JPH0559109B2 - - Google Patents
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- JPH0559109B2 JPH0559109B2 JP19469183A JP19469183A JPH0559109B2 JP H0559109 B2 JPH0559109 B2 JP H0559109B2 JP 19469183 A JP19469183 A JP 19469183A JP 19469183 A JP19469183 A JP 19469183A JP H0559109 B2 JPH0559109 B2 JP H0559109B2
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- reaction
- ethyl
- compound
- production method
- solvent
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は優れた薬理活性を有する新規ジヒドロ
ピリジン誘導体に関する。 更に詳しくは、本発明は強力かつ持続性の血圧
下降作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用、
脳血管拡張作用などを有し、医薬などとして有用
な一般式（） 〔式中、R1は水素またはフエニル基を、R2は
フエニル基を、R3はハロゲンまたはニトロ基で
置換されていてもよいフエニル基を、R4，R5，
R6は同一または異なつて低級アルキル基を、Ａ
はアルキレン基を、ｍ，ｎは０または１をそれぞ
れ示す〕で表わされる新規ジヒドロピリジン誘導
体を提供するものである。 前記一般式（）中、R1，R2，R3で示される
フエニル基のうち、R3で示されるフエニル基は
ハロゲンまたはニトロ基で置換されていてもよ
い。これらの置換基はベンゼン環の任意の位置に
任意の数、置換していてもよく、とりわけオルト
または／およびメタ位が好ましい。 前記置換基のハロゲンとしてはフツ素、塩素、
臭素、モウ素があげられ、とりわけフツ素または
塩素が好ましい。 R4，R5，R6で示される低級アルキル基として
は、直鎖状、分枝状のいずれであつてもよく、た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル−t.ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシルなどの炭素数１−６のものがあげられ、と
りわけ炭素数１−４のものが好ましい。 Ａで示されるアルキレン基としては炭素数２−
４のものが好ましく、直鎖状、分枝状のいずれで
もよく、エチレン、トリメチレン、プロピレン、
テトラメチレン、１，２−ジメチルエチレンなど
が例としてあげられる。 ｍ，ｎがそれぞれ０である場合はR2がピペリ
ジン環の４位に直接結合することを示す。 一般式（）で示される本発明化合物は、 上記ジヒドロピリジン誘導体（）を構成する
任意の成分と残余成分とを自体公知の手段で脱水
閉環反応に付すことにより製造することができ
る。 次に本発明化合物の製造例を具体的に示す。 製造法Ａ 製造法Ｂ 製造法Ｃ 製造法Ｄ （）＋NH3＋（）→（） 製造法Ｅ 製造法Ｆ （）＋NH3＋（）→（） 以下各製造法について詳述する。 製造法Ａ 本方法においては化合物（），（）および
（）を適宜の溶媒中反応させて（）を製造す
る。本反応は通常約20℃−約160℃、好ましくは
約50℃−約130℃でおこなわれ、特に便宜的には
使用する溶媒の沸点でおこなわれる。かゝる溶媒
としては反応に不活性なものであればいかなるも
のでもよく、たとえばメタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
sec−ブタノールなどのアルカノール類、エチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
チレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、
酢酸、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど
があげられる。反応時間は、反応が完結するま
で、通常0.5〜15時間である。（），（）および
（）の使用量は、３者のうちいずれかの化合物
１モルに対し、他の２つの化合物をそれぞれ１〜
1.5モル用いることによりおこなわれる。原料化
合物（）は公知であるか、あるいは公知の方法
に従つて製造できる〔たとえばJ.Am.Chem.
