、図示するように番号をつけ
る。 本発明はまた、化合物の全ての異性体をも包含
する。しかし、２環式β−ラクタム抗生物質の分
野ではある一定の化合物種の特定の異性体が対応
するエナンチオマーよりも活性であることが周知
である。式の化合物は不斉炭素原子が５、６お
よび８位置に存在するので、ラセミ体混合物とし
てまたは個別の右旋性または左旋性光学異性体と
して存在する。本発明はラセミ体混合物と分離し
た異性体の両方を含むが、好ましい化合物は5R、
6S、8R立体配置を有する化合物である。この理
由はこれらの化合物がラセミ体混合物に起因する
高い抗菌活性を有することがわかつているからで
ある。 以下では、式に示した基本的中心構造を「２
−ペネム」と呼び、環の原子に前記のように番号
をつける。 本発明は式Ｓ−Ｒ〔Ｒは式：
【式】
（R1は水素、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1
〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルスル
ホニル、C1〜C4アルキルアミノカルボニルであ
る） で示される５または６員環のチアシクロアルカン
基である〕 で示される基によつて２位置で置換したペネムに
関する。 R1が表す典型的な基にはＨ；
〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルスル
ホニル、C1〜C4アルキルアミノカルボニルであ
る） で示される５または６員環のチアシクロアルカン
基である〕 で示される基によつて２位置で置換したペネムに
関する。 R1が表す典型的な基にはＨ；
【式】
【式】およびCH3NHCOが
ある。
好ましい化合物はＲが、
１−オキソ−１−イミノ−１−チアシクロヘキ
サン、 １−オキソ−１−イミノ−１−チアシクロペン
タン、 １−オキソ−１−アセチルイミノ−１−チアシ
クロヘキサン、 １−オキソ−１−アセチルイミノ−１−チアシ
クロペンタン、 １−オキソ−１−メトキシカルボニルイミノ−
１−チアシクロヘキサン、 １−オキソ−１−メトキシカルボニルイミノ−
１−チアシクロペンタン、 １−オキソ−１−メトキシスルホニルイミノ−
１−チアシクロヘキサン、 １−オキソ−１−メトキシスルホニルイミノ−
１−チアシクロペンタン、 １−オキソ−１−メトキシアミノカルボニルイ
ミノ−１−チアシクロヘキサン、 １−オキソ−１−メトキシアミノカルボニルイ
ミノ−１−チアシクロペンタン であるような化合物である。 本発明は３−カルボキシ基がインビボで容易に
加水分解可能な非毒性エステル基によつてエステ
ル化されるようなペネムを含む。好ましいエステ
ル基の例には、R2がベンジル、ｐ−ニトロベン
ジルPHB）、ｏ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、
ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリ
ル、トリクロロエチル、アリル、メタアリルおよ
び２−クロロアリルであるような基がある。R2
インビボで加水分分解される薬剤学的に受容でき
るエステル基も表す。このような容易に加水分解
可能なエステル形成基の典型的な例は、炭素数３
〜８のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９
の１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素数５
〜10の１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）
エチル、炭素数３〜６のアルコキシカルボニルオ
キシメチル、炭素数４〜７の１−（アルコキシカ
ルボニルオキシ）エチル、炭素数５〜８の１−メ
チル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチ
ル、炭素数３〜９のＮ−（アルコキシカルボニル）
アミノメチル、炭素数４〜10の１−（Ｎ−〔アルコ
キシカルボニル〕アミノ）エチル、３−フタリジ
ル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクト
ン−４−イル、炭素数４〜12のカルボキシアルキ
ルカルボニルオキシメチル、および５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメ
チルである。 R2がインビボで加水分解されるエステルを形
成する基であるような式の化合物を製造するに
は、式の酸（R2が水素）を塩基と反応させて、
対応する陰イオンを形成する。適当な陽イオンは
ナトリウム、カリウム、カルシウム、テトラアル
キルアンモニウム等である。陰イオンは式の化
合物の水溶液、例えばテトラヒドロフランおよび
炭酸水素ナトリウムまたはテトラブチルアンモニ
ウムヒドロオキシドを含む水溶液を凍結乾燥する
ことによつて製造される。 生成するの陰イオンの対応するR2の塩化物
または臭化物とアセトンまたはジメチルホルムア
ミドのような反応に不活性な溶媒中で約20°〜約
50℃において、好ましくは25℃において反応させ
る。 次の経路に従つて、式の化合物を便利に合成
することができる： 経路Ａに示すように、式の化合物を合成する
ための出発物質は式(1)の公知のジブロモペネムで
ある。この合成方法はヨシダ（Yoshida）等がケ
ム．フアーム．ブル．（Chem.Pharm.Bull.）39
巻、2899〜2909頁（1981）に述べている方法であ
る。式(1)のジブロモペネムに対して、例えばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはトルエ
ンのような反応に不活性な溶媒、好ましくはテト
ラヒドロフラン中で約−90℃〜−40℃の範囲の温
度、好ましくは約−78℃においてｔ−ブチルマグ
ネシウムクロリドによる交換反応を行う。他の有
機金属試薬も用いることができる。生成した反応
混合物を次に適当なアルデヒド、例えば１−ヒド
ロオキシエチル誘導体に対してはアセトアルデヒ
ドによつて処理する。アルデヒドは−80℃〜−60
℃の温度において、アセトアルデヒドを用いる場
合には好ましくは−78℃において加える。 生成したブロモヒドロキシペネム(2)を次に水素
化して、６−ブロモ置換体を除去する。この水素
化反応は例えば１：１メタノール／水または１：
１テトラヒドロフラン／水のような中性溶媒中
で、好ましくは１：１メタノール／水中でパラジ
ウムのような貴金属触媒の存在下、１〜４気圧好
ましくは４気圧の圧力および０℃〜30℃、好まし
くは約25℃の温度において実施する。 生成した式(3)のアルコールを次に、次式： 〔式中、R9は独立的に炭素数１〜約６のアルキ
ルであり、Ｑはクロロ、ブロモまたはヨードであ
る〕 で示されるトリアルキルハロシランによつて保護
することができる。この保護反応は例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドのような極性の中性溶媒
中で例えばイミダゾールのようなアミンプロトン
受容体の存在下、約５℃〜約40℃の範囲の温度、
好ましくは約25℃において実施する。トリアルキ
ルシリル保護化合物は式(4)に示す。 酢酸中での約90℃の温度における酢酸第二水銀
による化合物(4)の処理によつて、式(5)のオレフイ
ンが得られる。 式(6)の望ましいアゼチジノンを得るためには、
式(5)の化合物を例えばジクロロメタンのような反
応に不活性な溶媒中、約−80℃〜約−40℃の温
度、好ましくは約−78℃においてオゾン化する。
次に反応生成物をメタノールのようなアルカノー
ルで処理して、アゼチジノン(6)を得る。 経路Ｂに示すように、式(6)の化合物を次に式
M+R10−Ｓ−Ｃ(S)−S-〔R10は炭素数１〜４のア
ルキル、好ましくはエチルであり、Ｍはナトリウ
ムまたはカリウムのような金属である〕で示され
るトリチオカーボネート塩によつて処理して、式
(7)の化合物を得る。 化合物(6)から(7)への転化は有機溶媒または水中
で、好ましくは水／ジクロロメタンの混合物中
で、０℃〜約35℃の範囲の温度、好ましくは約25
℃において実施する。 式(7)の化合物を次に、第三アルキルアミン〔各
アルキル基は例えば炭素数１〜４である〕、例え
ばエチル−ジイソプロピルアミンの存在下におい
てｐ−ニトロベンジルクロロオキサレートと縮合
させて、式(8)の化合物を得る。この縮合反応は例
えばジクロロメタンのような、反応に不活性な溶
媒中で約５℃〜約25℃の範囲の温度、好ましくは
約10℃において実施する。 生成した式(8)の化合物を次に、例えばトリクロ
ロメタンのような反応に不活性な溶媒中、約40℃
〜約80℃の温度範囲において例えば亜リン酸トリ
エチルのような亜リン酸トリアルキル（各アルキ
ル基は炭素数１〜約４である）を用いて環化し
て、式(9)のペネムを得る。 式(9)のチオール化合物を次に、例えばジクロロ
メタンのような反応に不活性な溶媒中で、約−10
℃〜約−30℃の範囲の温度、好ましくは約−20℃
において、ｍ−クロロ安息香酸のような酸化剤に
よつて酸化して、対応する式(10)のスルホキシド化
合物にする。 経路Ｄに示すように、式(10)のスルホキシドを次
に式RS-（13a）のチアシクロアルカンと反応させ
る。式RS-のチアシクロアルカンは経路Ｃに示す
方法によつて合成される。第１段階において、式
(11)の１−オキソ−４−アシルチオ−１−チアシク
ロアルカンを例えばジクロロメタンのような反応
に不活性な溶媒中で室温において、ｏ−メシチレ
ンスルホニルヒドロキシルアミン（MSH）(12)と
反応させて、式(13)の１−オキソ−１−イミノ−４
−アシルチオ−１−チアシクロアルカンを得、こ
れを次にナトリウムメトキシドによつて加水分解
してRS-にする。 式(15)の化合物を得るためには、PNB酸−保護
基を除去するための水素化分解の前に、トリアル
キルシリル基を除去することが好ましい。トリア
ルキルシリル基は例えばテトラヒドロフランのよ
うなエーテル性溶媒中で約15℃〜約40℃の範囲の
温度、好ましくは約25℃において、トリアルキル
アンモニウムフロリドによつて除去する。 これに代る合成方法は経路Ｅに示す。式(7)の化
合物を製造するための前述の方法を用いて、式(6)
のアゼチジノンを式M+R−Ｓ−Ｃ(S)−S-（Ｍはナ
トリウムまたはカリウムのような金属）で示され
るトリチオカーボネートと反応させる。 生成したトリチオカーボネート（15a）を例え
ばベンゼン、トルエンまたはジメチルホルムアミ
ドのような中性溶媒、好ましくはベンゼン中で約
25〜110℃の温度範囲において、好ましくは約80
℃において（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）（ジヒドロキシ）メタンによつて処理して、
式(16)のアルコールを得る。 このアルコール(16)から、例えばジクロロメタン
