JPS6229588A

JPS6229588A - ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPS6229588A
Application number: JP60169987A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Fujikawa; 義弘藤川; Mikio Suzuki; 幹夫鈴木; Masazumi Wakamatsu; 若松　正純; Mitsuaki Sakashita; 坂下　光明; Nobutomo Tsuruzoe; 暢智水流添; Sada Miyasaka; 宮坂　貞
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1985-08-01
Filing date: 1985-08-01
Publication date: 1987-02-07
Anticipated expiration: 2009-04-27
Also published as: JPH0631238B2; US4746663A; EP0210653A2; EP0210653A3; CA1264742A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】皮呈上■肌里公国本発明は、新規なピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン誘
導体およびその抗高脂制剤およびその製造法に関する。

従来の１′ネｉと　　、Ｂが７ンしようとする間　点高
脂血症は、高血圧、糖尿病、喫煙と共に、動脈硬化、冠
動脈疾患の主要な危険因子であることが認識されており
、この高脂血症の治療、予防のために多数の薬剤が研究
されてきた。この分野の薬剤は、疾患の性格上、使用が
長期間にわたる可能性があり、安全性の高いものが要求
されている。しかしながら、従来から抗高脂制剤として
広く使用されているニコチン酸およびその誘導体、また
はクロフィブレートおよびその誘導体については種々の
副作用が報告されており、満足できる薬剤とはいえない
、たとえば、ニコチン酸およびその誘導体は、顔面紅潮
、胃腸障害等の報告がある。また、クロフィブレートお
よびその誘導体では筋肉痛、肝機能障害のほか、胆石発
生の可能性が高いことが知られている。また、クロフィ
ブレートについては、動物実験では肝臓癌の発生もある
ことが報告されている。（Ｄ、Ｊ、５ｖｏｂｏｄａ　ａ
ｎｄ　Ｄ、Ｌ。

Ａｚａｒｎｏｆｆ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、＋　３９＋
３４１９（１９７９）　）。

これらの安全性の問題の他に、薬効についても、近年の
脂質代謝に関する研究、特に血清脂質の運搬体である血
清リポ蛋白の機能についての研究が進歩した結果、血清
中の脂質濃度低下能だけでなく、リボ蛋白に対する作用
が注口されるようになった。

血清コレステロールは、トリグリセライド、リン脂質、
アポ蛋白と共にリボ蛋白を形成しているが、このリボ蛋
白は比重の差によりＶＬＤＬ　（ｖｅｒｙｌｏｗ　ｄｅ
ｎｓｉｔｙ　１ｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　、超低比重リボ
蛋白）、ＬＤＬ　　（ｌｏｗ　ｄｅｎｓｉｔｙ　１ｉｐ
ｏｐｒｏｔｅｉｎ　、低比重リボ蛋白）およびＨＤＬ　
　（ｈｉｇｈ　ｄｅｎｓｉｔｙ　１ｉｐｏｐｒｏｔｅｉ
ｎ、高比重リボ蛋白）に分類される。これらの中で、Ｖ
ＬＤＬ、　ＬＤＬが動脈硬化を誘発するリボ蛋白と考え
られている。

これに対し、ＨＤＬは末梢血管組織から肝臓へのコレス
テロールの輸送、コレステロールエステルの生成、トリ
グリセライドの異化への関与などの機能をもち、動脈硬
化を予防、退縮させる作用をもっているとされている。

従って、今後の抗高脂血剤については、血清コレステロ
ールの総量を下げる作用の他に、どのタイプのリボ蛋白
のコレステロールに作用するかが重視され、特にＬＤＬ
中のコレステロールを下ケ、１（ＤＬ中のコレステロー
ルを上げる作用のある薬剤が望まれている。

本発明者らは抗高脂前作用を有する化合物について種々
研究を続けた結果、本発明の新規なピラゾロ［４，３−
ｄ）ピリミジン誘導体がすぐれた抗高脂前作用を有し、
しかもＬＤＬ−コレステロールを下げ、ＨＤＬ−コレス
テロールを上げる作用を持っているのみならず、肝肥大
などの肝臓に対する副作用のない安全性の高い化合物で
あることを見いだし、本発明を完成した。

