JPH0528706B2 - - Google Patents
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- JPH0528706B2 JPH0528706B2 JP27198284A JP27198284A JPH0528706B2 JP H0528706 B2 JPH0528706 B2 JP H0528706B2 JP 27198284 A JP27198284 A JP 27198284A JP 27198284 A JP27198284 A JP 27198284A JP H0528706 B2 JPH0528706 B2 JP H0528706B2
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Description
本発明は新規なヒドラジド誘導体、およびそれ
らの少くとも一種を有効成分として含有する抗炎
症、抗アレルギー用医薬に関する。 さらに詳しく言えば、本発明は 一般式 〔式中、Arはチエニル基、フリル基、ピリジ
ル基、２−メチル−１−プロペニル基、低級パー
フルオロアルキル基、もしくは基 ｛式中、Ｘはイオウ原子、酸素原子、もしくは
基−（CH2）b−（式中、ｂは０または１の整数であ
る）を表わし、ａは０または１の整数であり、
R1は炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子
数２〜４のアルケニル基、もしくは炭素原子数１
〜３のクロルアルキル基を表わすか、もしくは未
置換のフエニル基、あるいは置換基として、ベン
ゾイル基、低級アルキル基、フルオロ基、フエニ
ル基から選択された１個またはそれ以上の置換基
を有するフエニル基を表わし、R2は水素原子、
あるいはメチル基を表わすか、あるいはR1−Ｘ
−とR2は一緒になつて 基 −（CH2）d− （式中、ｄは２〜５の整数を表わす）を形成し
ていてもよく、Hetは、未置換のフタラジニル基
もしくは置換基としてハロゲン原子、ジメチルア
ミノ基より選ばれた１個またはそれ以上の置換基
を有するフタラジニル基、またはピリダジニル基
を表わす〕で表わされるヒドラジド誘導体、およ
びこれらの少くとも一種を有効成分として含有す
ることを特徴とする抗炎症、抗アレルギー用医薬
に関するものである。 本発明者らは上記式（）で表わされる各種の
新規なヒドラジド化合物を合成し、その抗炎症作
用、遅反応アナフイラキシー物質（SRS−Ａ）の
遊離抑制作用について討討したところ、前記一般
式（）で表わされるヒドラジド化合物が、カラ
ゲニンで誘導した足蹠浮腫モデルにおいて、後掲
の表１に示した如く、浮腫抑制作用を有し、また
後掲の表２に示した如く感作モルモツト肺の刺激
によるSRS−Ａの遊離を抑制する作用を有してい
ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づ
くものである。本発明に係る新規化合物は、抗炎
症作用、抗アレルギー作用を有する特徴ある物質
として、例えばリユーマチ、関節症などの各種炎
症性疾患、喘息などのアレルギー疾患に対し、そ
の予防用ならびに治療用の医薬として有用である
ことが見出された。 一般式（）で表わされるヒドラジド化合物
は、本発明者らによつて創成された新規化合物で
あり、もちろんこれらの化合物が抗炎症作用、抗
アレルギー作用を有することは知られておらず、
かかる知見は、本発明者らによつて初めて得られ
たものである。 次に本発明に係る化合物の製造方法について述
べる。 前記の一般式（）で表わされる化合物は一般
式（） Het−NHNH2 （） （式中、Het前述の定義を有する） で表わされる化合物と一般式（） （式中、Ｘはハロゲン原子又は１−イミダゾリ
ル基を表わし、Arは前述の定義を有する） もしくは一般式（） （式中、Arは前述の定義を有する） で表わされる化合物とを、不活性溶媒中で、塩基
の存在下もしくは非存在下で、反応させることに
より製造することができる。 上記の溶媒としては、クロロホルム、塩化メチ
レン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等の
ハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水
素系溶媒、エチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル系溶媒ピリジン、トリ
エチルアミン等の有機塩基溶媒等を挙げることが
できる。これらの溶媒は単独で用いてもあるいは
２種以上の混合溶媒として用いてもよい。 前述の塩基の例としては、トリエチルアミン、
２，６−ジメチルピリジン、ピリジン等の有機塩
基を挙げることができる。特にピリジンは塩基性
溶媒として上記の反応を行うには好適な溶媒であ
る。 通常、上記の反応は、加熱あるいは冷却などの
温度制御を特に必要とせず、室温で、行わせるこ
とができる。この反応を行なうのに適当な上記一
般式（）、（）、（）で表わされる各化合物
は、公知であるか、あるいは公知の方法で製造す
ることができる物質である。 前記一般式（）の化合物は、化合物自体をそ
のまま人間を含む哺乳動物に投与することもでき
るが、一般には医薬として許容されうる種々の製
剤組成物として、経口的あるいは非経口的に投与
することができる。 処方にあたつては、前記一般式（）の化合物
を、薬学的に許容し得る塩の形で用いることがで
きる。これらの化合物は、それを単独で、もしく
は二種以上を適宜組み合せて、用いることができ
る。これらの化合物は、また、他の医薬活性成分
と配合して用いてもよい。 経口での投与形態としては、上記化合物を適当
な添加剤、例えば、乳糖、マンニツト、トウモロ
コシデンプン、バレイシヨデンプン、結晶セルロ
ース等の賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴ
ム、ゼラチン等の結合剤、バレイシヨデンプン、
カルボキシメチルセルロースナトリウム等の崩壊
剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢
剤等々と適当に組み合せることにより錠剤、散
剤、カプセル剤とすることができる。 非経口投与の形態としては、ワセリン、パラフ
イン、プラスチベース、単軟膏、親水軟膏、親水
ワセリン、親水プラスチベース等と組み合せて軟
膏とするか、乳剤性基剤あるいは水溶性基剤と混
和して坐剤とすることもできる。 投与量は年令、症状、治療効果、投与方法、投
与期間による異なるが、通常、経口あるいは直腸
内投与の場合には0.5〜15mg／Kg／日の投与範囲
で１日１回〜３回の範囲で投与するのが好適であ
る。 以下に、実施例ならびに得られた化合物の生物
活性データを掲げて本発明に係る化合物に関し、
具体的に詳述するが、本発明はこれら実施例によ
り限定されるものではない。 実施例 １ N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）イソブ
チロヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジン210mg
をピリジン６mlに溶かし、室温、撹拌のもと、こ
れに１，２−ジクロロエタン４mlに溶かしたブチ
リルクロリドをゆつくり滴下した。滴下終了30分
後、70％飽和食塩水40ml中に注ぎ、酢酸エチル40
mlにて抽出ののち、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、硫酸ナトリウムを去した。溶液を減圧濃縮
後、残留物を再結晶して無色結晶のN′−（６−ク
ロロ−３−ピリダジニル）イソブチロヒドラジド
180mgを得た。 収率：54％ 融点：170.7〜170.8℃（酢酸エチル−エタノー
ル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝216，214，173，171，
146，144。 実施例 ２ N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）ブチロ
ヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとブチ
リルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法に
より、N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）ブ
チロヒドラジドを得た。 収率：36％ 融点：165.6〜165.7℃（エタノール−ヘキサン） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝216，214，171，168，
146，144。 実施例 ３ N′−（１−フタラジニル）ブチロヒドラジド １−ヒドラジノフタラジンとブチリルクロリド
とを用い実施例１に準拠した方法によりN′−（１
−フタラジニル）ブチロヒドラジドを得た。 収率：48％ 融点：151.8〜151.9℃（エタノール） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝230，197，187，185，
183，159，158。 実施例 ４ N′−（４−クロロ−１−フタラジニル）ブチロ
ヒドラジド １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンとブチ
リルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法に
