BE897207A

BE897207A - Derives n-imidazolyliques de composes bicycliques et leur preparation

Info

Publication number: BE897207A
Application number: BE0/211113A
Authority: BE
Inventors: P Cozzi; G Carganico; A Pillan; Branzoli
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-07-05
Filing date: 1983-07-04
Publication date: 1984-01-04
Also published as: IE55894B1; YU43545B; KR910000414B1; SE8303824L; JPH0454662B2; KR840005433A; FI832420L; CH655102A5; DK307983A; SG73487G; MY104376A; DK163359B; FR2529547A1; DK163359C; FI74466B; CZ413491A3; DK307983D0; NO832437L; NZ204802A; US4510149A

Abstract

Composés qui répondent à la formule de structure générale (1),dans laquelle le symbole--- représente une liaison simple ou double,Z représente une simple liaison ou un atome d'oxygène ou un radical-CH2-,les symboles R1,R2,R3,et R4 peuvent avoir des significations identiques ou différentes, l'un des symboles R5 et R6 représente un atome d'hydrogène,cependant que l'autre représente un atome d'hydrogène,un radical alkyle en C1-C6,cycloalkyle en C3-C6 ou un radical phényle ou pyridyle ainsi que des sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Description jointe à une demande de déposée par la société dite   FARMITALIA   CARLO ERBA S. p. A. ayant pour objet : Dérivés N-imidazolyliques de composés bicycliques et leur préparation Qualification proposée : BREVET d'INVENTION Priorité d'une demande de brevet déposée en GrandeBretagne le 5 juillet 1982 sous le nO 8219412 Inventeurs :

   Paolo COZZI
Germano CARGANICO
Antonio PILLAN
Umberto BRANZOLI 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
La présente invention concerne de nouveaux dérivés N-imidazolyliques de composés bicycliques, plus particulièrement des dérivés N-imidazolyliques du 3, 4dihydro-2H-1-benzopyrane, du 2H-1-benzopyrane, du 1,2, 3,   4-tétrahydronaphtalène,   du 1, 2-dihydronaphtalène, de l'indane et de l'indène, un procédé de préparation de ces composés et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. 



   Il est connu que certains composés qui possèdent un squelette d'imidazole, par exemple l'imidazole lui-même, les 1-alkylimidazoles et le 1- (2-isopropylphényl)-imidazole sont capables d'inhiber la thromboxane   A ? (TXA ?)   synthétase, Prostaglandins, vol.   13,     NO 4,   611 (1977) ; Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 80, NO 1, 236   (197827.   



   Cependant, étant donné que l'imidazole et les 
 EMI2.1 
 1- ne manifestent qu'une très faible activité inhibitrice du TXA2 seulement, ces composés sont dépourvus de tout intérêt pratique comme médicaments. Il est par conséquent extrêmement important de pouvoir obtenir des composés qui exercent un effet inhibiteur plus puissant et plus spécifique sur la TXA2 synthétase. 



   Récemment, on a procédé à la synthèse d'autres composés imidazolyliques et, plus précisément, les dérivés N-imidazolyliques du 1-chromane (brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 342 961) et les dérivés N-imidazolyliques du   1, 2, 3, 4-tétrahydro-naphtalène,   de l'indane et du 1-chromane substitué en position 2 (demande de brevet britannique publiée NO 2 106 509 A) qui sont doués d'une puissante activité antithromboagglutination, mais qui n'exercent aucune activité en tant qu'inhibiteurs de la   TXA2   synthétase.

   On a découvert à présent, non sans surprise, que certains dérivés imidazolyliques, bien qu'apparentés du point 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 de vue structural à ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 342 961 et dans la demande de brevet britannique publiée   NO 2   106 509 A, constituent de puissants inhibiteurs sélectifs de la synthèse du TXA2 et, au surplus, des stimulateurs de la synthèse de la   PGI2#   Ces composés sont décrits dans le mémoire descriptif de la présente invention qui, au surplus, concerne également certains dérivés imidazolyliques doués d'une puissante activité hypolipémique, mais sans aucun effet sur le système   TXA/PGI.   



   La présente invention a plus précisément pour objet des composés qui répondent à la formule de structure générale suivante (I) 
 EMI3.1 
 dans laquelle le symbole ---- représente une liaison simple ou double, Z représente une simple liaison ou un atome d'oxygène ou un radical -CH2-, chacun des symboles R1, R2, R3 et R4, qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représente (a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, alkyle en C1-C6, 
 EMI3.2 
 alcoxy en C-Cg, acyle en C2-C4 ou acylamino 2 4 en C-C, 
 EMI3.3 
 R' - OR',-COR COR, où R"""- - R chacun des symboles Rif R't 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
SR',-N < .,-CHR'et R"qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en   C-C, ou   (b) l'un des symboles R1, R2,

   R3 et R4 représente 
 EMI4.1 
 le radical 5-tétrazolyle ou un radical choisi 
 EMI4.2 
 parmi les groupes-COCHpOR*, '' - 1 R" 
 EMI4.3 
 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et X représente-O-, - cependant que les symboles résiduels possèdent les significations qui leur ont été attribuées sous (a) ci-dessus ; l'un des symboles R5 et représente un atome d'hydrogène, cependant que l'autre représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C-C, alkyle en   C3-C6   ou un radical phényle ou pyridyle, ce radical phényle ou pyridyle n'étant pas sub- stitué ou étant substitué par de 1 à 3 substitu- ants choisis parmi les radicaux hydroxyles et alcoxy en C1-C4, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. 



   La présente invention concerne également tous les isomères possibles (par exemple les isomères cis et trans et les isomères optiques) des composés de la formule (I) et leurs mélanges, comme aussi les métabolites et les précurseurs métaboliques des composés de la formule (I). 



   La numérotation utilisée pour identifier les positions dans les composés de la formule (I) est la numérotation classique, telle que présentée dans les exemples qui suivent : 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
Les sels pharmaceutiquement compatibles des composés de la formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides, obtenus avec des acides inorganiques, par exemple les acides nitrique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, perchlorique et phosphorique ou des acides organiques, par exemple les acides acétique, propionique, glycolique, lactique, oxalique, malonique, malique, maléique, tartrique, citrique, benzoïque, cinnamique, mandélique et salicylique, comme aussi des sels avec des bases inorganiques, par exemple des bases à métaux alcalins, plus particulièrement le sodium ou le potassium,

   ou des bases à métaux alcalino-terreux, plus particulièrement le calcium ou le magnésium, ou avec des bases organiques, par exemple les alkylamins, de préférence la tri- éthylamine. Les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio peuvent être des groupes à chalne ramifiée ou à chaîne droite. 



   L'atome d'halogène est, par exemple, un atome de fluor, de chlore ou de brome, de préférence de chlore ou de brome. 



   Les radicaux alkyle en   C1-C6   sont, de préférence, des radicaux alkyle en   C1-C4.   
 EMI6.1 
 



  Les radicaux alcoxy en C1-C6 érence, i-c6sont, de pr'férence, les radicaux alcoxy en   C..-C,, plus   particulièrement méthoxy, éthoxy ou isopropoxy. 



   Le terme acyle, tel qu'il se présente dans les radicaux acyle en   C2-C4   et acylamino en   Cp-C,, se   rapporte à des radicaux acyle qui proviennent d'acides carboxyliques tant saturés qu'insaturés, de préférence des acides   alcanoiques,   par exemple les radicaux acétyle, propionyle et   butyryle.   



   Les radicaux cycloalkyle en   C3-C6   sont, de pré- férence, les radicaux cyclopropyle et cyclohexyle, plus particulièrement cyclopropyle. 



   123 
 EMI6.2 
 Lorsque un ou plus d'un des symboles R, R, A et R4 représente un atome d'halogène, ce dernier est 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 de préférence un atome de chlore ou de brome. 



   Lorsqu'un ou plus d'un des symboles   R, R , R   et R4 représente un radical alkyle en   C-C, ce   dernier est, de préférence, le radical méthyle, éthyle, isopropyle ou tert. butyle. 



   Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R1, R2, R3 et R4 représente un radical acyle en C2-C4, ce dernier est, de préférence, le radical acétyle ou propionyle. 



   Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R1, R2, R3 et R4 représente un groupe acylamino en C2-C4'ce dernier est, de préférence, le radical acétylamino ou propionylamino. 
 EMI7.1 
 



  Lorsque les symboles R'et/ou les radicaux alkyle en C-C, sont, de préférence, des groupes alkyle en C-C4, ment méthyle ou éthyle. 



   Lorsque l'un des symboles R1, R2, R3 et R4 repré- 
 EMI7.2 
 sente un radical-COCHpOR', ce dernier est, de préférence, un groupe-COCHJOH -C < -alkyle), : OCH Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R, , et R4 représente un radical-SR', ce dernier est, de préférence, un groupe-SH ou-S alkyle en C1-C4, plus 
 EMI7.3 
 particulièrement méthylthio, éthylthio ou isopropylthio. 



  Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R, et 
 EMI7.4 
 Rt R4 représente un radical-N/, ce dernier est, de "R" 
 EMI7.5 
 préférence, le radical-NHp,-NHCH,-NHCH,-N(CH)   Rp, Rou -N (C2H5)2#  
Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R1, R2, R3 et R4 représente un   groupe-CHpOR',   ce dernier est, 
 EMI7.6 
 de préférence, le radical-CHpOH,-CHpOCH, OCH. 



  Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R, et R4 représente un radical-COR, ce dernier est, de préférence, un radical carboxyle ou (alcoxy en (C1-C4)carbonyle, plus particulièrement méthoxy-carbonyle ou 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 éthoxy-carbonyle, ou représente un groue amino-carbonyle ou di (alkyl en C1-C4) amino-carbonyle, plus particulièrement diméthylamino-carbonyle ou diéthylamino-carbonyle. 



   Lorsqu'un ou plus d'un des symboles   R, R R   et R4 représente un groupe -CH2COR, ce dernier est, de préférence, un radical carboxyméthyle ou (alcoxy en   C1-C4)   carbonylméthyle, plus particulièrement méthoxycarbonylméthyle ou éthoxy-carbonylméthyle, ou repré- 
 EMI8.1 
 sente un groupe aminocarbonylméthyle ou dialkyl en C-C,)-aminocarbonylméthyle, plus particulièrement diméthylamino-carbonylméthyle ou diéthylamino-carbonylméthyle. 
 EMI8.2 
 



  Lorsque l'un des symboles R, , RI 1 présente un radical-X-C-COR, ce dernier représente, R" R 1 1 de préférence, un groupe-0-C-COR où R'et R" , KIT 
 EMI8.3 
 peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, les radicaux méthyle ou éthyle et R représente le radical hydroxyle, un groupe alcoxy 
 EMI8.4 
 en C-C < , préférence méthoxy ou éthoxy, ou bien R représente un radical amino ou (alkyl en C1-C4) amino, plus particulièrement méthylamino ou éthylamino, ou est un groupe di (alkyl en C1-C4) amino, plus particulièrement diméthylamino ou diéthylamino. 