のような反応に不活性な有機溶媒中で、例えば
２，６−ルチジンのような酸受容体として役立つ
ヒンダードダアミンの存在下、約−10℃〜75℃の
温度範囲、好ましくは０℃においてこのアルコー
ルを塩化チオニルによつて処理することによつて
対応する塩化物(17)が製造される。 この塩化物(17)を例えばテトラヒドロフランのよ
うな反応に不活性な溶媒中で、２，６−ルチジン
のような第三アミンの存在下、約25℃の温度にお
いてトリフエニルホスフインと反応させて、式(18)
の化合物を得、これをトルエンのような芳香族溶
媒中で還流させて環化して、式(11)のペネムを得
る。 R1が水素以外の基である場合には、目的の化
合物を当業者に周知の方法によつて製造すること
ができる。例えば、式の化合物（R1は水素）
をスルホニルアルキルハライドと反応させると、
R1がスルホニルアルキル基である化合物が得ら
れる。R1が水素である場合には、式の化合物
と塩化アシルとの、４−ジメチルアミノピリジン
のような塩基の存在下での反応によつて、R1が
アルキルカルボニル基である化合物が生ずる。
R1がアルキルアミノカルボニル基であるような
化合物を製造するためには、塩基存在下での適当
なイソシアネートとの反応によつて目的の基を加
える。R1がアルコキシカルボニル基である化合
物を製造するためには、塩基の存在下での適当な
クロロホルメートとの反応によつて目的の基を加
える。 式(15)の化合物から式の化合物への転化は通常
の水素化分解反応を用いて達成され、この反応は
この種の転換に対する通常のやり方で実施され
る。従つて、例えば炭酸カルシウム付きパラジウ
ムまたはセライト（ケイソウ土）付きパラジウム
触媒のような貴金属水素化分解触媒の触媒量の存
在下、水素雰囲気または例えば窒素もしくはアル
ゴンのような不活性希釈剤と混合した水素雰囲気
下において式(15)の化合物の溶液を攪拌または振と
うする。この水素化分解のために都合の良い溶媒
は例えばメタノールのような低級アルカノール、
例えばテトラヒドロフランおよびジオキサンのよ
うなエーテル、例えば酢酸エチルおよび酢酸ブチ
ルのような低分子量エステル、水ならびにこれら
の溶媒の混合物である。しかし、通常は出発物質
が可溶であるような条件が選択される。水素化分
解は通常、室温かつ約0.5〜約５Kg／cm2の圧力に
おいて実施される。触媒は通常、出発物質の量に
基づいて約10重量％から出発質物の重量に等しい
量までの量で存在するが、これより多い量を用い
ることも可能である。反応は通常約１時間を要
し、反応後に式の化合物を単に過と過後の
溶媒の真空除去とによつて回収する。炭酸カルシ
ウム付きパラジウムを触媒として用いる場合に
は、生成物はカルシウム塩として単離され、セラ
イト付きパラジウムを用いる場合には、生成物は
ナトリウム塩として単離される。 式の化合物はβ−タクタム化合物に対する通
常の方法で精製することができる。例えば、式
の化合物をセフアデツクス（Sephadex）R上での
ゲル過によつてまたは再結晶によつて精製する
ことができる。 式の化合物は酸性であるので、塩基性剤を用
いて塩を形成する。このような塩は本発明の範囲
に入ると考えられる。これらの塩は例えば適当な
水性媒質、非水性媒質または不完全水性媒質中に
おいて通常は化学量論比で酸性成分と塩基性成分
とを接触させるような、標準的方法で製造するこ
とができる。次に、これらの塩は過によつて、
非溶媒による沈降とその後の過によつて、溶媒
の蒸発によつて、または水性溶媒の場合には凍結
乾燥によつて適当に回収することができる。塩形
成への使用に適した塩基性剤は有機と無機の両方
の種類に属し、このような塩基性剤にはアンモニ
ア、有機アミン、アルカリ金属の水酸化物、炭酸
塩、炭酸水素塩、水素化物およびアルコシシドな
らびにアルカリ土金属の水酸化物、炭酸塩、水素
化物およびアルコキシドがある。このような塩基
の典型的な例は例えばｎ−プロピルアミン、ｎ−
ブチルアミン、アニリン、シクロヘキシルアミ
ン、ベンジルアミンおよびオクチルアミンのよう
な第一アミン；例えばジエチルアミン、モルホリ
ン、ピロリジンおよびピペリジンのような第二ア
ミン；例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリンおよび１，５−ジ
アザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エンのよ
うな第三アミン；例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化アンモニウムおよび水酸化バ
リウムのような水酸化物；例えばナトリウムエト
キシドおよびカリウムエトキシドのようなアルコ
キシド；水素化カルシウムおよび水素化ナトリウ
ムのような水素化物；例えば炭酸カリウムおよび
炭酸ナトリウムのような炭酸塩；例えば炭酸水素
ナトリウムおよび炭酸水素カリウムのような炭酸
水素塩ならびに例えば２−エチルヘキサン酸ナト
リウムのような長鎖カルボン酸のアルカリ金属塩
である。 式の化合物の好ましい塩はナトリウム塩、カ
リウム塩およびカルシウム塩である。 式の化合物の薬剤学的に受容できる塩は通常
の用量レベルにおいて有意な副作用を有さないよ
うな塩であり、例えばこの化合物のナトリウム
塩、カリウム塩またはカルシウム塩である。 式の化合物とその塩のインビトロの抗菌活性
は種々の微生物に対するそれらの最少阻害濃度
（MIC）をmcｇ／mlで測定することによつて実証
される。手本とされる方法は抗生物質感受性テス
トに関する国際的共同研究〔エリクソン
（Ericsson）とシエリス（Sherris）によるアク
タ、パトロジカエトミクロバイオロジア、スカン
ジナブ（Acta、Pathologica et Microbiologia、
Scandinav、）増刊217号、セクシヨンＢ、64〜68
頁（1971）〕が勧める方法であり、脳心臓浸出液
（Brain Heart Infusion、BHI）寒天と接種物培
養装置とを用いる。一晩増殖させた試験管を標準
接種物として用いるために100倍に希釈する（約
0.002ml中の20000〜10000細胞を寒天表面に接種
する；BHI寒天20ml／皿）。試験化合物の２倍希
釈12回を用いて、試験薬物の初期濃度は200mc
ｇ／mlになる。37℃おいて18時間後にプレートを
読取る場合に単独コロニーは無視する。試験微生
物の感受性（MIC）は裸眼による判定によつて
増殖の完全な阻害を生じうる化合物の最少濃度と
して容認されている。 上述の方法により、本発明の下式の化合物の下
表の各細菌についてのMIC（最小阻止濃度）をし
らべた結果、次のとおりであつた。 MIC（μｇ／ml） 大腸菌（E.Coli）5IA125 0.78 5IA129 1.56 5IA266 0.39 5IA470 0.20 円膿菌（Ps Aerug.）52A104 ＞50 52A663 ＞50 肺炎桿菌（Kleb.pn.）53A009 0.78 53A031 0.78 クレブシエラ・オキシトカ（Kleb.oxy.）530024
12.5 パスツレラ・ムルトシダ（Past.mult.）59A001
0.10 セラチア・マルセセンス（Serr.mar.）63A017
6.25 ネイセリア・シツカ（Neiss.Sic.）66C000 ＜0.025 エンテロバクター・アエロゲネス（Ent.aerog.）
0.39 エンテロバクター・クラアカエ（Ent.cloacae）
12.5 プロビデンシア・スチユアルテイ（Prov.
stuartei） 12.5 プロビデンシア・マト（Prov.mat） 0.78 モルガネラ・モルガニイ（Morg.morg.） 3.12 式の化合物と薬剤学的に受容できるその塩は
ヒトを含めた哺乳動物の細菌感染症の抑制に適し
ている。これらの化合物とその薬剤学的に受容で
きる塩はヒト対象における感受性細菌によつて惹
起される感染症、例えば黄色ブドウ球菌
（Staphylococcus aureus）の感受性菌株によつ
て惹起される感染症の治療に用いられると考えら
れる。 本発明の化合物は経口的にまたは非経口的に、
すなわち筋肉内、皮下、腹腔内または静脈内に、
単独でまたは標準的な製剤方法による薬剤学的に
受容できるキヤリヤと組合せて投与することがで
きる。有効成分対キヤリヤの比は有効成分の化学
的性質、溶解性および安定性ならびに予定の用量
に依存する。薬剤学的に受容できるキヤリヤ対ペ
ネム化合物の比は通常、１：10〜４：１の範囲内
である。経口投与用には、本発明の化合物を錠
剤、カプセル剤、ドロツプ剤、トローチ剤、粉
剤、シロツプ、エリキシル剤、水溶液剤および懸
濁液剤等として用いることができる。錠剤の場合
には、使用できるキヤリヤはラクトース、クエン
酸ナトリウムおよびリン酸塩である。殿粉のよう
な、種々な崩壊剤および例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタル
クのような滑沢剤が一般に錠剤に用いられる。カ
プセル剤のために有用な希釈剤には、ラクトース
および高分子量ポリエチレングリコールがある。
経口用に水性懸濁液が必要である場合には、有効
成分に乳化剤と懸濁化剤とを加える。甘味剤およ
び／または矯味矯臭剤を加えることができる。非
経口投与用には、有効成分の無菌溶液を通常調製
し、溶液のPHを適当に調節し、緩衝剤で処理す
る。静脈内投与用には、製剤が等張性になるよう
に溶質の総濃度を調節すべきである。処方する医
師がある一定のヒト対象に対する適当な用量を最
終的に決定するが、この用量は各患者の年令、体
重および反応ならびに患者の症状の性質と重症度
によつて変化することが考えられる。式の化合
物は通常、体重１Kgにつき１日に約10〜約200mg
の範囲内の用量で経口投与される。しかし、ある
場合には、この範囲外の用量を用いることも必要
である。 式の化合物をマウスに体重１Kg当り約１ｇに
相当する大量を経口投与しても何ら望ましくない
症状を示さなかつた。 下記の実施例は本発明を説明するために役立つ
ものであり、本発明を限定するものと解釈すべき
ではない。赤外線（IR）スペクトルは臭化カリ
ウムデイスク（KBrデイスク）、ヌジヨールムル
（Nujol mulls）として、またはクロロホルム
（CHCl3）中、塩化メチレン（CH2Cl2）中もしく
はジメチルスルホキシド（DMSO）中の溶液と
して測定し、分析用吸収帯はミクロンまたは波長
（cm-1）によつて報告する。核磁気共鳴（NMR）
スペクトルはジユラテロクロロホルム（CDCl3）
中、ペルジユラテロメタノール（CD3OD）中、
もしくはペルジユラテロジメチルスルホキシド
（DMSO−d6）中またはこれらの混合物中の溶液
に対して測定し、ピーク位置をテトラメチルシラ
ンからダウンフイールドにおいてppmで表現す
る。ピーク形状に対して次の略号を用いる：ｓ一
重線；ｄ二重線；ｔ三重線；ｑ四重線；ｍ多重
線：ｂ広幅；ｃ複合。「ss」および「sss」の略号
は、ジアステレオマーの存在のために特定のプロ
トンが２本または３本の一重線として出現するこ
