JPH0529030B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−３−（アルコキシカルボニル又はアルコキシ
アルコキシカルボニル）−４−（置換フエニル）−
ビリジン−５−カルボン酸のエステル、その立体
化学異性体及びその薬理的に許容される塩、その
製造法及びそれらを含有する薬理組成物に関す
る。 本発明によれば、一般式 〔式中、Arは３−ニトロフエニル基又は２，３
−ジクロロフエニル基を示し、Ａは炭素数２〜６
の直鎖又は分枝鎖状のアルキレン基を示し、Ｒは
炭素数１〜６のアルコキシ基でモノ−置換される
ことのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のア
ルキル基を示し、R₁は炭素数１〜４のアルキル
基を示す。〕 で表わされる、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−３−（アルコキシカルボニル又はアルコキ
シアルコキシカルボニル）−４−（置換フエニル）
−ピリジン−５−カルボン酸のエステル及びその
薬理的に許容される酸付加塩が提供される。 本発明はまた、上記一般式（）で表わされる
エステルの製造法をも提供するものである。該製
造法は、一般式 Ar−CHO （） 〔式中、Arは上記に同じ。〕 で表わされる化合物と、一般式 CH₃COCH₂COOA₁ （） 〔式中、A₁は、(a)上記Ｒ基(b)一般式 〔式中、Ａ及びR₁は上記に同じ。） で表わされる基(c)容易に変換して上記(b)の基とな
る基のうちのいずれか１つの基を示す。〕 で表わされる化合物とを縮合し、この縮合物と一
般式 〔式中、A₁が上記(a)の基を示す場合、A₂は上記
(b)及び(c)のいずれかの基を示し、A₁が上記(b)及
び(c)のいずれかの基を示す場合、A₂は上記(a)の
基を示す。〕 で表わされる化合物とを反応させて一般式 〔式中、A₁、A₂及びArは上記に同じ。〕 で表わされる化合物を得、更に該化合物の基A₁
及び基A₂の一方が上記(c)の基である場合、該(c)
の基を(b)の基に変換するものである。 上記製造法は、数種の合成経路を含む。以下に
反応式を示し、合成経路について説明する。式中
において、Ｘはハロゲン原子を示し、他の置換基
は上記と同一の意味を示す。 例えば、エステル（）は、アルデヒド（）
とハロアルキルアセトアセテート（ａ）（：
A₁＝AX）とを縮合し、この縮合物とアルキル又
はアルコキシアルキル ３−アミノクロトネート
（ａ）（：A₂＝Ｒ）とを反応させ、生ずるピ
リジン誘導体（ａ）（：A₂＝Ｒ、A₁＝AX）
の基AXを、４−シアノ−４−（３，４−ジメト
キシフエニル）−５−メチルヘキシルアミン又は
その誘導体（）と反応させることにより、基
（）に変換して得られる。 別法としては、基（）は環形成前に化合物
（）に導入することもできる。この方法は、化
合物（ｂ）即ち、（）においてA₁が下記一般
式 で表わされる基を示す化合物を出発物質とする。
化合物（ｂ）は、慣用されているアルキル化法
によつて、アミン（）にヒドロキシアルキル基
HO−Ａを導入し（化合物）、該アルキル化ア
ミンにジケテンを反応させて得られる。こうして
得られた化合物（ｂ）とアルデヒド（）とを
縮合させ、生成物を３−アミノクロトネート（
ａ）と反応させてエステル（）を得る。 上記製造法にはピリジン環の合成が含まれる。
すでにピリジン誘導体（ａ）が入手可能な場合
は、該ピリジン誘導体にアミン（）を縮合する
だけで良い。本発明は、この縮合反応を包含す
る。Ｘが塩素原子の場合、縮合反応は好ましくは
トルエン又はキシレン中で還流下に行なわれる。
一方Ｘが臭素原子の場合、ジメチルホルムアミド
中で、Ｘが塩素原子である場合よりも、低い温度
で行なわれる。 得られるエステル（）は、既知の方法に従つ
て精製される。本発明の薬理的に許容される塩
は、慣用法に従い塩基から製造される。好ましい
薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、
硫酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩
メタンスルホン酸塩及びトルエンスルホン酸塩が
挙げられる。それらの立体異性体は、慣用法に従
つて分離される。 本発明のエステル（）及びその塩は、有用な
抗高血圧症活性を有し、冠状動脈性心臓病に対し
ても効果的である。従つて本発明は、薬理的に許
容される希釈剤又は担体と共に、上記一般式
（）で表わされるエステル又はその薬理的に許
容される塩を含有する薬理組成物をも提供する。 本発明化合物のJD₅₀を、シー．エス．ウエイ
ル（C.S.Weil）により記載された方法〔バイオメ
トリクス（Bio metrics）、８、249、1952〕に従
い、マウスに対する経口投与により測定した。 雄性高血圧性ラツト〔SHR、ウイスターキヨ