    Lorsque l'un des symboles R1, R2, R? et R4 repré- 1   sente un   radical-CH=C-COR, R'est,   de préférence, un atome d'hydrogène un radical méthyle ou éthyle et R représente, de préférence, le radical hydroxyle, méthoxy, éthoxy, amino, méthylamino, éthylamino, diméthylamino ou diéthylamino. 



   Lorsque   Re   ou R6 est un radical alkyle en   Cl-C6.   c'est, de préférence, un groupe alkyle en   C1-C4'   plus particulièrement méthyle ou éthyle. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 



  Lorsque R5 ou représente un groupe cycloalcoyle en C-Cc, de préférence, un groupe cyclopropyle. 



  Lorsque R5 représente un noyau phényle ou pyridyle, ce noyau n'est de préférence pas substitué, ou bien, lorsqu'il est substitué, il l'est de préférence par de 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy en C1-C3'plus particulièrement méthoxy. 



  Les composés suivant la présente invention préférés, sont les composés de la formule (I) dans laquelle le symbole---représente une double liaison, Z possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut, chacun des symboles FL, et R4, peuvent être identiques ou différents, représente (a') un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, alkyle en C-C < , en 
 EMI9.2 
 R c-c chacun 14'2'a "b des symboles Ra et atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C-C < , (tr) l'un des symboles R, et R4 représente un groupe acyle en C-C,,-CHCOOR, R a -O-Cg-COORa,-O-C-CON 1 al" Rb Rb Rb R R la - les Rb 
 EMI9.3 
 significations qui leur ont été attribuées cidessus et les symboles résiduels possèdent les significations qui leur ont été attribuées au paragraphe (a') ci-dessus,

   

 <Desc/Clms Page number 10> 

 l'un des symboles R5 et R6 représente un atome d'hydrogène, cependant que l'autre de ces sym- boles représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en   C1-C3'cyclopropyle   ou un noyau phé- nyle ou pyridyle, non substitué ou substitué par de 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle et les radicaux alcoxy en   C1-C2'   ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. 



   Des composés suivant l'invention plus avantageux encore sont les composés qui répondent à la formule (I) dans laquelle le symbole---représente une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou un   radical-CH--   l'un des symboles   R, Rp, R   et R4 représente un   radical'-COOR, où R possède les significations qui a a   lui ont été précédemment attribuées, cependant que les autres symboles concernés sont indépendamment choisis 
 EMI10.1 
 parmi l'hydrogène et le radical hydroxyle, ou bien, l'un des symboles R, représente 
 EMI10.2 
 un radical-CONH,-CHOH,-COCH,,-CHpCOOR, R R R la - ou , Rb R la - , possèdent les significations 1 Rb 
 EMI10.3 
 qui leur ont été précédemment attribuées,

   cependant que les autres symboles concernés sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène et le radical hydroxyle, R5 et R6 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. 



   Les composés suivant la présente invention tout 
 EMI11.1 
 particulièrement avantageux sont les composés qui a répondent dans laquelle le symbole---représente une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou le radical-CHp-, 
 EMI11.2 
 l'un des symboles R, et R4 représente un R fa radical représente un radical-NHt 6 & Rb ab 
 EMI11.3 
 ou-OR et Rb possèdent les significations qui a leur ont été précédemment attribuées, cependant que les symboles résiduels représentent des atomes d'hydrogène, à la formule (l)R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. 



     A   titre de composés suivant la présente invention tout spécialement avantageux, on peut également citer les composés qui répondent à la formule (I) dans laquelle, le symbole---représente une double liaison, 
 EMI11.4 
 Z représente le radical-CHpl'un des symboles R, et R4 représente un 
 EMI11.5 
 radical-COR,-CH-COOR ou R fa - où Rapt possèdent les significations 6 3 6 qui leur ont été attribuées ci-dessus, cependant que les symboles résiduels sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène et le radical hydroxyle, 
 EMI11.6 
 R5 et R6 des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



   Parmi les composés suivant la présente invention tout particulièrement avantageux et auxquels on donne une préférence toute particulière, on peut citer les composés qui répondent à la formule (I) dans laquelle le symbole---représente une double liaison, Z représente le   radical-CHp-,   
 EMI12.1 
 l'un des symboles R, représente un radical-CORoùR possède les significations qui 6 g lui ont été attribuées plus haut, cependant que les symboles résiduels représentent des atomes d'hydrogène,   R5 et R6   représentent des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. 



     A   titre d'exemples des composés suivant la présente invention que l'on préfère tout particulièrement, 
 EMI12.2 
 on peut citer les substances qui suivent 1) 3- ; 2) 3- 3) 3- 4) 3- ; 5) 3- pyrane ; 6) 3-Ct-imidazolyl)-6- ; 7) 2-methyl-3- " 8) 2-methyl-3- ; 9) 2-methyl-3- ; 10) 2-methyl-3- 11) 2-m :- benzopyrare ; 12)   2-methyl-3- (1-imidazolyl)-6- (2-carboxyisopropoxy)-2H-   - 1-benzopyrane ; 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 13) 2-isopropyl-3- ; 14) 2-methyl-3- pyrane ; 15) 2-cyclopropyl-3- pyrane ; 16) 2- - ; 17) 2- - ; 18) 2- pyrane ; . 7-dihydroxy-2H- - ; 20) 3, 4-dihydro-3- 21) 3, 4-dihydro-2-methyl-3- - 221 , 4-dihydro-2-méthyl-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyï)-1-benzopyrarC 23) 1, 2-dihydro-3- ; 24) 1, alène 25) 1, 26) 1, 2-dihydro-3- naphtalène ; 27) 1, 2-dihydro-3- ; 28) 1, 2-dihydro-3- ;

   29) 1, 2-dihydro-3- lène ; 30) 1, 2-dihydro-3- lene , 31) 1, lene 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 32) 1, 2-dihydro-3- lène ; 33) 1, 2- ; 34) 1, 2-dihydro-3- ; 35) 1, 2-dihydro-3- naphtalène ; 36) 1, 2-dihydro-3- propoxy)-napht & lène 37) 1, 2-dihydro-3- lene ; 38) 1, 2-dihydro-3- propoxy)-naphtalène ; 39) 1, 2-dihydro-3- -naphtalène ; / 40) 1, 2-dihydro-3- vinyl) ; 41) 1, 2-dihydro-3- tylnaph- (1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyranetalène ;   t2)   1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-carboxy- naphtalène ; 43) 1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-tert-butyl-7-hydroxy- naphtalène ; 
 EMI14.2 
 44) 1, , lene ; 45) 1, 2-dihydro-3- ; 46) 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2- 
2-dihydro-3- (1-imidazolyl)-6-carboxymethylnaphta-lene ; 47) 1,2, 3, 4-tetrahydro-2- (1-imidazolyl)-6-carboxynaph-   talène ;

      
 EMI14.3 
 J- 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 48) 1,2, 3, 4-tetrahydro-2- (1-imidazolyl)-7- (2-carboxy-   vinyl) - naphtalène   ; 
 EMI15.1 
 49) 2- 50) 2- ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés et, lorsque cela se révèle être approprié, les esters alkyliques en   C1-C4   de ces substances. 



   Le tableau qui suit représente les formules structurales des composés énumérés ci-dessus, indiqués dans l'ordre de leurs numéros progressifs. 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 



  Comp Z R 1 R2 R4 RI R6 1-0-H H H H H H double liaison 2-0-H H H H H double Liaison 3-0-H H H H H double liaison 4-0-H COOH H H H H double liaison 5-0-H , H H H H double 0-C-COOH 1 6-0-H H H H H double liaison 7-0-H H H H CH double liaison 8-0-H COOH H H H CH. liaison 9. H COOH H H CH double liaison 10 H H CH3 liaison 11-0-H CH=CH-COOH H H H CH3 liaison 12-0-H 'X., H H H CH3 double O-O" H3 13-0-H H H H i-Pr liaison 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 Comp Comp 3 14-0-H H H H CH3 double liaison 15-0-H COOH H H H cy-Pr double liaison 16 H H Ph (3, 4-OCH3 double liaison 17-0-H OH H H H Ph (3, double liaison 18-0-H COOH H H H 3-Py double liaison 19-0-OH H OH H H Ph (4 OH) double liaison 20-0-H COOH H H H H simple liaison .

   COOH H H H Cl-simple liaison 22--0-H CH=CH-COOH H H H CH3 J 23-CH-H H H H H H double 2 24-CH H H H. double- 2 2S H OCH-H H H double 2 26-CH-H Br H H H double liaison liaison 27 H double 1 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 Comp Z R1 R2 R3 R4 R R6 28 H H H H double 2 M-CH-H H H H double 2 30 H H H H double 2 liaison 31-CH-H H H H H double liaison 32 H COOH H H H 2 33 H H H H H double 2 34-CH-CONH H H H H H double 2 35 H H H H double liaison 36-CH-H H3 H H H 2 liaison CHI 37 H H H H double 2 0 "3 2 0-C-COOH double CH3'. liaison 39-CHp-H CH=CH-COOH H H H H double liaison 40 H H H H double liaison i -H H H H double 2. 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 



  Comp Z R - 42-CH-H OH COOH H H H double liaison 43-CH-H t-Bu OH H H H double liaison 44-CH-H H H H H double liaison 45-CH-H H H COOH H H double liaison 46 COOH H H H H simple 2 47 H H H simple 2 liaison 48 CH=CH-COOH H H H H 2 liaison 49 raison H COOH H H H H double directe-liaison 50 Liaison H CH=CH-COOH H H H H double lirecte liaison ,, 
 EMI19.2 
 Les abréviations i-Pr, cy-Pr, t-Bu, Ph, Py et Et signifient respectivement isopropyle, cyclopropyle, tert-butyle, phényle, pyridyle et éthyle. 



  Parmi les composés suivant la présente invention, les plus avantageux sont les substances qui suivent : 1, 2-dihydro-3- les esters alkyliques en C1-C4 et les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés ; 1, 2-dihydro-3- naphtalène, les esters alkyliques en C1-C4 et les sels 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 pharmaceutiquement compatibles de ces composés, 1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoylnaphtalène et les sels pharmaceutiquement compatibles de ce composé. 



