JPH0529009B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は血小板活性化因子によつて誘発される
病気（PAF Acether−induced maladies、以下
PAF誘発病という）の処置又は予防に関するも
のである。 従来の技術及び問題点 血小板活性化因子〔PAF Acether（Platelet
Activating Factor）、以下PAFという〕は人間
を含めた動物の病気の原因となり得る既知の燐脂
質である。ベンベニステ（Benveniste）らによ
つて報告されるごとく、PAFは血小板の凝集を
惹起しかつそれらの血管作用性アミンの放出を誘
発する。同様にベンベニステによつて報告される
ごとく、PAFはまた好中球の凝集化を刺激して
それらの炎症発症性成分（proinflammatory
content）を放出する〔ジエイ．ベンベニステ
（J.Benveniste）、シー．ブーレツト（C.
Boullet）、シー．ブリンク（C.Brink）及びシ
ー．ラバト（C.Labat）、ブリテイツシユ ジヤ
ーナル オブ フアーマコロジー アンド ケモ
セラピー（Brit.J.Pharmacol.）、“モルモツトの
単離された心臓標本に対するPAFの作用（The
action of PAF Acether on guiana−pig
isolated heart preparation）、80、81−３
（1983）参照〕。 種々の型のシヨツク、たとえばアナフイラキシ
ー・シヨツク、火傷、敗血症性シヨツク、曝射性
又は拡延性（irradiation）シヨツク及び外傷が
生じた際に、人間を含めた動物にPAFの放出が
誘発されることは広く知られている。かゝるシヨ
ツクに続くある時間の間はPAFの激しい放出が
あり、それはその後該生体の防衛手段の消耗のた
めに免疫反応の抑止をもたらす。PAF誘発病の
処置又は予防のために多数の化合物が試用されて
きたが、それらの有効性は十分満足なものではな
かつた。これらの処置は後記の試験例中により詳
細に示される。 問題点を解決するための手段、作用及び効果 今般、本発明者は、ギンゴーライド
（ginkgolides）又はギンゴーライド誘導体の投与
によつてPAF誘発病を有効に処置し得ることを
知見した。 したがつて本発明は、一種又はそれ以上のギン
ゴーライド又はそれらの誘導体の有効量を単独で
又は薬学的に許容し得る稀釈剤又は担体と混合し
てなるPAF誘発病の治療用薬剤を提供するもの
である。 本明細書において用語“治療”はPAF誘発病
の処置及び予防を包含する意味で用いるものと
し、また以下の記載において用語“処置”はその
特定の文脈に応じて予防を包含する広義の意味で
も使用するものとする。 ギンゴーライド−以下本発明に関して一般的に
説明する場合にはギンゴーライド誘導体をも包含
するものとする−は、多くの場合、PAF誘発病
の処置にこれまで使用されている化合物よりも、
PAF誘発病の処置において驚くべきほどにより
有効であることが認められた。ギンゴーライドの
かゝる高度の効力に匹敵する又はより優れた利点
はギンゴーライドがきわめて選択的な作用を示す
点である。すなわち、ギンゴーライドはPAFに
よつて惹起される血小板の凝集の阻止にはきわめ
て有効であるが、その他の因子によつて惹起され
る血小板の凝集に対しては実質的に何等阻止作用
を示さない。特に、ギンゴーライドはADP（アデ
ノシン二燐酸）、トロンビン、コラーゲン、アド
レナリン、ヒスタミン、LTB₄−及びセロトニン
によつて誘発される凝集を阻止しない。したがつ
てPAFによつて誘発される血小板の凝集がギン
ゴーライドによつてこのように高い選択性をもつ
て阻止されるという本発明者による知見はきわめ
て重要である。 ギンゴーライドは古くから知られている。これ
らはギンナンの抽出物中に見出されたが、現在ま
でこの一群の化合物が治療活性を有することは認
識されなかつた。これらの化合物はコージ ナカ
ニシ（KOJI NAKANISHI）によつてピユア
アンド アプライド ケミストリー（Pure and
Applied Chemistry）、14（1967）89頁に記載さ
れるごとく得ることができる。それらの構造につ
いてもマルヤマ（MARUYAMA）らによつてテ
トラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letters）、
（1967）、299、303に記載されている。 ギンゴーライドは裸子植物亜門の樹木であるイ
チヨウから導かれる。普通に入手可能なギンゴー
ライドはギンゴーライドＡ、ギンゴーライドＢ、
ギンゴーライドＣ及びギンゴーライドＭを包含す
る。これらのギンゴーライドの各々はPAF誘発
病の処置に有効であることが認められた。これら
４種のギンゴーライドの中でギンゴーライドＢが
もつとも有効であることが認められた。 ギンゴーライドの誘導体も既に知られている。
普通に知られている誘導体はモノアセテート、ト
リアセテート、テトラヒドロ体及びアセチル体を
包含する（ケイ、オカベ（K.OKABE）、ケイ．
ヤマダ（K.YAMADA）、エス．ヤマムラ（S.