ート（Wister−Kyoto）系、15〜25週齢〕を用い
て、本発明のエステルの抗高血圧症活性を調べ
た。血圧の測定は、間接法〔エム．ジエラルド
（M.Gerald）ら、Arzaneim、Forsch.18、1825、
1968〕により行なわれた。血圧測定前に、実験動
物を加温室中にて温度35〜37℃で15分間予熱し
た。本化合物を0.5％メチルセルロース溶液に溶
解又は懸濁したものを、経口投与により試験に供
した。対照には担体のみを投与した。テイル−カ
フ（tail−cuff）及びパルス変換器（pulse
transducer）を用いて、薬剤投与から１、３、５
及び７時間後の心収縮期血圧及び心拍数を測定し
た。 麻酔をかけた正常血圧のラツト（体重は500ｇ
程度。）を用いて、メタコリンにより誘発される
冠状動脈の痙縮に拮抗する能力として、冠状動脈
拡張活性を測定した。ラツトを、冠動脈口にメタ
コリンを注入するために固定し、痙縮活性を、
D₂ECG記録〔ケー．サカイ（K.Sakai）ら、J.
pharm.Meth.、５、325、1981〕中のSTセグメン
ト隆起（segment elevation）として検出した。
供試化合物を、水とジメチルホルムアミドとの混
合物（容積比；水：ジメチルホルムアミド＝９：
１）に溶解し、静脈内投与による試験に供した。
活性は、化合物を投与して後メタコリン注入の間
のECG追跡（tracing）を標準化して求めた。 下記第１表に記した試験結果により、本発明の
エステルが低毒性であり、有用な抗高血圧症活性
を有し、及び冠状動脈性心臓病に効果的であると
考え得ることが示される。尚、第１表中、化合物
の番号は、夫々実施例１、７及び８で得られた化
合物に付された番号を示す。

【表】 −：試験せず
次なる実施例により本発明を更に詳しく説明す
る。 実施例 １ メチル ２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメ
トキシフエニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシ
ルアミノ〕−エチル １，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−ピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート キシレン12mlにメチル ２−クロロエチル１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート3.94ｇ及び４−シアノ−４−（３，４−
ジメトキシフエニル）−５，Ｎ−ジメチルヘキシ
ルアミン5.78ｇを溶解させた溶液を、撹拌下７時
間還流した。反応終了後、混合物を酢酸エチルで
希釈し、溶液を希塩酸で抽出し未反応のアミンを
除いた。有機溶液を乾燥し、溶媒を真空下留去し
た。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、水酸化ナ
トリウムの希釈水溶液で処理し、更にジエチルエ
ーテル：酢酸エチル（容積比４：１）で抽出し
た。抽出物を乾燥し、溶媒を真空下留去した。斯
くして得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフイーにより精製した。溶離剤としてはクロロ
ホルム−酢酸エチルを用い、酢酸エチルの含有量
を徐々に増加させつつ溶離した。精製分画を集め
蒸発乾固した。残渣をメタノールに溶解し、活性
炭過し、エタノール性塩酸で処理し、真空下蒸
発乾固した。残渣を、容積比49：１の温ジエチル
エーテル：アセトン混合液、次いで容積比24：１
の該混合液で洗浄し、標記化合物の塩酸塩
（2245）2.32ｇを得た。融点：97〜103℃（コフラ
ー（kofler）融点測定器） 実施例 ２ ２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミノ〕
−１−メチルエタノール 40mlのメタノールに、４−ジアノ−４−（３，
４−ジメトキシフエニル）−５，Ｎ−ジメチル−
ヘキシルアミン18.9ｇ及びプロピレンオキシド
4.5ｇを溶解させた溶液を、20℃で24時間放置し
た。更にプロピレンオキシド0.75ｇを加え、20℃
で24時間放置後、１時間還流し真空下蒸発乾固し
た。斯くして得られた油状生成物をシリカゲルク
ロマトグラフイーにより精製した。溶離剤として
はクロロホルム−メタノールを用い、メタノール
の含有量を徐々に増加させつつ溶離した。同一の
（unitary）TIC分画（容積比、クロロホルム：メ
タノール：5Nメタノール性アンモニア＝95：
５：0.5）を蒸発乾固し、標記化合物18.78ｇを油
状物として得た。 実施例 ３ ２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミノ〕
