JPH0466234B2 - - Google Patents

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JPH0466234B2
JPH0466234B2 JP12055784A JP12055784A JPH0466234B2 JP H0466234 B2 JPH0466234 B2 JP H0466234B2 JP 12055784 A JP12055784 A JP 12055784A JP 12055784 A JP12055784 A JP 12055784A JP H0466234 B2 JPH0466234 B2 JP H0466234B2
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txa
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hydrogen
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Soji Kanao
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は次の一般式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基
を、ｎは１〜５の整数を、Ａは−CH2−，
【式】または
【式】で表わされる基を 示す。）で表わされる化合物およびその塩に関す
る。 （産業上の利用分野） 本発明の一般式（）の化合物はトロンボキサ
ンA2（以下TXA2）合成阻害作用を有しており、
TXA2が関与する疾患、たとえば狭心症、心筋梗
塞のような虚血性心疾患および脳血管障害、血栓
症の予防および治療に有用である。 （従来の技術） TXA2は生体内でアラキドン酸より生合成され
る生理活性物質である。さらにくわしく説明する
と、アラキドン酸はシクロオキシゲナーゼにより
プロスタグランデインG2（以下PGG2）、さらにプ
ロスタグランデインH2（以下PGH2）となる。こ
のPGG2とPGH2から種々の酵素によつてプロス
タサイクリン（以下PGI2）、プロスタグランデイ
ンE2（以下PGE2）、プロスタグランデインF2a（以
下PGF2a）、TXA2等が産生される。TXA2の生
理活性については強力な血小板凝集促進作用と血
管収縮作用が知られている。一部の狭心症患者で
は狭心発作時にTXA2産生の亢進する例が知られ
ている。 （M.Tadaら、Circulation，64巻，６号，1107
頁，1981年）。 TXA2の産生を抑制する薬物としてはアスピリ
ン、インドメサシンを代表とするシクロオキシゲ
ナーゼ阻害薬とダゾキシベン（４−〔２−（１−イ
ミダゾリル）エトキシ〕安息香酸塩酸塩）を代表
とするTXA2合成酵素阻害薬が知られている。 前者のシクロオキシゲナーゼ阻害薬はTXA2の
産生を抑制すると同時にPGI2やPGE2等の他のプ
ロスタグランデイン類の産生も阻害する。PGI2
はTXA2と相反する生理活性、すなわち強力な血
小板凝集阻害作用と血管拡張作用を有しているの
で、PGI2の生成抑制は狭心症、心筋梗塞等の虚
血性の疾患にとつて好ましいとはいえない。一
方、TXA2合成酵素阻害薬はTXA2の産生は抑制
するが他のプロスタグランデイン類、すなわち
PGI2、PGE2等の産生量をむしろ増加するので虚
血性の疾患には後者がより好ましいといえる。 しかしながら、既知のTXA2合成酵素阻害薬で
あるダゾキシベンもより高濃度ではシクロオキシ
ゲナーゼ阻害作用を発現する。従つて、より選択
性の高いTXA2合成阻害作用を有する化合物が望
まれる。 本発明者らは、従来のTXA2合成抑制作用を有
する化合物のかかる欠点を克服すべく鋭意検討し
た結果本発明を完成した。 すなわち、本発明は一般式（）の化合物およ
びその塩に関するものである。 塩としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸およ
びフマル酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、シ
ユウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、
又R1が水素原子である場合にはカルボキシル基
のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩
およびカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩があげられる。 次に本発明の一般式（）の化合物の製造法を
説明する。 一般式（）の化合物の代表的な製造法とし
て、ピリジルアルキルが１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレンの２位に置換した化合物の製造
法を以下に示す。 （式中、R2は低級アルキル基を、ｍは０〜４
の整数を示し、ｎは前記に同じである。） すなわち、式（）の化合物を式（）の化合
物と酢酸およびピリジンの混合物中で加熱反応さ
せると式（）の化合物が生成する。これをメタ
ノール、エタノール等のアルコールもしくは酢酸
中でパラジウム炭もしくは白金を触媒として接触
還元することにより式（）においてピリジルア
ルキルが１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ンの２位に置換し、R1が低級アルキルでＡが
【式】である式（′）の化合物を製造するこ とができる。式（′）の化合物をエタノール等
のアルコール中水素化ホウ素ナトリウムと反応さ
せ、得られる生成物を粗製のままアルコール中濃