より、N′−（４−クロロ−１−フタラジニル）ブ
チロヒドラジドを得た。 収率：49％ 融点：124.5〜125.2℃（エタノール−ヘキサン） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝266，264，220，218，
196，194。 実施例 ５ N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）フラン
カルボヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジドピリダジンとフラ
ンカルボニルクロリドとを用い実施例１に準拠し
た方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）フランカルボヒドラジドを得た。 収率：63％ 融点：185.4〜185.5℃（分解）（酢酸エチル−ヘ
キサン） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝240，238，145，143，
95。 実施例 ６ N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）チオフ
エンカルボヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとチオ
フエンカルボニルクロリドとを用い実施例１に準
拠した方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダ
ジニル）チオフエンカルボヒドラジドを得た。 収率：48％ 融点：177.7〜178.4℃（分解） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝256，254，111。 実施例 ７ N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）フエノ
キシアセトヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとフエ
ノキシアセチルクロリドとを用い実施例１に準拠
した方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジ
ニル）フエノキシアセトヒドラジドを得た。 収率：63％ 融点：159.5〜159.7℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝280，278，185，173，
171，159，157。 実施例 ８ N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）シクロ
ヘキサンカルボヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとシク
ロヘキサンカルボニルクロリドとを用い実施例１
に準拠した方法によりN′−（６−クロロ−３−ピ
リダジニル）シクロヘキサンカルボヒドラジドを
得た。 収率：46％ 融点：181.0〜181.1℃（酢酸エチル−エタノー
ル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝256，254，173，171，
146，144，111。 実施例 ９ N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）イソバ
レロヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとイソ
バレリルクロリドとを用い実施例１に準拠した方
法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
イソバレロヒドラジドを得た。 収率：71％ 融点：175.7〜175.8℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝230，228，146，144。 実施例 10 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）クロロ
アセトヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとクロ
ロアセチルクロリドとを用い実施例１に準拠した
方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）クロロアセトヒドラジドを得た。 収率：12％ 融点：131.4〜131.5℃（分解） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝224，222，220，173，
171，146，145，144，143。 実施例 11 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）フエニ
ルアセトヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとフエ
ニルアセチルクロリドとを用い実施例１に準拠し
た方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）フエニルアセトヒドラジドを得た。 収率：29％ 融点：156.1〜156.5℃（酢酸エチル−ヘキサン） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝264，262，209，173，
171，146，144。 実施例 12 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）メトキ
シアセトヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとメト
キシアセチルクロリドとを用い実施例１に準拠し
た方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）メトキシアセトヒドラジドを得た。 収率：22％ 融点：130.0〜131.0℃（酢酸エチル−エタノール
−ヘキサン） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝218，216，173，171。 実施例 13 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３，
３−ジメチルアクリロヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと３，
３−ジメチルアクリロイルクロリドとを用い実施
例１に準拠した方法によりN′−（６−クロロ−３
−ピリダジニル）−３，３−ジメチルアクリロヒ
ドラジドを得た。 収率：39％ 融点：164.3〜164.7℃（酢酸エチル−エタノー
ル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝213，211，146，144，
83，55。 実施例 14 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−
クロロブチロヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと４−
クロロブチリルクロリドとを用い実施例１に準拠
した方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジ
ニル）−４−クロロブチロヒドラジドを得た。 収率：49％ 融点：122.6〜123.0℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝250，248，170，168，
146，144，105。 実施例 15 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２−
（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プロピ
オノヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと２−
（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プロピオ
ニルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法に
よりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２
−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プロピ
オノヒドラジドを得た。 収率：44％ 融点：174.7〜174.9℃（エタノール） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝372，370，354，352，
339，337，317，227，199，173，171。 実施例 16 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２−
（４−イソブチルフエニル）プロピオノヒドラ
ジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと２−
（４−イソブチルフエニル）プロピオニルクロリ
ドとを用い実施例１に準拠した方法によりN′−
（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２−（４−イ