−１−メチルエチル アセトアセテート トルエン10mlに実施例２で調製された化合物
11.36ｇを溶解させた溶液に、80℃でジケテン2.7
mlを10分を要して添加した。発熱反応終了後、反
応混合物を80℃で２時間加熱した。冷却後真空下
で蒸発乾固体した。油状残渣をシルカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製した。溶離剤とし
ては、酢酸エチル−石油エーテルを用い、石油エ
ーテルの含有量を徐々に減らしながら溶離した。
同一のTLC分画（容積比；クロロホルム：メタ
ノール＝95：５）を真空下蒸発乾固し、標記化合
物11.61ｇを油状物として得た。 実施例 ４ ２−〔シアノ−４−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミノ〕−１
−メチルエチル α−アセチル−３−ニトロシ
ンナメート塩酸塩 クロロホルム25mlに実施例３で調製された化合
物7.80ｇ及び３−ニトロベンズアルデヒド3.26ｇ
を溶解させた溶液を、０℃にて塩酸で飽和した。
20℃で24時間放置後、反応混合物を真空下蒸発乾
固し、油状残渣をジエチルエーテルで処理し固化
した。斯くして得られた固形物を、ジエチルエー
テル：酢酸エチルの容積比が95：５である混合溶
液（６×30ml）を用い、３−ニトロベンズアルデ
ヒドの痕跡が検出されなくなるまで洗浄した。 標記化合物8.70ｇをＥ−Ｚ異性体混合物として
得た。融点は、75−100℃であつた。該混合物は
そのまま次なる反応にも用いられた。 実施例 ５ ２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミノ〕
−１−メチルエイル α−アセチル−２，３−
ジクロロシンナメート塩酸塩 ３−ニトロベンズアルデヒドの代りに２，３−
ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例４と同
様の方法によつて、標記の化合物を褐色の油状物
として得た。化合物はＥ−Ｚ異性体混合物であ
り、そのまま次なる反応に用いられた。 実施例 ６ イソプロピル ２−〔４−シアノ−４−（３，４
−ジメトキシフエニル）−５，Ｎ−ジメチル−
ヘキシルアミノ〕−１−メチルエチル １，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート イソプロパノール４mlに実施例４で調整された
化合物1.38ｇ及びイソプロピル ３−アミノクロ
トネート0.33ｇを溶解させた溶液を、2.5時間還
流した。冷却後、混合物を真空下蒸発乾固した。
残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下蒸
発乾固した。残渣をシリカゲル上でフラツシユク
ロマトグラフイー（flash chromatography）に
より精製した。溶離剤としては、石油エーテル−
アセトンを用い、アセトンの含有量を徐々に増加
させながら溶離した。同一TLC分画（容積比；
石油エーテル：アセトン＝７：３）を蒸発乾固し
た。残渣をジエチルエーテルに溶解し、塩酸を加
えて酸性化して固形物を得た。固形物を集め、ジ
エチルエーテルで洗浄し、乾燥した。標記化合物
の塩酸塩1/2水和物（2432）を得た。融点は、90
〜105℃であつた。 実施例 ７ イソブチル ２−〔４−シアノ−４−（３，４−
ジメトキシフエニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘ
キシルアミノ〕−１−メチルエチル １，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２，３−
ジクロロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート 原料として、イソビチル ３−アミノクロトネ
ート及び実施例５で調製された化合物を用い、実
施例６と同様の方法によつて、標記化合物の塩酸
塩水和物（2392）を得た。融点は、120〜123.5℃
であつた。 実施例 ８ ２−プロポキシ−エチル ２−〔４−シアノ−
４−（３，４−ジメトキシフエニル）−５，Ｎ−
ジメチル−ヘキシルアミノ〕−１−メチルエチ
ル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−（２，３−ジクロロフエニル）−ピリジン−
３，５−ジカルボキシレート 原料として、２−プロポキシ−エチル ３−ア
ミノクロトネート及び実施例５で調製された化合
物を用い、実施例６と同様の方法によつて、標記
化合物の塩酸塩水和物（2404）を得た。融点は、
102〜105℃であつた。

【特許請求の範囲】

１ 一般式 で表わされるイミダゾール誘導体またはその医薬