YAMAMURA）及びエス．タカダ（S.
TAKADA）、ジヤーナル オブ ザ ケミカル
ソサイエテイ（J.Chem.Soc.）(c)、1967、2201
−2206参照）。 PAF誘発病の処置において、ギンゴーライド
は１〜50mg／Kgの用量で経口的に、静脈内に（潅
流によるものも包含する）又は噴霧吸入によつて
投与するのが適当であり得る。PAF誘発病の処
置に使用することのほかに、ギンゴーライドは
PAFによつて誘発される血小板の凝集の初期の
きわめて危険な事態の阻止にも使用することがで
きる。 PAFによつて誘発される血小板の凝集に対す
るギンゴーライドの投与による拮抗作用は外傷後
に生体の免疫力（immunitory means）が低下し
又は阻害される期間を相関的に短縮せしめる。 本発明のこれらの及びその他の利点はPAF誘
発病の処置における本発明の化合物の有効性を同
一の処置について文献に報告されている化合物と
比較して示す以下の説明によつてより明確に理解
され得る。 結合性試験（Binding Determination） ³H−PAF又はギンゴーライドの一種の代替
結合（alternative binding）の競合はウサギ
細胞膜血小板標本を用いる放射活性試験によつ
て明示された（100％対照試験は³H−PAF単独
で行なつた）。10^-4Mにおいて、ギンゴーライ
ドＭは79％だけ結合度を減じた。10^-5Mにおい
て、ギンゴーライドＡ及びＣはそれぞれ67％及
び83％だけ結合度を減じた、10^-6Mにおいて、
ギンゴーライドＢは94％だけ結合度を減じた。 ギンゴーライドＢについてこれらの条件下で
測定したIC₅₀は5.75 10^-7Mに等しかつた。 PAF受容体に対するこれらの化合物の作用
の特異性を試験するために、ギンゴーライドの
結合性を他の型の受容体、すなわちH₁、H₂、
５−HT、5HT₂、α₁、α₂、β₁、β₂等……に対
しても検査した。これらの試験においては認め
得る結合性は観察されず、このことはこれらの
化合物の作用の特異性を立証している。 血小板凝集（Platelets Aggregation、以下
PAと略称する）の抑制 １ ウサギのPA 1.1 試験管内試験 PAF誘発性PAの抑制はウサギの血漿に富
む血小板（plasma−rich platelets、以下
PRPと略称する）について検討した。PAF
は二つの用量（2.5nｍ及び5nｍ）で使用し
た。供試化合物はPAFの添加３分前に媒質
に添加しそして凝集を電気的インピーダンス
の変化をモニターすることによつて追跡した
〔全血凝集度計（Whole−Blood
aggregometer−クロノ−ロツグ（chrono−
Log）〕；標準（参照）化合物としてカドスレ
ノン（kadsurenone）を同時に試験しそして
PAF誘発によるウサギのPA（PRP）に対す
るギンゴーライドＡ、Ｂ、Ｃ及びＭ及びガド
スレノンのIC₅₀モル用量を計算した。 得られた結果を次表及び第１図に示す。結
果は各用量について10反復分析の平均値であ
る。 【表】 第１図はPAF（25nｍ）によつて誘発され
たウサギの血小板凝集に対するギンゴーライ
ドＡ、Ｂ、Ｃ及びＭ及びカドスレノン（ジメ
チルスルホキシド溶液）の効果（対照試験に
対するパーセントで示す）の比較を示すもの