Soc.，67，1017（1945）参照〕。化合物（）はた
とえばつぎのようにして製造できる。 〔式中、R7は低級アルキル基、Ｙはハロゲン
を示し、他の記号は全て前記と同意義〕 まず（）にＡ部分に対応するアルキレンを有
するエポキシ化合物（例、エチレンオキシド、プ
ロピレンオキシド）あるいは式（）で示される
ハロヒドリン類とを反応させて（XI）を合成す
る。（）とエポキシ化合物との反応は通常適宜
の溶媒（例、水、メタノール、エタノール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等）中、20℃−100
℃でおこなわれる。また（）に（）を反応さ
せて（XI）を合成する場合は炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどの塩基の存在下におこなうのが好
ましく、溶媒としては上記のものの他、アセト
ン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどを適宜用い、20℃−100℃でおこな
うことができる。式（）中、Ｙで示されるハロ
ゲンは塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｙが塩素
または臭素の場合は反応促進のため、ヨウ化ナト
リウム、ヨウ化カリウムなどを（）１モルに対
し約0.1−約１モル存在させておこなつてもよい。 （XI）についでジケテンまたは（XII）で表わさ
れるβ−ケトエステルを反応させて（）を合成
する。（XI）とジケテンとの反応は、該混合物を
通常約40℃−約130℃に加熱することによりおこ
なわれ、この際反応に不活性な溶媒を適宜加えて
おこなつてもよい。本反応においてはR6がメチ
ルである化合物（）が生成する。別途（）は
（XI）と（XII）で表わされるβ−ケトエステルを
反応させることによつて製造でき、本反応はたと
えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、金属ナトリウムなどの塩
基の存在下、適宜の不活性溶媒中あるいは溶媒な
しで約20℃−約100℃でおこなうことができる。 製造法Ｂ 製造法Ａと実質的に同一条件でおこなうことが
できる。本法で用いる原料化合物（）は、製造
法Ａで用いた原料化合物（）にアンモニアを作
用させることにより合成できる。すなわち（）
を適宜な溶媒（例、メタノール、エタノール、エ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン）に溶解し過剰のアンモニアガスを約０℃−約
60℃で通導するか、アンモニアの上記溶媒中の溶
液を加え、約０℃−約60℃で、密閉容器中で反応
させるか、いずれかの方法により容易に（）を
合成できる。 製造法Ｃ 本方法においてはベンジリデンβ−ケトエステ
ル（）と化合物（）とを反応させて目的化合
物（）を得る。本反応の反応条件も製造法Ａと
実質的に同一であり、化合物（）１モルに対し
（）を0.8−1.5モル反応させることによりおこ
なわれる。原料として使用されるベンジリデンβ
−ケトエステル（）は公知であるか、あるいは
公知の方法に従つてアルデヒド（）とβ−ケト
エステル（）とから製造できる〔たとえば、
Organic Reactions第15巻、204〜599頁（1967）
参照〕。 製造法Ｄ 本方法においては製造法Ｃにおける（）の代
りにアンモニアと化合物（）とを同時に反応さ
せる。この際、まずアンモニアと（）とが反応
して（）を生成し、（）が（）と反応する
と考えられるので、本反応は実質的に製造法Ｃと
同様の反応条件でおこなうことができる。（）
１モルに対して用いる（）の使用量は通常0.8
−1.5モル、アンモニアの使用量は１−５モルで
ある。 製造法Ｅ 本方法は製造法Ｃと実質的に同一の反応条件で
（）と（）とを反応させることによりおこな
うことができる。原料として使用するベンジリデ
ンβ−ケトエステル（）は（）と同様、公知
の方法に従つてアルデヒド（）とβ−ケトエス
テル（）とを反応させることにより合成できる
〔たとえば、Organic Reactions第15巻、204−
599頁（1967）参照）。反応は通常（）１モルに
対し（）0.8−1.5モルを用いることによりおこ
なわれる。 製造法Ｆ 本法においては製造法Ｅにおける（）の代り
にアンモニアと（）とを同時に反応させること
によりおこなわれる。この際まずアンモニアと
（）とが反応して（）を生成し、（）が
（）と反応すると考えられるので、本反応は実
質的に製造法Ｅと同様の反応条件でおこなうこと
ができる。（）１モルに対して用いる（）の
使用量は通常0.8−1.5モル、アンモニアの使用量
は１−５モルである。 以上の方法によつて製造される新規なジヒドロ
ピリジン誘導体（）は、自体公知の分離精製手
段、たとえば濃縮、抽出、クロマトグラフイー、
再沈殿、再結晶などを適宜用いることにより任意
純度のものとして採取できる。また（）は塩基
性基を有するので公知の手段により酸付加塩とす
ることもできる。かかる塩としては薬学的に許容
され得る無毒性の塩が好ましく、たとえば無機酸
との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩など）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩など）などがあげられ
る。 本発明の化合物（）およびその塩は低毒性で
哺乳動物（例、マウス，ラツト，ウサギ、犬、ネ
コ、ヒト）において強力かつ持続性の血圧下降作
用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用、脳血管