   On peut préparer les composés suivant la présente invention par un procédé caractérisé en ce que : a) on transforme un composé de la formule (II) 
 EMI20.1 
 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et M représente un atome d'hydrogène, ou le reste d'un dérivé actif d'un acide, en un composé de la formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et le    symbole - - - - représente   une double liaison, ou 
 EMI20.2 
 b) on réduit un composé de la formule (II) telle que définie ci-dessus, de façon à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle R ,

   et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et le   symbole - - - - repré-   sente une simple liaison, ou c) on réduit un composé de la formule (III) 
 EMI20.3 
 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, de 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle , , , et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et le symbole une simple liaison, ou d) on réduit un composé de la formule (IV) 
 EMI21.2 
 dans laquelle 
 EMI21.3 
 R, , , , et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle R, ,

   possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et le symbole une simple liaison et si on le souhaite, on transforme un composé de la   ormule (1)   en un autre composé de la formule (I) et/ou, si on le souhaite, on transforme un composé de la formule (I) en un de ses sels pharmaceutiquement compatibles et/ou, si on le souhaite, on transforme un sel en un composé libre et/ou si on le souhaite, on sépare un mélange d'isomères de la formule (I) en les isomères singuliers. 



   Lorsque, dans un composé de la formule (II), M représente le reste d'un dérivé actif d'un acide, c'est-à-dire un radical acyle, ce dernier est, de préférence, un radical acyle en   Cp-C., plus particuliè-   rement acétyle, ou bien ce peut être un groupe mésyle ou tosyle. 



   La transformation du composé (II) en un composé de la formule (I) par mise en oeuvre du procédé a) décrit ci-dessus, peut se réaliser en présence d'un solvant approprié, tel que, par exemple, l'acide 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 . acétique glacial, des mélanges anhydride acétiquepyridine, le diméthylformamide   (DI1F)   ou le sulfoxyde de diméthyle (DMSO), ou le benzène, en présence de quantités convenables, même des quantités catalytiques, d'un acide fort, par exemple l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique concentré, à des températures qui varient d'environ   500C   à la température de reflux. On peut également réaliser la même transformation en portant un composé de la formule (II) au reflux dans des acides concentrés, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique.

   Lorsque M représente un radical acyle, plus particulièrement acétyle, dans un composé de la formule (II), on peut également mettre la réaction en oeuvre en procédant à une pyrolyse à des températures qui varient, de préférence, d'environ 2000C à environ   300oC.   



  La réduction des composés des formules (II), (III) et (IV) pour obtenir un composé de la formule (I) suivant les procédés b), c) et d), peut se réaliser, par exemple, par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur convenable, par exemple le palladium, le platine,   PtOp, le   ruthénium ou le nickel de Raney, dans un solvant approprié, de préférence choisi parmi l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'acide acétique, le cyclohexane, le n-hexane,   l'acétate d'éthyle,   le benzène ou le toluène, en opérant à une pression qui fluctue de la pression atmosphérique à environ 30 atmosphères et à des températures qui varient de la température ambiante à   environ 100oC.   Plus particulièrement, on peut réduire un composé de la formule (II)

   dans laquelle M représente le radical tosyle ou mésyle à l'aide de Li    (C2H5)   3BH, dans un solvant aprotique anhydre, choisi, de préférence, parmi l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane (THF). On peut également réduire un composé de la formule (III) par mise en oeuvre du procédé de Clemmensen,   c'est-à-dire   avec un amalgame de zinc dans de l'acide chlorhydrique. 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 



   Si on le souhaite, on peut transformer un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I). 



   On peut procéder à ces transformations éventuelles par mise en oeuvre de procédés en soi connus. 



   Ainsi, par exemple, on peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plus d'un des symboles   R, Rp, R et R,   représente un atome d'hydrogène, en un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plus d'un des symboles R1, R2, R3 et R4 représente un atome d'halogène, par exemple de chlore ou de brome, par la réaction de chlore ou de brome en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts, de préférence AlCl3, en opérant dans un solvant approprié, par exemple   CH2Cl2#  
On peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plus d'un des symboles R1, R2, R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, en un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plus d'un des symboles R1, R2, R3 et R4 représente un groupe alkyle en   Ci-c 6,

     par alkylation effectuée selon une réaction de Friedel-Crafts, par exemple par réaction sur 
 EMI23.1 
 61 de pr'f' a) un halogénure d'alkyle en C-C, de préférencele chlorure, le bromure ou l'iodure, ou b) un alcool en   C1-C6   dans un solvant approprié, par exemple nitrobenzène ou   CH2Cl2   ou   CS2.   



   Dans les deux cas, a) et b), on réalise la réaction en présence de quantités convenables d'un catalyseur de Fridel-Crafts, tels que AlCl3, ZnCl2 ou BF3, et, lorsque l'on utilise un alcool aliphatique en   C1-C6'   également en présence d'un acide minéral fort, tel que HF,   HCI04   ou, si on le souhaite, dans de l'acide sulfurique concentré ou dans de l'acide phosphorique concentré, sans solvant supplémentaire, à des températures qui fluctuent de la température ambiante à 1000C. 



   On peut convertir un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plus d'un des symboles   R1,   R2, R3 et R4 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 représente un groupe alcoxy en   C-C, en   un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plus d'un des symboles R1, R2, R3 et R4 représente un groupe hydroxyle) en suivant des modes opératoires classiques bien connus des spécialistes de la chimie organique, par exemple, par traitement à l'aide d'un acide minéral fort, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, de préférence l'acide bromhydrique, à des températures qui fluctuent de   300C   à la température de reflux, de préférence à la température de reflux, ou par traitement à l'aide d'un acide de Lewis, par exemple   AlC13   ou   Bu3,

   dans   un solvant convenable, par exemple le   CHpCl ?   ou le nitrobenzène, à des températures qui varient de la température ambiante à   80 C.   



  On peut convertir un composé de la formule (I) contenant un groupe carboxyle estérifié en un composé de la formule (I) contenant un groupe carboxyle libre, par hydrolyse acide ou alcaline, en travaillant à une température qui varie de la température ambiante à environ   ; 100oC.    



   On peut transformer un composé de la formule   (1)   contenant un groupe carboxyle libre, en un composé de la formule (I) contenant un groupe carboxyle estérifié par estérification, par exemple à l'aide de l'halogénure d'acide correspondant, par exemple le chlorure, réaction sur un excès d'un alcool alkylique en C1-C6 approprié, ou par estérification directe à 
 EMI24.1 
 l'aide d'une catalyse acide, c'est-à-dire en présence d'éthérate de ou d'HCl sec. 



  On peut convertir un composé de la formule (I) contenant un groupe carbamoyl en un composé de la formule (I) contenant un groupe carboxyle libre, par hydrolyse, de préférence par hydrolyse acide, dans un solvant approprié, tel que l'eau, ou par mise en oeuvre d'un procédé de Bouveault,   c'est-à-dire   par traitement à l'aide de NaN02 et d'un acide inorganique fort en solution aqueuse, par exemple l'acide 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 sulfurique, en opérant à des températures qui varient de la température ambiante à 1000C. 



   On peut convertir un composé de la formule (I) contenant un radical carboxyle libre ou estérifié en 
 EMI25.1 
 un composé de la formule (I) contenant un radical 
 EMI25.2 
 R' - CON dans lequel RI les signiRI 
 EMI25.3 
 fications qui leur ont été précédemment attribuées. 



   En conséquence, on peut réaliser la transformation d'un radical carboxyle estérifié en l'amide correspondant par la réaction directe sur de l'ammoniac ou une amine appropriée, dans un solvant convenable, par exemple l'éther ou le benzène, ou en utilisant un excès de l'amine à titre de solvant, à des températures qui varient de la température ambiante à la température de reflux. On peut procéder à la transformation du groupe carboxyle libre en les amides correspondants en passant par un dérivé réactif intermédiaire que l'on peut isoler ou non. 



   Les dérivés réactifs intermédiaires peuvent être 'des composés du type ester actif, par exemple des esters   NOp-phényliques,   ou des esters N-hydroxysuccinimidiques, des halogénures d'acides, de préférence les chlorures, des anhydrides mixtes, par exemple les anhydrides   éthoxycarbonyliquosou tert.-butylcarbony-   liques ou les intermédiaires réactifs obtenus in situ par la réaction de l'acide sur le dicyclohexylcarbodiimide ou le carbonyldiimidazole. 



   Les intermédiaires réactifs obtenus par mise en oeuvre de procédés classiques, tels que ceux habituellement utilisés pour procéder à la synthèse des peptides, sont mis en réaction avec de l'ammoniac ou une amine appropriée, dans un solvant convenable, ou avec un 
 EMI25.4 
 excès de l'amine elle-même, à des températures qui varient d'environ-10 environ 50oC. 



  On peut transformer un composé de la formule (I) 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 dans laquelle l'un des symboles R1, R2, R3 et R4 représente un groupe carboxyle libre ou estérifié, plus particulièrement un groupe alcoxy inférieur carboxyle, en un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des symboles R1, R2, R3 et R4 représente un radical CH20H, par réduction effectuée selon des voies classiques,   de préférence   en se servant de LiAlH4 dans un solvant convenable, par exemple l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne. 



   On peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des symboles   R, R , R et R,   représente un groupe carboxyle libre ou estérifié, plus particulièrement un groupe alcoxy inférieur carbonyle, en un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des 
 EMI26.1 
 symboles R représente, par exemple, un groupe-CH=CCOOR'où et R'possèdent les signifit R Ra cations qui leur ont été précédemment attribuées, en réduisant tout d'aborde radical carboxyle libre ou estérifié en un groupe formyle, en condensant ensuite l'aldéhyde ainsi obtenu à l'aide du phosphoraneacétate ou du phosphonate-acétate souhaité, selon une réaction de Wittig ou de Horner-Emmons, ou, en outre, dans le cas où le symbole    R   souhaité est un atome d'hydrogène, en condensant l'aldéhyde susmentionné avec du malonate de diéthyle,

   cette opération étant suivie de la mise en oeuvre d'un procédé de synthèse malonique, en chauffant ensuite le malonate ainsi obtenu avec des acides minéraux forts pour l'hydrolyser et le décarboxyler. 



   On peut réaliser la réduction susmentionnée en aldéhyde de la manière suivante : a) en partant d'un radical carboxyle estérifié en utilisant de l'hydrure de diisobutyl aluminium (DIBAH) ou avec des hydrures de   diaminoaluminium,   b) en partant d'un radical carboxyle libre en 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 utilisant l'hydrure de bis-(4-méthyl pipérazinyl) aluminium dans le tétrahydrofuranne, ou de l'hydrure de   diisobutyl, aluminium,   ou des hydrures de diaminoaluminium, c) en partant d'un groupe carboxyle libre préalablement transformé en le chlorure d'acide par mise en oeuvre de moyens classiques, par exemples   à l'aide   de   SOC12, en   réduisant le chlorure à l'aide d'hydrure de lithium-tri-t-butoxy-aluminium ou par mise en oeuvre d'un procédé d'hydrogénation de Rosenmund classique,

   en utilisant un catalyseur à base de platine empoisonné ou en se servant d'hydrure de tributylétain. 