とを意味する。実施例を通して、略号「PNB」
はｐ−ニトロベンジル基を表す。 実施例 １ シス−１−オキソ−１−イミノ−４−アセチル
チオ−１−チアシクロヘキサンの製造 窒素雰囲気下でシス−１−オキソ−４−アセチ
ルチオ−１−チアシクロヘキサン1.0ｇと塩化メ
チレン10mlとを一緒にした。生成した溶液に、ｏ
−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン
（MSH）1.34ｇのCH2Cl2溶液15mlを５分間かけ
て加えた。沈殿が徐々に生成した。２時間後に、
CH2Cl210ml中のMSH0.9ｇをさらに加えた。室
温で１晩攪拌した後に、反応混合物をCH2Cl2で
80mlになるように希釈した。固体の炭酸水素ナト
リウム2.0ｇを加え、次に水15mlを加えた。最終
PHは8.0であつた。CH2Cl2層を分離し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮して粘稠なコハク色油状
物1.0ｇを得た。これをさらに溶離液として95／
５酢酸エチル／メタノールを用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーによつて精製し、白色固
体として生成物0.43ｇ（収率37％）を得た。 250MHz PNMR CDCl3 1.95〜2.75（複合多重線 5H）、2.35（ｓ、3H）、
2.95−3.25（ｍ、4H）；3.67−3.8（ｍ、1H）。 実施例 ２ トランス−１−オキソ−１−イミノ−４−アセ
チルチオ−１−チアシクロペンタンの製造 出発物質としてトランス−１−オキソ−４−ア
セチルチオ−１−チアシクロペンタンを用いる点
以外は実施例１と同様に行い、最終収率は淡色油
状物51％であつた。 250MHz PNMR CDCl3 2.1−2.4（複合ｍ、1H）；2.35（ｓ、3H）；2.55−
2.72（ｍ、1H）；2.7−2.95（複合、1H）；3.0−3.1
（ｍ、1H）；3.1−3.4（複合ｍ、2H）；3.6−3.7（ｍ、
1H）；4.15−4.33（複合ｍ、1H）。 実施例 ３ トランス−１−オキソ−１−イミノ−４−アセ
チルチオ−１−チアシクロヘキサンの製造 出発物質としてトランス−１−オキソ−４−ア
セチルチオ−１−チアシクロヘキサンを用いる点
以外は実施例２と同様に行い、最終収率は白色固
体26.％であつた。 250MHz PNMR CDCl3 2.39(s)および複合多重線（2.16−2.55、8H）；
3.1−3.26（ｍ、4H）；3.72−3.85（ｍ、1H）。 実施例 ４ シス−１−オキソ−１−イミノ−４−アセチル
チオ−１−チアシクロペンタンの製造 出発物質としてシス−１−オキソ−４−アセチ
ルチオ−１−チアシクロペンタンを用いる点以外
は実施例３と同様に行い、最終収率は粘稠油状物
49％であつた。 Ｔ−60NMR CDCl3 2.4（ｓ、3H）．残りのスペクトルは2.0ppm〜
4.7ppmの一連の複合多重線であつた。 高分解能質量スペクトル193.0231C6H11NO2S2 実施例 ５ PNB（5R、6S）−２−（トランス−１−オキソ
−１−イミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イ
ルチオ）−６−〔(R)−１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボ
キシレートの製造 窒素雰囲気下でトランス−１−オキソ−１−イ
ミノ−４−アセチルチオ−１−チアシクロヘキサ
ン0.247ｇ（0.0012モル）を無水エタノール15ml
中に溶解し、この溶液を−15℃まで冷却した。 次にエタノール中１モルのエトキシトナトリウ
ム1.2mlを加え、この混合物を−20℃まで冷却し
た。加水分解はTLCによつて監視し、1.5〜２時
間で完成した。この溶液を−60℃まで冷却し、カ
ニユーレと窒素圧によつて、ｐ−ニトロベンゾイ
ル（5R、6S）−６−〔(R)−１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル−２−エチルスルフイニル
−２−ペネム−３−カルボキシレート0.648ｇ
（0.0012モル）の−60℃まで冷却したテトラヒド
ロフラン溶液30mlを含有する別の反応器に移し入
れた。この反応液を−60℃で45分間攪拌し、次に
テトラヒドロフラン５ml中の酢酸0.25mlを加え
た。この反応液を室温まであたため、減圧下でテ
トラヒドロフランとエタノールを除去した。次に
この残渣を酢酸エチル150mlに取り、H2O25mlで
３回洗い、飽和炭酸水素ナトリムム溶液25mlで１
回、H2O25mlで１回、食塩水25mlで１回洗浄し
た。この酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、過し、濃縮し、溶離液として95／５酢酸
エチル／エタノールを用いて125ｇシリカゲル上
でクロマトグラフイで精製し、淡黄色固体0.46ｇ
（収率61％）を得た。 IR（KBr）1791cm-1 250PNMR CDCl3 0.03（ｓ、3H）；0.06（ｓ、3H）；0.82（ｓ、
9H）；1.25（ｄ、3H）；2.2−2.65（複合ｍ、5H）；
2.96−3.15（ｍ、2H）；3.175−3.35（ｍ、2H）；
3.43−3.55（ｍ、1H）；3.75（dd、1H）；4.2−4.33
（ｍ、1H）；5.2（ｄ、1H）；5.41（ｄ、1H）；5.68
（ｄ、1HF）；7.62（ｄ、2H）；8.21（ｄ、2H）。 実施例 ６ PHB（5R、6S）−２−（シス−１−オキソ−１
−イミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イルチ
オ）−６〔(R)−１−ｔ−ブチルジメチルシリオキ
シエチル〕−２−ペネム−３−カルボキシレー
トの製造 出発物質がシス異性体である点以外は実施例５
と同様に行つた。 250MHz PNMR DMSO−d6 0.01（ｓ、3H）；0.033（ｓ、3H）；0.77（ｓ、
9H）；1.2（ｄ、3H）；1.95−26（複合ｍ、5H）；
2.90−3.25（複合ｍ、4H）；3.52−3.67（ｍ、1H）；
4.03（ｄ、1H）；4.17−4.3（ｍ、1H）；5.26（ｄ、
1H）；5.4（ｄ、1H）；5.77（ｄ、1H）；7.7（ｄ、
2H）；8.23（ｄ、2H）。 実施例 ７ PNB（5R、6S）−２−（トランス−１−オキソ
−１−イミノ−１−チアシクロペント−３−イ
ルチオ）−６−（(R)−１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル−２−ペネム−３−カルボキ
シレートのジアステレオマー混合物の製造 出発物質としてトランス−シクロペンチルチオ
化合物を用いる点以外は実施例５と同様に行い、
最終収率はジアステレオマー54％であつた。 250MHz HNMR CDCl3 0.03（ｓ、3H）；0.07（ｓ、3H）；0.82（ｓ、
9H）；1.25（ｄ、3H）；2.17−2.42（複合ｍ、1H）：
2.63−2.85（複合ｍ、1H）；2.96（広幅ｓ、1H）；
3.05−3.29（複合ｍ、2H）；3.33−3.48（ｍ、1H）：
3.6−3.84（ｍ、1H）；3.785（2dd、1H）；3.96−
4.14（ｍ、1H）；4.22−4.34（ｍ、1H）；5.225（ｄ、
1H）；5.42（ｄ、1H）；5.71＆5.72（2d、1H）；
7.616（ｄ、2H）；8.21（ｄ、2H）。 実施例 ８ PNB（5R、6S）−２−（シス−１−オキソ−１
−イミノ−１−チアシクロペント−３−イルチ
オ−６−〔(R)−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル−２−ペネム−３−カルボキシレ
ートのジアステレオマー混合物の製造 出発物質がシス−シクロペンチルチオ化合物で
ある点以外は実施例５と同様に行い、最終収率は
ジアステレオマー混合物50％であつた。次のIR
とNMRデータは低極性異性体に関するものであ
る。 IR（KBr）1791cm-1 250PHMR CDCl3 0.04（ｓ、3H）；0.085（ｓ、3H）；0.835（ｓ、
9H）；1.26（ｄ、3H）；2.23−2.45（複合ｍ、2H）；
3.1−3.5（複合ｍ、3H）；3.62−3.8（ｍ、1H）；
3.78（dd、1H）；3.92−4.1（ｍ、1H）；4.22−4.34
（ｍ、1H）；5.22（ｄ、1H）；5.43（ｄ、1H）；5.71
（ｄ、1H）；7.62（ｄ、2H）；8.23（ｄ、2H）。 実施例 ９ PNB（5R、6S）−２−（トランス−１−オキソ
−１−アセチルイミノ−１チアシクロペント−
３−イルチオ）−６−〔(R)−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル−２−ペネム−３−カ
ルボキシレートのジアステレオマー混合物の製
造 以下は本発明のペネムのアシル化の実施例であ
る。 窒素雰囲気下で実施例７の化合物0.15ｇ
（0.00245モル）と塩化メチレン10mlを一緒にし
た。この溶液を０℃まで冷却し、４−ジメチルア
ミノピリジン0.060ｇ（0.00049モル）を加えた。
この溶液を０℃で攪拌し、塩化メチレン中塩化ア
セチル0.0175ml（0.000245モル）の溶液１mlを２
〜３分間にわたつて滴加した。滴加が完了した後
に、この溶液をさらに10分間攪拌した。薄層クロ
マトグラフイー（TLC）は反応が完了したこと
を示した。この反応混合物を塩化メチレンで100
mlに希釈し、希薄な酸（0.01M HCl）、H2O、及
び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し、濃縮しガム状物質として生成物を得た。
この異性体を溶離液として60／40酢酸エチル／ヘ
キサンを用いてシリカゲル上のクロマトグラフイ
ーによつて分離し、全収率82％中低極性異性体68
ｇと高極性異性体63ｇを得た。 250MHz PNMR CDCl3（低極性異性体） 0.025（ｓ、3H）；0.06（ｓ、3H）；0.82（ｓ、
9H）；1.26（ｄ、3H）；2.125（ｓ、3H）；2.2−2.43
（ｍ、1H）；2.73−2.89（ｍ、1H）；3.2−3.35（ｍ、
1H）；3.5−3.6（ｍ、1H）；3.72−3.9（ｍ、2H）；
3.8（dd、1H）；4.03−4.2（ｍ、1H）4.22−4.35
（ｍ、1H）；5.22（ｄ、1H）；5.41（ｄ、1H）；5.71
（ｄ、1H）；7.62（ｄ、2H）；8.41（ｄ、1H）。 実施例 9a−ｃ 実施例９の方法を用いて、次の化合物を得た：
サン、 １−オキソ−１−イミノ−１−チアシクロペン
タン、 １−オキソ−１−アセチルイミノ−１−チアシ
クロヘキサン、 １−オキソ−１−アセチルイミノ−１−チアシ
クロペンタン、 １−オキソ−１−メトキシカルボニルイミノ−
１−チアシクロヘキサン、 １−オキソ−１−メトキシカルボニルイミノ−
