JPH0529032B2 - - Google Patents

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Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、ｎ
は１〜３の整数を示す）であらわされるトリアゾ
ール誘導体およびその塩に関するものである。（産業上の利用分野）本発明の一般式（）の化合物はトロンボキサ
ンA₂（以下TXA₂）合成阻害作用を有しており、
TXA₂が関与する疾患、例えば狭心症、心筋硬塞
のような虚血性疾患、脳血管障害及び血栓症の予
防、治療に有用である。（従来の技術） TXA₂は生体内でアラキドン酸より生合成され
る生理活性物質である。さらに詳しく説明すると
アラキドン酸はシクロオキシゲナーゼによりプロ
スタグランデインG₂（以下PGG₂）、プロスタグラ
ンデインH₂（以下PGH₂）となる。このPGG₂、
PGH₂から種々の酵素によつてプロスタサイクリ
ン（以下PGI₂）、プロスタグランデインE₂（以下
PGE₂）、プロスタグランデインF₂α（以下PGF₂α）
及びTXA₂等が産生される。 TXA₂の生理活性については強力な血小板凝集
促進作用と血管収縮作用が知られており、一部の
狭心症患者では狭心発作時にTXA₂の産生が昂進
する例が知らている。（M.Tadaら、Circulation、
64巻、６号、1107、1981年） TXA₂の産生を抑制する薬物としてはアスピリ
ン、インドメサシン等を代表とするシクロオキシ
ナゲーゼ阻害薬とダゾキシベン（４−（２−（１−
イミダゾリル）エトキシ）安息香酸塩酸塩）等を
代表とするTXA₂合阻害薬が知られている。前者のシクロオキシゲナーゼ阻害薬はTXA₂の
産生を抑制すると同時にPGI₂、PGE₂等のTXA₂
以外のプロスタグランデイン類の産生も抑制す
る。PGI₂はTXA₂と相反する生理活性、すなわ
ち強力な血小板凝集阻害作用と血管拡張作用を有
しているので、PGI₂の産生抑制は狭心症、心筋
梗塞等の疾患にとつて好ましいとはいえない。一
方、TXA₂合成酵素阻害薬はTXA₂の産生は抑制
するが、PGI₂、PGE₂はむしろ産生を増加するの
で虚血性の疾患には後者がより好ましいといえ
る。しかしながら、既知のTXA₂合成阻害薬のダゾ
キシベンもより高濃度ではシクロオキシゲナーゲ
阻害作用を発現する。従つて、より選択性の高い
TXA₂合成阻害薬が望まれる。本発明者等は、従来のTXA₂合成阻害薬のかか
る欠点を改善すべく鋭意検討した結果本発明を完
成した。すなわち、本発明は一般式（）の化合物及び
その塩に関するものである。塩としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸及び
フマール酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、シ
ユウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、
又Ｒが水素原子である場合にはカルボキシル基の
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩及びカ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩
があげられる。本発明化合物は種々の方法により製造すること
ができ、その代表的なものとして下記反応式で示
されるものをあげることができる。（式中、R′は低級アルキル基を、Ｘはハロゲン
原子又はトルエンスルホニルオキシ基を示し、ｎ
は前記に同じである。）即ち、式（）の化合物を1H−１，２，４−
トリアゾールと反応させることにより式（）に
おいてトリアゾールが１位で置換しＲが低級アル
キル基である式（）の化合物を得ることができ
る。また、この時、式（）の化合物が主生成物
として得られるが、この他にトリアゾールが４位
で置換した化合物を得ることもできる。本化合物
はシリカゲルカラムクロマトにより分離可能であ
る。得られた式（）の化合物を水酸化ナトリウム
等のアルカリを用いて加水分解することにより式
（）において、Ｒが水素原子である式（）の
化合物を得ることができる。（発明の効果）本発明の式（）の化合物は、優れたTXA₂合
成阻害作用を有しており、その活性は既知の
TXA₂合成阻害薬のダイキシベンより高活性であ
り、またTXA₂合成酵素に対する阻害作用の選択
性においても優れている。以下、本発明を実施例及び試験例により説明す
る。実施例１５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（1H−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
−２−ナフタレンカルボン酸エチル 50％水素化ナトリウム0.15ｇをジメチルホルム
アミド20mlに懸濁する。氷冷下1H−１，２，４
−トリアゾール0.19ｇを加えた後、0.5時間覚拌
する。次に５，６，７，８−テトラヒドロ−６−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−２−ナ
フタレンカルボン酸エチル0.97ｇを加え室温にて
20時間覚拌する。反応液を減圧濃縮し残渣をクロ
ロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後減
圧濃縮して得られる油状物をシリカゲルカラムク
ロマにて精製して標記化合物の油状物0.6ｇを得
る。 NMR（CDCl₃）δ： 1.40（3H、ｔ、−COOCH₂CH₃） 1.6−2.9（7H、ｍ） 4.21（2H、ｄ、−CH₂−Ｎ＝） 4.37（2H、ｑ、−COOCＨ ₂CH₃） 7.05−7.2（2H、ｍ） 7.7−8.2（3H、ｍ）実施例２５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（1H−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
−２−ナフタレンカルボン酸一塩酸塩実施例１で得られたエステル体0.3ｇを濃塩酸
８ml及び水８mlと共に５時間加熱還流する。反応
液を減圧濃縮して、得られる粉末をエタノールよ
り再結晶し、標記化合物の無色結晶0.45ｇを得
る。融点194−199℃ NMR（DMSO−D₆）δ： 1.3−2.9（7H、ｍ） 4.31（2H、ｄ、−CH₂−Ｎ＝） 7.0−7.1（1H、ｍ） 7.6−7.7（2H、ｍ） 8.36（1H、ｓ） 9.09（1H、ｓ）試験例 in vitro血小板TXA₂生成抑制試験 PRP（多血小板血漿）の調整体重280〜320ｇの雄性ウイスター今道系ラツト
よりペントバルビタール麻酔下に心臓穿刺にてク
エン酸加血（血液９容に対して3.13％クエン酸ナ
トリウム１容を添加）を採取し、室温、230xgで
７分間遠心した。得られた上清（PRP）をPPP
（乏血小板血漿）で希釈して、血小板数を5x10⁸
個／mlに調製し、以下の試験に用いた。PPPと
してはPRP分離後の残渣を1500xgで10分間遠心
してその上清を用いた。 TXA₂及びPGE₂生成反応とその測定検体溶液10μに上記のPRP90μを加え１分
間振とうしたのち、この混合液の90μをとつて
５ｍＭのアラキドン酸ナトリウム溶液10μと合
一し、室温で振とうした。５分間振とうしたの
ち、この混液の10μをとつて100μMのフルルビ
プロフエン溶液90μ中に加え反応を停止した。
反応後を1000xgで５分間遠心し、得られた上清
中のトロンボキサンB₂（TXA₂の安定分解物、以
下、TXB₂）とPGE₂濃度をMorrisらのラジオイ
ムノアツセイ法（Prostaladins21、771、1981）
に従つて測定した。各検体及び試薬は生食液又は
メタノールに濃厚溶液となるように溶解し、生食
液で適当な濃度まで希釈して用いた。 TXA₂合成抑制率を下記式にて算出し、TXA₂
合成抑制活性を、50％の抑制率を示す検体の濃度
（IC₅₀）で表わした。抑制率＝100−（検体添加時のTXB₂濃
度／対照のTXB₂濃度×100）血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制によ
り、TXB₂のみならず、PGE₂及びPGF_2aの生成
が抑制されること（Hambergら、Proc.Nat.
Acad.Sci.USA.71、3824、1974）、逆に、TXA₂
合成酵素の欠乏または抑制によりPGE₂、PGF_2a
及びPGD₂の生成が増加すること（Defreynら、
Brot.J.Haematol.49、29、1981）が知られてい
る。そこで、下記式にて、TXA₂合成抑制の選択
性指標を算出し、TXA₂合成酵素とシクロオキシ
ゲナーゼの両酵素に対する作用の関係を示した。 TXA₂合成抑制の選択性指標＝検体添加時のPGE₂生
成量−対照のPGE₂生成量／対照のTXB₂生成量−検体添加
時のTXB₂生成量この数値が大きいほど、TXA₂合成抑制作用が
強く、シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いこと
を意味する。実施例２で得られた化合物のIC₅₀値は
1.5x10^-6Mであり、既知のTXA₂合成阻害薬であ
るダゾキシベンの1.1x10^-5Mより高活性であつ
た。又、本化合物の選択性指標は1.13でありダゾ
キシベンの0.68よりも高活性であつた。