   La condensation de Wittig susmentionnée peut se réaliser, par exemple, avec un composé de la formule 
 EMI27.1 
 (Q) laquelle Q représente un radical R Ra a phényle ou alkyle inférieur, possède les signifi- & ?-P=C-COOR' danscations qui lui ont été précédemment attribuées et R', possédant les significations qui lui ont été précé- demment attribuées, est, de préférence, le radical méthyle ou éthyle, dans un solvant convenable, de préférence, dans du diméthoxyéthane ou du THF ou du 
 EMI27.2 
 DMSO à des températures qui varient de la température ambiante à environ 60oc.

   On peut mettre le procédé d'Horner-Wittig analogue en oeuvre, par exemple, à l'aide d'un composé de la formule (C 2 5 2 Il 0 a   dans laquelle Ra possède les significations qui lui a   ont été précédemment attribuées et R'est, de préfé- rence, le radical méthyle ou éthyle, dans le même solvant que celui mentionné plus haut à propos du procédé de Wittig, en présence d'une base forte, telle que l'hydrure de sodium, le butyl-lithium ou l'amidure de sodium. 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 



   On peut réaliser la synthèse malonique susmentionnée en utilisant, à titre d'agent de condensation, un alcoolate de métal alcalin, par exemple le tert. butylate de potassium dans le   tert.-butanol   et en procédant à l'hydrolyse et à la décarboxylation subséquente par ébullition dans un acide convenable, par exemple l'acide chlorhydrique concentré.

   On peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle 
 EMI28.1 
 l'un des symboles R., et R4 représente un radical carbamoyl ou un groupe carboxyle libre ou estérifié, en un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des symboles   FL, Rp, R   et R4 représente un radical 5-tétrazolyle en transformant d'abord le groupe carboxyle ou carbamoyle en un radical CN et en faisant ensuite réagir le nitrile ainsi obtenu sur du NaN3 dans du diméthylformamide ou un mélange d'acide acétique et d'alcool butylique tertiaire, de façon à obtenir un dérivé 5-tétrazolylique de la formule (   (1).   



   On peut obtenir le nitrile susmentionné, par exemple : a') directement à partir du groupe carboxyle libre,   pur réfaction   sur l'isocyanate de chlorosulfonyle et décomposition subséquente par chauffage du chlorosulfonylamide correspondant dans du DMF, b') directement à partir du radical carbamoyle par déshydratation à l'aide d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de   POOL3   ou de dicyclohexylcarbodiimide   (DCC),   ou c') à partir du radical carboxyle libre ou estérifié, préalablement transformé en un radical formyle, par l'un des procédés de réduction susmentionnés. 



   On transforme ensuite l'aldéhyde ainsi obtenu en l'oxyme correspondante que l'on transforme, isolée ou non, en nitrile à l'aide d'agents déshydratants, par exemple tels que DCC. 



   On peut transformer un composé de la formule (1) 
 EMI28.2 
 dans laquelle l'un des symboles R, 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
 EMI29.1 
 représente un radical-OH en un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des symboles R, R3 représente un groupe 
 EMI29.2 
 
 EMI29.3 
 où R, les significations 
 EMI29.4 
 susmentionnées, en faisant réagir les composés de la R R R' la formule A'-C-COOR'ou A'-C-CON 1 Rb Rb 
 EMI29.5 
 dans laquelle A'représente un atome d'halogène, de 
Rppréférence un atome de chlore ou de brome, ou un radical ester actif, de préférence un radical tosylate, en présence d'une base appropriée, dans un solvant convenable, par exemple le   tert.-butylate   de potassium dans l'alcool butylique tertiaire, ou à l'aide de K2C03 anhydre dans de l'acétone, ou à l'aide d'hydrure de sodium dans du DMF,

   à des températures qui varient de la température ambiante à la température de reflux. 



   La salification éventuelle d'un composé de la formule (I) comme aussi la transformation d'un sel en le composé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères singuliers peuvent se réaliser par mise en oeuvre de procédés classiques. 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 



   Par exemple, on peut procéder à la séparation d'un mélange d'isomères géométriques, par exemple les isomères cis et trans, par mise en oeuvre d'une cristallisation fractionnée dans un solvant approprié ou par chromatographie, que ce soit une chromatographie sur colonne ou une chromatographie en phase liquide à pression élevée. 



   On peut obtenir un composé de la formule (II) dans laquelle M représente un atome d'hydrogène, par la réduction d'un composé de la formule (III) suivant des procédés bien connus, par exemple, par traitement à l'aide d'un borohydrure de métal alcalin, par exemple   NaBH < , dans   un solvant approprié, par exemple l'alcool méthylique ou l'alcool éthylique, ou dans un mélange d'eau et d'alcool éthylique, ou par traitement par du   LiAlH <    dans un solvant anhydre, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température qui fluctue, dans les deux cas, de préférence, de   OOC   à la température de reflux, pendant des durées réactionnelles qui varient d'approximativement de 1 à 6 heures. 



  On peut obtenir un composé de la formule (II) dans laquelle M représente le reste d'un dérivé actif d'un acide, tel que défini précédemment, par mise en oeuvre de procédés connus, par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (II) dans laquelle M représente un atome d'hydrogène, sur un halogénure d'acyle ou de sulfonyle convenable, de préférence le chlorure, par exemple, sur le chlorure d'acétyle ou sur le chlorure de tosyle ou de mésyle, en travaillant, par exemple, dans de la pyridine anhydre ou dans un solvant inerte, par exemple le benzène anhydre, si on le souhaite, en présence d'une quantité équimolaire d'une base, telle que la triéthylamine, à des températures qui varient de la température ambiante à environ   60oC.   



   On peut préparer les composés de la formule (III) par exemple, par mise en oeuvre d'un procédé caractérisé en ce que : 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 a) on fait réagir un composé de la formule (V) ou un dérivé de ce composé : 
 EMI31.1 
 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et Z possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut et   A   représente un atome d'halogène ou un radical du type ester actif, sur l'imidazole ou un sel de l'imidazole, ou bien, lorsque Z représente un atome d'oxygène dans un composé de la formule (II), b) on fait également réagir un composé de la formule (VI) 
 EMI31.2 
 dans laquelle   R, R , R   et R4 possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut, sur un composé de la formule (VII) 
 EMI31.3 
 R5-CO-R6 (VII)

   dans laquelle R5 et R6 possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut, ou sur un dérivé réactif de ce composé. 



   Un dérivé d'un composé de la formule (V) peut être un composé dans lequel le radical carbonyle est protégé avant que la réaction sur l'imidazole ou un sel de ce dernier ne se produise, protection que l'on enlève ensuite, à la fin de la réaction, par mise en oeuvre de procédés connus. 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 
 EMI32.1 
 



  Le groupe carboxyle peut être protégé, par exemple, sous la forme d'un radical cétal de la for- 
 EMI32.2 
 " mule dans laquelle Y et Y'repréY'-R, d 
 EMI32.3 
 sentent, indépendamment, des atomes d'oxygène ou de soufre et chacun des symboles Rcet ou C u. différents, représente un groupe alkyle en C-C, bien et Ru, ensemble, forment une chaîne C CL alkylène en   C2-C6   droite ou ramifiée. 



   Le groupe carbonyle est de préférence protégé sous la forme du radical 1, 3-dioxolane. 



   Lorsque A représente un atome d'halogène dans un composé de la formule (V), cet atome d'halogène est de préférence un atome de chlore ou de brome et lorsque A représente un groupe ester actif, c'est de préférence un   radical-O-tosyle ou-O-mésyle.   



   Le sel de l'imidazole est de préférence un sel d'un métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, ou un sel d'argent. La réaction du composé de la formule (V) ou d'un dérivé de celui-ci sur l'imidazole ou un sel de ce dernier, se réalise de préférence : a) en l'absence de solvant, à une température qui varie, de préférence, de la température ambiante à environ 1800C et pendant des durées réactionnelles qui peuvent varier de quelques minutes à environ 20 heures en utilisant, si cela se révèle nécessaire, un excès d'imidazole ou d'un sel de ce dernier, ou bien b) en présence d'un solvant approprié, de préférence le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle, l'alcool éthylique, le dioxane ou l'acétone, à une température qui varie, de préférence,

   d'environ OOC à la température de reflux, pendant des périodes réactionnelles qui fluctuent de quelques 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 minutes à environ 12 heures et en utilisant, si cela se révèle nécessaire, un excès d'imidazole ou une quantité stoechiométrique d'une base tertiaire, de préférence la triéthylamine. 



   La protection d'un composé de la formule (V) sous la forme d'un radical 1,3-dioxolane peut se réaliser par mise en oeuvre de procédés bien connus, par exemple en faisant réagir un composé de la formule (V) sur le diéthylène-glycol, en présence d'acides inorganique ou organiques forts, par exemple l'acide t-toluène sulfonique, de façon à obtenir le 1, 3dioxolane,   c'est-à-dire   le dérivé du type 1,   2-éthylène-   dioxy. Comme on l'a mentionné plus haut, on peut enlever le groupe protecteur, après le déroulement de la réaction, par mise en oeuvre des procédés usuels suivants, par exemple par traitement à l'aide d'acides inorganiques aqueux dilués. 



   On peut réaliser la réaction d'un composé de la formule (VI) avec un composé de la formule (VII) ou un dérivé réactif d'un tel composé qui peut être, par exemple, un composé d'addition de bisulfite, en se servant d'un solvant convenable, par exemple l'eau, l'alcool méthylique ou éthylique, ou l'acide acétique, ou des mélanges de ces solvants avec l'eau ou, si on le souhaite, en utilisant, à titre de solvant, un 
 EMI33.1 
 excès du compos' (VII),' excès une température qui varie de préférence, d'environ la température ambiante à la température de reflux, pendant des périodes réactionnelles qui fluctuent de quelques minutes à plusieurs heures. Dans le cas où le composé de la formule (VII) est le formaldéhyde, R5 et R6 étant des atomes d'hydrogène, le dérivé réactif de ce composé peut être le paraformaldéhyde ou le trioxyméthylène. 



   Les composés de la formule (IV) sont des composés couverts par la formule générale (I) dans laquelle le symbole-représente une double liaison et peuvent s'obtenir, par exemple, suivant le procédé a) 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 décrit plus haut. 