であり、各化合物についてｎｇ／mlで表わし
たIC₅₀値はつぎのとおりである。 IC₅₀（ｎｇ／ml） ギンゴーライド（GK）Ａ 340 ギンゴーライド（GK）Ｂ 80 ギンゴーライド（GK）Ｃ 690 ギンゴーライド（GK）Ｍ 900 カドレスノン（KD） 340 ギンゴーライドＡ及びＢは標準化合物カド
スレノン及びギンゴーライドＣ及びＭよりも
有効なPAFによつて誘発されるPAの強力な
阻害剤である。 ギンゴーライドＡ、Ｂ、Ｃ及びＭはその他
の既知の凝集剤、たとえばADP、トロンビ
ン、カルシウム イオノフオアA23187、コ
ラーゲン及びアドレナリンによつて誘発され
る凝集に対しては全く無効であつた。 この結果はギンゴーライドの作用の高い特
異性を示している。 さらに、ギンゴーライドＢを用いて得られ
た用量と阻止活性との関係を第２図に示す。 1.2 生体外試験 供試化合物を経口的に（2.5mg／Kg及び10
mg／Kg）又は静脈内投与によつて（0.5mg／
Kg、１mg／Kg及び２mg／Kg）投与しそして血
液試料を種々の経過時点で採取してPAF
（2.5nｍ及び5nｍ）による血小板凝集度を試
験した。その結果を次表に示す。表中の数値
は使用した溶剤、すなわちジメチルスルホキ
シドを用いた対照試験に対する比率である。 【表】 ２ 人間のPA 2.1 試験管内試験 2.1.1 PRP PAFによつて誘発されたPAの阻止を人間
のPRPについて試験した。前記したウサギ
に対する試験に用いたと同じ実験様式
（protocol）を用いた。 【表】 試験したすべてのギンゴーライドはカドス
レノンよりも有効であつた。 上記供試化合物のうち、もつとも有効なギ
ンゴーライドＢ（GK Ｂ）を用いて達成され
た阻止率を標準（参照）化合物（カドスレノ
ン）によつて得られた阻止率と比較して第３
図に示す。各化合物についてμｇ／mlで表わ
したIC₅₀値はつぎのとおりであつた。 IC₅₀（μｇ／ml） ギンゴーライドＢ 0.25 カドスレノン 4.60 2.1.2 洗滌済み（washed）血小板 PAFによつて誘発されたPAの阻止をギン
ゴーライドＡ、Ｂ及びＣについて、人間の洗
滌済み血小板を用いてさらに試験した。 最良のIC₅₀値はギンゴーライドＢ（GK Ｂ）
を用いた場合に得られた2.5 10^-5M（５回の
分析値の平均値）であつた。 上記試験において得られた用量と阻止活性
との関係を第４図に示す。 2.2 生体外試験（ギンゴーライドＡ、Ｂ及び
Ｃ） ウサギについての上記生体外試験について
用いたと同一の条件で、ただし各ギンゴーラ
イドについて１種類の用量（静脈内投与25
mg）のみを用いかつ二つの血液試料（0.5時
間及び１時間後）を採取するという方式で、
人間について試験した。結果を次表に示す。 【表】 ３ 血小板と血管壁との相互作用の光電子的追
跡 本実験においては20匹のモルモツトを使用
した。操作手順、集中的内皮除去の誘発
（the induction of focal
deendothelialization）及び電子制御された
顕微鏡的映写手順の方法論に関する技術的詳
細はすでにバーゲイン、アール．
（Bourgain.R）及びシツクス、エフ（Six.
F.）によりスロンブ．レジ．（Thromb.