塩酸と処理すると式（）の化合物が生成する。
これをパラジウム炭または白金を触媒としてエタ
ノール、メタノール等のアルコールまたは酢酸中
で接触還元することにより式（）においてピリ
ジルアルキルが１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレンの２位に置換しR1が低級アルキル基で
Ａが−CH2−である式（″）の化合物を製造す
ることができる。 このようにして得られた式（′）または式
（″）の化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリまたは塩酸、硫酸等の無機酸を
用いて加水分解することにより式（）において
ピリジルアルキルが１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレンの２位に置換し、R1が水素原子で
Ａが−CH2−または
【式】である化合物を製造 することができる。 更に、式（）においてピリジルアルキルが
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの２位
に置換し、R1が水素原子でＡが
【式】である 化合物をヒドラジンと反応させることにより式
（）においてピリジルアルキルが１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレンの２位に置換しR1
が水素原子でＡが
【式】である化合物を製 造することができる。 （発明の効果） 本発明の式（）の化合物は強力なTXA2合成
阻害作用を有する。その活性の強度についてはラ
ツト血液より得られる多血小板血漿（PRP）に
アラキドン酸を添加して産生されるTXA2の安定
代謝物であるトロンボキサンB2（以下TXB2）の
産生量を特異的放射免疫分析法（ラジオイムノア
ツセイ法〔RIA法〕）にて測定し、無投与群と比
較してTXA2合成に対する50％阻止モル濃度
（IC50値）を求めた。また、TXA2合成抑制に対
する選択性については次に述べる方法により求め
た。シクロオキシゲナーゼを阻害するとPGE2の
産生量が減少するが、TXA2合成酵素を阻害する
とPGE2の産生量は増加するので、先のTXB2産
生量を測定する際にPGE2の産生量を測定し、無
投与群のそれと比較してPGE2産生増加量を求め
る。これとTXB2産生抑制量との比を求めてこれ
をTXA2合成抑制の選択性指標とした。この指標
が大きい程TXA2合成抑制の選択性が高いことを
意味する。 本発明の化合物は既知のTXA2合成酵素阻害薬
のダゾキシベンに比して強力でかつ選択性に優れ
たTXA2合成阻害作用を有していた。 以下、本発明を実施例および試験例によつて説
明する。 実施例 １ ６−（３−ピリジルメチル）−５−オキソ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸エチル (1) ６−（３−ピリジルメチリデン）−５−オキソ
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レンカルボン酸エチル ５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチル5.0ｇを３
−ピリジンアルデヒド2.5ｇ、酢酸10mlおよび
ピペリジン10mlと混合し、100℃で４時間撹拌
する。減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶か
し、10％塩酸にて抽出する。塩酸層を分取し炭
酸水素ナトリウムにて中和し、クロロホルムに
て抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製
して淡黄色結晶5.6ｇを得る。融点112〜114℃。 (2) ６−（３−ピリジルメチル）−５−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
ンカルボン酸エチル 上記で製した化合物6.3ｇをエタノール50ml
および酢酸エチル50ml中で10％パラジウム炭１
ｇを用いて接触還元する。水素の吸収終了後、
触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残査をシ
リカゲルカラムクロマトにて精製して表題化合
物の油状物を4.8ｇを得る。 1H−NMRスペクトル（CDCl3）δ： 1.40（3H，ｔ，−CO2CH2CＨ 3） 1.8〜2.2（2H，ｍ，ナフタレン７位水素） 2.6〜3.6（5H，ｍ，ナフタレン６，８位水素，
メチレン水素） 4.36（2H，ｑ，−CO2CＨ 2CH3） 7.1〜8.5（7H，ｍ，芳香環水素） 実施例 ２ ６−（３−ピリジルメチル）−５−オキソ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸塩酸塩 実施例１で製した６−（３−ピリジルメチル）−
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−ナフタレンカルボン酸エチル4.5ｇを水酸化ナ
トリウム8.5ｇ、水100mlと混合し、100℃に３時
間加熱撹拌する。冷後、酢酸にて中和し析出する
結晶を濾集水洗する。エタノールにけん濁し、塩
化水素−エタノール溶液を加え減圧乾固し、メタ
ノールより再結晶して表題化合物の無色結晶2.5
ｇを得る。融点239〜250℃。 元素分析値 C17H15NO3・HClとして 計算値 Ｃ 64.25，Ｈ 5.08，Ｎ 4.41 実験値 Ｃ 64.40，Ｈ 4.97，Ｎ 4.03 実施例 ３ ６−（３−ピリジルメチル）−５−ヒドラゾノ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