   On peut obtenir un composé de la formule (V) dans laquelle A représente un atome d'halogène par l'halogénation du composé correspondant de la formule (VIII) 
 EMI34.1 
 
 EMI34.2 
 dans laquelle R, , et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées. L'halogénation d'un composé de la formule (VIII) pour obtenir un composé de la formule (V) peut se réaliser :

   a) avec une quantité stoechiométrique d'halogène, de préférence de brome ou de chlore, dans un solvant approprié, par exemple l'éther diéthylique, le chlorure de méthylène, le   CHCl, le CCI,, le CSp ou   l'acide   acétique,   à une température qui varie d'environ   OOC   à environ   100oC,   b) par réaction avec une quantité stoechiométrique de CuBr2 dans un solvant approprié, par exemple l'acétate d'éthyle, à des températures qui varient d'environ 50"C à la température de reflux, c) en utilisant une quantité stoechiométrique de chlorure de sulfuryle dans un solvant approprié, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le benzène, à des températures qui varient de la température ambiante à la température de reflux. 



   Dans tous les cas susmentionnés sous   a),   b) et c), les durées de la réaction peuvent varier de 3 à 12 heures. 



   On peut obtenir un composé de la formule (V) 
 EMI34.3 
 dans laquelle A représente un radical-0-tosyle ou -O-mésyle en faisant réagir l'alcool correspondant 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 qui est pratiquement un composé de la formule (V) dans laquelle, mais uniquement dans ce composé,   A   représente un radical hydroxyle qui est connu ou que l'on peut préparer par mise en oeuvre de procédés connus7, sur un halogénure, de préférence le chlorure, de p-toluènesulfonyle ou de méthanesulfonyle. 



   On peut réaliser la réaction dans un solvant inerte anhydre, par exemple l'acétone, à une température qui varie de la température ambiante à la température de reflux. On peut obtenir un composé de la formule (VI) en faisant réagir un composé de la formule (IX) 
 EMI35.1 
 dans laquelle   R, Rp, R- , R   et A possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, sur l'imidazole ou un sel de l'imidazole, de préférence un sel de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, ou un sel d'argent. 



   On peut procéder à la réaction en utilisant les mêmes conditions réactionnelles que celles indiquées plus haut à propos de la réaction entre un composé de la formule (V) et l'imidazole ou un sel de l'imidazole. 



  Les composés de la formule (VII) sont des substances connues. De même, les composés de la formule (VIII) sont des composés connus ou peuvent se préparer par mise en oeuvre de procédés bien connus à partir de composés également connus. Par exemple, on peut obtenir un composé de la formule (VIII) dans laquelle 
 EMI35.2 
 les symboles R,R-,R,R,,R,, et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, en procédant à la cyclisation d'un composé de la formule (X) 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 
 EMI36.1 
 
 EMI36.2 
 dans laquelle R , et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et Ry représente un radical cyano, carboxyle (alcoxy en C1-C7) carbonyle ou le radical-CORo où     , Rp, RRu représente   un atome d'halogène. 



   On peut entreprendre la cyclisation d'un composé de la formule (X) dans laquelle R7 représente un radical cyano, carboxy ou alcoxy (C1-C7) carbonyle, par traitement avec un agent de cyclisation convenable, par exemple l'anhydride phosphorique, l'acide polyphosphorique, l'acide chlorosulfonique ou l'acide sulfurique, éventuellement en présence d'un solvant approprié, de préférence, un solvant choisi parmi le benzène, le toluène et le xylène, à une température qui peut varier d'environ 200C à environ   130oC.   La cyclisation d'un composé de la formule (X) dans laquelle R7 représente le radical-COR8 et   Rn   possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, se réalise, de préférence, en utilisant AlCl3 en présence d'un solvant approprié, par exemple le sulfure de carbone,

   à des températures qui varient d'environ   OOC   à environ   50oC.   



   Les composés des formules (IX) et (X) sont des substances connues ou peuvent se préparer par mise en oeuvre de procédés connus au départ de substances connues. Lorsque dans les composés qui répondent aux 
 EMI36.3 
 formules (1), (II), (III), (VIII), (IX) et (X), sont présents des radicaux qui doivent être protégés au cours des réactions susmentionnées, par exemple des radicaux amino, hydroxyle ou d'autres radicaux carboxyle,   etc.,   ces radicaux peuvent être protégés de manière classique avant 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 d'entreprendre la réaction. 



     A   titre d'exemples de groupes protecteurs, on peut citer ceux habituellement employés pour procéder à la synthèse de peptides, par exemple, pour protéger des radicaux amino, on peut employer des radicaux protecteurs du type acétyle, benzoyle, tert-butoxy-carbonyle,   p-méthoxybenzoyloxy-carbonyle, -nitro-phénylsulfonyle,   dichloracétyle. 



   Pour protéger des radicaux hydroxyle, les radicaux protecteurs employés peuvent être, par exemple, les groupes acétyle, benzoyle, benzyloxy, tétrahydropyranyle,   ss-méthoxyéthoxyméthyle   (MEM) ou'un radical trialkylsilyle tel que tert-butyldiméthylsilyle. Pour protéger les radicaux carboxyle, on peut se servir des groupes tert.-butyle, benhydryle et p-méthoxy-benzyle. 



   Les groupes protecteurs sont ensuite enlevés à la fin de la réaction, par mise en oeuvre d'un procédé connu, par exemple par hydrolyse acide modérée ou par réduction catalytique modérée, par exemple, à l'aide de Pd/C servant de catalyseur, à la pression atmosphérique. 



   Les groupes protégeant les fonctions amino, carboxyle et hydroxyle, sont ensuite enlevés à la fin de la réaction, habituellement d'une manière connue. 



  Par exemple, lorsque le groupe protégeant la fonction amino est un radical monochloracétyle, on peut enlever ce radical par traitement à l'aide de thiourée ; on peut enlever les radicaux formyle et trifluoracétyle par traitement à l'aide de carbonate de potassium dans du méthanol aqueux et on peut éliminer le groupe trityle par traitement à l'aide d'acide formique ou d'acide trifluoracétique. 



   On peut enlever les groupes protégeant la fonction carboxyle, par exemple, par hydrogénation catalytique ou par hydrolyse acide modérée, par exemple en se servant de Pd/C à la pression ambiante. 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 



   On peut enlever les groupes protégeant la fonction hydroxyle, par exemple, dans des conditions de réaction modérées, par exemple par hydrolyse à l'acide. 



   Les composés suivant la présente invention sont des inhibiteurs sélectifs de la synthèse du thromboxane   A2 (TxA2)   et des stimulateurs de la synthèse de la prostacycline (PGI2). 



   On a évalué l'activité sur    lesTxA2 et PGI2 in   vivo. Par exemple, on a traité des rats par une dose orale unique de composé et on les a tués 2 heures plus tard. 



   On a déterminé les concentrations en   TxB2   et    6-céto-PGF,,, les   métabolites stables de   TxA2   et de PGI2 respectivement dans le sérum et dans le plasma. 



   Par exemple, le composé   1, 2-dihydro-3- (l-imidazolyl)-   6-carboxy-naphtalène, (code interne composé FCE 22178) utilisé jusqu'à une dose de 9 mg/kg, a réduit la concentration en   TxB2   dans le sérum jusqu'à 70   %   et a augmenté la concentration en    6-céto-PGF   dans le plasma jusqu'à 30 %. Le même composé, en une dose de 100 mg/kg, a réduit la concentration en   TxB2   dans le sérum de 90 % et a doublé la concentration en 6-céto-
PGF1a dans le plasma. 



   Dans la plupart des tissus, les produits principaux du métabolisme de l'acide arachidonique sont la PGI2 et le   TxA2   et leur rapport joue un rôle de premier plan dans l'hémostase vasculaire. La PAGI2 possède une activité anti-agglutination et une activité vasodilatatrice, alors que le   TxA2   est un composé qui favorise l'agglutination (ou agglutinant) et une substance vasoconstrictrice. L'enzyme qu'est la   TxA2   est principalement localisée dans les cellules endothéliales et produit la   PGI2   qui évite l'adhérence des thrombocytes à la paroi artérielle et la production de thrombi et possède une activité vasodilatatrice. 



   L'enzyme qu'est la   TxA2   synthétase est, à son tour, principalement localisée dans les thrombocytes 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 et produit le TxA2 qui bloque l'hémorragie par une thrombo-agglutination et une vasoconstriction. En équilibrant ces activités opposées, on règle l'hémostase vasculaire. 



   Les composés conformes à la présente invention, capables d'inhiber sélectivement la formation du   TxAp, peuvent s'utiliser   en tant qu'agents vasodilatateurs et anti-agglutination, par exemple, dans tous les cas de thrombose, de   vascularopathies périphériques,   et de coronaropathies. En fait, l'inhibition de la production de TxA2 réduit la probabilité de la formation de thrombi'et d'une vasoconstriction par des accidents ischémiques concomittants et, du fait de laisser la production de la PGI2 inaltérée (ou de   l'augmenter),   améliore la vasodilatation, l'apport sanguin aux tissus et protège les parois des vaisseaux sanguins. 



   Un autre emploi des composés conformes à la présente invention réside dans le traitement de la migraine. Ainsi qu'on le sait parfaitement, par exemple dans le cas de la migraine, on a démontré   l'existance   d'une vasoconstriction diffuse induite par une surproduction de TxA2   thrombocytaire. LE.   Clin. 



  Pathol. (1971) 24, 250 ; J. Headache (1977) 17, 1017. 



   On a démontré l'existence d'une surproduction thrombocytaire de TxA2 et de MDA (maldondialdéhyde) dans le diabète sucré et on l'a mise en corrélation avec des défauts microcirculatoires qui se produisent au cours de la maladie.   2metabolism   (1979) 28, 394 ; Eu. J. Clin. Invest. (1979) 9, 223 ; Thrombosis Haemost. 



  (1979), 42, 983 ; J. Lab. Clin. Med. (1981) 97, 8Z7. 



   On peut par conséquent utiliser les composés suivant la présente invention, par exemple pour le traitement de la microangiopathie diabétique. 



   Au surplus, on peut utiliser les composés suivant la présente invention à titre d'agents anti-inflammatoires. Par exemple, ainsi qu'on le sait 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 parfaitement, le liquide recueilli du granulome induit à la carragénine transforme l'acide arachidonique en TxA2 in vitro et les taux de TxA2 sont augmentés dans le liquide synovial de patients souffrant de polyarthrite chronique évolutive et dans le liquide d'inflammations induites à la carragénine chez des rats /Prostaglandins (1977) 13,17 ; Scand. J. Rheum. (1977) 6, 1517. Tout récemment, on a démontré qu'une surproduction de   TxA2   intervenait dans la pathogénèse de l'hypertension et que la production d'un inhibiteur   spécifique du TxA2   pouvait être utilisé pour l'élimination d'un tel facteur causant   l'hypertension/Ëu.   



  J. Pharmacol. (1981) 70, 2477. En fait, les composés conformes à l'invention peuvent s'utiliser comme agents hypotenseurs. 