拡張作用などを有し、たとえばヒトにおける高血
圧症、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞など）、
脳および末梢の循環障害（脳梗塞、一過性脳虚血
発作など）などの循環器系疾病の予防および治療
薬などとして有用である。とくに従来のジヒドロ
ピリジン誘導体（例、ニフエジピン、ニカルジピ
ン）に比べて、作用の強度、持続時間ともに優
れ、たとえば高血圧症の予防あるいは治療薬とし
て用いる場合、少ない投薬回数（たとえば１日１
〜２回）で安定した降圧作用が得られる。 化合物（）およびその塩を上記の医薬品とし
て用いる場合適宜の薬学的に許容される担体、賦
形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプ
セル剤、注射剤などの形態で経口的または非経口
的に投与することができる。投与量は投与ルー
ト、症状、患者の体重あるいは年令などによつて
も異なるが、たとえば成人の高血圧症患者に経口
投与する場合は0.05−20mg／Kg体重／日、好まし
くは0.1−４mg／Kg体重／日を１日１−数回に分
けて投与するのが望ましい。 以下に本発明化合物（）の有効性を示す薬理
試験の結果を示す。 血圧下降作用 10−11週令の雄性高血圧自然発症ラツト（１群
３−６匹）を使用した。血圧測定は植田メデカル
社製の自動血圧測定装置（USM−105R）を使用
し、ラツト尾動脈の収縮期血圧を測定した。 被検化合物は５％アラビアゴム懸濁液として経
口投与し（投与量は10mg／Kg）、投与１，５及び
８時間後に血圧を測定した。それぞれの平均値
（mmHg）を次表に示す。 【表】 以下実施例により本発明を更に詳しく説明す
る。融点はすべて熱板法で測定し未補正。 実施例 １ ｍ−ニトロベンズアルデヒド（0.63ｇ）、アセ
ト酢酸２−（４−ジフエニルメチルピペリジノ）
エチル（1.55ｇ）、３−アミノクロトン酸メチル
（0.48ｇ）32−プロパノール（10ml）の混合物を
かき混ぜながら８時間加熱還流した。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル（80ｇ）を用いたクロマ
トに付し、ジクロルメタン−メタノール（40：
１，ｖ／ｖ）で溶出する画分から１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−（４−ジ
フエニルメチルピペリジノ）エチル メチルを油
状物として得た。これを少量のイソプロピルエー
テル及びヘキサンで冷却下に処理することにより
黄色粉末とし、五酸化リン上減圧下に乾燥した。
収量0.76ｇ（29.9％）。融点82−85℃（sinter） IR（CHCl3）cm-1：3340（NH）、1700，1690（Ｃ
＝Ｏ）。NMR（CDCl3）δ：0.9−2.2（7H，ｍ，ピ
ペリジン）、2.32（6H，ｓ，２−及び６位CH3）、
2.54（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，【式】）、 2.81（2H，ｍ，ピペリジン）、3.43（2H，ｄ，Ｊ＝
10.8Hz，【式】）、3.59（3H，ｓ，COOCH3）、4.14（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），−ＯCHO2CH2
−）、5.09（1H，ｓ，４位Ｈ）、5.92（1H，ｓ，
NH）、7.0−8.1（14H，ｍ，アリールＨ）。 元素分析値 C36H39N3O6として 計算値 Ｃ，70.92；Ｈ，6.45；Ｎ，6.89 実験値 Ｃ，70.56；Ｈ，6.35；Ｎ，6.86 実施例 ２ ２，３−ジクロルベンズアルデヒド（0.615
ｇ）、アセト酢酸２−（４−ジフエニルメチルピペ
リジノ）エチル（1.30ｇ）、３−アミノクロトン
酸エチル（0.450ｇ）、２−プロパノール（10ml）
の混合物を実施例１とまつたく同様に処理するこ
とにより、４−（２，３−ジクロルフエニル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−
ピリジンジカルボン酸２−（４−ジフエニルメチ
ルピペリジノ）エチル エチルを淡黄色粉末とし
て得た。収量0.272ｇ（11.9％）。融点81−85℃
（sinter） IR（CHCl3）cm-1：3350（NH）、1690（Ｃ＝０）。 NMR（CDCl3）δ：1.14（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，
−CH2 CH 3）、0.8−2.2（7H，ｍ，ピペリジン）、
2.25（6H，ｓ，２−及び６位CH3）、2.52（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz，【式】）、2.77（2H， ｍ，ピペリジン）、3.45（2H，ｄ，Ｊ＝10，８Hz，
【式】）、3.9−4.24（4H，ｍ，−ＯCH 2 CH2−及び−CH 2CH3）、5.41（1H，ｓ，４位
Ｈ）、5.73（1H，ｓ，NH）、6.9−7.3（13H，ｍ，
アリールＨ）。 元素分析値 C37H41Cl2N2O4として 計算値 Ｃ，68.51；Ｈ，6.37；Ｎ，4.32 実験値 Ｃ，68.73；Ｈ，6.32；Ｎ，3.93 実施例 ３ ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸２
−（４−フエニルピペリジノ）エチル（500mg）、
２−アミノクロトン酸メチル（170mg）、２−プロ
パノール（８ml）の混合物を６時間加熱還流し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（30ｇ）