Reg.）４、599−607（1974）中の報文“ラツ
トの実験的動脈血栓症における連続的記録法
（Ａ continuous registration method in
experimental arterial thrombosis in the
rat）”中に詳述されている。この方法は、要
約すれば、小腸のループの一つを静かに引出
し、ついで腸間膜動脈の支脈を２〜３mmの距
離にわたつて切開することからなる。透視法
によつて、この動脈の切片（セグメント）の
像は２個のカルム中にそれぞれ15個の素子を
配列してなる30個の感光性電気抵抗素子
（light−depending resistance（LDR）ele−
ments）のセツト上に投影される。LDR素子
は光の強さ（光度）の変化の関数としてその
内部電気抵抗を変動させる性質をもつ。各
LDRはそれ自身のホイートストーンブリツ
ジに接続され、そして血栓の形成に起因する
光度の変化は電位（電圧）の変動として記録
されまた多重化装置によりそれ自体で記録さ
れるであろう。 本実験では数個の識別用パラメーターを記
録する。すなわち、(a)t₁時間差すなわち遅延
時間（これはPAFの注加（superfusion）の
開始と血栓形成の最初の徴候との時間差であ
る）；(b)td時間、これは血栓現象の持続時間
である；(c)Ｏ(t)曲線、これは血栓像によつて
覆われたLDR素子の数を示す；(d)Ｄ(t)曲線、
これは各30×1/9×10^-2秒の時間の間に血栓
像によつて覆われたLDR素子の一つについ
て示される最大電位差を表わす；(e)Ｔ(t)曲
線、これは30×1/9×10^-2秒の時間間隔の間
にLDR素子上に記録される電位の合計を示
す。TTV(t)曲線はＴ(t)値を時間について積
分することによつて得られる；(f)m_D、m_T及
びm_OはそれぞれＤ(t)、Ｔ(t)及びＯ(t)曲線上
に記録された最大値に相当する；(g)TTVは
TTV(t)曲線の最大値であり、一方TVMは
m_Tに達する時点までのこの曲線の値である。 最初の一連の実験（モルモツト10匹使用）
においてはPAF（10^-4M）の局部注加（潅
流、superfusion又はperfusion）の効果を検
討する。 第二の一連の実験（モルモツト10匹使用）
においてはギンゴーライドＢ及び標準化合物
カドスレノンの効果を予防及び治療の両面に
ついて比較した。 PAFの注加は大きいかつ閉塞性の血栓を
誘発した。PAFの注加と同時にプロスタサ
イクリンを注加した場合に限つてはこの現象
は部分的に阻止し得た。さらに現在までのと
ころ、予め形成された血栓に対して治療活性
をもつ薬剤は知られていなかつた事実からみ
て、ギンゴーライドＢ又はカドレスレノンを
使用した場合にはPAFの注加に際して血栓
を生じなかつた点はこれらの薬剤の有効性を
立証するものである。 第５図に示すごとく、ギンゴーライドＢ及
びカドスレノンはかゝる予め形成された血栓
を離解（disaggregate）し得たが、時間を考
慮に入れればギンゴーライドＢの方がカドス
レノンよりも著しく有利である（血栓の離解
についてカドスレノンが約4.30分を要するに
対してギンゴーライドＢは約2.30分を要する
に過ぎない）という驚くべき結果が得られ
た。 第５図はモルモツトの腸間膜動脈にPAF
の第三の注加を行なつた後に得られるギンゴ
ーライドＢ（GK Ｂ）及び標準物質カドスレ
ノンの注加による血栓症の生体内阻止効果を
光電子装置を用いて測定した結果である。
PAFの注加量は10^-6Mであり、GK Ｂ及び
カドスレノンは10^-4Mの注加量で使用した。 単離した器官 3.1 薬剤を注加された肺の実質組織片につい
てのPAFによつて誘発される収縮 モルモツトの肺の実質組織片のPAF（3n
ｇ）により誘発された収縮に対する各種ギン
ゴーライドをそれぞれ30μｇ／mlの量で予防
的に注加した場合の拮抗作用〔ジヨバンニ
カムツシ（Giovanni Camussi）、ジユセツ
ペ モントルチオ（Giuseppe
Montrucchio）、カミロ アントロ
（Camillo Antro）、フエデリコ ブツソリノ
（Federico Bussolino）、シロ テツタ
（Ciro Tetta）及びジヨルジオ エマヌエリ
（Giorgio Emanuelli）“血小板活性化因子に
よつて仲介されるウサギの肺組織片の収縮
（Platelet−activating Factor−mediated
Contraction of Rabbit Lung Strips）：薬
理学的調整（Pharmacologic
Modulation）”、イミユノフアーマコロジイ
（mmunopharmacology）、６、87−96
（1983）参照〕をグールド（Gould）レコー
ダーに接続された等長変換器（isometric