   Par exemple, on a administré l'un des composés suivant la présente invention, c'est-à-dire le composé 
 EMI40.1 
 FCE 22178 a FCE par la voie orale à 9 rats mâles SHR pendant 7 semaines, à la dose de 9 mg/kg. On a surveillé la pression systémique moyenne à l'aide d'un polygraphe de Beckman à 8 canaux à l'aide d'un transducteur de pression Statham, raccordé à un cathéter PE 60 introduit dans l'artère carotide gauche 24 heures avant de procéder à la surveillance. 



   Le composé a diminué le développement de l'hypertension dans ce cas, comme le montre le tableau I. 



   TABLEAU I 
 EMI40.2 
 
<tb> 
<tb> Traitement <SEP> Pression <SEP> systémique <SEP> moyenne
<tb> Témoins <SEP> Traités <SEP> 
<tb> mm <SEP> Hg <SEP> + <SEP> E. <SEP> S. <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> + <SEP> E. <SEP> S. <SEP> 
<tb> 



  7 <SEP> 177 <SEP> i <SEP> 5, <SEP> 06 <SEP> 154, <SEP> 8 <SEP> 14, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 
Au surplus, on a montré que le TxA2 jouait un rôle dans la pathogénèse de troubles ulcérants de l'estomac, en conséquence de sa puissante activité 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 vasoconstructrice gastrique, si bien qu'un inhibiteur de TxA2 est également intéressant dans ce domaine Nature (1981) 292, 4727. En fait, les composés conformes à la présente invention sont d'un emploi indiqué pour le traitement d'ulcères peptiques. Les composés suivant la présente invention peuvent également s'utiliser à titre d'agents antitumoraux. 



   Par exemple, il est connu que l'on a pu démontrer l'existence d'une inhibition sélective de la synthèse du TxA2 telle qu'elle   réduisait   le nombre de méthastases pulmonaires et ralentît la croissance tumorale Rature 
 EMI41.1 
 (1982) 295, 1887. 



   En raison de la corrélation qui existe entre la synthèse du TxA2 et le transport du calcium, récemment mise en évidence par certains auteurs, des inhibiteurs spécifiques de la TxA2 synthétase, tels que les composés conformes à la présente invention, trouvent également leur emploi pour le traitement de l'ostéoporose, par exemple de l'ostéoporose post-ménopausale. 



  /Prostaglandins (1981) 21, 4017. 



   Au surplus, les composés conformes à l'invention sont d'un emploi indiqué pour le traitement de l'angine de poitrine. 



     A   cet égard, il est connu, par exemple, que l'on a constaté l'existence de taux élevés de   TxB2   chez des patients souffrant d'angine de Prinzmetal prostaglandins and Med. (1979) 2,   2437   et chez des patients avec des attaques d'angine récurrentes. Sixth Intern. Congress on Thrombosis, Monte Carlo October 1980 Abs   NO 1407.   



   On a évalué l'activité antithrombo-agglutination des composés suivant la présente invention, tant in vitro qu'in vivo, par exemple, selon les procédés modifiés de Born   Born   G. V. R., Nature 194, 927   (196227   et Silver Silver M. J., Science 183,1085   (197427.   



   On a constaté que les composés conformes à la présente invention exerçaient, in vitro, une activité 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 inhibitrice sur la thrombo-agglutination induite par le collagène de l'ADP   (adénosine-5'-disphosphate)   dans du plasma de cobaye riche en thrombocytes   Bunkin   Hantley Iva : PDH (SPF) Ivanovas   HmBH,     Alleman27.   Par exemple, on a constaté que le composé 1, 2-dihydro-3-   (1-imidazolyl) -6-méthoxy-naphtalène   (code interne composé FCE 22466) était actif sur la thromboagglutination induite par le collagène et   l'ADP :   à 25 mcg/ml, il inhibe totalement la thrombo-agglutination induite par le collagène dans 3 des 4 échantillons de plasma riche en thrombocytes. 



   Les composés suivant la présente invention sont plus puissants, en tant qu'inhibiteurs de la thromboagglutination induite in vitro, par exemple par le collagène, que les composés antérieurement décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique   NO 4   342 961 et dans la demande de brevet britannique NO 2 106 509 A. 



   Les résultats obtenus, par exemple, en testant le composé suivant la présente invention FCE 22466 et les composés connus 3- (l-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6chloro-4H-1-benzopyran-4-one (code interne composé FCE 20204) qui se trouve décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 342 961 et 2- (1-imidazolyl)-   3, 4-dihydro-7-méthoxy-1 (2H)-naphtalénone   (code interne composé FCE 21848) qui se trouve décrit dans la demande de brevet britannique publiée NO 2 106 509 A, sont présentés dans le tableau II. 



   TABLEAU II 
 EMI42.1 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> Concentration <SEP> in <SEP> vitro <SEP> % <SEP> Inhibition
<tb> mcg/ml
<tb> FCE <SEP> 22466 <SEP> 12, <SEP> 33 <SEP> 50. <SEP> 
<tb> 



  FCE <SEP> 20204 <SEP> 12, <SEP> 50 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> FCE <SEP> 21848 <SEP> 12, <SEP> 50 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 
 EMI43.1 
 On a également mis le composé FCE 22178 en susD pension dans du et on l'a administré sous cette forme) par gavage oral) à des lapins (New Zealand White) à raison de 2 mg/kg, 1 heure avant de procéder à l'injection de 1,4 mg/kg d'acide arachidonique. 



   On a constaté que le composé testé diminuait fortement la mortalité induite à l'acide arachidonique (tableau III). 



   TABLEAU III 
 EMI43.2 
 
<tb> 
<tb> Traitement <SEP> Dose <SEP> Mortlité
<tb> mg/kg/os
<tb> MéthocelR <SEP> - <SEP> 9/9
<tb> Composé
<tb> FCE <SEP> 22178 <SEP> 2 <SEP> 3/9
<tb> 
 Tableau III : effet du composé FCE 22178 sur la mortalité induite à l'acide arachidonique (1,4 mg/kg) chez des lapins. 



   Ainsi qu'on l'a mentionné précédemment, certains des composés suivant la présente invention et, plus précisément, ceux dans lesquels l'un des symboles   R1'   
 EMI43.3 
 R, et R, un radical 
 EMI43.4 
 R t R' - cependant que les autres symboles rési- 1 R" 
 EMI43.5 
 duels possèdent les significations indiquées à propos de la définition de la formule (I), n'exercent aucune activité sur le système   TxAp/PGIp, mais   sont étonnamment doués d'une activité extrêmement élevée d'abaissement du cholestérol et des triglycérides, d'élévation du HDL cholestérol sérique total, comme aussi d'élévation du rapport entre le cholestérol total des a-lipoprotéines et celui des   ss-lipoprotéines.   Ainsi qu'il est connu, les médicaments qui exercent de 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 telles activités,

   conviennent pour la prévention et la thérapie de l'athérosclérose : Glueck C. J., Artery, 2, 196 (1976) : Day C.   E.   in Frank-H-Clarke   (EdJ   Annual reports in Médicinal Chemistry, 13, 184 chapitre 2-Academic Press, N. Y. 1978. 
 EMI44.1 
 



  R t R' Le substituant fait défaut dans les t R" 
 EMI44.2 
 composés du brevet des Etats-Unis d'Amérique susmen- tionné   NO 4   342 961 et dans la demande de brevet britannique publiée   précitée   NO 2 106 509 A, mais ces composés connus sont néanmoins doués d'une activité d'abaissement des lipides et anti-athérosclérotique. 



   L'introduction de ce nouveau substituant dans les nouveaux composés bicycliques a par conséquent inespérément renforcé ces activités. L'activité de ce groupe particulier de composés suivant l'invention et celle des composés du brevet des Etats-Unis d'Amérique et de la demande de brevet britannique publiée que l'on vient de citer, a été évaluée sur des groupes de rats mâles Icem : CER (SPF   Caw),   alimentés pendant 6 jours d'un régime hypercholestérolémique suivant C. E.   Day Schurr   P. R., Schultz H. R. 



  Day C. E. (Eds) Atherosclerosis and drug discoveryPlenum Pub. Corp., 217   (197617   (Expérience NO 1) ou alimentés d'un régime standard   LAltromiE7   (Expérience   NO 2). "Altromin" est   une marque de fabrique. 



   On a mis les composés en suspension dans du 
 EMI44.3 
 "Méthocel" (méthylcellulose, suspension à 0, dans de l'eau) et on les a administrés pendant 4 jours par l'intermédiaire d'un tube stomacal. 



   On a traité des groupes d'animaux par l'agent de mise en suspension seul (groupes témoins). 



   On a déterminé le cholestérol sérique total par le procédé deTrinder P.   J. LJ.   Clin. Pathol., 22, 246   (19697   On a déterminé les triglycérides sériques par 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 le procédé de Mendez J.   L :.   Clin. Chem.,   21,   768   (197527.   On a déterminé le HDL-cholestérol sérique total suivant la procédé de Demacker P. N. M. (Clin. 



  Chem., 23 1238, (1977)). 



   On a réalisé l'analyse statistique au cours de l'expérience NO 1 par l'essai t de Student avec des échantillons indépendants ou par l'essai de Cochran lorsque les variances n'étaient pas homogènes à l'essai de rapport F (Bliss C.   I.-Statistics   in Biology, Vol. 1, page   213-Mc   Graw Hill Book Company, New York, 1967 ; Cochran   W. G.,   Cox G.   M.-Expérimental   designs-J. Wiley and Sons   Inc.,   New York, II Ed. 



  (1968) page 100). 



   Pour l'expérience NO 2, on a appliqué les méthodes statistiques qui suivent : analyse de la variance, essai de Bartlett (Properties of sufficiency and Statistical Tests-Proc. of the Royal Soc. of London A 160 (1937) pages 268-282) pour prouver l'homogénéité de la variance et essai de Dunnette (Dunnett C. W.J. Amer. Stat. Ass. 50,1096 (1955)). 



   Chez l'animal traite par le régime hypercholestérolémique, on a constaté que les composés suivant l'invention testés diminuaient le cholestérol sérique total et augmentaient le HDL-cholestérol sérique total de manière très conséquente, alors qu'aux doses similaires, les composés de la technique antérieure n'étaient que faiblement actifs. 



   Le tableau IV illustre les résultats obtenus, par exemple en testant le composé suivant l'invention 1,   2-dihydro-3- (1-imidazolyl) -6- (2-carboxy-isopropoxy) -   naphtalene (code interne FCE 22473) et le composé connu FCE 20204. 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 TABLEAU IV (Expérience NO 1) 
 EMI46.1 
 
<tb> 
<tb> Cholestérol <SEP> sérique <SEP> HDL-cholestérol
<tb> Traitement <SEP> Dose <SEP> total <SEP> sérique <SEP> 
<tb> mg/kg/os <SEP> % <SEP> variation/témoins <SEP> % <SEP> variation/témoins <SEP> 
<tb> FC <SEP> 22473 <SEP> 27-73 <SEP> +77
<tb> FC <SEP> 20204 <SEP> 25 <SEP> +7 <SEP> +49
<tb> 
 Chez l'animal ayant reçu le régime   standard"Altromin"   on a constaté que les composés suivant la présente invention testés diminuaient tant le cholestérol sérique total que les triglycérides sériques,

   alors que les composés de la technique antérieure étaient moins actifs et ne manifestaient une activité similaire que lorsqu'on les administrait à des doses supérieures. 