ソブチルフエニル）プロピオノヒドラジドを得
た。 収率：50％ 融点：141.7〜142.5℃（分解） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝334，332，188，173，
171，161。 実施例 17 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２−
（３−ベンゾイルフエニル）プロピオノヒドラ
ジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと２−
（３−ベンゾイルフエニル）プロピオニルクロリ
ドとを用い実施例１に準拠した方法によりN′−
（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２−（３−ベ
ンゾイルフエニル）プロピオノヒドラジドを得
た。 収率：58％ 融点：172.6〜172.7℃（分解） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝382，380，210，209，
173，171，107。 実施例 18 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３−
メチルチオプロピオノヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと３−
メチルチオプロピオニルクロリドとを用い実施例
１に準拠した方法によりN′−（６−クロロ−３−
ピリダジニル）−３−メチルチオプロピオノヒド
ラジドを得た。 収率：50％ 融点：124.5〜125.7℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝248，246，233，231，
173，171，146，144。 実施例 19 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）プロピ
オノヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとプロ
ピオニルクロリドとを用い実施例１に準拠した方
法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
プロピオノヒドラジドを得た。 収率：31％ 融点：154.7〜154.8℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝202，200，173，171，
146，144，57。 実施例 20 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）オクタ
ノヒドラジド ３−クロロ−３−ヒドラジノピリダジンとオク
タノイルクロリドとを用い実施例１に準拠した方
法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
オクタノヒドラジドを得た。 収率：70％ 融点：127.9〜128.4℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝272，270，200，186，
181，170，168，158，146，144，127。 実施例 21 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）フエニ
ルチオアセトヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとフエ
ニルチオアセチルクロリドとを用い実施例１に準
拠した方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダ
ジニル）フエニルチオアセトヒドラジドを得た。 収率：51％ 融点：154.1〜154.2℃（エタノール） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝296，294，278，276，
241，173，171，169，167，147，146，
145，144，124，123。 実施例 22 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３−
ヘキセノヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと３−
ヘキセノイルクロリドとを用い実施例１に準拠し
た方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）−３−ヘキセノヒドラジドを得た。 収率：25％ 融点：128〜130℃（酢酸エチル−ヘキサン） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝242，240，199，197，
173，171，146，144，97，69。 実施例 23 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）ヘキサ
ノヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとヘキ
サノイルクロリドとを用い実施例１に準拠した方
法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
ヘキサノヒドラジドを得た。 収率：66％ 融点：147.8〜148.5℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝244，242，146，144，
130，99，71。 実施例 24 N′−（１−フタラジニル）−３−メチルチオプ
ロピオノヒドラジド １−ヒドラジトフタラジンと３−メチルチオプ
ロピオニルクロリドを用い実施例１に準拠した方
法によりN′−（１−フタラジニル）−３−メチル
チオプロピオノヒドラジドを得た。 収率：56％ 融点：131.2〜131.6℃（酢酸エチル−エタノー
ル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝262，247，244，229，
216，198，197，187，183，160，159。 実施例 25 N′−（１−フタラジニル）プロピオノヒドラジ
ド １−ヒドラジドフタラジンとプロピオニルクロ
リドとを用い実施例１に準拠した方法により
N′−（１−フタラジニル）プロピオノヒドラジド
を得た。 収率：50％ 融点：121.0〜121.2℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝216，198，197，187，
183，160，159。 実施例 26 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）シクロ
プロパンカルボヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとシク
ロプロパンカルボニルクロリドとを用い実施例１
に準拠した方法によりN′−（６−クロロ−３−ピ
リダジニル）シクロプロパンカルボヒドラジドを
得た。 収率：12％ 融点：166.2〜167.3℃（分解） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝214，212，146，144。 実施例 27 N′−（１−フタラジニル）ヘキサノヒドラジド １−ヒドラジノフタラジンとヘキサノイルクロ
リドとを用い実施例１に準拠した方法により
N′−（１−フタラジニル）ヘキサノヒドラジドを
得た。 収率：44％ 融点：116.9〜117.5℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝258，240，211，198，
197，184。 実施例 28 N′−（１−フタラジノ）イソブチロヒドラジド １−ヒドラジノフタラジンとイソブチリルクロ
リドとを用い実施例１に準拠した方法により
N′−（１−フタラジノ）イソブチロヒドラジドを
得た。 収率：24％ 融点：202〜204℃（酢酸エチル−メタノール） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝230，212，197，187，
160，159，103。 実施例 29 N′−（１−フタラジノ）−３，３−ジメチルア
クリロヒドラジド １−ヒドラジノフタラジンと３，３−ジメチル
アクリロイルクロリドとを用い実施例１に準拠し
た方法によりN′−（１−フタラジノ）−３，３−
ジメチルアクリロヒドラジドを得た。 収率：52％ 融点：176.1〜176.2℃（酢酸エチル−メタノー
ル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝242，160，159，103，
83。 実施例 30 N′−（３，４−ジクロロ−５−ピリダジニル）
ブチロヒドラジド ３，４−ジクロロ−５−ヒドラジノピリダジン
とブチリルクロリドとを用い実施例１に準拠した
方法によりN′−（３，４−ジクロロ−４−ピリダ
ジニル）ブチロヒドラジドを得た。 収率：46％ 融点：138〜139℃（分解） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝251，248，180，178，
71。 実施例 31 N′−（３，４−ジクロロ−５−ピリダジニル）
ヘキサノヒドラジド ３，４−ジクロロ−５−ヒドラジノピリダジン
とヘキサノイルクロリドとを用い実施例１に準拠