transducer）を用いて測定した。 次表にまとめた結果はPAFによつて誘発
される収縮がギンゴーライドの注加によつて
きわめて顕著に阻止されることを示してい
る。 【表】 これらのギンゴーライドはヒスタミン−、
LTB₄−又はLTD₄−誘発収縮に対しては認
め得る作用を示さなかつた。 3.1 単離されたラツトの門脈 クレブス−ヘンセライト（Krebs−
Henseleit）媒質中で酸素富化ガス（O₂95
％、CO₂5％）の循環条件下で37℃に保持さ
れているラツトの門脈の単離された縦長の試
片について試験管内実験を行なつた。 これらの標本は500mgの張力を用いて等張
条件下に１時間平衡化させかつ15分毎にリン
スした。筋発源性活性（myogenic
activity）が確保された時点でPAF（10^-7M）
を添加する。それは基礎緊張（basal tonus）
及び筋発源的活性の頻度の増加を誘発した。 PAFの添加30分前に添加されたギンゴー
ライドＢ（１〜100ｇ／mlについて試験した）
は基礎緊張の増加に対して用量に対応する拮
抗作用を示し、IC₅₀＝6.8μｇ／mlを与えた。
ギンゴーライドＢは筋発源性活性に対しては
影響を与えず、このことは該薬剤がカルシウ
ムに対する拮抗的活性をもたないことを示し
ている。 3.3 単離されたランゲンドルフ
（Langendorff）の心臓 単離されたランゲンドルフの心臓に対する
PAFの有害作用はすでにジエイ・ベンベニ
ステ（J.Benveniste）、シー．ブーレツト
（C.Boullet）、シー．ブリンク（C.Brink）及
びシー．ラバト（C.Labat）、ブリテイツシ
ユ ジヤーナル オブ フアーマコロジー
アンド ケモセラピー（Brit.J.
Pharmacol.）、“モルモツトの単離された心
臓標本に対するPAFの作用（The action of
PAF Acether on guiana−pig isolated
heart preparation）、80、81−３（1983）に
記載されている。 PAF（100_pＭ）は収縮力の低下（−30％）
及び冠状流れの減少（−50％）を誘発した。 ギンゴーライドＢ（２ 10^-4M）はこれら
の現象を完全に阻止する。この効果は用量に
対応する（保護活性は用量10^-7M又はそれ以
下で失われる）。 抗アナフイラキシー作用及び漿液（fluid）
漏出及びシヨツクに対する保護作用 4.1 ラツトにおけるPAFによつて誘発される
皮膚血管の過度透過性 方法：ラツトの背面部にPAF25nｇを皮内
注射しかつ同時にエバンスブルー染料（60
mg／Kg／５mlを静脈内注射すると血管の過度
透過性及び膨疹（丘斑）の形成が誘発される
〔詳細についてはバスラン ジーエス
（Basran GS）、ペイジ シイピー（Page
CP）、ポール ダブリユ（Paul Ｗ）及びモ
ーレイ ジエイ（Morley Ｊ）一人間におけ
る血小板活性化因子に対するクロモグリケー
トの抑制反応（Cromoglycate inhibits
responses to platelet−activating factor
（PAF Acether）in man）：ぜんそくにおけ
るDSCGについての別の型の作用（an
alternative mode of action for DSCG in
asthma）−ユーロピアン ジヤーナルオブ
フアーマコロジイ（Eur.J.Pharma.）（1983）
86143−144参照〕。 注射30分後に、これらの膨疹を皮膚の内側
で測定（平方ミリメートル（mm²）で表わした
表面として）しそしてそれらを切除し、ホル
ムアミド４ml中に入れ、65℃で24時間培養し
て染料を抽出せしめそしてそれらの着色度
（620nｍにおける光学密度）を測定する。 体重200ｇのスプラーグ−ダウレイ種のラ
ツトを１群６匹として使用しそして各ラツト
の背面部の２個所に皮内注射した。実験は参
照化合物としてカルシウム阻止剤である
D600〔メトキシベラパミル（methoxy
verapamil）を用いる比較例とともに行なつ
た。 処理：供試化合物を上記染料と同時に静脈
注射によつて一回投与した。 得られた結果を次表に示す。 【表】 ギンゴーライド類は５−ヒドロキシトリプ
タミン10μｇによつて誘発される過度透過性
に対しては何等の作用も示さなかつた。 4.2 ウサギにおけるPAF誘発シヨツク 方法：体重２〜2.5Kgのニユージーランド
ウサギに麻酔せずにPAFを静脈注射すると
血管の透過性の増加を誘発し、血漿の漏出及
びシヨツクをもたらす。最大用量では、若干
の供試動物は気管子痙攣、痙攣を起し、死に
致る〔より詳細についてはエム．サンチエズ
ークレスポ（M.Sanchez−Crespo）、エフ．
アロンソ（F.Alonso）、ピー．イナレア（P.