１−チアシクロペンタン、 １−オキソ−１−メトキシスルホニルイミノ−
１−チアシクロヘキサン、 １−オキソ−１−メトキシスルホニルイミノ−
１−チアシクロペンタン、 １−オキソ−１−メトキシアミノカルボニルイ
ミノ−１−チアシクロヘキサン、 １−オキソ−１−メトキシアミノカルボニルイ
ミノ−１−チアシクロペンタン であるような化合物である。 本発明は３−カルボキシ基がインビボで容易に
加水分解可能な非毒性エステル基によつてエステ
ル化されるようなペネムを含む。好ましいエステ
ル基の例には、R2がベンジル、ｐ−ニトロベン
ジルPHB）、ｏ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、
ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリ
ル、トリクロロエチル、アリル、メタアリルおよ
び２−クロロアリルであるような基がある。R2
インビボで加水分分解される薬剤学的に受容でき
るエステル基も表す。このような容易に加水分解
可能なエステル形成基の典型的な例は、炭素数３
〜８のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９
の１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素数５
〜10の１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）
エチル、炭素数３〜６のアルコキシカルボニルオ
キシメチル、炭素数４〜７の１−（アルコキシカ
ルボニルオキシ）エチル、炭素数５〜８の１−メ
チル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチ
ル、炭素数３〜９のＮ−（アルコキシカルボニル）
アミノメチル、炭素数４〜10の１−（Ｎ−〔アルコ
キシカルボニル〕アミノ）エチル、３−フタリジ
ル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクト
ン−４−イル、炭素数４〜12のカルボキシアルキ
ルカルボニルオキシメチル、および５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメ
チルである。 R2がインビボで加水分解されるエステルを形
成する基であるような式の化合物を製造するに
は、式の酸（R2が水素）を塩基と反応させて、
対応する陰イオンを形成する。適当な陽イオンは
ナトリウム、カリウム、カルシウム、テトラアル
キルアンモニウム等である。陰イオンは式の化
合物の水溶液、例えばテトラヒドロフランおよび
炭酸水素ナトリウムまたはテトラブチルアンモニ
ウムヒドロオキシドを含む水溶液を凍結乾燥する
ことによつて製造される。 生成するの陰イオンの対応するR2の塩化物
または臭化物とアセトンまたはジメチルホルムア
ミドのような反応に不活性な溶媒中で約20°〜約
50℃において、好ましくは25℃において反応させ
る。 次の経路に従つて、式の化合物を便利に合成
することができる： 経路Ａに示すように、式の化合物を合成する
ための出発物質は式(1)の公知のジブロモペネムで
ある。この合成方法はヨシダ（Yoshida）等がケ
ム．フアーム．ブル．（Chem.Pharm.Bull.）39
巻、2899〜2909頁（1981）に述べている方法であ
る。式(1)のジブロモペネムに対して、例えばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはトルエ
ンのような反応に不活性な溶媒、好ましくはテト
ラヒドロフラン中で約−90℃〜−40℃の範囲の温
度、好ましくは約−78℃においてｔ−ブチルマグ
ネシウムクロリドによる交換反応を行う。他の有
機金属試薬も用いることができる。生成した反応
混合物を次に適当なアルデヒド、例えば１−ヒド
ロオキシエチル誘導体に対してはアセトアルデヒ
ドによつて処理する。アルデヒドは−80℃〜−60
℃の温度において、アセトアルデヒドを用いる場
合には好ましくは−78℃において加える。 生成したブロモヒドロキシペネム(2)を次に水素
化して、６−ブロモ置換体を除去する。この水素
化反応は例えば１：１メタノール／水または１：
１テトラヒドロフラン／水のような中性溶媒中
で、好ましくは１：１メタノール／水中でパラジ
ウムのような貴金属触媒の存在下、１〜４気圧好
ましくは４気圧の圧力および０℃〜30℃、好まし
くは約25℃の温度において実施する。 生成した式(3)のアルコールを次に、次式： 〔式中、R9は独立的に炭素数１〜約６のアルキ
ルであり、Ｑはクロロ、ブロモまたはヨードであ
る〕 で示されるトリアルキルハロシランによつて保護
することができる。この保護反応は例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドのような極性の中性溶媒
中で例えばイミダゾールのようなアミンプロトン
受容体の存在下、約５℃〜約40℃の範囲の温度、
好ましくは約25℃において実施する。トリアルキ
ルシリル保護化合物は式(4)に示す。 酢酸中での約90℃の温度における酢酸第二水銀
による化合物(4)の処理によつて、式(5)のオレフイ
ンが得られる。 式(6)の望ましいアゼチジノンを得るためには、
式(5)の化合物を例えばジクロロメタンのような反
応に不活性な溶媒中、約−80℃〜約−40℃の温
度、好ましくは約−78℃においてオゾン化する。
次に反応生成物をメタノールのようなアルカノー
ルで処理して、アゼチジノン(6)を得る。 経路Ｂに示すように、式(6)の化合物を次に式
M+R10−Ｓ−Ｃ(S)−S-〔R10は炭素数１〜４のア
ルキル、好ましくはエチルであり、Ｍはナトリウ
ムまたはカリウムのような金属である〕で示され
るトリチオカーボネート塩によつて処理して、式
(7)の化合物を得る。 化合物(6)から(7)への転化は有機溶媒または水中
で、好ましくは水／ジクロロメタンの混合物中
で、０℃〜約35℃の範囲の温度、好ましくは約25
℃において実施する。 式(7)の化合物を次に、第三アルキルアミン〔各
アルキル基は例えば炭素数１〜４である〕、例え
ばエチル−ジイソプロピルアミンの存在下におい
てｐ−ニトロベンジルクロロオキサレートと縮合
させて、式(8)の化合物を得る。この縮合反応は例
えばジクロロメタンのような、反応に不活性な溶
媒中で約５℃〜約25℃の範囲の温度、好ましくは
約10℃において実施する。 生成した式(8)の化合物を次に、例えばトリクロ
ロメタンのような反応に不活性な溶媒中、約40℃
〜約80℃の温度範囲において例えば亜リン酸トリ
エチルのような亜リン酸トリアルキル（各アルキ
ル基は炭素数１〜約４である）を用いて環化し
て、式(9)のペネムを得る。 式(9)のチオール化合物を次に、例えばジクロロ
メタンのような反応に不活性な溶媒中で、約−10
℃〜約−30℃の範囲の温度、好ましくは約−20℃
において、ｍ−クロロ安息香酸のような酸化剤に
よつて酸化して、対応する式(10)のスルホキシド化
合物にする。 経路Ｄに示すように、式(10)のスルホキシドを次
に式RS-（13a）のチアシクロアルカンと反応させ
る。式RS-のチアシクロアルカンは経路Ｃに示す
方法によつて合成される。第１段階において、式
(11)の１−オキソ−４−アシルチオ−１−チアシク
ロアルカンを例えばジクロロメタンのような反応
に不活性な溶媒中で室温において、ｏ−メシチレ
ンスルホニルヒドロキシルアミン（MSH）(12)と
反応させて、式(13)の１−オキソ−１−イミノ−４
−アシルチオ−１−チアシクロアルカンを得、こ
れを次にナトリウムメトキシドによつて加水分解
してRS-にする。 式(15)の化合物を得るためには、PNB酸−保護
基を除去するための水素化分解の前に、トリアル
キルシリル基を除去することが好ましい。トリア
ルキルシリル基は例えばテトラヒドロフランのよ
うなエーテル性溶媒中で約15℃〜約40℃の範囲の
温度、好ましくは約25℃において、トリアルキル
アンモニウムフロリドによつて除去する。 これに代る合成方法は経路Ｅに示す。式(7)の化
合物を製造するための前述の方法を用いて、式(6)
のアゼチジノンを式M+R−Ｓ−Ｃ(S)−S-（Ｍはナ
トリウムまたはカリウムのような金属）で示され
るトリチオカーボネートと反応させる。 生成したトリチオカーボネート（15a）を例え
ばベンゼン、トルエンまたはジメチルホルムアミ
ドのような中性溶媒、好ましくはベンゼン中で約
25〜110℃の温度範囲において、好ましくは約80
℃において（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）（ジヒドロキシ）メタンによつて処理して、
式(16)のアルコールを得る。 このアルコール(16)から、例えばジクロロメタン
のような反応に不活性な有機溶媒中で、例えば
２，６−ルチジンのような酸受容体として役立つ
ヒンダードダアミンの存在下、約−10℃〜75℃の
温度範囲、好ましくは０℃においてこのアルコー
ルを塩化チオニルによつて処理することによつて
対応する塩化物(17)が製造される。 この塩化物(17)を例えばテトラヒドロフランのよ
うな反応に不活性な溶媒中で、２，６−ルチジン
のような第三アミンの存在下、約25℃の温度にお
いてトリフエニルホスフインと反応させて、式(18)
の化合物を得、これをトルエンのような芳香族溶
媒中で還流させて環化して、式(11)のペネムを得
る。 R1が水素以外の基である場合には、目的の化
合物を当業者に周知の方法によつて製造すること
ができる。例えば、式の化合物（R1は水素）
をスルホニルアルキルハライドと反応させると、
R1がスルホニルアルキル基である化合物が得ら
れる。R1が水素である場合には、式の化合物
と塩化アシルとの、４−ジメチルアミノピリジン
のような塩基の存在下での反応によつて、R1が
アルキルカルボニル基である化合物が生ずる。
R1がアルキルアミノカルボニル基であるような
化合物を製造するためには、塩基存在下での適当
なイソシアネートとの反応によつて目的の基を加
える。R1がアルコキシカルボニル基である化合
物を製造するためには、塩基の存在下での適当な
クロロホルメートとの反応によつて目的の基を加
える。 式(15)の化合物から式の化合物への転化は通常
の水素化分解反応を用いて達成され、この反応は
この種の転換に対する通常のやり方で実施され
る。従つて、例えば炭酸カルシウム付きパラジウ
ムまたはセライト（ケイソウ土）付きパラジウム
触媒のような貴金属水素化分解触媒の触媒量の存
在下、水素雰囲気または例えば窒素もしくはアル
ゴンのような不活性希釈剤と混合した水素雰囲気
下において式(15)の化合物の溶液を攪拌または振と
うする。この水素化分解のために都合の良い溶媒
は例えばメタノールのような低級アルカノール、
例えばテトラヒドロフランおよびジオキサンのよ
うなエーテル、例えば酢酸エチルおよび酢酸ブチ