皿米至且歪（本発明化合物の近傍の化合物）本発明の化
合物に最も近い化合物としては、下記の例が知られてい
るのみである。

即ち、２位の窒素原子が、任意に置換された炭化水素基
によって置換された３、７−シヒドロキシーピラゾロ（
４，３−ｄ）ピリミジン類について暖、２−メチル、フ
ェニルあるいは置換フェニル−３，７−シヒドロキシー
ピラゾロ（４，３−ｄ〕ピリミジン（Ｈ，０ｃｈｉ　ａ
ｎｄ　Ｔ、Ｍｉｙａｓａｋａ、　Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、３１．１２２８（１９８３）
参照〕および２−フェニル−３，５，７−トＩＪヒドロ
キシ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン（Ｇｅｒｈａ
ｒｄ　Ｓｉｅｗｅｒｔ＋Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒ
ａｃｔ　３５＋３２３２ｈおよびＡｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ
。

、２７８，３２７−３３３（１９４０）参照〕が知られ
ているのみである。

また、２位の窒素原子が、任意に置換された炭化水素基
によって置換された３−エーテル置換−ピラゾロ（４，
３−ｄ）ピリミジンについては知られていない。

また、本発明の化合物に最も近い化合物を医薬的活性の
面から見ると、ピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン類に
ついては、ＬＨ−ピラゾロ〔３゜４−ｄ〕ピリミジン−
４−アミンが血清脂質低下作用を示すことが知られてい
る（Ｓｃｉｅｎｃｅ、　１９３＋　９０３（１９７６）
、Ｊ、Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、且５９６（１９７１）参照
〕が、ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン類については
、そのような活性があることは知られていない。

ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン誘導体の抗高脂前作
用および本発明化合物の中間体については、本願の発明
者による発明であり、まだ公知になっていない特願昭５
９−０６７２８７に記載されている間・今を解ンするた
めの本発明者は、本発明の新規化合物を合成し、その薬理的
活性を研究したところ、これらに抗高脂前作用があるこ
とを見いだし、本発明を完成した。　本発明に関する抗
高脂前作用をもつ新規のピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミ
ジン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、低級アルキル、フェニルまたは置換フ
ェニルを示し；Ｒ２は、炭素数２〜２２の、飽和または不飽和の、−直
鎖状または分枝鎖状脂肪族基、フェニル低級アルキル、
置換フェニル低級アルキルを示し；Ａは置換されていな
い、またはメチル基よって置換された炭素数１〜３のア
ルキレンを示す。〕で表されるピラゾロ（４，３−ｄ）
ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を
意味する。

本発明に関する上記一般式（１）で表されるピラゾロ（
４，３−ｄ）ピリミジン類は、下記の反応式に従って、
合成される。

（以下、余白）ある〜いは、化合物（ＩＩ）において、Ｒ３・ＡＣＯ□
Ｒｆｆｌ（Ｒ″Ｉは、炭素数１〜４の低級アルキル基、
ベンジル基またはフェニル基を示す。）のとき、（反応
式中＋　Ｘ’、Ｘ２は、ハロゲン原子、アルキルスルホ
ニルオキシあるいは低級アルキル（たとえばメチルを示
す。）またはハロゲン原子（たとえば塩繁原子を示す。

）によって任意に置換すしたフェニルスルホニルオキシ
を示し、Ｒ３はＡＣＯ□Ｒ３１（Ｒ３１は、炭素数１〜
４の低級アルキル基、ベンジル基またはフェニル基を示
す。）　ＣＨ，ＣＯ−フェニル、炭素数１〜１６の、飽
和または不飽和の、直鎖状または分技鎖状脂肪属基、フ
ェニル低級アルキル、置換フェニル低級アルキルを示し
、Ａ、Ｒ’　、Ｒ”は上述の一般式（１）説明と同意味
である。

工程Ａは、３、７−ジヒドキシビラゾロ〔４，３−ｄ）
ピリミジンの７位ヒドロキシ基をメルカプト基に変換す
る工程であり、この反応はピリジンなどの有機溶媒中で
ミニ硫化燐を加熱下反応させて行う。