を用いたクロマトに付し、クロロホルム−酢酸エ
チル−メタノール（16：２：１）で溶出する画分
から１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカル
ボン酸メチル２−（４−フエニルピペリジノ）エ
チルを結晶として得た。これを２−プロパノール
から再結晶し淡黄色結晶を得た。収量87mg。融点
159−160℃。IR（Nujol）cm-1：3375（NH）、
1710，1660（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（CDCl3）δ：1.6−2.2（7H，ｍ，ピペリ
ジン）、2.36及び2.38（各3H，ｓ，２−及び６位
CH3）、2.62（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，
【式】），2.98（2H，ｍ，ピペリジ ン）、3.63（3H，ｓ，−OCH3）、4.20（2H，ｔ，Ｊ
＝６Hz，−ＯCH 2CH2−）、5.13（1H，ｓ，４位
Ｈ）、5.81（1H，ｓ，NH）、7.1−8.2（9H，ｍ，ア
リールＨ）。 元素分析値 C29H33N3O6として 計算値 Ｃ，67.04；Ｈ，6.40；Ｎ，8.09 実験値 Ｃ，67.04；Ｈ，6.36；Ｎ，8.09 参考例 １ (1) ４−ジフエニルメチルピペリジン（１ｇ）、
粉末炭酸カリウム（1.1ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（10ml）の混合物中に、かき
混ぜながらエチレンブロムヒドリン（0.37ml）
を滴加し、室温でさらに４時間かき混ぜた。沈
でんをろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後水を加え
てジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン
層を水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルクロマトで精製〔CH2Cl2
−MeOH（25：１，ｖ／ｖ）で溶出〕すること
により４−ジフエニルメチル−１−ピペリジン
エタノールを油状物として得た。収量1.08ｇ
（91.9％） IR（Neat）cm-1：3380。NMR（CDCl3）δ：
1.0−2.2（7H，ｍ）、2.49（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、
2.70−3.0（2H，ｍ）、3.04（1H，broad ｓ，
OH）、3.48（2H，ｄ，Ｊ＝11.4Hz）、3.56（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz）、6.9−7.5（10H，ｍ） (2) ４−ジフエニルメチル−１−ピペリジンエタ
ノール（1.04ｇ）のトルエン（２ml）溶液中に
ジケテン（0.33ml）を70℃で加え、さらに70℃
で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧下に留去し、
残留物をシリカゲルクロマトで精製〔ヘキサン
−酢酸エチル（２：３，ｖ／ｖ）することによ
りアセトン酢酸２−（４−ジフエニルメチルピ
ペリジノ）エチルを油状物として得た。収量
1.23ｇ（92.1％）。IR（Neat）cm-1：1740，
1720。NMR（CDCl3）δ：1.1−2.1（7H，ｍ）、
2.23（3H，ｓ）、2.58（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、
2.85（2H，ｍ）、3.48（2H，ｄ，Ｊ＝10.8Hz）、
3.40（2H，ｓ）、4.22（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、6.9
−7.3（10H，ｍ） 参考例 ２ (1) 参考例１と同様にして４−フエニルピペリジ
ンとエチレンブロムヒドリンとを反応させ、得
られた油状の４−フエニル−１−ピペリジンエ
タノールをついでジケテンと反応させることに
よりアセト酢酸２−（４−フエニルピペリジノ）
エチルを油状物として得た。IR（Neat）cm-1：
1745，1720。NMR（CDCl3）δ：1.7−2.1（7H，
ｍ）、2.28（3H，ｓ）、2.67（2H，ｔ，Ｊ＝６
Hz）、3.01（2H，ｍ）、3.46（2H，ｓ）、4.30（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz）、7.22（5H，ｓ） (2) ｍ−ニトロベンズアルデヒド（0.66ｇ）、ア
セト酢酸２−（４−フエニルピペリジノ）エチ
ル（1.2g）、ピペリジン（0.1ml）及びベンゼン
（20ml）の混合物を、水分を共沸で除きながら
一夜加熱還流し溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲル（50ｇ）で精製〔酢酸エチル−ヘキサン
（１：１，ｖ／ｖ）〕することにより２−（３−
ニトロベンジリデン）アセト酢酸２−（４−フ
エニルピペリジノ）エチルを油状物として得
た。収量0.80ｇ（45.7％）。IR（Neat）cm-1：
1730，1700，1670。
ピリジン誘導体に関する。 更に詳しくは、本発明は強力かつ持続性の血圧
下降作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用、
脳血管拡張作用などを有し、医薬などとして有用
な一般式（） 〔式中、R1は水素またはフエニル基を、R2は
フエニル基を、R3はハロゲンまたはニトロ基で
置換されていてもよいフエニル基を、R4，R5，