ンカルボン酸塩酸塩 実施例２で製した６−（３−ピリジルメチル）−
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−ナフタレンカルボン酸塩酸塩1.6ｇを80％ヒド
ラジンヒドラート２ｇ、水酸化カリウム1.9ｇお
よびエチレングリコール20mlと混和し、120℃で
４時間加熱する。冷後反応液を水に注加し、酢酸
を加えて中和する。析出する粉末を濾集し塩化水
素−エタノール溶液と混和し、減圧濃縮する。残
渣をメタノールおよびエーテルの混液より再結晶
して表題化合物の粉末0.9ｇを得る。融点275℃
（分解）。 元素分析値 C17H17N3O2・2HClとして 計算値 Ｃ 55.44，Ｈ 5.20，Ｎ 11.41 実験値 Ｃ 55.89，Ｈ 5.52，Ｎ 11.61 実施例 ４ ６−（３−ピリジルメチル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチ
ル (1) ６−（３−ピリジルメチル）−７，８−ジヒド
ロ−２−ナフタレンカルボン酸エチル 実施例１で製した６−（３−ピリジルメチル）
−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチル３ｇをエタ
ノール50ml溶かし、水素化ホウ素ナトリウム
0.9ｇを少量づつ加え、室温にて１時間加熱還
流する。減圧濃縮し残査に水を加えクロロホル
ムにて摘出する。抽出液を水洗し乾燥後減圧濃
縮し油状物を得る。この油状物をエタノール80
mlに溶かし、濃塩酸20mlを加え５時間加熱還流
する。炭酸水素ナトリウムにて中和した後、減
圧濃縮し残査をシリカゲルカラムクロマトにて
精製して表題化合物の油状物1.8ｇを得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.36（3H，ｔ，−CO2CH2CＨ 3） 2.0〜2.4（2H，ｍ，ナフタレン７位水素） 2.6〜2.9（2H，ｍ，ナフタレン８位水素） 3.5（2H，ｍ，
【式】 ） 4.32（2H，ｑ，−CO2CＨ 2CH3） 6.21（1H，ｍ，ナフタレン５位水素） 6.9〜8.45（7H，ｍ，芳香環水素） (2) ６−（３−ピリジルメチル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エ
チル 上記で製した化合物1.8ｇをエタノール100ml
に溶かし、10％パラジウム炭１ｇを用いて接触
還元する。水素の吸収終了後、触媒を濾去し、
濾液を減圧濃縮し表題化合物の油状物1.8ｇを
得る。 1H−NMRスペクトル（CDCl3）δ： 1.36（3H，ｔ，−CO2CH2CＨ 3） 1.8〜2.3（2H，ｍ，ナフタレン７位水素） 2.4〜3.3（7H，ｍナフタレン５，６，８位水
素，メチレン水素） 4.32（2H，ｑ，−CO2CＨ 2CH3） 7.0〜8.5（7H，ｍ，芳香環水素） 実施例 ５ ６−（３−ピリジルメチル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸塩酸
塩 実施例４で製した６−（３−ピリジルメチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レンカルボン酸エチル1.8ｇを6N−塩酸50mlと
混合し４時間加熱還流後、減圧乾固する。得ら
れた残査をメタノールより再結晶して表題化合
物の無色結晶1.04ｇを得る。融点222〜226℃。 1H−NMRスペクトル（ジメチルスルホキシド
−d6）δ： 1.8〜2.2（2H，ｍ，ナフタレン７位水素） 2.4〜3.3（7H，ｍ，ナフタレン５，６，８位
水素，メチレン水素） 7.1〜8.9（7H，ｍ，芳香環水素） 元素分析値 C17H17NO2・HClとして 計算値 Ｃ 67.21，Ｈ 5.97，Ｎ 4.61 実験値 Ｃ 67.17，Ｈ 6.02，Ｎ 4.55 試験例 in vitro血小板TXA2生成抑制試験 PRP（多血小板血漿）の調製 体重280〜320ｇの雄性ウイスター今道系ラツト
よりペントバルビタール麻酔下に心臓穿刺にてク
エン酸加血（血液９容に対して3.13％クエン酸ナ
トリウム１容を添加）を採取し、室温、230×ｇ
で７分間遠心した。得られた上清（PRP）を
PPP（乏血小板血漿）で希釈して、血小板数を５
×108個／mlに調整し、以下の試験に用いた。
PPPとしてはPRP分離後の残査を1500×ｇで10
分間遠心し、その上清を用いた。 TXA2およびPGE2生成反応とその測定 検体溶液10μに上記のPRP90μを加え１分
間振とうしたのち、この混合液の90μをとつて
5mMのアラキドン酸ナトリウム溶液10μと合一
し、室温で振とうした。５分間振とうしたのち、
この混液の10μをとつて100μMのフルルピプロ
フエン溶液90μ中に加え反応を停止した。反応
液を1000×ｇで５分間遠心し、得られた上清中の
TXB2（TXA2の安定分解物）とPGE2濃度を
Morrisらのラジオイムノアツセイ法
（Prostaglandins 21，771，1981）に従つて測定
した。各検体および試薬は生食液またはメタノー
ルに濃厚溶液となるように溶解し、生食液で適当
な濃度まで希釈して用いた。 TXA2合成抑制率を下記式にて算出し、TXA2
合成抑制活性を、50％の抑制率を示す検体の濃度
（IC50）で表わした。 抑制率＝100 −（検体添加時のTXB2濃度／対照のTXB2濃度×100
） 血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制によ
り、TXB2のみならずPGE2およびPGF2aの生成
が抑制されること（Hambergら，Proc.Nat.