工程Ｂは、７位メルカプト基と各種ハロゲン化合物、任
意に置換されたフェニルスルホニルオキシ化合物あるい
はアルキルスルホニルオキシ化合物との反応によりチオ
エーテル化合物を合成する工程である。この反応は水ま
たはメタノール、エタノールなどのアルコール性有機溶
媒中またはそれらの混合溶媒中、室温あるいは加熱下で
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の脱酸剤の存在下に行
う。また、アンモニア水中、室温でも行うことが出来る
。

Ｃ工程は３位ヒドロキシ基と各種ハロゲン化合物、任意
に置換されたフェニルスルホニルオキシ化合物あるいは
アルキルスルホニルオキシ化合物との反応により工２チ
ル結合を生成させる工程である。この反応は、有機溶媒
たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、メタノール、エタノール等の溶媒中、室
温あるいは加熱下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、三
級アミン、ピリジン等の脱酸剤の存在下に行うことが出
来る。

また、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエ
ンのような水に難溶の有機溶媒またはこれら２種類以上
の有機溶媒から選ばれた混合有機溶媒と水の混合溶媒中
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムなどの脱酸剤と１８−クラウン−６
のような相間移動触媒を共存させて行うこともできる。

工程りは、７位のＳＲ’基をｌ５ＡＣＯ２Ｈで置換する
工程であり、無溶媒あるいはベンゼン、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサン、アセトン、ク
ロロホルム、ジクロロメタンなどの溶媒中で行うことが
できる。また、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基
を共存させることにより反応を促進させることができる
。

工程Ｅは、一般式（ＩＩ）においてＲ３＝ＡＣＯ□Ｒｆ
ｆｌのときに進行する過程であり、たとえばＲａｌがタ
ーシャリ　ブチル基のとき、トリフルオロ酢酸中、室温
上攪拌することによりおこなうことができる。またＲａ
ｌがメチルまたはエチルの時（特にメチルのとき）メタ
ノール、エタノールあるいはこれらと水との混合溶媒中
、リチウムヒドロキシド、ナトリウムヒドロキシド、カ
リウムヒドロキシドなどの塩基を作用させることによっ
ても行うことができる。

なお、工程ＢおよびＣによって得られる一般式（ＩＩ）
および（ｎ［）によって示される化合物は新規であるが
、それらの一部分の化合物については特願昭５９−０６
７２８７に記載されている。

またこれらの化合物は、工程りあるいは已によって説明
されているように、抗高脂血作用を有する一般式ＣＩ）
によって示される化合物の中間原料になりうるうるので
、産業上有用である。

本発明化合物は顕著な抗高脂血作用を有しており、壱の
投与径路により種々の型の製剤化が可能である。

本発明に従う薬学組成物は、本発明化合物自体あるいは
適宜の薬理的に許容される結合剤（シロップ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニル
ピロリドンなど）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスター
チ、リン酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど）、
滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、シリカなど）、崩壊剤（じゃがいも澱
粉など）と混合し、粉末、顆粒、錠剤またはカプセル剤
などの形態をとることができ、経口的に投与することが
望ましい。しかしながら、もちろんこれだけに限定され
るものではなく、非経口投与の可能性もある。たとえば
、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪
酸トリグリセライド等の油脂性基材を用いた坐剤として
の投与の可能性もある。

成人を治療する場合の投与量は、−日当たり０．０１〜
２．０ｇ、好ましくは０．１〜１．５ｇで、−日１〜３
回投薬されるが、年齢、体重、症状などにより投与量が
増減する。

（以下、余白）以下、本発明の化合物の抗高脂血作用試験例、合成例〔
前述の工程Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄによって得られる中間体（Ｉ
Ｉ）、（■°）、ＣＩ［［）、（Ｉ’／）については、
実施例Ａ１１ｈをもって示し、工程り、Ｅによって得ら
れる目的化合物（１）については実施例魚をもって示し
た。〕および製剤例を示す。

試験例１．リピフドエマルジョン投与高脂血症ラットに
おける作用４週令の雄性ＳＤ系ラットを一群５〜６匹とし、毎日午
前１０時に薬物を０．５％ＣＭＣ懸濁液として４．　０
ｍｌ／ｋｇずつ経口投与し、３０分後脂肪乳Ｓｆｉ？ｆ
ｆｌ　（コレステロール２２．５ｇ、コール酸ナトリウ
ム１０ｇ、シｇ１Ｍ９０ｇ、オリーブオイル１５０ｇに
水を加え、全量３００ｍ１とした混合乳濁液）をラット
当たり２．５ｍｌ経口投与した。