R6は同一または異なつて低級アルキル基を、Ａ
はアルキレン基を、ｍ，ｎは０または１をそれぞ
れ示す〕で表わされる新規ジヒドロピリジン誘導
体を提供するものである。 前記一般式（）中、R1，R2，R3で示される
フエニル基のうち、R3で示されるフエニル基は
ハロゲンまたはニトロ基で置換されていてもよ
い。これらの置換基はベンゼン環の任意の位置に
任意の数、置換していてもよく、とりわけオルト
または／およびメタ位が好ましい。 前記置換基のハロゲンとしてはフツ素、塩素、
臭素、モウ素があげられ、とりわけフツ素または
塩素が好ましい。 R4，R5，R6で示される低級アルキル基として
は、直鎖状、分枝状のいずれであつてもよく、た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル−t.ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシルなどの炭素数１−６のものがあげられ、と
りわけ炭素数１−４のものが好ましい。 Ａで示されるアルキレン基としては炭素数２−
４のものが好ましく、直鎖状、分枝状のいずれで
もよく、エチレン、トリメチレン、プロピレン、
テトラメチレン、１，２−ジメチルエチレンなど
が例としてあげられる。 ｍ，ｎがそれぞれ０である場合はR2がピペリ
ジン環の４位に直接結合することを示す。 一般式（）で示される本発明化合物は、 上記ジヒドロピリジン誘導体（）を構成する
任意の成分と残余成分とを自体公知の手段で脱水
閉環反応に付すことにより製造することができ
る。 次に本発明化合物の製造例を具体的に示す。 製造法Ａ 製造法Ｂ 製造法Ｃ 製造法Ｄ （）＋NH3＋（）→（） 製造法Ｅ 製造法Ｆ （）＋NH3＋（）→（） 以下各製造法について詳述する。 製造法Ａ 本方法においては化合物（），（）および
（）を適宜の溶媒中反応させて（）を製造す
る。本反応は通常約20℃−約160℃、好ましくは
約50℃−約130℃でおこなわれ、特に便宜的には
使用する溶媒の沸点でおこなわれる。かゝる溶媒
としては反応に不活性なものであればいかなるも
のでもよく、たとえばメタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
sec−ブタノールなどのアルカノール類、エチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
チレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、
酢酸、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど
があげられる。反応時間は、反応が完結するま
で、通常0.5〜15時間である。（），（）および
（）の使用量は、３者のうちいずれかの化合物
１モルに対し、他の２つの化合物をそれぞれ１〜
1.5モル用いることによりおこなわれる。原料化
合物（）は公知であるか、あるいは公知の方法
に従つて製造できる〔たとえばJ.Am.Chem.
Soc.，67，1017（1945）参照〕。化合物（）はた
とえばつぎのようにして製造できる。 〔式中、R7は低級アルキル基、Ｙはハロゲン
を示し、他の記号は全て前記と同意義〕 まず（）にＡ部分に対応するアルキレンを有
するエポキシ化合物（例、エチレンオキシド、プ
ロピレンオキシド）あるいは式（）で示される
ハロヒドリン類とを反応させて（XI）を合成す
る。（）とエポキシ化合物との反応は通常適宜
の溶媒（例、水、メタノール、エタノール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等）中、20℃−100
℃でおこなわれる。また（）に（）を反応さ
せて（XI）を合成する場合は炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどの塩基の存在下におこなうのが好
ましく、溶媒としては上記のものの他、アセト
ン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどを適宜用い、20℃−100℃でおこな
うことができる。式（）中、Ｙで示されるハロ
ゲンは塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｙが塩素
または臭素の場合は反応促進のため、ヨウ化ナト
リウム、ヨウ化カリウムなどを（）１モルに対
し約0.1−約１モル存在させておこなつてもよい。 （XI）についでジケテンまたは（XII）で表わさ
れるβ−ケトエステルを反応させて（）を合成
する。（XI）とジケテンとの反応は、該混合物を
通常約40℃−約130℃に加熱することによりおこ
なわれ、この際反応に不活性な溶媒を適宜加えて
おこなつてもよい。本反応においてはR6がメチ
ルである化合物（）が生成する。別途（）は
（XI）と（XII）で表わされるβ−ケトエステルを
反応させることによつて製造でき、本反応はたと
えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、金属ナトリウムなどの塩
基の存在下、適宜の不活性溶媒中あるいは溶媒な
しで約20℃−約100℃でおこなうことができる。 製造法Ｂ 製造法Ａと実質的に同一条件でおこなうことが
できる。本法で用いる原料化合物（）は、製造
法Ａで用いた原料化合物（）にアンモニアを作
用させることにより合成できる。すなわち（）
を適宜な溶媒（例、メタノール、エタノール、エ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン）に溶解し過剰のアンモニアガスを約０℃−約