【特許請求の範囲】

１２−アミノ−３−ハロ−１，４−ナフトキノ
ン化合物を、不活性ガス雰囲気中、不活性な水溶
性極性溶媒の存在下で硫化物と反応せしめ、次い
で得られた２−アミノ−３−メルカプト−１，４
−ナフトキノン化合物を含む反応混合物とアルデ
ヒドとを酸触媒の存在下で反応せしめることを特
徴とするナフト〔2.3−ｄ〕チアゾール−４，９
−ジオン化合物の製造法。２２−アミノ−３−ハロ−１，４−ナフトキノ
ン化合物が２−アミノ−３−クロロ−１，４−ナ
フトキノンである特許請求の範囲第１項記載の方
法。３不活性な水溶性極性溶媒が水溶性のＮ，Ｎ−
ジアルキル置換酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置
換燐酸トリアミド、アルコール、スルホオキシド
又はエーテルである特許請求の範囲第１項記載の
方法。４硫化物が２−アミノ−３−ハロ−１，４−ナ
フトキノン化合物のハロ基と置換可能な化合物で
ある特許請求の範囲第１項記載の方法。５硫化物が硫化アルカリ金属、水硫化アルカリ
金属又は硫化アンモニウムである特許請求の範囲
第１項記載の方法。６酸触媒がブレンステツド酸である特許請求の
範囲第１項記載の方法。７酸触媒がカルボン酸である特許請求の範囲第
１項記載の方法。

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JPH0564628B2 (ja)	1993-09-16
JPH0421673B2 (ja)	1992-04-13
JPS6230989B2 (ja)	1987-07-06
EP0232954A2 (en)	1987-08-19	Heterocyclic sulphonamides
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JPH0528711B2 (ja)	1993-04-27
JPH0466234B2 (ja)	1992-10-22
JPS6210072A (ja)	1987-01-19	トリアゾ−ル誘導体およびその塩
JPH0530830B2 (ja)	1993-05-11