した方法によりN′−（３，４−ジクロロ−５−ピ
リダジニル）ヘキサノヒドラジドを得た。 収率：34％ 融点：193℃（分解） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝278，276，180，178，
99，71。 実施例 32 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）イソニ
コチノヒドラジド ピリジン６mlに、３−クロロ−６−ヒドラジノ
ピリダジン284mgを溶かし、室温、撹拌のもと、
それにイソニコチノイルクロリド塩酸塩360mgを
少量づつ添加した。添加終了後、ひきつづき２時
間撹拌した。次いで、この反応混合物を70％飽和
食塩水40ml中に注ぎ、酢酸エチル40mlにて抽出し
た。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル
−エタノールで再結晶すると、融点142.2〜142.9
（分解）のN′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
イソニコチノヒドラジド116mgが無色結晶として
得られた（収率24％）。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝251，249，233，231，
145，143，106。 実施例 33 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）トリフ
ルオロアセトヒドラジド 室温、撹拌のもとに、ピリジン８mlに、３−ク
ロロ−６−ヒドラジノピリダジン287mgを溶かし、
１，２−ジクロロエタン２mlに溶かした無水トリ
フルオロ酢酸422mgを滴下した。滴下終了後、ひ
きつづき1.5時間撹拌した後、これを50％飽和食
塩水40mlに注ぎ、酢酸エチル40mlにて抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ワコーゲルＣ−200）に付し、酢酸
エチルより晶出した融点179.4℃の黄色結晶の
N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）トリフル
オロアセトヒドラジド188mg（収率40％）を得た。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝242，240，224，223，
222，221，173，171，145，143。 実施例 34 N′−（６−ジメチルアミノ−３−ピリダジニ
ル）ブチロヒドラジド 実施例２で得られたN′−（６−クロロ−３−ピ
リダジニル）ブチロヒドラジド215mgをジメチル
ホルムアミド４ml、ピリジン１mlに溶かし、80℃
で16時間撹拌した後、これを飽和食塩水40mlに注
ぎ、酢酸エチル40mlにて抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ワコーゲルＣ−200）に付したのち、酢酸エチル
−エタノールで再結晶し、融点222〜225℃の無色
結晶であるN′−（６−ジメチルアミノ−３−ピリ
ダジニル）ブチロヒドラジド51mg（収率21％）を
得た。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝221，206，193，177。 実施例 35 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）ヘプタ
フルオロブチロヒドラジド 室温、撹拌のもとに、ピリジン４mlに３−クロ
ロ−６−ヒドラジノピリダジン210mgを溶かし、
これに、１，２−ジクロロエタン４mlに溶かした
Ｎ−（ヘプタフルオロブチリル）イミダゾール410
mgをゆつくり滴下した。滴下終了後、ひきつづき
３時間撹拌したのち、溶媒を減圧留去し、酢酸エ
チル−ヘキサンにて再結晶し、融点132.1〜133.0
℃の橙色結晶のN′−（６−クロロ−３−ピリダジ
ニル）ヘプタフルオロブチロヒドラジド219mg
（収率44％）を得た。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝342，340，173，171。 実施例 36 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３，
３−ジメチルアクリロヒドラジド50ｇ、結晶セル
ロース15ｇ、乳糖14.5ｇおよび乾燥馬鈴薯殿粉18
ｇの混合物を水12ｇとヒドロキシプロピルセルロ
ース２ｇと練合したのち、16メツシユを通して押
しだし、40℃で乾燥して顆粒化した。 次いでこれをステアリン酸マグネシウム0.5ｇ
と均一に混合し、常法により打錠して、１錠200
mg中100mgのN′−（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）−３，３−ジメチルアクリロヒドラジドを含
む錠剤とした。 実施例 37 N′−（１−フタラジニル）プロピオノヒドラジ
ドと微結晶セルロース30ｇとを充分混和したの
ち、トウモロコシデンプン20ｇを加え、さらに、
混和し、５号篩で篩過したのち、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム2.5ｇおよびステアリン
酸マグネシウム５ｇと混合しカプセル剤とした。 本発明に係る前記一般式（）で表わされる新
規化合物は、抗炎症作用、抗アレルギー作用を有
するものであるが、抗炎症作用については、カラ
ゲニン足蹠浮腫抑制試験により、また抗アレルギ
ー作用については、SRS−Ａ遊離抑制試験により
確認された。 以下に、カラゲニン足蹠浮腫抑制作用、および
SRS−Ａ遊離抑制作用に関する試験例ならびに急
性毒性試験例を掲げる。 １ カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 実験は、ウイスター系雄性ラツト（体重110〜
150ｇ）を用い、１群６匹として行つた。被検化
合物を、５％アラビアゴム水溶液に懸濁したもの
を、0.5ml／100ｇ体重の割合で経口投与した。１
時間後、１％カラゲニンを一側後肢足蹠皮下に
0.1ml注射し、起炎した。起炎３時間後、後肢足
蹠浮腫容積を測定し、下記の式より抑制率を求め
た。 抑制率（％）＝（１−被検化合物投与群平均浮腫容積／
対照群平均浮腫容積）×100
らの少くとも一種を有効成分として含有する抗炎
症、抗アレルギー用医薬に関する。 さらに詳しく言えば、本発明は 一般式 〔式中、Arはチエニル基、フリル基、ピリジ
ル基、２−メチル−１−プロペニル基、低級パー
フルオロアルキル基、もしくは基 ｛式中、Ｘはイオウ原子、酸素原子、もしくは
基−（CH2）b−（式中、ｂは０または１の整数であ
る）を表わし、ａは０または１の整数であり、
R1は炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子
数２〜４のアルケニル基、もしくは炭素原子数１
〜３のクロルアルキル基を表わすか、もしくは未
置換のフエニル基、あるいは置換基として、ベン
ゾイル基、低級アルキル基、フルオロ基、フエニ
ル基から選択された１個またはそれ以上の置換基
を有するフエニル基を表わし、R2は水素原子、
あるいはメチル基を表わすか、あるいはR1−Ｘ
−とR2は一緒になつて 基 −（CH2）d− （式中、ｄは２〜５の整数を表わす）を形成し
ていてもよく、Hetは、未置換のフタラジニル基
もしくは置換基としてハロゲン原子、ジメチルア
ミノ基より選ばれた１個またはそれ以上の置換基
を有するフタラジニル基、またはピリダジニル基
を表わす〕で表わされるヒドラジド誘導体、およ
びこれらの少くとも一種を有効成分として含有す
ることを特徴とする抗炎症、抗アレルギー用医薬
に関するものである。 本発明者らは上記式（）で表わされる各種の
新規なヒドラジド化合物を合成し、その抗炎症作
用、遅反応アナフイラキシー物質（SRS−Ａ）の
遊離抑制作用について討討したところ、前記一般
式（）で表わされるヒドラジド化合物が、カラ
ゲニンで誘導した足蹠浮腫モデルにおいて、後掲
の表１に示した如く、浮腫抑制作用を有し、また
後掲の表２に示した如く感作モルモツト肺の刺激
によるSRS−Ａの遊離を抑制する作用を有してい
ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づ
くものである。本発明に係る新規化合物は、抗炎
症作用、抗アレルギー作用を有する特徴ある物質
として、例えばリユーマチ、関節症などの各種炎
症性疾患、喘息などのアレルギー疾患に対し、そ
の予防用ならびに治療用の医薬として有用である
ことが見出された。 一般式（）で表わされるヒドラジド化合物
は、本発明者らによつて創成された新規化合物で
あり、もちろんこれらの化合物が抗炎症作用、抗
アレルギー作用を有することは知られておらず、
かかる知見は、本発明者らによつて初めて得られ
たものである。 次に本発明に係る化合物の製造方法について述
べる。 前記の一般式（）で表わされる化合物は一般
式（） Het−NHNH2 （） （式中、Het前述の定義を有する） で表わされる化合物と一般式（） （式中、Ｘはハロゲン原子又は１−イミダゾリ
ル基を表わし、Arは前述の定義を有する） もしくは一般式（） （式中、Arは前述の定義を有する） で表わされる化合物とを、不活性溶媒中で、塩基
の存在下もしくは非存在下で、反応させることに
より製造することができる。 上記の溶媒としては、クロロホルム、塩化メチ