60℃で通導するか、アンモニアの上記溶媒中の溶
液を加え、約０℃−約60℃で、密閉容器中で反応
させるか、いずれかの方法により容易に（）を
合成できる。 製造法Ｃ 本方法においてはベンジリデンβ−ケトエステ
ル（）と化合物（）とを反応させて目的化合
物（）を得る。本反応の反応条件も製造法Ａと
実質的に同一であり、化合物（）１モルに対し
（）を0.8−1.5モル反応させることによりおこ
なわれる。原料として使用されるベンジリデンβ
−ケトエステル（）は公知であるか、あるいは
公知の方法に従つてアルデヒド（）とβ−ケト
エステル（）とから製造できる〔たとえば、
Organic Reactions第15巻、204〜599頁（1967）
参照〕。 製造法Ｄ 本方法においては製造法Ｃにおける（）の代
りにアンモニアと化合物（）とを同時に反応さ
せる。この際、まずアンモニアと（）とが反応
して（）を生成し、（）が（）と反応する
と考えられるので、本反応は実質的に製造法Ｃと
同様の反応条件でおこなうことができる。（）
１モルに対して用いる（）の使用量は通常0.8
−1.5モル、アンモニアの使用量は１−５モルで
ある。 製造法Ｅ 本方法は製造法Ｃと実質的に同一の反応条件で
（）と（）とを反応させることによりおこな
うことができる。原料として使用するベンジリデ
ンβ−ケトエステル（）は（）と同様、公知
の方法に従つてアルデヒド（）とβ−ケトエス
テル（）とを反応させることにより合成できる
〔たとえば、Organic Reactions第15巻、204−
599頁（1967）参照）。反応は通常（）１モルに
対し（）0.8−1.5モルを用いることによりおこ
なわれる。 製造法Ｆ 本法においては製造法Ｅにおける（）の代り
にアンモニアと（）とを同時に反応させること
によりおこなわれる。この際まずアンモニアと
（）とが反応して（）を生成し、（）が
（）と反応すると考えられるので、本反応は実
質的に製造法Ｅと同様の反応条件でおこなうこと
ができる。（）１モルに対して用いる（）の
使用量は通常0.8−1.5モル、アンモニアの使用量
は１−５モルである。 以上の方法によつて製造される新規なジヒドロ
ピリジン誘導体（）は、自体公知の分離精製手
段、たとえば濃縮、抽出、クロマトグラフイー、
再沈殿、再結晶などを適宜用いることにより任意
純度のものとして採取できる。また（）は塩基
性基を有するので公知の手段により酸付加塩とす
ることもできる。かかる塩としては薬学的に許容
され得る無毒性の塩が好ましく、たとえば無機酸
との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩など）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩など）などがあげられ
る。 本発明の化合物（）およびその塩は低毒性で
哺乳動物（例、マウス，ラツト，ウサギ、犬、ネ
コ、ヒト）において強力かつ持続性の血圧下降作
用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用、脳血管
拡張作用などを有し、たとえばヒトにおける高血
圧症、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞など）、
脳および末梢の循環障害（脳梗塞、一過性脳虚血
発作など）などの循環器系疾病の予防および治療
薬などとして有用である。とくに従来のジヒドロ
ピリジン誘導体（例、ニフエジピン、ニカルジピ
ン）に比べて、作用の強度、持続時間ともに優
れ、たとえば高血圧症の予防あるいは治療薬とし
て用いる場合、少ない投薬回数（たとえば１日１
〜２回）で安定した降圧作用が得られる。 化合物（）およびその塩を上記の医薬品とし
て用いる場合適宜の薬学的に許容される担体、賦
形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプ
セル剤、注射剤などの形態で経口的または非経口
的に投与することができる。投与量は投与ルー
ト、症状、患者の体重あるいは年令などによつて
も異なるが、たとえば成人の高血圧症患者に経口
投与する場合は0.05−20mg／Kg体重／日、好まし
くは0.1−４mg／Kg体重／日を１日１−数回に分
けて投与するのが望ましい。 以下に本発明化合物（）の有効性を示す薬理
試験の結果を示す。 血圧下降作用 10−11週令の雄性高血圧自然発症ラツト（１群
３−６匹）を使用した。血圧測定は植田メデカル
社製の自動血圧測定装置（USM−105R）を使用
し、ラツト尾動脈の収縮期血圧を測定した。 被検化合物は５％アラビアゴム懸濁液として経
口投与し（投与量は10mg／Kg）、投与１，５及び
８時間後に血圧を測定した。それぞれの平均値
（mmHg）を次表に示す。 【表】 以下実施例により本発明を更に詳しく説明す
る。融点はすべて熱板法で測定し未補正。 実施例 １ ｍ−ニトロベンズアルデヒド（0.63ｇ）、アセ
ト酢酸２−（４−ジフエニルメチルピペリジノ）
エチル（1.55ｇ）、３−アミノクロトン酸メチル
（0.48ｇ）32−プロパノール（10ml）の混合物を
かき混ぜながら８時間加熱還流した。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル（80ｇ）を用いたクロマ
トに付し、ジクロルメタン−メタノール（40：
１，ｖ／ｖ）で溶出する画分から１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−（４−ジ
フエニルメチルピペリジノ）エチル メチルを油
状物として得た。これを少量のイソプロピルエー
テル及びヘキサンで冷却下に処理することにより
黄色粉末とし、五酸化リン上減圧下に乾燥した。