上許容しうる塩および／またはその水和物。 式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシを、Ｒは水素、低級アルキルを示す。但
し、Ｘが低級アルキルのとき、Ｒは低級アルキル
を示す。

Claims (1)

1. ピリジン−５−カルボン酸エステル、その立体異
   性体又はその薬理的に許容される酸付加塩。 ２ メチル ２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジ
   メトキシフエニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシ
   ルアミノ〕−エチル １，４−ジヒドロ−２，６
   −ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジ
   ン−３，５−ジカルボキシレート又はその塩酸塩
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ イソプロピル ２−〔４−シアノ−４−（３，
   ４−ジメトキシフエニル）−５，Ｎ−ジメチル−
   ヘキシルアミノ〕−１−メチルエチル １，４−
   ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
   フエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
   ート又はその塩酸塩1/2水和物である特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ４ イソブチル ２−〔４−シアノ−４−（３，４
   −ジメトキシフエニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘ
   キシルアミノ〕−１−メチルエチル １，４−ジ
   ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２，３−ジク
   ロロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキ
   シレート又はその塩酸塩水和物である特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ５ ２−プロポキシ−エチル ２−〔４−シアノ
   −４−（３，４−ジメトキシフエニル）−５，Ｎ−
   ジメチル−ヘキシルアミノ〕−１−メチルエチル
   １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
   （２，３−ジクロロフエニル）−ピリジン−３，５
   −ジカルボキシレート又はその塩酸塩水和物であ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６ 一般式 Ar−CHO （） 〔式中、Arは３−ニトロフエニル基又は２，３
   −ジクロロフエニル基を示す。〕 で表わされる化合物と、一般式 CH₃COCH₂COOA₁ （） 〔式中、A₁は、(a)炭素数１〜６のアルコキシ基
   でモノ−置換されることのある炭素数１〜６の直
   鎖又は分枝鎖状のアルキル基、(b)一般式 （式中、Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状の
   アルキレン基を示し、R₁は炭素数１〜４のアル
   キル基を示す。） で表わされる基及び、(c)容易に変換して上記(b)の
   基となる基のうちのいずれか１つの基を示す。〕 で表わされる化合物とを縮合し、該縮合物と、一
   般式 〔式中、A₁が上記(a)の基を示す場合、A₂は上記
   (b)及び(c)のいずれかの基を示し、A₁が上記(b)及
   び(c)のいずれかの基を示す場合、A₂は上記(a)の
   基を示す。〕 で表わされる化合物とを反応させ、一般式 〔式中、A₁、A₂及びArは上記に同じ。〕 で表わされる化合物を得、該化合物の基A₁及び
   基A₂の一方が上記(c)の基である場合、該(c)の基
   を上記(b)の基に変換することを特徴とする、一般
   式 〔式中、Ar、Ａ及びR₁は上記に同じ。Ｒは炭素
   数１〜６のアルコキシ基でモノ−置換されること
   のある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキ
   ル基を示す。〕 で表わされる、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
   チル−３−（アルコキシカルボニル又はアルコキ
   シアルコキシカルボニル）−４−（置換フエニル）
   −ピリジン−５−カルボン酸エステルの製造法。 ７ A₁が一般式 −AX 〔式中、Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状の