レン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等の
ハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水
素系溶媒、エチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル系溶媒ピリジン、トリ
エチルアミン等の有機塩基溶媒等を挙げることが
できる。これらの溶媒は単独で用いてもあるいは
２種以上の混合溶媒として用いてもよい。 前述の塩基の例としては、トリエチルアミン、
２，６−ジメチルピリジン、ピリジン等の有機塩
基を挙げることができる。特にピリジンは塩基性
溶媒として上記の反応を行うには好適な溶媒であ
る。 通常、上記の反応は、加熱あるいは冷却などの
温度制御を特に必要とせず、室温で、行わせるこ
とができる。この反応を行なうのに適当な上記一
般式（）、（）、（）で表わされる各化合物
は、公知であるか、あるいは公知の方法で製造す
ることができる物質である。 前記一般式（）の化合物は、化合物自体をそ
のまま人間を含む哺乳動物に投与することもでき
るが、一般には医薬として許容されうる種々の製
剤組成物として、経口的あるいは非経口的に投与
することができる。 処方にあたつては、前記一般式（）の化合物
を、薬学的に許容し得る塩の形で用いることがで
きる。これらの化合物は、それを単独で、もしく
は二種以上を適宜組み合せて、用いることができ
る。これらの化合物は、また、他の医薬活性成分
と配合して用いてもよい。 経口での投与形態としては、上記化合物を適当
な添加剤、例えば、乳糖、マンニツト、トウモロ
コシデンプン、バレイシヨデンプン、結晶セルロ
ース等の賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴ
ム、ゼラチン等の結合剤、バレイシヨデンプン、
カルボキシメチルセルロースナトリウム等の崩壊
剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢
剤等々と適当に組み合せることにより錠剤、散
剤、カプセル剤とすることができる。 非経口投与の形態としては、ワセリン、パラフ
イン、プラスチベース、単軟膏、親水軟膏、親水
ワセリン、親水プラスチベース等と組み合せて軟
膏とするか、乳剤性基剤あるいは水溶性基剤と混
和して坐剤とすることもできる。 投与量は年令、症状、治療効果、投与方法、投
与期間による異なるが、通常、経口あるいは直腸
内投与の場合には0.5〜15mg／Kg／日の投与範囲
で１日１回〜３回の範囲で投与するのが好適であ
る。 以下に、実施例ならびに得られた化合物の生物
活性データを掲げて本発明に係る化合物に関し、
具体的に詳述するが、本発明はこれら実施例によ
り限定されるものではない。 実施例 １ N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）イソブ
チロヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジン210mg
をピリジン６mlに溶かし、室温、撹拌のもと、こ
れに１，２−ジクロロエタン４mlに溶かしたブチ
リルクロリドをゆつくり滴下した。滴下終了30分
後、70％飽和食塩水40ml中に注ぎ、酢酸エチル40
mlにて抽出ののち、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、硫酸ナトリウムを去した。溶液を減圧濃縮
後、残留物を再結晶して無色結晶のN′−（６−ク
ロロ−３−ピリダジニル）イソブチロヒドラジド
180mgを得た。 収率：54％ 融点：170.7〜170.8℃（酢酸エチル−エタノー
ル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝216，214，173，171，
146，144。 実施例 ２ N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）ブチロ
ヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとブチ
リルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法に
より、N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）ブ
チロヒドラジドを得た。 収率：36％ 融点：165.6〜165.7℃（エタノール−ヘキサン） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝216，214，171，168，
146，144。 実施例 ３ N′−（１−フタラジニル）ブチロヒドラジド １−ヒドラジノフタラジンとブチリルクロリド
とを用い実施例１に準拠した方法によりN′−（１
−フタラジニル）ブチロヒドラジドを得た。 収率：48％ 融点：151.8〜151.9℃（エタノール） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝230，197，187，185，
183，159，158。 実施例 ４ N′−（４−クロロ−１−フタラジニル）ブチロ
ヒドラジド １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンとブチ
リルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法に
より、N′−（４−クロロ−１−フタラジニル）ブ
チロヒドラジドを得た。 収率：49％ 融点：124.5〜125.2℃（エタノール−ヘキサン） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝266，264，220，218，
196，194。 実施例 ５ N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）フラン
カルボヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジドピリダジンとフラ
ンカルボニルクロリドとを用い実施例１に準拠し
た方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）フランカルボヒドラジドを得た。 収率：63％ 融点：185.4〜185.5℃（分解）（酢酸エチル−ヘ
キサン） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝240，238，145，143，
95。 実施例 ６ N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）チオフ
エンカルボヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとチオ
フエンカルボニルクロリドとを用い実施例１に準
拠した方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダ
ジニル）チオフエンカルボヒドラジドを得た。 収率：48％ 融点：177.7〜178.4℃（分解） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝256，254，111。 実施例 ７ N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）フエノ
キシアセトヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとフエ
ノキシアセチルクロリドとを用い実施例１に準拠
した方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジ
ニル）フエノキシアセトヒドラジドを得た。 収率：63％ 融点：159.5〜159.7℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝280，278，185，173，
171，159，157。 実施例 ８ N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）シクロ
ヘキサンカルボヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとシク
ロヘキサンカルボニルクロリドとを用い実施例１
に準拠した方法によりN′−（６−クロロ−３−ピ
リダジニル）シクロヘキサンカルボヒドラジドを
得た。 収率：46％ 融点：181.0〜181.1℃（酢酸エチル−エタノー
ル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝256，254，173，171，
146，144，111。 実施例 ９ N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）イソバ
レロヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとイソ
バレリルクロリドとを用い実施例１に準拠した方
法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
イソバレロヒドラジドを得た。 収率：71％ 融点：175.7〜175.8℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝230，228，146，144。 実施例 10 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）クロロ
アセトヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとクロ
ロアセチルクロリドとを用い実施例１に準拠した
方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）クロロアセトヒドラジドを得た。 収率：12％ 融点：131.4〜131.5℃（分解） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝224，222，220，173，
171，146，145，144，143。 実施例 11 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）フエニ
ルアセトヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとフエ
ニルアセチルクロリドとを用い実施例１に準拠し
た方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）フエニルアセトヒドラジドを得た。 収率：29％ 融点：156.1〜156.5℃（酢酸エチル−ヘキサン） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝264，262，209，173，
171，146，144。 実施例 12 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）メトキ
シアセトヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとメト
キシアセチルクロリドとを用い実施例１に準拠し
た方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）メトキシアセトヒドラジドを得た。 収率：22％ 融点：130.0〜131.0℃（酢酸エチル−エタノール
−ヘキサン） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝218，216，173，171。 実施例 13 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３，
３−ジメチルアクリロヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと３，
３−ジメチルアクリロイルクロリドとを用い実施
例１に準拠した方法によりN′−（６−クロロ−３
−ピリダジニル）−３，３−ジメチルアクリロヒ
ドラジドを得た。 収率：39％ 融点：164.3〜164.7℃（酢酸エチル−エタノー
ル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝213，211，146，144，
83，55。 実施例 14 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−
クロロブチロヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと４−
クロロブチリルクロリドとを用い実施例１に準拠
した方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジ
ニル）−４−クロロブチロヒドラジドを得た。 収率：49％ 融点：122.6〜123.0℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝250，248，170，168，
146，144，105。 実施例 15 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２−
（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プロピ
オノヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと２−
（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プロピオ
ニルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法に
よりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２
−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プロピ
オノヒドラジドを得た。 収率：44％ 融点：174.7〜174.9℃（エタノール） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝372，370，354，352，
339，337，317，227，199，173，171。 実施例 16 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２−
（４−イソブチルフエニル）プロピオノヒドラ
ジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと２−
（４−イソブチルフエニル）プロピオニルクロリ
ドとを用い実施例１に準拠した方法によりN′−
（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２−（４−イ
ソブチルフエニル）プロピオノヒドラジドを得
た。 収率：50％ 融点：141.7〜142.5℃（分解） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝334，332，188，173，
171，161。 実施例 17 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２−
（３−ベンゾイルフエニル）プロピオノヒドラ
ジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと２−
（３−ベンゾイルフエニル）プロピオニルクロリ
ドとを用い実施例１に準拠した方法によりN′−
（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２−（３−ベ
ンゾイルフエニル）プロピオノヒドラジドを得
た。 収率：58％ 融点：172.6〜172.7℃（分解） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝382，380，210，209，
173，171，107。 実施例 18 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３−
メチルチオプロピオノヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと３−
メチルチオプロピオニルクロリドとを用い実施例
１に準拠した方法によりN′−（６−クロロ−３−
ピリダジニル）−３−メチルチオプロピオノヒド
ラジドを得た。 収率：50％ 融点：124.5〜125.7℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝248，246，233，231，
173，171，146，144。 実施例 19 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）プロピ
オノヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとプロ
ピオニルクロリドとを用い実施例１に準拠した方
法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
プロピオノヒドラジドを得た。 収率：31％ 融点：154.7〜154.8℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝202，200，173，171，
146，144，57。 実施例 20 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）オクタ
ノヒドラジド ３−クロロ−３−ヒドラジノピリダジンとオク
タノイルクロリドとを用い実施例１に準拠した方
法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
オクタノヒドラジドを得た。 収率：70％ 融点：127.9〜128.4℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝272，270，200，186，
181，170，168，158，146，144，127。 実施例 21 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）フエニ
ルチオアセトヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとフエ
ニルチオアセチルクロリドとを用い実施例１に準
拠した方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダ
ジニル）フエニルチオアセトヒドラジドを得た。 収率：51％ 融点：154.1〜154.2℃（エタノール） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝296，294，278，276，