収量0.76ｇ（29.9％）。融点82−85℃（sinter） IR（CHCl3）cm-1：3340（NH）、1700，1690（Ｃ
＝Ｏ）。NMR（CDCl3）δ：0.9−2.2（7H，ｍ，ピ
ペリジン）、2.32（6H，ｓ，２−及び６位CH3）、
2.54（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，【式】）、 2.81（2H，ｍ，ピペリジン）、3.43（2H，ｄ，Ｊ＝
10.8Hz，【式】）、3.59（3H，ｓ，COOCH3）、4.14（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），−ＯCHO2CH2
−）、5.09（1H，ｓ，４位Ｈ）、5.92（1H，ｓ，
NH）、7.0−8.1（14H，ｍ，アリールＨ）。 元素分析値 C36H39N3O6として 計算値 Ｃ，70.92；Ｈ，6.45；Ｎ，6.89 実験値 Ｃ，70.56；Ｈ，6.35；Ｎ，6.86 実施例 ２ ２，３−ジクロルベンズアルデヒド（0.615
ｇ）、アセト酢酸２−（４−ジフエニルメチルピペ
リジノ）エチル（1.30ｇ）、３−アミノクロトン
酸エチル（0.450ｇ）、２−プロパノール（10ml）
の混合物を実施例１とまつたく同様に処理するこ
とにより、４−（２，３−ジクロルフエニル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−
ピリジンジカルボン酸２−（４−ジフエニルメチ
ルピペリジノ）エチル エチルを淡黄色粉末とし
て得た。収量0.272ｇ（11.9％）。融点81−85℃
（sinter） IR（CHCl3）cm-1：3350（NH）、1690（Ｃ＝０）。 NMR（CDCl3）δ：1.14（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，
−CH2 CH 3）、0.8−2.2（7H，ｍ，ピペリジン）、
2.25（6H，ｓ，２−及び６位CH3）、2.52（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz，【式】）、2.77（2H， ｍ，ピペリジン）、3.45（2H，ｄ，Ｊ＝10，８Hz，
【式】）、3.9−4.24（4H，ｍ，−ＯCH 2 CH2−及び−CH 2CH3）、5.41（1H，ｓ，４位
Ｈ）、5.73（1H，ｓ，NH）、6.9−7.3（13H，ｍ，
アリールＨ）。 元素分析値 C37H41Cl2N2O4として 計算値 Ｃ，68.51；Ｈ，6.37；Ｎ，4.32 実験値 Ｃ，68.73；Ｈ，6.32；Ｎ，3.93 実施例 ３ ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸２
−（４−フエニルピペリジノ）エチル（500mg）、
２−アミノクロトン酸メチル（170mg）、２−プロ
パノール（８ml）の混合物を６時間加熱還流し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（30ｇ）
を用いたクロマトに付し、クロロホルム−酢酸エ
チル−メタノール（16：２：１）で溶出する画分
から１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカル
ボン酸メチル２−（４−フエニルピペリジノ）エ
チルを結晶として得た。これを２−プロパノール
から再結晶し淡黄色結晶を得た。収量87mg。融点
159−160℃。IR（Nujol）cm-1：3375（NH）、
1710，1660（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（CDCl3）δ：1.6−2.2（7H，ｍ，ピペリ
ジン）、2.36及び2.38（各3H，ｓ，２−及び６位
CH3）、2.62（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，
【式】），2.98（2H，ｍ，ピペリジ ン）、3.63（3H，ｓ，−OCH3）、4.20（2H，ｔ，Ｊ
＝６Hz，−ＯCH 2CH2−）、5.13（1H，ｓ，４位
Ｈ）、5.81（1H，ｓ，NH）、7.1−8.2（9H，ｍ，ア
リールＨ）。 元素分析値 C29H33N3O6として 計算値 Ｃ，67.04；Ｈ，6.40；Ｎ，8.09 実験値 Ｃ，67.04；Ｈ，6.36；Ｎ，8.09 参考例 １ (1) ４−ジフエニルメチルピペリジン（１ｇ）、
粉末炭酸カリウム（1.1ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（10ml）の混合物中に、かき
混ぜながらエチレンブロムヒドリン（0.37ml）
を滴加し、室温でさらに４時間かき混ぜた。沈
でんをろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後水を加え
てジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン
層を水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルクロマトで精製〔CH2Cl2
−MeOH（25：１，ｖ／ｖ）で溶出〕すること
により４−ジフエニルメチル−１−ピペリジン
エタノールを油状物として得た。収量1.08ｇ
（91.9％） IR（Neat）cm-1：3380。NMR（CDCl3）δ：
1.0−2.2（7H，ｍ）、2.49（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、
2.70−3.0（2H，ｍ）、3.04（1H，broad ｓ，