コントロール群には、脂肪乳濁液とＣＭＣ水溶液のみを
与えた。３日間の試験期間中、この他のラット用固形飼
料を自由に与えた。

一夜絶食後、翌朝工大静脈から採血し、血清中の総コレ
ステロールとＨＤＬ中のコレステロールを定量し、計重
量を測定した。

リボ蛋白の分画はデキストラン硫酸−ＭｇＣ１，−沈澱
法により行なった　血清中のコレステロールは和光純薬
製コレステロール測定キット（コレステロールＣ−テス
ト　ワコー）を用いて測定し、１１ＤＬ中のコレステロ
ールは日本ケミノア類のＮＣハイセットを用いて測定し
た。

以下の記述においてはコレステロールをＣｈｏｌと略記
する。

＊＊Ｃｈｏｌ＊下率は、次式により算出した。

−Ｂ低下率（％）＝−Ｘ１００ ’Ｉ”ｋ　ＨＤＬ−Ｃｈｏｌ上昇率は、次式により算出
した。

＊＊肝重重量変化率、次式により算出した。

試験結果を表１に示した。（以下、余白）試験例２．急
性毒性実施例１と２の化合物の各々をコーンオイルに溶解した
液を、雄性ｄｄＹ系マウスに経口投与して、７日後の生
死により急性毒性値を求めた。実施例１と２の化合物は
、各々、１，０００■／ｋｇを経口投与しても、死亡率
は０％であった。

実施例Ａ１．　２−メチル−３−ヒドロキシ−７−メル
カプト−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジンＨ２−メチル−３，７−シヒドロキシーピラゾロ〔４，３
−ｄ）ピリミジン５０ｇを乾燥ピリジン５００ｍ１中に
懸濁させ、この懸濁液にπ：硫化リン１４０ｇをよくか
きまぜながら少し宛加えた。発熱がおさまって、液温が
室温に近くなるまでよくかきまぜた後、８０〜１００℃
で約１．５時間加熱攪拌すると均一な褐色溶液となった
。ピリジンを減圧留去し、残存した粘ちょう油状物に水
５００ｍ１を加え、よくふりまぜて、均一溶液とした後
、湯浴上で１．５時間加熱した。放冷後、塩酸酸性とし
、析出した沈澱を濾別、水洗し、黄褐色粉末を得た。こ
れを飽和重曹水に溶解、不溶物を濾別した後、濾液を塩
酸酸性とし、沈澱した黄褐色粉末を濾取、水洗し乾燥し
た。融点３２０℃以上、収量３６ｇ（収率６０χ）ｐｍｒ　（ｄ、−ＤＭＳＯ）　　δｐｐｍ３．７０（ｓ
、３Ｂ）　７．８０（ｓ、１Ｂ）実施例Ａ２．２−メチ
ル−３−ヒドロキシ−７＝エトキシカルボニルメチルチ
オ−ピラゾロ〔４゜３−ｄ〕ピリミジンｓしり、しｕｕｔ、ｔ２−メチル−３−ヒドロキシ−７−メルカプト−ピラゾ
ロ（４，３−ｄ）ピリミジンＬｏｇと無水炭酸カリウム
８．３６ｇを水１００ｍ１に溶解させ、８．０８ｇのブ
ロム酢酸エチルを加えて、室温で４時間攪拌した。薄層
クロマトグラフィで反応の完結を確認した後、クロロホ
ルムと振り混ぜ″て、クロロホルム層に副生成物を抽出
することにより副生成物を除いた。水層をｌ＝１塩酸で
中和してｐＨを３〜４とし、析出してくる結晶をろ取し
、水洗した。次いで、この結晶をクロロホルム−アセト
ンから再結晶した。

収量９．２４ｇ　（６２，７％）、黄色結晶。

融漁１７８〜１８２℃。

ｐｍｒ　　（ＣＤＣ１３）　δｐｐｍ１．２５　（ｔ、３ｔｌ、Ｊ＝８１（ｚ　）　４．０　
　（ｓ、３Ｈ）　４．１３　（ｓ、２Ｈ）　４．２０　
（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ　）　８．４３　（ｓ、ＩＨ）
　１０．３　（ｓ、ＩＨ）。