241，173，171，169，167，147，146，
145，144，124，123。 実施例 22 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３−
ヘキセノヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと３−
ヘキセノイルクロリドとを用い実施例１に準拠し
た方法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）−３−ヘキセノヒドラジドを得た。 収率：25％ 融点：128〜130℃（酢酸エチル−ヘキサン） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝242，240，199，197，
173，171，146，144，97，69。 実施例 23 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）ヘキサ
ノヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとヘキ
サノイルクロリドとを用い実施例１に準拠した方
法によりN′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
ヘキサノヒドラジドを得た。 収率：66％ 融点：147.8〜148.5℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝244，242，146，144，
130，99，71。 実施例 24 N′−（１−フタラジニル）−３−メチルチオプ
ロピオノヒドラジド １−ヒドラジトフタラジンと３−メチルチオプ
ロピオニルクロリドを用い実施例１に準拠した方
法によりN′−（１−フタラジニル）−３−メチル
チオプロピオノヒドラジドを得た。 収率：56％ 融点：131.2〜131.6℃（酢酸エチル−エタノー
ル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝262，247，244，229，
216，198，197，187，183，160，159。 実施例 25 N′−（１−フタラジニル）プロピオノヒドラジ
ド １−ヒドラジドフタラジンとプロピオニルクロ
リドとを用い実施例１に準拠した方法により
N′−（１−フタラジニル）プロピオノヒドラジド
を得た。 収率：50％ 融点：121.0〜121.2℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝216，198，197，187，
183，160，159。 実施例 26 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）シクロ
プロパンカルボヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとシク
ロプロパンカルボニルクロリドとを用い実施例１
に準拠した方法によりN′−（６−クロロ−３−ピ
リダジニル）シクロプロパンカルボヒドラジドを
得た。 収率：12％ 融点：166.2〜167.3℃（分解） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝214，212，146，144。 実施例 27 N′−（１−フタラジニル）ヘキサノヒドラジド １−ヒドラジノフタラジンとヘキサノイルクロ
リドとを用い実施例１に準拠した方法により
N′−（１−フタラジニル）ヘキサノヒドラジドを
得た。 収率：44％ 融点：116.9〜117.5℃（酢酸エチル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝258，240，211，198，
197，184。 実施例 28 N′−（１−フタラジノ）イソブチロヒドラジド １−ヒドラジノフタラジンとイソブチリルクロ
リドとを用い実施例１に準拠した方法により
N′−（１−フタラジノ）イソブチロヒドラジドを
得た。 収率：24％ 融点：202〜204℃（酢酸エチル−メタノール） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝230，212，197，187，
160，159，103。 実施例 29 N′−（１−フタラジノ）−３，３−ジメチルア
クリロヒドラジド １−ヒドラジノフタラジンと３，３−ジメチル
アクリロイルクロリドとを用い実施例１に準拠し
た方法によりN′−（１−フタラジノ）−３，３−
ジメチルアクリロヒドラジドを得た。 収率：52％ 融点：176.1〜176.2℃（酢酸エチル−メタノー
ル） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝242，160，159，103，
83。 実施例 30 N′−（３，４−ジクロロ−５−ピリダジニル）
ブチロヒドラジド ３，４−ジクロロ−５−ヒドラジノピリダジン
とブチリルクロリドとを用い実施例１に準拠した
方法によりN′−（３，４−ジクロロ−４−ピリダ
ジニル）ブチロヒドラジドを得た。 収率：46％ 融点：138〜139℃（分解） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝251，248，180，178，
71。 実施例 31 N′−（３，４−ジクロロ−５−ピリダジニル）
ヘキサノヒドラジド ３，４−ジクロロ−５−ヒドラジノピリダジン
とヘキサノイルクロリドとを用い実施例１に準拠
した方法によりN′−（３，４−ジクロロ−５−ピ
リダジニル）ヘキサノヒドラジドを得た。 収率：34％ 融点：193℃（分解） Massスペクトル：ｍ／ｅ＝278，276，180，178，
99，71。 実施例 32 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）イソニ
コチノヒドラジド ピリジン６mlに、３−クロロ−６−ヒドラジノ
ピリダジン284mgを溶かし、室温、撹拌のもと、
それにイソニコチノイルクロリド塩酸塩360mgを
少量づつ添加した。添加終了後、ひきつづき２時
間撹拌した。次いで、この反応混合物を70％飽和
食塩水40ml中に注ぎ、酢酸エチル40mlにて抽出し
た。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル
−エタノールで再結晶すると、融点142.2〜142.9
（分解）のN′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
イソニコチノヒドラジド116mgが無色結晶として
得られた（収率24％）。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝251，249，233，231，
145，143，106。 実施例 33 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）トリフ
ルオロアセトヒドラジド 室温、撹拌のもとに、ピリジン８mlに、３−ク
ロロ−６−ヒドラジノピリダジン287mgを溶かし、
１，２−ジクロロエタン２mlに溶かした無水トリ
フルオロ酢酸422mgを滴下した。滴下終了後、ひ
きつづき1.5時間撹拌した後、これを50％飽和食
塩水40mlに注ぎ、酢酸エチル40mlにて抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ワコーゲルＣ−200）に付し、酢酸
エチルより晶出した融点179.4℃の黄色結晶の
N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）トリフル
オロアセトヒドラジド188mg（収率40％）を得た。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝242，240，224，223，
222，221，173，171，145，143。 実施例 34 N′−（６−ジメチルアミノ−３−ピリダジニ
ル）ブチロヒドラジド 実施例２で得られたN′−（６−クロロ−３−ピ
リダジニル）ブチロヒドラジド215mgをジメチル
ホルムアミド４ml、ピリジン１mlに溶かし、80℃
で16時間撹拌した後、これを飽和食塩水40mlに注
ぎ、酢酸エチル40mlにて抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ワコーゲルＣ−200）に付したのち、酢酸エチル
−エタノールで再結晶し、融点222〜225℃の無色
結晶であるN′−（６−ジメチルアミノ−３−ピリ
ダジニル）ブチロヒドラジド51mg（収率21％）を
得た。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝221，206，193，177。 実施例 35 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）ヘプタ
フルオロブチロヒドラジド 室温、撹拌のもとに、ピリジン４mlに３−クロ
ロ−６−ヒドラジノピリダジン210mgを溶かし、
これに、１，２−ジクロロエタン４mlに溶かした
Ｎ−（ヘプタフルオロブチリル）イミダゾール410
mgをゆつくり滴下した。滴下終了後、ひきつづき
３時間撹拌したのち、溶媒を減圧留去し、酢酸エ
チル−ヘキサンにて再結晶し、融点132.1〜133.0
℃の橙色結晶のN′−（６−クロロ−３−ピリダジ
ニル）ヘプタフルオロブチロヒドラジド219mg