OH）、3.48（2H，ｄ，Ｊ＝11.4Hz）、3.56（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz）、6.9−7.5（10H，ｍ） (2) ４−ジフエニルメチル−１−ピペリジンエタ
ノール（1.04ｇ）のトルエン（２ml）溶液中に
ジケテン（0.33ml）を70℃で加え、さらに70℃
で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧下に留去し、
残留物をシリカゲルクロマトで精製〔ヘキサン
−酢酸エチル（２：３，ｖ／ｖ）することによ
りアセトン酢酸２−（４−ジフエニルメチルピ
ペリジノ）エチルを油状物として得た。収量
1.23ｇ（92.1％）。IR（Neat）cm-1：1740，
1720。NMR（CDCl3）δ：1.1−2.1（7H，ｍ）、
2.23（3H，ｓ）、2.58（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、
2.85（2H，ｍ）、3.48（2H，ｄ，Ｊ＝10.8Hz）、
3.40（2H，ｓ）、4.22（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、6.9
−7.3（10H，ｍ） 参考例 ２ (1) 参考例１と同様にして４−フエニルピペリジ
ンとエチレンブロムヒドリンとを反応させ、得
られた油状の４−フエニル−１−ピペリジンエ
タノールをついでジケテンと反応させることに
よりアセト酢酸２−（４−フエニルピペリジノ）
エチルを油状物として得た。IR（Neat）cm-1：
1745，1720。NMR（CDCl3）δ：1.7−2.1（7H，
ｍ）、2.28（3H，ｓ）、2.67（2H，ｔ，Ｊ＝６
Hz）、3.01（2H，ｍ）、3.46（2H，ｓ）、4.30（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz）、7.22（5H，ｓ） (2) ｍ−ニトロベンズアルデヒド（0.66ｇ）、ア
セト酢酸２−（４−フエニルピペリジノ）エチ
ル（1.2g）、ピペリジン（0.1ml）及びベンゼン
（20ml）の混合物を、水分を共沸で除きながら
一夜加熱還流し溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲル（50ｇ）で精製〔酢酸エチル−ヘキサン
（１：１，ｖ／ｖ）〕することにより２−（３−
ニトロベンジリデン）アセト酢酸２−（４−フ
エニルピペリジノ）エチルを油状物として得
た。収量0.80ｇ（45.7％）。IR（Neat）cm-1：
1730，1700，1670。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は水素またはフエニル基を、R2は
フエニル基を、R3はハロゲンまたはニトロ基で
置換されていてもよいフエニル基を、R4，R5，
R6は同一または異なつて低級アルキル基を、Ａ
はアルキレン基を、ｍ，ｎは０または１をそれぞ
れ示す〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19469183A JPS6084269A (ja) | 1983-10-17 | 1983-10-17 | ジヒドロピリジン誘導体 |
| US06/654,247 US4603135A (en) | 1983-10-17 | 1984-09-25 | Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates |
| EP84306719A EP0138505A3 (en) | 1983-10-17 | 1984-10-02 | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
| CA000464590A CA1260473A (en) | 1983-10-17 | 1984-10-03 | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19469183A JPS6084269A (ja) | 1983-10-17 | 1983-10-17 | ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6084269A JPS6084269A (ja) | 1985-05-13 |
| JPH0559109B2 true JPH0559109B2 (ja) | 1993-08-30 |
Family
ID=16328674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19469183A Granted JPS6084269A (ja) | 1983-10-17 | 1983-10-17 | ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6084269A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0625157B2 (ja) * | 1988-01-29 | 1994-04-06 | 宇部興産株式会社 | ４―ヒドロキシピリミジン類の製造方法 |
-
1983
- 1983-10-17 JP JP19469183A patent/JPS6084269A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6084269A (ja) | 1985-05-13 |
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