Acad.Sci.USA，71，3824，1974）、逆に、TXA2
合成酵素の欠乏または抑制によりPGE2，PGF2a
およびPGD2の生成が増加すること（Defreynら，
Brot.J.Haematol.49，29，1981）が知られてい
る。そこで、下記式にて、TXA2合成抑制の選択
性指標を算出し、TXA2合成酵素とシクロオキシ
ゲナーゼの両酵素に対する作用の関係を示した。 TXA2合成抑制の選択性指標＝検体添加時のPGE2生成量−
対照のPGE2生成量／対照のTXB2生成量−検体添加時のTX
B2生成量 この数値が大きいほど、TXA2合成抑制作用が
強く、シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いこと
を意味する。 試験例にて得られた本発明化合物の活性を以下
の表に示す。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基
    を、ｎは１〜５の整数を、Ａは−CH2−，
    【式】または【式】で表わされる基を 示す。）で表わされる化合物およびその塩。
JP12055784A 1983-08-25 1984-06-12 ピリジン誘導体 Granted JPS611661A (ja)

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JP12055784A JPS611661A (ja) 1984-06-12 1984-06-12 ピリジン誘導体
PH31127A PH22076A (en) 1983-08-25 1984-08-20 Benzocycloalkane derivative
CA000461690A CA1253866A (en) 1983-08-25 1984-08-23 Benzocycloalkane derivatives
YU1447/84A YU43583B (en) 1983-08-25 1984-08-23 Process for preparation of benzocycloalkane derivatives
EP84110139A EP0135177B1 (en) 1983-08-25 1984-08-24 Benzocycloalkane derivatives
AU32381/84A AU547979B2 (en) 1983-08-25 1984-08-24 Heterocycloalkyl benzocycloalkane derivatives
ES535429A ES8607905A1 (es) 1983-08-25 1984-08-24 Procedimiento para preparar nuevos derivados de benzocicloalcano.
DE8484110139T DE3480652D1 (de) 1983-08-25 1984-08-24 Benzocycloalkanderivate.
AT84110139T ATE48416T1 (de) 1983-08-25 1984-08-24 Benzocycloalkanderivate.
IE217084A IE58352B1 (en) 1983-08-25 1984-08-24 Benzocycloalkane derivatives
KR1019840005180A KR910008349B1 (ko) 1983-08-25 1984-08-25 벤조사이클로알칸 유도체를 제조하는 방법
US06/644,284 US4665188A (en) 1983-08-25 1984-08-27 Certain [(1-imidazolyl)-lower-alkylene]-tetrahydronaphthalenecarboxylic acids or corresponding idan-carboxylic acids which are thromboxane A2
US06/901,694 US4777257A (en) 1983-08-25 1986-08-29 Certain tetrahydronaphthyl or indanylcarboxylates and derivatives thereof which inhibit the synthesis of thromboxane

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JP12055784A JPS611661A (ja) 1984-06-12 1984-06-12 ピリジン誘導体

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JPS611661A JPS611661A (ja) 1986-01-07
JPH0466234B2 true JPH0466234B2 (ja) 1992-10-22

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