実施例Ａ３．２−メチル−３−ヒドロキシ−７＝メトキ
シカルボニルメチルチオ−ピラゾロ〔４゜３−ｄ〕ピリ
ミジン実施例Ａ２におけるブロム酢酸エチルのかわりに、ブロ
ム酢酸メチルを用い、実施例Ａ２と同様に反応、処理し
て目的物を得た。

収率４３．４％、融点１９５〜１９６℃、（クロロホル
ム−アセトンより再結晶）橙色粉末。

ｐｍｒ　（ＣＤＣＩｓ）　δｐｐｍ３．７８　（ｓ、３Ｈ）　４．０４　（ｓ、３１（）　
４．２４　（ｓ、２Ｈ）　８．５８　（ｓ、１８）　。

実施例Ａ４．２−メチル−３−ヒドロキシ−７−ｔ−ブ
トキシカルボニルメチルチオ−ピラゾロ〔４，３−ｄ）
ピリミジン（以下、余白）ＯＨ実施例Ａ２におけるブロム酢酸エチルのかわりに、ブロ
ム酢酸ｔ−ブチルを用い、実施例Ａ２と同様に反応、処
理して目的物を得た。

収量６２．６χ、融点１６８．５〜１６９．５℃（アセ
トンより再結晶）ｐｍｒ　　（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍＩＪ５（ｓ、９
８）　４．００（ｓ、３Ｈ）　４．０５（ｓ、２Ｈ）　
８．４０（ｓ、ＩＨ）　１４．００（ｓ、１）１）実施例Ａ５．２−メチルー３−ヒドロキシ−７−ベンジ
ルチオ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン（以下、余白）ＣＨ２Ｐｈ２−メチル−３−ヒドロキシ−７−メルカプト−ピラゾ
ロ（４，３−ｄ）　ピリミジン１．８２ｇを３０ｍ１の
アンモニア水に溶解させ、２．０５ｇのベンジルプロミ
ドを加えて、室温で８９時間攪拌した。ロータリーエバ
ポレータにより、室温でアンモニアガスを留去した後、
水溶液を塩酸酸性とし、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を硫酸マグネシウムにより乾燥、乾固した後
、残存固体をクロロホルム−エーテルから再１４’Ｍ晶
した。

収率　４５．４％、融点　１９７〜１９９℃　橙色結晶
。

ｐｍｒ　（ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ３．７８（ｓ、３Ｈ）　４．６５（ｓ、２Ｈ）　７．２
〜７．７（ｍ、５Ｈ）　８．６８（ｓ、ＩＨ）実施例Ａ６．２−メチルー３−リルイルオキシ−７−メ
トキシカルボニルメチルチオ−ビラゾロ（４，３−ｄ）
ピリミジン〔式中、ＣＩＩＨｆｆ２”　＝リルイル（１１ｎｏｌｅ
ｙｌ）　）実施例＾２で取得した２−メチル−３−ヒド
ロキシ−７−メドキシカルボニルメチルチオーピラゾロ
（４，３−ｄ）ピリミジン１．０ｇを乾燥ジメチルアセ
タミド１０ｍ１に溶解させ、無水炭酸カリウム０．５４
ｇを加えた。室温でリルイルトシレート１．８２ｇを滴
下した後、６０℃で２時間加熱した。反応の完結を薄層
クロマトグラフィーで確認した後、反応混合物に冷却下
、水を加え、ヘキサンで抽出した。ヘキサン層を水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を完全に留去した。

残留オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；
酢酸エチル／ベンゼン）にかけて目的物を得た。収率　
５７．１％、淡黄色油状物。

ｐｍｒ　（ＣＤＣ１３）　δｐｐｍ０．８〜３．０（ｍ、３１１１）　３．７６（ｓ、３Ｈ
）　３．９６（ｓ、３Ｂ）　４．１６（ｓ、２Ｈ）　５
．３６（ｍ、２１（）　　８．４９　（ｓ、ＩＨ）　。

実施例Ａ７．２−メチルー３−セチルオキシ−７−メド
キシカルボニルメチルチオーピラゾロ〔４，３−ｄ）ピ
リミジン実施例Ａ６におけるリルイルトシレートのかわりに、セ
チルトシレートを用い、実施例Ａ６と同様に反応、処理
して目的物を得た。