ルのような低分子量エステル、水ならびにこれら
の溶媒の混合物である。しかし、通常は出発物質
が可溶であるような条件が選択される。水素化分
解は通常、室温かつ約0.5〜約５Kg／cm2の圧力に
おいて実施される。触媒は通常、出発物質の量に
基づいて約10重量％から出発質物の重量に等しい
量までの量で存在するが、これより多い量を用い
ることも可能である。反応は通常約１時間を要
し、反応後に式の化合物を単に過と過後の
溶媒の真空除去とによつて回収する。炭酸カルシ
ウム付きパラジウムを触媒として用いる場合に
は、生成物はカルシウム塩として単離され、セラ
イト付きパラジウムを用いる場合には、生成物は
ナトリウム塩として単離される。 式の化合物はβ−タクタム化合物に対する通
常の方法で精製することができる。例えば、式
の化合物をセフアデツクス（Sephadex）R上での
ゲル過によつてまたは再結晶によつて精製する
ことができる。 式の化合物は酸性であるので、塩基性剤を用
いて塩を形成する。このような塩は本発明の範囲
に入ると考えられる。これらの塩は例えば適当な
水性媒質、非水性媒質または不完全水性媒質中に
おいて通常は化学量論比で酸性成分と塩基性成分
とを接触させるような、標準的方法で製造するこ
とができる。次に、これらの塩は過によつて、
非溶媒による沈降とその後の過によつて、溶媒
の蒸発によつて、または水性溶媒の場合には凍結
乾燥によつて適当に回収することができる。塩形
成への使用に適した塩基性剤は有機と無機の両方
の種類に属し、このような塩基性剤にはアンモニ
ア、有機アミン、アルカリ金属の水酸化物、炭酸
塩、炭酸水素塩、水素化物およびアルコシシドな
らびにアルカリ土金属の水酸化物、炭酸塩、水素
化物およびアルコキシドがある。このような塩基
の典型的な例は例えばｎ−プロピルアミン、ｎ−
ブチルアミン、アニリン、シクロヘキシルアミ
ン、ベンジルアミンおよびオクチルアミンのよう
な第一アミン；例えばジエチルアミン、モルホリ
ン、ピロリジンおよびピペリジンのような第二ア
ミン；例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリンおよび１，５−ジ
アザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エンのよ
うな第三アミン；例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化アンモニウムおよび水酸化バ
リウムのような水酸化物；例えばナトリウムエト
キシドおよびカリウムエトキシドのようなアルコ
キシド；水素化カルシウムおよび水素化ナトリウ
ムのような水素化物；例えば炭酸カリウムおよび
炭酸ナトリウムのような炭酸塩；例えば炭酸水素
ナトリウムおよび炭酸水素カリウムのような炭酸
水素塩ならびに例えば２−エチルヘキサン酸ナト
リウムのような長鎖カルボン酸のアルカリ金属塩
である。 式の化合物の好ましい塩はナトリウム塩、カ
リウム塩およびカルシウム塩である。 式の化合物の薬剤学的に受容できる塩は通常
の用量レベルにおいて有意な副作用を有さないよ
うな塩であり、例えばこの化合物のナトリウム
塩、カリウム塩またはカルシウム塩である。 式の化合物とその塩のインビトロの抗菌活性
は種々の微生物に対するそれらの最少阻害濃度
（MIC）をmcｇ／mlで測定することによつて実証
される。手本とされる方法は抗生物質感受性テス
トに関する国際的共同研究〔エリクソン
（Ericsson）とシエリス（Sherris）によるアク
タ、パトロジカエトミクロバイオロジア、スカン
ジナブ（Acta、Pathologica et Microbiologia、
Scandinav、）増刊217号、セクシヨンＢ、64〜68
頁（1971）〕が勧める方法であり、脳心臓浸出液
（Brain Heart Infusion、BHI）寒天と接種物培
養装置とを用いる。一晩増殖させた試験管を標準
接種物として用いるために100倍に希釈する（約
0.002ml中の20000〜10000細胞を寒天表面に接種
する；BHI寒天20ml／皿）。試験化合物の２倍希
釈12回を用いて、試験薬物の初期濃度は200mc
ｇ／mlになる。37℃おいて18時間後にプレートを
読取る場合に単独コロニーは無視する。試験微生
物の感受性（MIC）は裸眼による判定によつて
増殖の完全な阻害を生じうる化合物の最少濃度と
して容認されている。 上述の方法により、本発明の下式の化合物の下
表の各細菌についてのMIC（最小阻止濃度）をし
らべた結果、次のとおりであつた。 MIC（μｇ／ml） 大腸菌（E.Coli）5IA125 0.78 5IA129 1.56 5IA266 0.39 5IA470 0.20 円膿菌（Ps Aerug.）52A104 ＞50 52A663 ＞50 肺炎桿菌（Kleb.pn.）53A009 0.78 53A031 0.78 クレブシエラ・オキシトカ（Kleb.oxy.）530024
12.5 パスツレラ・ムルトシダ（Past.mult.）59A001
0.10 セラチア・マルセセンス（Serr.mar.）63A017
6.25 ネイセリア・シツカ（Neiss.Sic.）66C000 ＜0.025 エンテロバクター・アエロゲネス（Ent.aerog.）
0.39 エンテロバクター・クラアカエ（Ent.cloacae）
12.5 プロビデンシア・スチユアルテイ（Prov.
stuartei） 12.5 プロビデンシア・マト（Prov.mat） 0.78 モルガネラ・モルガニイ（Morg.morg.） 3.12 式の化合物と薬剤学的に受容できるその塩は
ヒトを含めた哺乳動物の細菌感染症の抑制に適し
ている。これらの化合物とその薬剤学的に受容で
きる塩はヒト対象における感受性細菌によつて惹
起される感染症、例えば黄色ブドウ球菌
（Staphylococcus aureus）の感受性菌株によつ
て惹起される感染症の治療に用いられると考えら
れる。 本発明の化合物は経口的にまたは非経口的に、
すなわち筋肉内、皮下、腹腔内または静脈内に、
単独でまたは標準的な製剤方法による薬剤学的に
受容できるキヤリヤと組合せて投与することがで
きる。有効成分対キヤリヤの比は有効成分の化学
的性質、溶解性および安定性ならびに予定の用量
に依存する。薬剤学的に受容できるキヤリヤ対ペ
ネム化合物の比は通常、１：10〜４：１の範囲内
である。経口投与用には、本発明の化合物を錠
剤、カプセル剤、ドロツプ剤、トローチ剤、粉
剤、シロツプ、エリキシル剤、水溶液剤および懸
濁液剤等として用いることができる。錠剤の場合
には、使用できるキヤリヤはラクトース、クエン
酸ナトリウムおよびリン酸塩である。殿粉のよう
な、種々な崩壊剤および例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタル
クのような滑沢剤が一般に錠剤に用いられる。カ
プセル剤のために有用な希釈剤には、ラクトース
および高分子量ポリエチレングリコールがある。
経口用に水性懸濁液が必要である場合には、有効
成分に乳化剤と懸濁化剤とを加える。甘味剤およ
び／または矯味矯臭剤を加えることができる。非
経口投与用には、有効成分の無菌溶液を通常調製
し、溶液のPHを適当に調節し、緩衝剤で処理す
る。静脈内投与用には、製剤が等張性になるよう
に溶質の総濃度を調節すべきである。処方する医
師がある一定のヒト対象に対する適当な用量を最
終的に決定するが、この用量は各患者の年令、体
重および反応ならびに患者の症状の性質と重症度
によつて変化することが考えられる。式の化合
物は通常、体重１Kgにつき１日に約10〜約200mg
の範囲内の用量で経口投与される。しかし、ある
場合には、この範囲外の用量を用いることも必要
である。 式の化合物をマウスに体重１Kg当り約１ｇに
相当する大量を経口投与しても何ら望ましくない
症状を示さなかつた。 下記の実施例は本発明を説明するために役立つ
ものであり、本発明を限定するものと解釈すべき
ではない。赤外線（IR）スペクトルは臭化カリ
ウムデイスク（KBrデイスク）、ヌジヨールムル
（Nujol mulls）として、またはクロロホルム
（CHCl3）中、塩化メチレン（CH2Cl2）中もしく
はジメチルスルホキシド（DMSO）中の溶液と
して測定し、分析用吸収帯はミクロンまたは波長
（cm-1）によつて報告する。核磁気共鳴（NMR）
スペクトルはジユラテロクロロホルム（CDCl3）
中、ペルジユラテロメタノール（CD3OD）中、
もしくはペルジユラテロジメチルスルホキシド
（DMSO−d6）中またはこれらの混合物中の溶液
に対して測定し、ピーク位置をテトラメチルシラ
ンからダウンフイールドにおいてppmで表現す
る。ピーク形状に対して次の略号を用いる：ｓ一
重線；ｄ二重線；ｔ三重線；ｑ四重線；ｍ多重
線：ｂ広幅；ｃ複合。「ss」および「sss」の略号
は、ジアステレオマーの存在のために特定のプロ
トンが２本または３本の一重線として出現するこ
とを意味する。実施例を通して、略号「PNB」
はｐ−ニトロベンジル基を表す。 実施例 １ シス−１−オキソ−１−イミノ−４−アセチル
チオ−１−チアシクロヘキサンの製造 窒素雰囲気下でシス−１−オキソ−４−アセチ
ルチオ−１−チアシクロヘキサン1.0ｇと塩化メ
チレン10mlとを一緒にした。生成した溶液に、ｏ
−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン
（MSH）1.34ｇのCH2Cl2溶液15mlを５分間かけ
て加えた。沈殿が徐々に生成した。２時間後に、
CH2Cl210ml中のMSH0.9ｇをさらに加えた。室
温で１晩攪拌した後に、反応混合物をCH2Cl2で
80mlになるように希釈した。固体の炭酸水素ナト
リウム2.0ｇを加え、次に水15mlを加えた。最終
PHは8.0であつた。CH2Cl2層を分離し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮して粘稠なコハク色油状
物1.0ｇを得た。これをさらに溶離液として95／
５酢酸エチル／メタノールを用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーによつて精製し、白色固
体として生成物0.43ｇ（収率37％）を得た。 250MHz PNMR CDCl3 1.95〜2.75（複合多重線 5H）、2.35（ｓ、3H）、
2.95−3.25（ｍ、4H）；3.67−3.8（ｍ、1H）。 実施例 ２ トランス−１−オキソ−１−イミノ−４−アセ
チルチオ−１−チアシクロペンタンの製造 出発物質としてトランス−１−オキソ−４−ア
セチルチオ−１−チアシクロペンタンを用いる点
以外は実施例１と同様に行い、最終収率は淡色油
状物51％であつた。 250MHz PNMR CDCl3 2.1−2.4（複合ｍ、1H）；2.35（ｓ、3H）；2.55−
2.72（ｍ、1H）；2.7−2.95（複合、1H）；3.0−3.1
（ｍ、1H）；3.1−3.4（複合ｍ、2H）；3.6−3.7（ｍ、