（収率44％）を得た。 Massスペクトル：ｍ／ｅ＝342，340，173，171。 実施例 36 N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３，
３−ジメチルアクリロヒドラジド50ｇ、結晶セル
ロース15ｇ、乳糖14.5ｇおよび乾燥馬鈴薯殿粉18
ｇの混合物を水12ｇとヒドロキシプロピルセルロ
ース２ｇと練合したのち、16メツシユを通して押
しだし、40℃で乾燥して顆粒化した。 次いでこれをステアリン酸マグネシウム0.5ｇ
と均一に混合し、常法により打錠して、１錠200
mg中100mgのN′−（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）−３，３−ジメチルアクリロヒドラジドを含
む錠剤とした。 実施例 37 N′−（１−フタラジニル）プロピオノヒドラジ
ドと微結晶セルロース30ｇとを充分混和したの
ち、トウモロコシデンプン20ｇを加え、さらに、
混和し、５号篩で篩過したのち、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム2.5ｇおよびステアリン
酸マグネシウム５ｇと混合しカプセル剤とした。 本発明に係る前記一般式（）で表わされる新
規化合物は、抗炎症作用、抗アレルギー作用を有
するものであるが、抗炎症作用については、カラ
ゲニン足蹠浮腫抑制試験により、また抗アレルギ
ー作用については、SRS−Ａ遊離抑制試験により
確認された。 以下に、カラゲニン足蹠浮腫抑制作用、および
SRS−Ａ遊離抑制作用に関する試験例ならびに急
性毒性試験例を掲げる。 １ カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 実験は、ウイスター系雄性ラツト（体重110〜
150ｇ）を用い、１群６匹として行つた。被検化
合物を、５％アラビアゴム水溶液に懸濁したもの
を、0.5ml／100ｇ体重の割合で経口投与した。１
時間後、１％カラゲニンを一側後肢足蹠皮下に
0.1ml注射し、起炎した。起炎３時間後、後肢足
蹠浮腫容積を測定し、下記の式より抑制率を求め
た。 抑制率（％）＝（１−被検化合物投与群平均浮腫容積／
対照群平均浮腫容積）×100
【表】
２ SRS−Ａ遊離抑制作用
モルモツト耳静脈に、抗卵白アルブミンウサギ
血清を投与して感作させ、24時間後、放血致死せ
しめ、肺を摘出し、２mm以下に細切した。250mg
の肺切片をタイロード液2.375ml中に入れ、所要
濃度の被検化合物25μを加えて37℃にて15分間
インキユベーシヨンののち、10mg／mlの卵白アル
ブミン0.1mlを加え、同温度にてさらに15分間イ
ンキユベーシヨン後、直ちに氷冷して反応を停止
し、ガーゼ過をおこない液を得た。この液
中のSRS−Ａ遊離抑制率は、アトロピン及びピリ
ラミン存在下、マグヌス法による回腸収縮を測定
し、算出した。なお、この試験においては、SRS
−Ａの特異的拮抗薬FPL55712を用いた試験によ
り回腸収縮が抑制されることを確認した。
血清を投与して感作させ、24時間後、放血致死せ
しめ、肺を摘出し、２mm以下に細切した。250mg
の肺切片をタイロード液2.375ml中に入れ、所要
濃度の被検化合物25μを加えて37℃にて15分間
インキユベーシヨンののち、10mg／mlの卵白アル
ブミン0.1mlを加え、同温度にてさらに15分間イ
ンキユベーシヨン後、直ちに氷冷して反応を停止
し、ガーゼ過をおこない液を得た。この液
中のSRS−Ａ遊離抑制率は、アトロピン及びピリ
ラミン存在下、マグヌス法による回腸収縮を測定
し、算出した。なお、この試験においては、SRS
−Ａの特異的拮抗薬FPL55712を用いた試験によ
り回腸収縮が抑制されることを確認した。
【表】
３ 急性毒性
ddN系雄性マウスを用い、N′−（１−フタラジ
ノ）−３，３−ジメチルアクリロヒドラジド、
N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３，３
−ジメチルアクリロヒドラジド、N′−（１−フタ
ラジニル）−３−メチルチオプロピオノヒドラジ
ド各化合物について、５％アラビアゴム水溶液に
懸濁し、これを500mg／Kgの用量で経口投与した
後、168時間後まで観察した。いずれの化合物に
おいても死亡例は認められなかつた。
ノ）−３，３−ジメチルアクリロヒドラジド、
N′−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３，３
−ジメチルアクリロヒドラジド、N′−（１−フタ
ラジニル）−３−メチルチオプロピオノヒドラジ
ド各化合物について、５％アラビアゴム水溶液に
懸濁し、これを500mg／Kgの用量で経口投与した
後、168時間後まで観察した。いずれの化合物に
おいても死亡例は認められなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Arはチエニル基、フリル基、ピリジ
ル基、２−メチル−１−プロペニル基、低級パー
フルオロアルキル基、クロロメチル基もしくは基 ｛式中、Ｘはイオウ原子、酸素原子、もしくは
基−（CH2）b−（式中、ｂは０または１の整数であ
る。）を表わし、ａは０または１の整数であり、
R1は炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子
数２〜４のアルケニル基、もしくは炭素原子数１
〜３のクロロアルキル基を表わすか、もしくは未
置換のフエニル基、あるいは置換基として、ベン
ゾイル基、低級アルキル基、フルオロ基、フエニ
ル基から選択された１個またはそれ以上の置換基
を有するフエニル基を表わし、R2は水素原子、
あるいはメチル基を表わすか、あるいはR1−Ｘ
−とR2は一緒になつて、 基 −（CH2）d− （式中、ｄは２〜５の整数を表わす）を形成し
ていてもよく、Hetは未置換のフタラジニル基、
もしくは置換基としてハロゲン原子、ジメチルア
ミノ基より選ばれた１個またはそれ以上の置換基
を有するフタラジニル基またはピリダジニル基を
表わす〕で表わされるヒドラジド誘導体。 ２ 一般式 〔式中、Arはチエニル基、フリル基、ピリジ
ル基、２−メチル−１−プロペニル基、低級パー
フルオロアルキル基、クロロメチル基もしくは基 ｛式中、Ｘはイオウ原子、酸素原子、もしくは
基−（CH2）b−（式中、ｂは０または１の整数であ
る。）を表わし、ａは０または１の整数であり、
R1は炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子
数２〜４のアルケニル基、もしくは炭素原子数１
〜３のクロロアルキル基を表わすか、もしくは未
置換のフエニル基、あるいは置換基として、ベン
ゾイル基、低級アルキル基、フルオロ基、フエニ
ル基から選択された１個またはそれ以上の置換基
を有するフエニル基を表わし、R2は水素原子、
あるいはメチル基を表わすか、あるいはR1−Ｘ
−とR2は一緒になつて、 基 −（CH2）d− （式中、ｄは２〜５の整数を表わす）を形成し
ていてもよく、Hetは、未置換のフタラジニル
基、もしくは置換基としてハロゲン原子、ジメチ
ルアミノ基より選ばれた１個またはそれ以上の置
換基を有するフタラジニル基またはピリダジニル
基を表わす〕で表わされるヒドラジド誘導体の少
くとも１種を有効成分として含有することを特徴
とする抗炎症、抗アレルギー用医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27198284A JPS61151177A (ja) | 1984-12-25 | 1984-12-25 | 新規ヒドラジド誘導体およびそれらを有効成分として含有する医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27198284A JPS61151177A (ja) | 1984-12-25 | 1984-12-25 | 新規ヒドラジド誘導体およびそれらを有効成分として含有する医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61151177A JPS61151177A (ja) | 1986-07-09 |
| JPH0528706B2 true JPH0528706B2 (ja) | 1993-04-27 |
Family
ID=17507497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27198284A Granted JPS61151177A (ja) | 1984-12-25 | 1984-12-25 | 新規ヒドラジド誘導体およびそれらを有効成分として含有する医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61151177A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006110516A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Abbott Laboratories | Acylhydrazide p2x7 antagonists and uses thereof |
-
1984
- 1984-12-25 JP JP27198284A patent/JPS61151177A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61151177A (ja) | 1986-07-09 |
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