収率７３．８％、融点５８．５〜５９．５℃淡黄色粉末
（ヘキサンより再結晶）ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤ　ＣＩ　３）　δｐｐｍ０．７〜２
．１（ｍ、３１８）　　３．７６（ｓ、３Ｈ）　　３．
８６（ｓ、３Ｈ）　　４．１６（ｓ、２Ｈ）　　４．８
９（ｔ、２Ｂ、Ｊ＝６Ｈｚ）　　８．４９（ｓ、ＬＨ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　４７８（Ｍ”　）　３７３（Ｍ”
　−５ＣＨｚＣＯ２Ｍｅ）２５４（Ｍ”　　−Ｃ＋６Ｌ
ｔ）実施例へ８．２−メチルー３−リルイルオキシ−７−ｔ
−ブトキシカルボニルメチルチオ−ピラゾロ（４，３−
ｄ）ピリミジンＯＣ＋５Ｈｚ３” 「実施例Ａ６において、２−メチル−３−リルイルオキシ
−７−メトキシカルボニルメチルチオービラゾ口（４，
３−ｄ）ピリミジンのかわりに、２−メチル−３−リル
イルオキシー７−ｔ−ブトキシカルボニルメチルチオ−
ピラゾロ〔４，３−ｄ）ピリミジンを用い、実施例へ６
と同様に反応、処理して目的物を得た。収率７６．０％
、淡黄色油状物ｐｍｒ　（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ０．７〜２．９（ｍ、２７Ｈ）　１．４７（ｓ、９Ｈ）
　３．９６（ｓ、３Ｈ）　　４゜０４（ｓ、２Ｈ）　４
．８９（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）　５．３〜５．５（ｍ
、’４Ｈ）　８゜４８（ｓ、ＩＨ）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　５４４（Ｍ”　）　４８８，４２
９，３９７，２９６．２４０実施例Ａ９．２−メチルー
３−セチルオキシ−７−ベンジルチオ−ピラゾロ（４，
３−ｄ）ピリミジン実施例Ａ６において、２−メチル−３−ヒドロキシ−７
−メドキシカルポニルメチルチオーピラゾロ（４，３−
ｄ）ピリミジンのかわりに、２−メチル−３−ヒドロキ
シ−７−ベンジルチオ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミ
ジンを用い、実施例へ６と同様に反応、処理して目的物
を得た。収率７１χ、融点　６３．０〜６４．０℃ ｐｍ、ｒ　　（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ０．７　〜２．０（ｍ、３１）１）　　３．９３（ｓ、
３１（）　　４．６２（ｓ、２Ｈ）　　４゜８６（ｔ、
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）　　７．１〜７．６（ｍ、５Ｈ）　
　８．５４（ｓ、１ｔｌ）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）４９６（
Ｍ”　　）９１実施例＾１０．２−メチルー３−リルイ
ルオキシ−７−エトキシ力ルポニルメチルチオーピラゾ
ロ（４，３−ｄ）ピリミジン実施例へ６において、２−メチル−３−ヒドロキシ−７
−メドキシカルボニルメチルチオーピラゾロ（４，３−
ｄ〕ピリミジンのかわりに、２−メチル−３−ヒドロキ
シ−７−ニトキシカルポニルメチルチオーピラゾロ（４
，３−ｄ）ピリミジンを用い、実施例へ６と同様に反応
、処理して目的物を得た。