1H）；4.15−4.33（複合ｍ、1H）。 実施例 ３ トランス−１−オキソ−１−イミノ−４−アセ
チルチオ−１−チアシクロヘキサンの製造 出発物質としてトランス−１−オキソ−４−ア
セチルチオ−１−チアシクロヘキサンを用いる点
以外は実施例２と同様に行い、最終収率は白色固
体26.％であつた。 250MHz PNMR CDCl3 2.39(s)および複合多重線（2.16−2.55、8H）；
3.1−3.26（ｍ、4H）；3.72−3.85（ｍ、1H）。 実施例 ４ シス−１−オキソ−１−イミノ−４−アセチル
チオ−１−チアシクロペンタンの製造 出発物質としてシス−１−オキソ−４−アセチ
ルチオ−１−チアシクロペンタンを用いる点以外
は実施例３と同様に行い、最終収率は粘稠油状物
49％であつた。 Ｔ−60NMR CDCl3 2.4（ｓ、3H）．残りのスペクトルは2.0ppm〜
4.7ppmの一連の複合多重線であつた。 高分解能質量スペクトル193.0231C6H11NO2S2 実施例 ５ PNB（5R、6S）−２−（トランス−１−オキソ
−１−イミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イ
ルチオ）−６−〔(R)−１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボ
キシレートの製造 窒素雰囲気下でトランス−１−オキソ−１−イ
ミノ−４−アセチルチオ−１−チアシクロヘキサ
ン0.247ｇ（0.0012モル）を無水エタノール15ml
中に溶解し、この溶液を−15℃まで冷却した。 次にエタノール中１モルのエトキシトナトリウ
ム1.2mlを加え、この混合物を−20℃まで冷却し
た。加水分解はTLCによつて監視し、1.5〜２時
間で完成した。この溶液を−60℃まで冷却し、カ
ニユーレと窒素圧によつて、ｐ−ニトロベンゾイ
ル（5R、6S）−６−〔(R)−１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル−２−エチルスルフイニル
−２−ペネム−３−カルボキシレート0.648ｇ
（0.0012モル）の−60℃まで冷却したテトラヒド
ロフラン溶液30mlを含有する別の反応器に移し入
れた。この反応液を−60℃で45分間攪拌し、次に
テトラヒドロフラン５ml中の酢酸0.25mlを加え
た。この反応液を室温まであたため、減圧下でテ
トラヒドロフランとエタノールを除去した。次に
この残渣を酢酸エチル150mlに取り、H2O25mlで
３回洗い、飽和炭酸水素ナトリムム溶液25mlで１
回、H2O25mlで１回、食塩水25mlで１回洗浄し
た。この酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、過し、濃縮し、溶離液として95／５酢酸
エチル／エタノールを用いて125ｇシリカゲル上
でクロマトグラフイで精製し、淡黄色固体0.46ｇ
（収率61％）を得た。 IR（KBr）1791cm-1 250PNMR CDCl3 0.03（ｓ、3H）；0.06（ｓ、3H）；0.82（ｓ、
9H）；1.25（ｄ、3H）；2.2−2.65（複合ｍ、5H）；
2.96−3.15（ｍ、2H）；3.175−3.35（ｍ、2H）；
3.43−3.55（ｍ、1H）；3.75（dd、1H）；4.2−4.33
（ｍ、1H）；5.2（ｄ、1H）；5.41（ｄ、1H）；5.68
（ｄ、1HF）；7.62（ｄ、2H）；8.21（ｄ、2H）。 実施例 ６ PHB（5R、6S）−２−（シス−１−オキソ−１
−イミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イルチ
オ）−６〔(R)−１−ｔ−ブチルジメチルシリオキ
シエチル〕−２−ペネム−３−カルボキシレー
トの製造 出発物質がシス異性体である点以外は実施例５
と同様に行つた。 250MHz PNMR DMSO−d6 0.01（ｓ、3H）；0.033（ｓ、3H）；0.77（ｓ、
9H）；1.2（ｄ、3H）；1.95−26（複合ｍ、5H）；
2.90−3.25（複合ｍ、4H）；3.52−3.67（ｍ、1H）；
4.03（ｄ、1H）；4.17−4.3（ｍ、1H）；5.26（ｄ、
1H）；5.4（ｄ、1H）；5.77（ｄ、1H）；7.7（ｄ、
2H）；8.23（ｄ、2H）。 実施例 ７ PNB（5R、6S）−２−（トランス−１−オキソ
−１−イミノ−１−チアシクロペント−３−イ
ルチオ）−６−（(R)−１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル−２−ペネム−３−カルボキ
シレートのジアステレオマー混合物の製造 出発物質としてトランス−シクロペンチルチオ
化合物を用いる点以外は実施例５と同様に行い、
最終収率はジアステレオマー54％であつた。 250MHz HNMR CDCl3 0.03（ｓ、3H）；0.07（ｓ、3H）；0.82（ｓ、
9H）；1.25（ｄ、3H）；2.17−2.42（複合ｍ、1H）：
2.63−2.85（複合ｍ、1H）；2.96（広幅ｓ、1H）；
3.05−3.29（複合ｍ、2H）；3.33−3.48（ｍ、1H）：
3.6−3.84（ｍ、1H）；3.785（2dd、1H）；3.96−
4.14（ｍ、1H）；4.22−4.34（ｍ、1H）；5.225（ｄ、
1H）；5.42（ｄ、1H）；5.71＆5.72（2d、1H）；
7.616（ｄ、2H）；8.21（ｄ、2H）。 実施例 ８ PNB（5R、6S）−２−（シス−１−オキソ−１
−イミノ−１−チアシクロペント−３−イルチ
オ−６−〔(R)−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル−２−ペネム−３−カルボキシレ
ートのジアステレオマー混合物の製造 出発物質がシス−シクロペンチルチオ化合物で
ある点以外は実施例５と同様に行い、最終収率は
ジアステレオマー混合物50％であつた。次のIR
とNMRデータは低極性異性体に関するものであ
る。 IR（KBr）1791cm-1 250PHMR CDCl3 0.04（ｓ、3H）；0.085（ｓ、3H）；0.835（ｓ、
9H）；1.26（ｄ、3H）；2.23−2.45（複合ｍ、2H）；
3.1−3.5（複合ｍ、3H）；3.62−3.8（ｍ、1H）；
3.78（dd、1H）；3.92−4.1（ｍ、1H）；4.22−4.34
（ｍ、1H）；5.22（ｄ、1H）；5.43（ｄ、1H）；5.71
（ｄ、1H）；7.62（ｄ、2H）；8.23（ｄ、2H）。 実施例 ９ PNB（5R、6S）−２−（トランス−１−オキソ
−１−アセチルイミノ−１チアシクロペント−
３−イルチオ）−６−〔(R)−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル−２−ペネム−３−カ
ルボキシレートのジアステレオマー混合物の製
造 以下は本発明のペネムのアシル化の実施例であ
る。 窒素雰囲気下で実施例７の化合物0.15ｇ
（0.00245モル）と塩化メチレン10mlを一緒にし
た。この溶液を０℃まで冷却し、４−ジメチルア
ミノピリジン0.060ｇ（0.00049モル）を加えた。
この溶液を０℃で攪拌し、塩化メチレン中塩化ア
セチル0.0175ml（0.000245モル）の溶液１mlを２
〜３分間にわたつて滴加した。滴加が完了した後
に、この溶液をさらに10分間攪拌した。薄層クロ
マトグラフイー（TLC）は反応が完了したこと
を示した。この反応混合物を塩化メチレンで100
mlに希釈し、希薄な酸（0.01M HCl）、H2O、及
び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し、濃縮しガム状物質として生成物を得た。
この異性体を溶離液として60／40酢酸エチル／ヘ
キサンを用いてシリカゲル上のクロマトグラフイ
ーによつて分離し、全収率82％中低極性異性体68
ｇと高極性異性体63ｇを得た。 250MHz PNMR CDCl3（低極性異性体） 0.025（ｓ、3H）；0.06（ｓ、3H）；0.82（ｓ、
9H）；1.26（ｄ、3H）；2.125（ｓ、3H）；2.2−2.43
（ｍ、1H）；2.73−2.89（ｍ、1H）；3.2−3.35（ｍ、
1H）；3.5−3.6（ｍ、1H）；3.72−3.9（ｍ、2H）；
3.8（dd、1H）；4.03−4.2（ｍ、1H）4.22−4.35
（ｍ、1H）；5.22（ｄ、1H）；5.41（ｄ、1H）；5.71
（ｄ、1H）；7.62（ｄ、2H）；8.41（ｄ、1H）。 実施例 9a−ｃ 実施例９の方法を用いて、次の化合物を得た：
【表】
0.06（ｓ、3H）；0.09（ｓ、3H）；0.84（ｓ、
9H）；1.29（ｄ、3H）；2.16（ｓ、3H）；2.23−2.46
（ｍ、2H）；2.52−2.74（ｍ、2H）；3.24−3.42（ｍ、
2H）；3.51−3.62（ｍ、1H）；3.7−3.9（複合ｍ、
3H）；4.26−4.36（ｍ、1H）；5.24（ｄ、1H）；5.47
（ｄ、1H）；5.74（ｄ、1H）；7.67（ｄ、2H）；8.26
（ｄ、2H）。 実施例 10 PNB（5R、6S）−２−（トランス−１−オキソ
−１−メチルスルホニルイミノ−１−チアシク
ロペント−３−〔イル）−６−〔(R)−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−２−ペネ
ム−３−カルボキシレートの製造 塩基としてジメチルアミノピリジンの代わりに
トリエチルアミンを用いる点以外はメタンスルホ
ニルクロリドを用いて実施例９と同様に行つた。
溶離液として７：４酢酸エチル／ヘキサンを用い
るシリカゲル上でクロマトグラフイー精製した
後、最終収率は72％であつた。 250PNMR CDCl3（低極性（TLC）異性体） 0.04（ｓ、3H）；0.083（ｓ、3H）；0.84（ｓ、
9H）；1.26（ｄ、3H）；2.25−2.47（ｍ、1H）；2.75
−2.94（ｍ、1H）；3.15（ｓ、1H）；3.25−3.46（ｍ、
1H）；3.62−3.73（ｍ、1H）：3.815（dd、1H）；3.9
−4.18（複合ｍ、2H）；4.22−4.35（ｍ、3H）；5.24
（ｄ、1H）；5.43（ｄ、1H）；5.725（ｄ、1H）；
7.625（ｄ、2H）；8.225（ｄ、2H）。 250PNMR CDCl3（高極性（TLC）異性体） 0.04（ｓ、3H）；0.075（ｓ、3H）；0.825（ｓ、
9H）；1.25（ｄ、3H）；2.22−2.4（ｍ、1H）；2.7−
2.85（ｍ、1H）；3.133（ｓ、3H）；3.3−3.466（ｍ、
1H）；3.66−3.775（ｍ、1H）；3.8（dd、1H）；3.89
−4.02（ｍ、1H）；4.02−4.2（複合ｍ、2H）；4.2−
4.35（ｍ、1H）；5.24（ｄ、1H）；5.425（ｄ、1H）；
5.75（ｄ、1H）：7.616（ｄ、2H）；8.216（ｄ、2H）。 実施例 10a−ｂ 実施例10の方法に従つて、次の化合物を製造し
た；