Inarrea）、ブイ．アルバレツ（V.Alvarez）
及びジエイ．エジド（J.Egido）−ラツトにお
ける合成PAFの血管に対する作用
（Vascular actions of Synthetic PAF
Acether in the rat）：血小板独自の機構の
証拠（Evidence for ａ platelet
independent mechanism）−イミユノフアー
マコロジイ（Immunopharmacology）1982、
４、173−185参照）。 PAF（３−4nｍ／Kg）の注射は耳の血管中
に行なつた（ブルートリパン染料10mg／mlを
含有する0.9％NaCl1ml／Kg中）。 耳の中心動脈から血液を採取した後、溢血
を30分の時点で血漿中の染料濃度（590nｍ
における光学密度）を測定することによつて
定量した。 処理：PAFの注射前に供試化合物（ギン
ゴーライドＡ、Ｂ及びＣ）又はビヒクルを
0.9％NaCl45ml中で１時間耳の血管中に潅流
（注加）した。ビヒクルはプロピレングリコ
ール1.5mlを等張性NaCl緩衝液で45mlに稀釈
したものであつた。ギンゴーライド類は２
mg／Kgの用量で静脈内注射によつて投与し
た。次表に示す数値は各試験バツチ10匹の供
試ウサギについての平均値である。 【表】 4.3 麻酔されたモルモツトにおけるPAF誘発
気管支狭窄 方法：〔詳細については、ビー．ビー．バ
ルガフテイヒ（B.B.Vargaftig）、ジエイ．
レフオルト（J.Lefort）、エフ．ウオル（F.
Wal）、エム．チグナード（M.Chignard）及
びエム．シイ．メデイロス（M.C.
Medeiros）−非ステロイド系抗炎症剤と抗ヒ
スタミン剤及び抗セロトニン剤との併用は
PAFの気管支及び血小板に対する作用を防
止する（Non−steroidal anti−
inflammatory drugs of combined with
anti−histamine and anti−serotonin
agents interfere with the bronchial and
platelet effects PAF Acether）−ユーロピ
アン ジヤーナル オブ フアーマコロジー
（Eur.J.Pharm.）（1982）82 121−130参照〕
雄のハートレー種のモルモツト（体重400〜
500ｇ）をウレタン２ｇ／Kgの腹腔内投与に
よつて麻酔し、気管支を切開しそして呼吸ポ
ンプによつて１分間70〜80ストローク、１ス
トロークの容量５mlの通気を行なつた。かく
して気胸が行なわれ、自然の呼吸は停止され
た。右頚静脈にカテーテルを挿入して注射用
に使用した。 コンツエツト（Konzett）及びレスラー
（Ro¨ssler）の方法に従つて最初の抵抗値を10
cmH₂Oの圧力で一定に保持しそして溢流し
た気道（overflowed airway）をウゴ ベイ
シル（Ugo Basile）記録計“ジエミニ
（Gemini）”に接続された気管支痙攣変換器
ウゴ ベイシルによつて測定した。供試動物
の気管支感受性をアセチルコリン（10−40n
ｇ／Kg、静脈内投与）によつてチエツクしそ
して一定の応答が得られた後、まずプロピレ
ングリコールを静脈内注射しそして５分後に
PAF60nｇ／Kgを同様の方法で投与した。こ
れは気管を締留することによつて与えられる
最大の気管支狭窄の％として表わされる対照
の気管支狭窄を与えた。40分後、供試化合物
を静脈注射によつて投与し、さらに５分後に
PAF60nｇ／Kgを同じ方法で投与した。この
実験を各群10匹のモルモツトを用いた３群に
ついて行なつた。すなわち第１群はギンゴー
ライドＡについて、第２群はギンゴーライド
Ｂについてそして第３群はギンゴーライドＣ
について、それぞれ１mg／Kgの用量で実施し
た。次表に各群10匹の平均値である結果を示
す。 【表】 シヨツクについての予備的臨床試験 13人の火傷を受けた（thermal−injured）患者
（全火傷面積＞50％）をギンゴーライドＢで処置
する開放試験（open study）を行なつた。 最近、ロイコトリエン（leukotriene）及び