収率８０χ、微黄色油状物、融点２２．０〜２５．０℃
ｐｍｒ　（ＣＤＣ１＋）δｐｐｍ０．８〜２．２（ｍ、２８Ｈ）　２．６〜２．９（ｍ、
２Ｈ）　３．９６（ｓ、３８）４．１５（ｓ、２Ｈ）　
４．２２（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　４．８９（ｔ、２
Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）　５．２〜５．６（ｍ、４Ｈ）　
８．４８（ｓ、ＬＨ）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　５１６（Ｍ
”　）　４２９（Ｍ”　−Ｃ８，ＣＯ，Ｅｔ）３９７（
Ｍ”　−５ＣＨｚＣＯｚＥｔ）　２６８（Ｍ”　−Ｃ＋
ａＨｉｚ）実施例１．２−メチル−３−リルイルオキシ
−７−カルボキシメチルチオーピラゾロ〔４，３−ｄ）
ピリミジン（合成例Ｉ）実施例Ａ６で得た２−メチル−３−リルイ
ルオキシ−７−メトキシ力ルポニルメチルチオービラゾ
ロ（４，３−ｄ）　ピリミジン１．００ｇを脱水メタノ
ール１０ｍ１に溶解した。これにリチウムヒドロキシド
・モノヒトレート０．０８ｇをメタノ−ル１０ｍ１に溶
解した溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌し
た。反応液にクロロホルムを加え、希塩酸にて液性をｐ
Ｈ４にした後、分液した。クロロホルム層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポ
レーターにて留去し、残留オイルをシリカゲルクロマト
グラフィー（溶離液：メタノール／クロロホルム）にか
け、目的物を得た。収率２６．６χ、融点３９〜４２℃
ｐｍｒ　（ＣＤＣＩｊ）　δｐｐｍ０．７〜０．９（ｍ、２７）１）　３．８８（ｓ、３Ｈ
）　３．９８（ｓ、２Ｈ）　　４゜９０（ｔ、２Ｈ，Ｊ
＝６Ｈｚ）　５．３〜５．５（ｍ、４Ｈ）　８．５０（
ｓ、ＬＨ）Ｍａｓｓ（ｗ／ｅ）　４８８（Ｍ　”　）　
４７０（Ｍ　”　−８２０）　　３９７（Ｍ　”　−５
ｃｕ、ｃｏｇｏ　）　２４０（Ｍ　”　−Ｃ＋５Ｈｚｘ
）（合成例２）実施例Ａ８で得た２−メチル−３−リル
イルオキシー７−ｔ−ブトキシカルボニルメチルチオ−
ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジンｌ、０９ｇをトリフ
ルオロ酢酸２ｇに溶解し、窒素雰囲気下室塩で９時間攪
拌した０反応液にクロロホルムを加えた後、飽和食塩水
で洗浄した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムにより
乾燥し、溶媒をエバポレータで留去した。残留油状物に
ついて合成例１と同様の処理を行い、目的物０．８３　
ｇ　（収率８５．０％）を得た。

（合成例３）実施例ＡＩＯで得た２−メチル−３−リル
イルオキシ−７−エトキシ力ルボニルメチルチオービラ
ゾロ（４，３−（Ｎ　ピリミジン２．００　ｇとチオグ
リコール酸３．５７ｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、
氷冷した。これにトリエチルアミン７．８４ｇを徐々に
加え、更に窒素雰囲気下、室温にて４２時間攪拌した。

反応液にクロロホルムを加えた後、希塩酸洗浄により液
性をｐｌ（４とした。更に、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポレータで留去し
、残留油状物について合成例１と同様の処理を行い、目
的物１．０４ｇ（収率５５ｚ）を得た。

実施例２．２−メチル−３−セチルオキシ−７−カルボ
キシメチルチオ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン（以下、余白）（合成例１）　実施例Ａ７で得た２−メチル−３−セチ
ルオキシ−７−メドキシカルボニルメチルチオービラゾ
ロ（４，３−ｄ）ピリミジンを用いて、実施例１の合成
例１と同様に反応、処理して目的物を得た。収率７９．
７％、融点７５〜７８℃（ヘキサンより再結晶）ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤ　Ｃ１３）　　δｐｐｍ０．７〜２
．０（ｍ、３１Ｈ）　３．９８（ｓ、３Ｈ）　４．０６
（ｓ、２Ｈ）　　４゜９０（ｔ、２Ｂ、Ｊ＝６Ｈｚ）　
８．５０（ｓ、１１（）Ｍａｓｓ（ｎ＋／ｅ）　４６４
（Ｍ”　）　４４７（Ｍ”　−ＯＨ）　２３９（Ｍ”−
Ｃ＋５Ｈｚｘ−ｎ）　１６６．４４（合成例２）実施例Ａ９で得た２−メチル−３−セチル
オキシ−７−ベンジルチオ−ピラゾロ〔４，３−ｄ）ピ
リミジンを用いて、実施例１の合成例３と同様に反応、
処理して目的物を得た。