   アルキレン基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる基を示し、A₂が炭素数１〜６のア
   ルコキシ基でモノ−置換されることのある炭素数
   １〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を示し、
   基A₁の一般式 〔式中、Ａは上記に同じ。R₁は炭素数１〜４の
   アルキル基を示す。〕 で表わされる基への変換を、一般式（）の化合
   物と、一般式 〔式中、R₁は炭素数１〜４のアルキル基を示
   す。〕 で表わされる４−シアノ−４−（３，４−ジメト
   キシフエニル）−５−メチルヘキシルアミン誘導
   体とを反応させることにより行なうことを特徴と
   する特許請求の範囲第６項に記載の製造法。 ８ A₁が一般式 〔式中、Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状の
   アルキレン基を示し、R₁は炭素数１〜４のアル
   キル基を示す。〕 で表わされる基を示し、A₂が炭素数１〜６のア
   ルコキシ基でモノ−置換されることのある炭素数
   １〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を示すこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第６項に記載の製
   造法。 ９ 一般式 〔式中、Arは３−ニトロフエニル基又は２，３
   −ジクロロフエニル基を示し、Ｒは炭素数１〜６
   のアルコキシ基でモノ−置換されることのある炭
   素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を示
   し、Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状のアル
   キレン基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされるピリジン誘導体と、一般式 〔式中、R₁は炭素数１〜４のアルキル基を示
   す。〕 で表わされる化合物とを縮合させることを特徴と
   する、一般式 〔式中、Ar、Ａ、Ｒ及びR₁は上記に同じ。〕 で表わされる、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
   チル−３−（アルコキシカルボニル又はアルコキ
   シアルコキシカルボニル）−４−（置換フエニル）
   −ピリジン−５−カルボン酸エステルの製造法。 １０ 一般式 〔式中、Arは３−ニトロフエニル基又は２，３
   −ジクロロフエニル基を示し、Ａは炭素数２〜６
   の直鎖又は分枝鎖状のアルキレン基を示し、Ｒは
   炭素数１〜６のアルコキシ基でモノ−置換される
   ことのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のア
   ルキル基を示し、R₁は炭素数１〜４のアルキル
   基を示す。〕 で表わされる１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
   ル−３−（アルコキシカルボニル又はアルコキシ
   アルコキシカルボニル）−４−（置換フエニル）−
   ピリジン−５−カルボン酸エステル又はその薬理
   的に許容される酸付加塩を、薬理的に許容される
   希釈剤又は担体と共に含有することを特徴とする
   抗高血圧症剤。 １１ メチル ２−〔４−シアノ−４−（３，４−
   ジメトキシフエニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキ
   シルアミノ〕エチル １，４−ジヒドロ−２，６
   −ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジ
   ン−３，５−ジカルボキシレート又はその塩酸塩
   を、薬理的に許容される希釈剤又は担体と共に含
   有することを特徴とする特許請求の範囲第１０項
   に記載の抗高血圧症剤。 １２ イソプロピル ２−〔４−シアノ−４−
   （３，４−ジメトキシフエニル）−５，Ｎ−ジメチ
   ル−ヘキシルアミノ〕−１−メチルエチル １，
   ４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
   トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキ
   シレート又はその塩酸塩1/2水和物を、薬理的に
   許容される希釈剤又は担体と共に含有することを
   特徴とする特許請求の範囲第１０項に記載の抗高