PAFは火傷の特徴である漿液の漏出、浮腫及び
アネルギー（無感作）に影響するようにみえる旨
指摘された〔モニク ブラケツト（Monique
Braquet）ら、ランセツト（Lancet）；コンテ−
ランデユ ド ラカデミー デ シアンス
（Comptes−rendus de l′Academie des
Sciences）〕。 ギンゴーライドＢを潅流によつて（５mg／時で
６時間、ついで２mg／時で48時間）投与した。こ
の処置はより速やかな回復（低減された浮腫、低
減された漿液の漏出及び臨床結果の改善）をもた
らすことが認められた。 毒 性 マウス及びラツトについての試験では、経口投
与で600mg／Kgの用量でLD₅₀値に達しなかつた。
これらの化合物は、特にこの試験結果を実際に使
用されるべき用量と比較すれば、きわめて低毒性
である。 投与法−用量 人間に使用する場合、これらの化合物は経口投
与用には錠剤及びゼラチンカプセルの形で、静脈
内投与用には水薬びん（phials）の形で、また吸
入用にはスプレーの形で提供され得る。つぎの数
値は１日当りの用量を示す。 (a) 経口投与 人間の治療において、これらの化合物のうち
もつとも高い活性をもつギンゴーライドＢを使
用する場合には、経口用量は10〜150mgである。
ギンゴーライドＡ又はＣを使用する場合には該
用量は20〜250mgである。ギンゴーライドＭを
使用する場合には、該用量は50〜300mgである。 経口用に好ましい剤型はギンゴーライドB20
mgを含有する又はその他のギンゴーライドをそ
れぞれ対応する用量で含有するゼラチンカプセ
ルである。 (b) 静脈内投与 人間の治療において、これらの化合物のうち
もつとも高活性であるギンゴーライドＢを使用
する場合には、静脈内投与用量は１〜20mgの範
囲である。ギンゴーライドＡ又はＣを使用する
場合には該用量は２〜50mgであり、またギンゴ
ーライドＭを使用する場合には、５〜70mgであ
る。 ギンゴーライドＢを使用する場合の好ましい
剤型及び用量はギンゴーライドB2mgを含有す
る等張溶液２mlの水薬びんである（ギンゴーラ
イドB2mgの代りにギンゴーライドＡ、Ｃ又は
Ｍの対応する用量を使用し得る）。 (c) スプレー投与 人間の治療において、これらの化合物のうち
もつとも高活性であるギンゴーライドＢを使用
する場合には、ギンゴーライドB200mgを適当
な推進用ガスとともに含有し得る200回噴霧用
のスプレーキヤニスターを使用し得る。ギンゴ
ーライドＡ又はＣを使用する場合にはかゝるス
プレーキヤニスターは該ギンゴーライド250mg
を含有すべきであり、またギンゴーライドＭを
使用する場合には400mgを含有すべきである。

【図面の簡単な説明】

第１図はPAF2.5nｍの注加によつて誘発された
ウサギの血小板凝集に対する本発明に従うギンゴ
ーライドＡ、Ｂ、Ｃ及びＭの阻止効果と標準参照
物質として用いたカドスレノンの阻止効果との比
較を示すグラフである。第２図はPAFの注加に
よつて誘発されたウサギの血小板凝集に対するギ
ンゴーライドＢによる阻止効果を用量と阻止活性
との関係について示すグラフである。第３図は
PAF（100nｍ）の注加によつて誘発された人間の
血小板凝集に対するギンゴーライドＢの阻止効果
をカドスレノンの阻止効果と対比して示すグラフ
である。第４図はPAF（0.1μｍ）によつて誘発さ
れた人間の洗滌済み血小板の凝集に対する阻止率
をギンゴーライド類の用量との関係について示す
グラフである。第５図はモルモツトの腸間膜動脈
にPAFの第三の注加を行なつた後に得られるギ
ンゴーライドＢ及びカドスレノンの注加による血
栓症の生体内阻止効果を光電子装置を用いて測定
した結果を示すものであり、図中の＊は感度の変
化を表わす。

【特許請求の範囲】

１ 一般式 （式中ｎは０、１又は２の整数を表わす） で示されるα−ヒドロキシカルボン酸又はその薬
理学的に許容されるエステル若しくは塩を有効成
分とする肝臓疾患治療剤。 ２ 肝炎治療剤である特許請求の範囲第１項記載
の治療剤。 ３ 中毒性肝障害の治療剤である特許請求の範囲
第１項記載の治療剤。