収率７５χ。

（以下、余白）次ぎに本発明の抗高脂血化合物を含有する製剤の例をし
めす。

製剤例１；錠剤成分（４，０００錠）組　　成　　　　　　　　　　重　量実施例１の化合物　　　　　　５００（ｇ）じゃがいも
澱粉　　　　　　　　３３４カルボキシメチルセルロー
ス　　８７．５ポリビニルアルコール　　　　　６１ステアリン酸マグネシウム　　　１７．５１．０００上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とした。−錠当た
りの重量は２５０■であった。

製剤例２：カプセル剤成分（１，０００カプセル）（以下、余白）組　　成　　　　　　　　　重　量実施例１の化合物　　　　　２５０（ｇ）オリーブ油　
　　　　　　　　２５０上記成分分量を計り、均一に混合し、５００ｍｇずつ軟
カプセルに充填、乾燥した。

製剤例３：顆粒剤成分（１，０００包）組　成　　　重量実施例２の化合物　　　　　１０１００（無水ケイ酸　
　　　　　　　　８０結晶セルロース　　　　　　１８０乳糖　　　　　　　　　　　　１３０ステアリン酸マグネシウム　　１０上記成分分量をはかり、均一に混合した後、顆粒とし、
１包当たり５ＱＯｍｇとなるよう分包した。

製剤例４：坐剤成分（１，０００個）組　　成　　　　　　　　　重　量実施例２の化合物　　　　　２００（ｇ）カカオ脂　　
　　　　　１，０００１．２００上記成分分量をはかり、３８℃で均一に融解させ、予め
僅かに冷却しておいた坐剤鋳型へ注いだ。

坐剤１個当たりの重量は１．２ｇであった。

Claims

【特許請求の範囲】（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１は、低級アルキル、フェニルまたは置換
フェニルを示し；Ｒ＾２は、炭素数２〜２２の、飽和または不飽和の、直
鎖状または分枝鎖状脂肪族基、フェニル低級アルキル、
置換フェニル低級アルキルを示し；Ａは置換されていな
い、またはメチル基によって置換された炭素数１〜３の
アルキレン基を示す。〕により表されるピラゾロ〔４，
３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩（２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１は、低級アルキル、フェニルまたは置換
フェニルを示し；Ｒ＾２は、炭素数２〜２２の、飽和または不飽和の、直
鎖状または分枝鎖状脂肪族基、フェニル低級アルキル、
置換フェニル低級アルキルを示し；Ａは置換されていな
い、またはメチル基によって置換された炭素数１〜３の
アルキレン基を示す。〕により表されるピラゾロ〔４，
３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩を含有することを特徴とする抗高脂血剤。（３）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾１は、低級アルキル、フェニルまたは置換
フェニルを示し；Ｒ＾３は、炭素数２〜２２の、飽和または不飽和の、直
鎖状または分枝鎖状脂肪族基、フェニル低級アルキル、
置換フェニル低級アルキルを示し；Ｒ＾３は、ＡＣＯ＿
２Ｒ＾３＾１（Ａは置換されていない、またはメチル基
によって置換された炭素数１〜３のアルキレン基を示し
；Ｒ＾３＾１は炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンジ
ル基またはフェニル基を示す。）、ＣＨ＿２ＣＯ−フェ
ニル、炭素数１〜１６の、飽和または不飽和の、直鎖状
または分枝鎖状脂肪属基、フェニル低級アルキル、置換
フェニル低級アルキルを示す。〕により表されるピラゾ
ロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体に、一般式（III）
で示されるＨＳＡＣＯ＿２Ｈ（III）〔式中、Ａは上述の説明と同意味である。〕チオアルキ
ルカルボン酸を反応させることを特徴とする一般式（
I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａの意味は上述と同意味であ
る。〕の製造法。（４）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）〔式中、Ａは置換されていない、またはメチル基によっ
て置換された炭素数１〜３のアルキレン基を示し；Ｒ＾
３＾１は炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンジル基ま
たはフェニル基を示す。〕により表されるピラゾロ〔４
，３−ｄ〕ピリミジン誘導体を、酸またはアルカリによ
り加水分解したあと中和することを特徴とする一般式（
I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａの意味は上述と同意味であ
る。〕で示されるピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘
導体の製造法。