9H）；1.29（ｄ、3H）；2.16（ｓ、3H）；2.23−2.46
（ｍ、2H）；2.52−2.74（ｍ、2H）；3.24−3.42（ｍ、
2H）；3.51−3.62（ｍ、1H）；3.7−3.9（複合ｍ、
3H）；4.26−4.36（ｍ、1H）；5.24（ｄ、1H）；5.47
（ｄ、1H）；5.74（ｄ、1H）；7.67（ｄ、2H）；8.26
（ｄ、2H）。 実施例 10 PNB（5R、6S）−２−（トランス−１−オキソ
−１−メチルスルホニルイミノ−１−チアシク
ロペント−３−〔イル）−６−〔(R)−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−２−ペネ
ム−３−カルボキシレートの製造 塩基としてジメチルアミノピリジンの代わりに
トリエチルアミンを用いる点以外はメタンスルホ
ニルクロリドを用いて実施例９と同様に行つた。
溶離液として７：４酢酸エチル／ヘキサンを用い
るシリカゲル上でクロマトグラフイー精製した
後、最終収率は72％であつた。 250PNMR CDCl3（低極性（TLC）異性体） 0.04（ｓ、3H）；0.083（ｓ、3H）；0.84（ｓ、
9H）；1.26（ｄ、3H）；2.25−2.47（ｍ、1H）；2.75
−2.94（ｍ、1H）；3.15（ｓ、1H）；3.25−3.46（ｍ、
1H）；3.62−3.73（ｍ、1H）：3.815（dd、1H）；3.9
−4.18（複合ｍ、2H）；4.22−4.35（ｍ、3H）；5.24
（ｄ、1H）；5.43（ｄ、1H）；5.725（ｄ、1H）；
7.625（ｄ、2H）；8.225（ｄ、2H）。 250PNMR CDCl3（高極性（TLC）異性体） 0.04（ｓ、3H）；0.075（ｓ、3H）；0.825（ｓ、
9H）；1.25（ｄ、3H）；2.22−2.4（ｍ、1H）；2.7−
2.85（ｍ、1H）；3.133（ｓ、3H）；3.3−3.466（ｍ、
1H）；3.66−3.775（ｍ、1H）；3.8（dd、1H）；3.89
−4.02（ｍ、1H）；4.02−4.2（複合ｍ、2H）；4.2−
4.35（ｍ、1H）；5.24（ｄ、1H）；5.425（ｄ、1H）；
5.75（ｄ、1H）：7.616（ｄ、2H）；8.216（ｄ、2H）。 実施例 10a−ｂ 実施例10の方法に従つて、次の化合物を製造し
た；
【表】
【表】
実施例 11
PNB（5R、6S）−２−（トランス−１−オキソ
−１−メトキシカルボニルイミノ−１−チアシ
クロペント−３−イルチオ）−６−〔(R)−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−
ペネム−３−カルボキシレートの製造 Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミンを塩基とし
て用いる点以外は実施例９と同様に行い、アミン
とメチルクロロホルメートの過剰量を両方用いて
反応を完成させた。溶離液として60／40酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフイー
によつて異性体を分離し、最終収率は96％であつ
た。 250PNMR CDCl3（高極性（TLC）異性体） 0.03（ｓ、3H）；0.07（ｓ、3H）；0.825（ｄ、
9H）；1.25（ｄ、3H）；2.15−2.35（ｍ、1H）；
2.675−2.85（ｍ、1H）：3.225−3.375（ｍ、1H）；
3.5−3.96（複合m′s、3H）；3.725（ｓ、3H）；4.0−
4.2（複合ｍ、3H）；4.2−4.33（ｍ、1H）；5.225
（ｄ、1H）：5.4（ｄ、1H）：5.733（ｄ、1H）；76
（ｄ、2H）；8.22（ｄ、2H）。 実施例 12 PNB（5R、6S）−２−（トランス−１−オキソ
−１−Ｎ−メチルカルバモイルイミノ−１−チ
アシクロペント−３−イルチオ）−６−〔(R)−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
２−ペネム−３−カルボキシレートの製造 窒素雰囲気下で実施例７の化合物0.15ｇ
（0.000245モル）、塩化メチレン、メチルイソシア
ネート0.0432ml（0.000735モル）及び４−ジメチ
ルアミノピリジン20mgを一緒にした。この混合物
を還流加熱し、４時間後に、TLCの測定によつ
て反応は完了した。この反応混合物を塩化メチレ
ンで100mlに希釈し、0.05N HCl20ml、H2O 25
ml及び食塩水25mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、過し、濃縮した。この生成物をシリカ
ゲル75ｇを用いるカラムクロマトグラフイーによ
つて精製し、９：１酢酸エチル／塩化メチレンで
溶出し、淡褐色泡状物質内0.108ｇ（収率66％）
を得た。 250PNMR CDCl3 0.03（ｓ、3H）；0.066（ｓ、3H）；0.825（ｓ、
9H）；1.25（ｄ、3H）；2.15−2.45（ｍ、1H）；2.77
及び2.79（2s、3H）；2.6−2.95（ｍ、1H）；3.17−
3.35（ｍ、1H）；3.57−3.95（複合ｍ、3H）；3.98−
4.2（複合ｍ、2H）；4.2−4.35（ｍ、1H）；5.0（広幅
一重線、1H）；5.22（ｄ、1H）；5.43（ｄ、1H）；
5.712および5.725（2d、1H）；7.61（ｄ、2H）；8.21
（ｄ、2H）。 実施例 13 PNB（5R、6S）−２−（トランス−１−オキソ
−１−イミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イ
ルチオ）−６−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕−
２−ペネム−３−カルボキシレートの製造 以下は本発明の化合物の典型的な脱シリル化方
法である。 窒素雰囲気下で実施例５の化合物0.12ｇ
（0.00019モル）、酢酸0.12ml（0.002モル）及び
THF中1Mテトラブチルアンモニウムフロリド
0.8mlを一緒にした。この混合物を一晩室温で攪
拌した。溶液から沈澱した生成物を過し、
THF1mlで３回洗浄し、乾燥し、淡黄色固体50mg
（収率51.5％）を得た。 IR（KBr）1770cm-1 250PNMR DMSO−d6 1.2（ｄ、3H）；1.92−2.16（ｍ、2H）；2.2−2.55
（ｍ、2H）；2.95−3.35（複合m′s、4H）；3.5−3.68
（m′s、2H）；3.925（dd、1H）；3.95−4.075（ｍ、
1H）；5.25（ｄ、1H）；5.315（ｄ、1H）；5.46（ｄ、
1H）；5.79（ｄ、1H）；7.7（ｄ、2H）；8.26（ｄ、
2H）。 生成物が沈澱しないような場合には、次の様に
処理した：酢酸エチル100mlに注入することによ
つて反応を終了させ、有機層をH2O 10mlで３
回、炭酸水素カリウム20mlで１回、H2O 10mlで
１回、食塩水25mlで１回洗浄した。次にこの酢酸
エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、過
し、濃縮し、生成物を得、これをさらにカラムク
ロマトグラフイーによつて精製した。 実施例 14 実施例13の方法を用いて、次の脱シリル化化合
物を製造した。
−１−メトキシカルボニルイミノ−１−チアシ
クロペント−３−イルチオ）−６−〔(R)−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−
ペネム−３−カルボキシレートの製造 Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミンを塩基とし
て用いる点以外は実施例９と同様に行い、アミン
とメチルクロロホルメートの過剰量を両方用いて
反応を完成させた。溶離液として60／40酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフイー
によつて異性体を分離し、最終収率は96％であつ
た。 250PNMR CDCl3（高極性（TLC）異性体） 0.03（ｓ、3H）；0.07（ｓ、3H）；0.825（ｄ、
9H）；1.25（ｄ、3H）；2.15−2.35（ｍ、1H）；
2.675−2.85（ｍ、1H）：3.225−3.375（ｍ、1H）；
3.5−3.96（複合m′s、3H）；3.725（ｓ、3H）；4.0−
4.2（複合ｍ、3H）；4.2−4.33（ｍ、1H）；5.225
（ｄ、1H）：5.4（ｄ、1H）：5.733（ｄ、1H）；76
（ｄ、2H）；8.22（ｄ、2H）。 実施例 12 PNB（5R、6S）−２−（トランス−１−オキソ
−１−Ｎ−メチルカルバモイルイミノ−１−チ
アシクロペント−３−イルチオ）−６−〔(R)−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
２−ペネム−３−カルボキシレートの製造 窒素雰囲気下で実施例７の化合物0.15ｇ
（0.000245モル）、塩化メチレン、メチルイソシア
ネート0.0432ml（0.000735モル）及び４−ジメチ
ルアミノピリジン20mgを一緒にした。この混合物
を還流加熱し、４時間後に、TLCの測定によつ
て反応は完了した。この反応混合物を塩化メチレ
ンで100mlに希釈し、0.05N HCl20ml、H2O 25
ml及び食塩水25mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、過し、濃縮した。この生成物をシリカ
ゲル75ｇを用いるカラムクロマトグラフイーによ
つて精製し、９：１酢酸エチル／塩化メチレンで
溶出し、淡褐色泡状物質内0.108ｇ（収率66％）
を得た。 250PNMR CDCl3 0.03（ｓ、3H）；0.066（ｓ、3H）；0.825（ｓ、
9H）；1.25（ｄ、3H）；2.15−2.45（ｍ、1H）；2.77
及び2.79（2s、3H）；2.6−2.95（ｍ、1H）；3.17−
3.35（ｍ、1H）；3.57−3.95（複合ｍ、3H）；3.98−
4.2（複合ｍ、2H）；4.2−4.35（ｍ、1H）；5.0（広幅
一重線、1H）；5.22（ｄ、1H）；5.43（ｄ、1H）；
5.712および5.725（2d、1H）；7.61（ｄ、2H）；8.21
（ｄ、2H）。 実施例 13 PNB（5R、6S）−２−（トランス−１−オキソ
−１−イミノ−１−チアシクロヘキシ−４−イ
ルチオ）−６−〔(R)−１−ヒドロキシエチル〕−
２−ペネム−３−カルボキシレートの製造 以下は本発明の化合物の典型的な脱シリル化方
法である。 窒素雰囲気下で実施例５の化合物0.12ｇ
（0.00019モル）、酢酸0.12ml（0.002モル）及び
THF中1Mテトラブチルアンモニウムフロリド
0.8mlを一緒にした。この混合物を一晩室温で攪
拌した。溶液から沈澱した生成物を過し、
THF1mlで３回洗浄し、乾燥し、淡黄色固体50mg