  Le tableau V illustre les résults obtenus, par exemple en testant le composé suivant la présente invention FCE 22473 et le composé connu FCE 21848. 



   TABLEAU V (Espérience NO 2) 
 EMI46.2 
 
<tb> 
<tb> Traitement <SEP> Dose <SEP> Cholestérol <SEP> sérique <SEP> Triglycérides <SEP> 
<tb> Traitement <SEP> Dose <SEP> total <SEP> s <SEP> ériques <SEP> 
<tb> mg/kg/os <SEP> %variation/témoins <SEP> %variation/témoins
<tb> FCE <SEP> 22473 <SEP> 16.

   <SEP> 67-32-57
<tb> FCE <SEP> 21848 <SEP> 50.00 <SEP> inactif <SEP> inactif <SEP> inactjf
<tb> 
 En raison de leur activité élevé d'abaissement du taux des lipides et de leur effet sur le HDL-cholestérol, les composés conformes à la présente invention chez 
 EMI46.3 
 lesquels l'un des substituants R., et R4 Rt représente un radical-0-C-COR, cependant que les Rit 1 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 substituants résiduels possèdent les significations indiquées à propos de la définition de la formule (I) peuvent par conséquent s'utiliser dans le domaine thérapeutique pour le traitement de dyslipidémies et   d'athéroscléroses  
La dose des composés conformes à la présente invention qui convient pour l'administration par la voie orale à des êtres humains adultes, par exemple du 1,   2-dihydro-3- (1-imidazolyl)

  -6-carboxy-naphtalène   peut varier d'environ 5 mg à environ 500 mg par dose de 1 à 3 fois par jour, de préférence d'environ 20 mg à environ 150 mg par dose de 1 à 3 fois par jour, en fonction de la maladie, de l'âge et du poids des patients concernés. 



   La toxicité des composés suivant la présente invention est négligeable et par conséquent on peut les utiliser en toute sécurité dans le domaine thérapeutique. 



   Des souris et des rats privés de nourriture pendant 9 heures furent traités par la voie orale par simple administration de doses croissantes, puis encagés et nourris normalement. On a évalué la toxicité aiguë orientative (LD50) le 7ème jour après le traitement et elle se révéla être supérieure à 3000 mg/kg. 



   Au contraire, la valeur de la LD50 de certains composés connus à structure chimique similaire, par exemple celle des composés 1,   2-dihydro-3- (1-imidazolyl-   
 EMI47.1 
 méthyl)-naphtalène et 1, 2-dihydro-3- méthyl) décrits dans la demande de brevet japonais publiée NO 158435/1979 (mise à la disposition du public NO 81566/1981), comme étant très actifs pour l'inhibition de la   TxA2   synthétase, se révéla être inférieure à 200 mg/kg/os, lorsqu'elle fut vérifiée sur la souris suivant le même mode opératoire. 



   On peut administrer les composés conformes à la présente invention sous diverses formes de dosage, par 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 la voie orale, sous la forme de comprimés, de gélules, de comprimés enrobés de sucre ou d'une pellicule, de suspensions ou de solutions liquides, par la voie rectale sous la forme de suppositoires, par la voie parentérale, par exemple intramusculaire ou par perfusion ou injection intraveineuse. 



   Dans des situations d'urgence, le mode d'administration préféré est l'administration intraveineuse. 



  La dose exacte dépend de la maladie, de l'âge, du poids, de l'état du patient et du mode d'administration. 



   La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui comprennent un composé suivant l'invention en association avec un excipient pharmaceutiquement compatible (qui peut être un véhicule ou un diluant). 



   Les compositions pharmaceutiques qui contiennent les composés conformes à la présente invention se préparent habituellement en suivant des procédés classiques et s'administrent sous une forme pharmaceutiquement appropriée. 



   Par exemple, les formes solides à administrer par la voie orale peuvent contenir, en même temps que l'ingrédient actif, des diluants, par exemple le lactose, le dextrose, le saccharose, la cellulose, l'amidon de mais ou la fécule de pomme de terre, des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylène-glycols, des agents liants, par exemple des amidons, des gommes arabiques, la gélatine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose ou la polyvinyl-pyrrolidone, des agents de désintégration, par exemple un amidon, l'acide alginique, des alginates ou l'amidon-glycolate de sodium, des mélanges effervescents, des colorants, des édulcorants, des mouillants, tels que la lécithine, des polysorbates, des laurylsulfates et, en général,

   

 <Desc/Clms Page number 49> 

 des substances atoxiques et pharmacologiquement inactives utilisées dans des compositions pharmaceutiques. Ces préparations pharmaceutiques peuvent se fabriquer de manière connue, par exemple par mélange, granulation, mise en comprimée enrobage de sucre ou enrobage d'une pellicule. 



   Les dispersions liquides destinées à l'administration par la voie orale peuvent se présenter sous la forme de sirops, d'émulsions et de suspensions. 



  Les sirops peuvent contenir un véhicule, par exemple le saccharose ou le saccharose avec de la glycérine et/ou du mannitol et/ou du sorbitol, plus particulièrement, un sirop destiné à être administré à des patients diabétiques peut ne contenir comme véhicules que des produits non métabolisables en glucose ou métabolisables en très faible quantité seulement en glucose, par exemple le sorbitol. 



   Les suspensions et les émulsions peuvent contenir, à titre de véhicule, par exemple, une gomme naturelle, la gélose, l'alginate de sodium, la pectine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose ou l'alcool polyvinylique. Les suspensions ou solutions destinées aux injections intramusculaires peuvent contenir, en même temps que le composé actif, un véhicule pharmaceutiquement compatible, par exemple l'eau stérile, l'huile d'olive, l'oléate d'éthyle, les glycols, par exemple le propylène glycol et, si on le souhaite, une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocalne. 



   Les solutions destinées aux perfusions ou aux injections intraveineuses peuvent contenir, à titre de véhicule, par exemple, l'eau stérile ou, de préférence, elles peuvent se présenter sous la forme de solutions aqueuses salines isotoniques et stériles. 



   Les suppositoires peuvent contenir, en même temps que l'ingrédient actif, un véhicule pharmaceutiquement compatible, par exemple le beurre de cacao, le poly- éthylène-glycol, un surfactif du type ester d'acide 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 gras de polyoxyéthylène-sorbitan ou la lécithine. 



   On a mesuré le spectre infra-rouge (I. R. ) des composés en phase solide (KBr) ou en solution de Nujol ou dans une solution d'un solvant approprié, tel que CHCl3, en se servant d'un spectrophotomètre de Perkin-Elmer 125. 



   On a mesuré le spectre de   réscnance   magnétique nucléaire (N. M. R. ) de préférence, en solution dans du sulfoxyde de   diméthyle-d6   ou du   CDCl, en   se servant d'un appareil Bruker HFX de 90 M-hertz. 



   On a déterminé les valeurs Rf par chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice prêtes à utiliser, d'une épaisseur de revêtement de 0, 25 mm. 



   L'abréviation T. L. C. signifie chromatographie en couche mince. 



   Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. 



  EXEMPLE 1
On a chauffé une solution de 3- (1-imidazolyl)- 2, 3-dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyran-4-ol (5,4 g), d'acide acétique (80 ml) et d'acide sulfurique (27 ml) à   800C   pendant 8 heures. La solution, versée dans de l'eau glacée (200   ml),   neutralisée à l'aide de NH40H, extraite par du CH2Cl2, séchée et évaporée jusqu'à siccitié, a donné 3,9 g de 3- (l-imidazolyl)- 6-chloro-2H-1-benzopyrane, P. F.   118-120oC   (alcool isopropylique) Analyse des éléments : Trouvé : C   61, 61   ; H   3, 93   ; N 11, 89 ; Cl   15, 35   Calculé pour :    C12H9CINZO : 61, 94   ; H   3, 90   ; N   12, 04   ; Cl   15, 24   
 EMI50.1 
 T. L.

   C. : éluant CH2Cl2 : CH30H (170 : 30) 2 2 3 Rf   0, 66     N. M. R. (CDCI3) Ï   p. p. m. : 5,11 (2H,   d, -0-CH2-)  
6,49 (1H,   ls,-OCH-C=CH-)   

 <Desc/Clms Page number 51> 

   6, 84-7,   78 (6H, m, aromati- ques + imidazole) 
D'une manière analogue, on a préparé les composés qui suivent : 
 EMI51.1 
 2-méthyl-3- P. F. 216-220oC et 225-227*C (selon forme de cristallisation) Analyse des éléments : Trouvé : C 65, 20 ; H   4, 75   ; N 10.54 Théorique pour : C14H12N203 : C 65, 61 ; H 4,72 ; N 10,93 
N. M. R.   (DMSO-d6) # p.p.m.:1, 36 (3H, d, -CH3-)  
5, 76 (1H, q,-0-CH-)
6.99 (1H,s,-O-CH-C=CH-) 
 EMI51.2 
 8, I. R. (KBr) : acide y acide carboxylique 1600 3- 1060C , Analyse des elements : Trouvé ; H 5. 33 ; N 12.. 



  Calculé pour : C 68 ; H 530 ; N 12. 



  T. L. C. : eluantCHCl : (180 : 20) Rf= 0.4 N.M.R.   (CDCl3)#   p.p.m.: 3,77 (3H, s, -O-CH3) 
5,00 (2H, d, -O-CH2-) 
 EMI51.3 
 6, 2 1- 661-7. 74 (6H, m, aromati 
46 (1H, l s, -CH2-Y= CH-)imidazole) 3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyrane, P. F. > 2900C 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 Analyse des éléments : Trouvé C   64.   1 ; H 4.12 ; N 11.59 Cal. culé pour C13H10N2O3: c 64, 45 ; H 4, 16 ;   N11. J56   
 EMI52.1 
 T. L. C eluant : : 40 : 5) Rf = 0. 4 N. M. R.

   P. : 5, (2H ; s ;-0-CH2) 
CH2C126.90-8.10 (7H, m, aromatiques imidazole   +-CH2-#=CH-)   
 EMI52.2 
 2- ethoxy-2H-   (3, 4-dimethoxyphényl)-3- (1-imidazolyl)-6-methoxy-2H-- l-benzopyrane   
Analyse des éléments :   Trouvée 69. 00   ; H 5.49 ; N 7.61 Calculé pour : C21H20N204 : C 69.22 ; H H 5.53 ; N 7.68 ; 
 EMI52.3 
 T. L.