   血圧症剤。 １３ イソブチル ２−〔４−シアノ−４−（３，
   ４−ジメトキシフエニル）−５，Ｎ−ジメチル−
   ヘキシルアミノ〕−１−メチルエチル １，４−
   ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２，３−ジ
   クロロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
   キシレート又はその塩酸塩水和物を、薬理的に許
   容される希釈剤又は担体と共に含有することを特
   徴とする特許請求の範囲第１０項に記載の抗高血
   圧症剤。 １４ ２−プロポキシ−エチル ２−〔４−シア
   ノ−４−（３，４−ジメトキシフエニル）−５，Ｎ
   −ジメチル−ヘキシルアミノ〕−１−メチルエチ
   ル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
   （２，３−ジクロロフエニル）−ピリジン−３，５
   −ジカルボキシレート又は塩酸塩水和物を、薬理
   的に許容される希釈剤又は担体と共に含有するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１０項に記載の
   抗高血圧症剤。 １５ 一般式 〔式中、Arは３−ニトロフエニル基又は２，３
   −ジクロロフエニル基を示し、Ａは炭素数２〜６
   の直鎖又は分枝鎖状のアルキレン基を示し、Ｒは
   炭素数１〜６のアルコキシ基でモノ−置換される
   ことのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のア
   ルキル基を示し、R₁は炭素数１〜４のアルキル
   基を示す。〕 で表わされる１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
   ル−３−（アルコキシカルボニル又はアルコキシ
   アルコキシカルボニル）−４−（置換フエニル）−
   ピリジン−５−カルボン酸エステル又はその薬理
   的に許容される酸付加塩を、薬理的に許容される
   希釈剤又は担体と共に含有することを特徴とする
   冠状動脈性心臓病治療剤。 １６ メチル ２−〔４−シアノ−４−（３，４−
   ジメトキシフエニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキ
   シルアミノ〕−エチル １，４−ジヒドロ−２，
   ６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−ピリ
   ジン−３，５−ジカルボキシレート又はその塩酸
   塩を、薬理的に許容される希釈剤又は担体と共に
   含有することを特徴とする特許請求の範囲第１５
   項に記載の冠状動脈性心臓病治療剤。 １７ イソプロピル ２−〔４−シアノ−４−
   （３，４−ジメトキシフエニル）−５，Ｎ−ジメチ
   ル−ヘキシルアミノ〕−１−メチルエチル １，
   ４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
   トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキ
   シレート又はその塩酸塩1/2水和物を、薬理的に
   許容される希釈剤又は担体と共に含有することを
   特徴とする特許請求の範囲第１５項に記載の冠状
   動脈性心臓病治療剤。 １８ イソブチル ２〔４−シアノ−４−（３，４
   −ジメトキシフエニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘ
   キシルアミノ〕−１−メチルエチル １，４−ジ
   ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２，３−ジク
   ロロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキ
   シレート又はその塩酸塩水和物を、薬理的に許容
   される希釈剤又は担体と共に含有することを特徴
   とする特許請求の範囲第１５項に記載の冠状動脈
   性心臓病治療剤。 １９ ２−プロポキシ−エチル ２−〔４−シア
   ノ−４−（３，４−ジメトキシフエニル）−５，Ｎ
   −ジメチル−ヘキシルアミノ〕−１−メチルエチ
   ル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
   （２，３−ジクロロフエニル）−ピリジン−３，５
   −ジカルボキシレート又は塩酸塩水和物を、薬理
   的に許容される希釈剤又は担体と共に含有するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１５項に記載の
   冠状動脈性心臓病治療剤。