（収率51.5％）を得た。 IR（KBr）1770cm-1 250PNMR DMSO−d6 1.2（ｄ、3H）；1.92−2.16（ｍ、2H）；2.2−2.55
（ｍ、2H）；2.95−3.35（複合m′s、4H）；3.5−3.68
（m′s、2H）；3.925（dd、1H）；3.95−4.075（ｍ、
1H）；5.25（ｄ、1H）；5.315（ｄ、1H）；5.46（ｄ、
1H）；5.79（ｄ、1H）；7.7（ｄ、2H）；8.26（ｄ、
2H）。 生成物が沈澱しないような場合には、次の様に
処理した：酢酸エチル100mlに注入することによ
つて反応を終了させ、有機層をH2O 10mlで３
回、炭酸水素カリウム20mlで１回、H2O 10mlで
１回、食塩水25mlで１回洗浄した。次にこの酢酸
エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、過
し、濃縮し、生成物を得、これをさらにカラムク
ロマトグラフイーによつて精製した。 実施例 14 実施例13の方法を用いて、次の脱シリル化化合
物を製造した。
【表】
【表】
【表】
〓カルボキシレー
ト
１. DMSO〓D６
２. CDCl３
実施例 15 ナトリウム（5R、6S）−２−（トランス−１−
オキソ−１−オキソ−１−イミノ−１−チアシ
クロヘキシ−４−イルチオ）−６−〔(R)−１−ヒ
ドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボキ
シレートの製造 以下はｐ−ニトロベンゾイル基を除去するため
の典型的な方法である。 250mlのパールびん（Parr bottle）において
THF10mlと実施例13のペネム40mg（0.000078モ
ル）とを一緒にした。この懸濁液に水１mlを加
え、びんを旋回し透明な液とした。この溶液に水
10ml中10％セライト付きPd40mgの懸濁液を加え、
このPHを希HClを用いて7.0に調節した。生成し
た混合物を60PSIにおいて30分間水素化し、この
時にPHを調べ、炭酸水素ナトリウム水溶液を用い
て4.8〜6.8に調節した。新しい触媒40mgを加え、
60PSIにおいて１〜１1/4時間水素化を続けた。反
応の終了はTLFによつて調べた。 この反応混合物を次のように処理した： 炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてPHを6.5に
調節した。触媒をミリポア（millipore）過装
置による過によつて除去した。触媒パツドを
１：1THF／水混合物で洗浄し、洗液を最初の
液と一緒にした。THFを回転蒸発器において減
圧下で除去し、生成した水溶液を酢酸エチル20ml
ずつ２回抽出した。溶媒を回転蒸発器において除
去した。生じた溶液のPHは6.5であつた。次に水
性部分を凍結乾燥し、白色固体21mg（収率67.7
％）を得た。 IR（KBr）1774cm-1 250PNMR D2O 1.26（ｄ、3H）；2.06−2.275（ｍ、2H）；2.35−
2.26（ｍ、2H）；3.15−3.48（ｍ、4H）；3.5−3.65
（ｍ、1H）；3.9（dd、1H）；4.175−4.3（ｍ、
1H）；5.67（ｄ、1H） 実施例 16 実施例15の方法を用いて、次の式の化合物の
ナトリムム塩を製造した。
ト
１. DMSO〓D６
２. CDCl３
実施例 15 ナトリウム（5R、6S）−２−（トランス−１−
オキソ−１−オキソ−１−イミノ−１−チアシ
クロヘキシ−４−イルチオ）−６−〔(R)−１−ヒ
ドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボキ
シレートの製造 以下はｐ−ニトロベンゾイル基を除去するため
の典型的な方法である。 250mlのパールびん（Parr bottle）において
THF10mlと実施例13のペネム40mg（0.000078モ
ル）とを一緒にした。この懸濁液に水１mlを加
え、びんを旋回し透明な液とした。この溶液に水
10ml中10％セライト付きPd40mgの懸濁液を加え、
このPHを希HClを用いて7.0に調節した。生成し
た混合物を60PSIにおいて30分間水素化し、この
時にPHを調べ、炭酸水素ナトリウム水溶液を用い
て4.8〜6.8に調節した。新しい触媒40mgを加え、
60PSIにおいて１〜１1/4時間水素化を続けた。反
応の終了はTLFによつて調べた。 この反応混合物を次のように処理した： 炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてPHを6.5に
調節した。触媒をミリポア（millipore）過装
置による過によつて除去した。触媒パツドを
１：1THF／水混合物で洗浄し、洗液を最初の
液と一緒にした。THFを回転蒸発器において減
圧下で除去し、生成した水溶液を酢酸エチル20ml
ずつ２回抽出した。溶媒を回転蒸発器において除
去した。生じた溶液のPHは6.5であつた。次に水
性部分を凍結乾燥し、白色固体21mg（収率67.7
％）を得た。 IR（KBr）1774cm-1 250PNMR D2O 1.26（ｄ、3H）；2.06−2.275（ｍ、2H）；2.35−
2.26（ｍ、2H）；3.15−3.48（ｍ、4H）；3.5−3.65
（ｍ、1H）；3.9（dd、1H）；4.175−4.3（ｍ、
1H）；5.67（ｄ、1H） 実施例 16 実施例15の方法を用いて、次の式の化合物の
ナトリムム塩を製造した。
【表】
【表】
シリルエステルか
ら)
ら)
【表】
ステレオマー混合
物)
物)
【表】
【表】
【特許請求の範囲】
１ 一般式
【式】または／および
【式】
（但し式中Ｒは炭素数１〜18の飽和又は不飽和の
アルキル基を表わす。）で示される有機リン酸エ
ステルと有機低級脂肪酸金属塩とをアルコール系
溶剤中で反応させる事を特徴とする有機リン酸エ
ステル金属塩類の合成方法。 ２ 有機リン酸エステル金属塩類の金属がマグネ
シウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウ
ム、銅、亜鉛、カドミウム、アルミニウム、錫、
鉛、アンチモン、ビスマス、マンガン、鉄、コバ
ルト、ニツケルである特許請求範囲第１項記載の
金属塩類の合成方法。 ３ 有機低級脂肪酸金属塩の有機低級脂肪酸成分
としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸である
特許請求の範囲第１項記載の金属塩類の合成方
法。
アルキル基を表わす。）で示される有機リン酸エ
ステルと有機低級脂肪酸金属塩とをアルコール系
溶剤中で反応させる事を特徴とする有機リン酸エ
ステル金属塩類の合成方法。 ２ 有機リン酸エステル金属塩類の金属がマグネ
シウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウ
ム、銅、亜鉛、カドミウム、アルミニウム、錫、
鉛、アンチモン、ビスマス、マンガン、鉄、コバ
ルト、ニツケルである特許請求範囲第１項記載の
金属塩類の合成方法。 ３ 有機低級脂肪酸金属塩の有機低級脂肪酸成分
としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸である
特許請求の範囲第１項記載の金属塩類の合成方
法。
Claims (1)
- の塩。 ２ Ｒがシス−１−オキソ−１−イミノ−１−チ
アシクロペント−３−イルであり、R2が水素で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒがトランス−１−オキソ−１−イミノ−１
−チアシクロペント−３−イルであり、R2が水
素である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｒがシス−１−オキソ−１−イミノ−チアシ
クロヘキシ−４−イルであり、R2が水素である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｒがトランス−１−オキソ−１−イミノ−チ
アシクロヘキシ−４−イルであり、R2が水素で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 式： 〔式中、Ｒは次式： 【式】 （R1は水素、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1
〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルスル
ホニル、C1〜C4アルキルアミノカルボニルであ
る） によつて示される５員環もしくは６員環のチアシ
クロアルカン基であり； R2は水素またはインビボで加水分解可能なエ
ステル形成基である〕 で示される化合物または薬剤学的に受容できるそ
の塩と薬剤学的に受容できるキヤリヤまたは希釈
剤とを含む抗菌組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| WO86/01813 | 1986-09-04 | ||
| US8601813 | 1986-09-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6363682A JPS6363682A (ja) | 1988-03-22 |
| JPH0529356B2 true JPH0529356B2 (ja) | 1993-04-30 |
Family
ID=22195624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62221811A Granted JPS6363682A (ja) | 1986-09-04 | 1987-09-04 | ２―（１―オキソ―１―イミノ―１―チアシクロアルキル）―チオペネム誘導体および組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
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| JP (1) | JPS6363682A (ja) |
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| DE (1) | DE3775504D1 (ja) |
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| PT (1) | PT85645B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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-
1987
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Also Published As
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