   C. eluant CHCl : (180 : 20) Rf = 32 sm ; 364 (M, 100%) 349 (M-15, 20%) 296 (M-68, 17fui) 281 (296-15, 23%) ; 68 (92%) 3- 3- 2-methyl-3- 2-methyl-3- 2-methyl-3- 2-méthyl-3- 2-methyl-3- 2-mthyl-3- - ; 2-méthyl-3- - benzopyrar 2-methyl-3- - 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 
 EMI53.1 
 2-iso-propyl-3- 2-iso-propyl-3- 2-cyclopropyl-3- 2- - 2- 3- 2-methyl-3- 2- (4-hydroxyphenyl) 2- 
On a préparé le 3- (1-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6chloro-4H-1-benzopyrane-4-ol utilisé ci-dessus de la manière suivante : 
 EMI53.2 
 on a ajouté du NaBH4 (1 par fractions à une solution de 3- 3-dihydro-6-chloro-4H-    g)1-benzopyrane-4-one   (2,7 g) dans du MeOH (70 ml) à 5-10 C.

   Le mélange, agité à la température ambiante pendant 2 heures, additionné d'eau (300 ml), extrait par du CHCl3, séché et évaporé jusqu'à siccité, a donné 2,7 g de 3- (1-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-chloro- 4H-1-benzopyrane-4-ol. 



  Analyse élémentaire : Trouvé : C 56,78 ; H 4, 44 ; N 10, 86 ; Cl 13, 85 Calculé pour   :   C12H11N2O2Cl : C 57. 48 ; H 4, 42 ; N 11, 17 ;
Cl 14,14 
 EMI53.3 
 N. M. R. (pyridine-d) : 4, (3H, OCH2- - ) 5¯18 (1H, 6, 12 (6H, m, aromatjques + imidazole) 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 
On a préparé la 3- (1-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6chloro-4H-1-benzopyran-4-one utilisée ci-dessus de la manière suivante : on a porté une solution de   2-hydroxy-5-chloro-a-   (1-imidazolyl)-acétophénone (2,4 g)) de paraformaldéhyde   (0, 3   g) et d'acide acétique (45 ml) au reflux pendant 30 minutes. On a chassé le solvant sous pression réduite, on a ajouté de l'éthanol et on a séparé les traces d'impuretés par filtration.

   On a évaporé le solvant et le résidu a donné 2 g de 3- (l-imidazolyl)- 2,3-dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyran-4-one,    P. F. 123-125 C (MeOH/HO) N. M. R. (CDC13) p. p. m. : 4, 6-5, 1 (2H, m, -O-CH2-CH#) 584 (1H, m,-0-CH2-CH)      6, 92-7, 84   (6H, m, aromatises + imidazole) 
On a préparé la   2-hydroxy-5-chloro-&alpha;-(1-imidazolyl)-   acétophénone utilisée ci-dessus de la manière suivante : on a chauffé une solution de 2-hydroxy-5-chloro-   &alpha;-bromo-acétophénone   (7 g), d'imidazole (6 g) et de N,N-diméthylformamide (50 ml), à 400C pendant 2 heures. 



  On a versé la solution dans de l'eau glacée et le solide, séparé par filtration, a donné 6 g de 2-hydroxy-   5-chloro-&alpha;-(1-imidazolyl)-acétophénone,   P. F.   201-203"C   (éthanol). 



  EXEMPLE 2
On a traité 7,8 g de 1, 2, 3,   4-tétrahydro-2- (l-imi-   dazolyl)-7-carboxyl-1-naphtalénol par de l'acide acétique glacial (80 ml) et de l'acide sulfurique concentré (10 ml) et on a chauffé le tout à   1000C   pendant 4 heures. 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 



   On a versé le mélange réactionnel dans 100 ml d'un mélange de glace et d'eau et on a ajusté le pH jusqu'à la neutralité par l'addition de NaOH à 35 %. 



  On a recueilli le précipité, on l'a filtré et lavé avec de l'eau, de manière à obtenir 6,7 g de   1,   2dihydro-3- (1-imidazolyl)-6-carboxy-naphtalène, P. F. 323-60C. 



  Analyse des éléments : Trouvé : C   69,   32 ; H 4,96 ; N   11,   51 
 EMI55.1 
 Calculé pour C NO : C 69, ; H 5, ; N 1165 
HT. L. C. : éluant CHCl3: CH3OH : CH3COOH (45 : 5 : 2.5) Rf 0.45 
 EMI55.2 
 N. M. R (CDC1 CF p. p. m. : 4 (4H, m,-CH- 3'3 - ) 
COOD)6,95 (1H,Ls,-CH=C-)
7, 38-8. 89 (7H, m, COOH+ aromatiques + imidazole)
I. R. (KBr)   : # C=0   1685 cm 
En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent :   1, 2-dihydro-3- (l-imidazolyl)-naphtàlène    
Analyse des éléments :
Trouvé : C 78.3 ; H 6,22 ; N 13, 95   Calculé pour C13H12N2 : C 79, 56 ; H 6, 16 ; N 14,27 T. L. C. : eluant CH2C12 : CH3OH (170 : 30)  
Rf =0.71   N. M. R.

   (CDCl@)# p. p. m. : 2, 6-3.1 (4ij, m, -CH2-CH2-) @ 6,4 (1h, L S, -CH=C-)  
7-7, 8 (7H, m,aromatiques+imidazole) 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 
 EMI56.1 
 1, 2-dihydro-3- (1-imidazolyl)-6-tert-butyl-7-hydroxy-naphtalène
P. F. 241-2430C
Analyse des éléments :
Trouvé : C 75. 43 ; H 7, 39 ; N   9, 95     Calculé pour C17H20N20 : C 76, 08 ; H 7.51; N 10, 43 T. L. C. : elùant CHCL : CH30H (180 : 20)  
Rf = 0. 35 
 EMI56.2 
 N. M. R. (DMSO-dJ p. m. : 1, 34 (9H, tert-butyl) b 279 (4H, m,-CH-CH-) 6, 70. 



  661-8. 06 (5H, m, aromatiques + imidazole)
9, 34 (1H, 1 s,-OH) 1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxy-naphtalène recueilli sous forme de chlorhydrate P. F.   290-2950C   Analyse des éléments : Trouvé- C 60. 50 ; H 4,80 ; N 10,05 ; Cl 12, 65 
 EMI56.3 
 Calculé pour c.H.CINO : C 6087 ; H 471 ; N 10, ; 
Cl 12. 70 T. L. C. : éluant CHCl3 : CH30H :    CH3COOH   (80 : 20 : 5) Rf = 0.6 N. M. R.   (DMSO) p. p.   m. : 3,04 (4H, m, CH2-CH2) 
7.17 (1H, l s, CH=C-)   7, 72-9.   38   (6H,   m, aromatiques + imidazole) 1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)naphtalène Analyse des éléments : Trouvé : C 72.71 ; H 5.26 ; N 10. 65 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 Calculé pour   C'6H14N202 : C 72 18   ; H 5, 26 ; N 10, 56 T. L.

   C. : éluant CHCl3 : CH30H (90 : 10)
Rf =   0., 30   
 EMI57.1 
 N. M. R. (DMSO-d) p. p. m. : 2, 2 (4H, m, 6 2-2 6, C-CH =CH) /1 6, m si CH = C-) 1 734 = CH) Q 7, (6H, m, aromatiques + imidazole) 1, 2-dihydro-3- tenez P. F. 135-140 C Analyse. des éléments Trouvé : C 70, 33 ; H 54 ; N 10,   Calculé pour C15H14N202 : C 70,85 ; N N 55 ; N 11,01 T. L. C. : éluant CHCl3: CH3OH (180 : 20)   Rf = 0, 6 
 EMI57.2 
 N. M. R. ss p. p. m. : 260 2, m, 9H2-CH2) 2 2 6, CH = (CDC16, 70-7, 89 (5H, m, aromatiques + imidazole)
12, 33   (1H, l 5,   OH)
1,   2-dihydro-3- (1-imidazolyl)-7-cyano-naphtalène   Analyse des éléments : Trouvé : C 75,51 ; H 5,07 ; N   18,   69 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 Calculé pour C14H11N3 : C 76, 01 ; H 4, 98 ; N 19, 00 T. L.

   C. : eluant CHCl3 : CH3OH (90 : 10) Rf =   0, 45   1. R.   (KBr) C=N 2220 cm-'   1,2-dihydro-3- (1imidazolyl)-7-bromo-naphtalène Analyse des éléments : Trouvé : C 56,55; H 3.95 ; N 10,16 ; Br 28, 92 Calculé pour C13H11BrN2 : C 56,73 ; H 4, 00 ; N 10,18
Br   29,   10 T. L. C. : éluant CHCl3: CH3OH (90 : 10) Rf =   0, 5   
 EMI58.1 
 N. M. R. p. m. : 26-312 m, 6, 1 s, CH = C-). 



  6, (7H, m, aromatilues + imidazole) 1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-méthoxy-naphtalène P. F. 63-650C Analyse   des éléments :   Trouvé : C 73,96 ; H 6,11 ; N   1230   Calculé pour C14H14N2O : C 74, 31 ; H 6,23 ; N 12, 38 T. L. C. eluant CHC13 : CH3OH (190 : 10) Rf =   0, 7   N. M. R.   (CDCl3)#p.   p. m. : 2, 56-3.05 (4H, m, -CH2-CH2-) 
 EMI58.2 
 3, 72 (3H, s,-OCH6, 41 (1H, dd,-CH=C-)   6,, 62-7 78   (6H, m, aromatiques + imidazole) 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 
 EMI59.1 
 1, 2-dihydro-3- P. F. 140-1440C Analyse des éléments : Trouvé : C 54,76 ; H 4, 25 ; N 9, 09 ; Br 26, 02 Calculé pour    C14H13BrN20 : C 55 1   ; H   4, 29   ; N   918   ;
Br 26, 18 T. L. C. : eluant CHC13 : CH30H (190 : 10) Rf=0. 28 
 EMI59.2 
 N. M. R.

   (DMSO-d6) p. p. m. : 2, (4H, m,-CH-CH-) b' & 
893,82 (3H,s,-OCH3)   696 (1H, 1 s,-CH=C-)      6, 84-8, 18   (5H, m, aromatiques + imidazole) 1,2-dihydro-3- (1-imidazolyl)-7-méthoxynaphtalène P. F. 108-110 C Analyse des éléments : 
 EMI59.3 
 Trouvé : C 7389 ; H 6, ; N 12, Calculé pour : C 74./31 H 6, ; N 12, T. L. C. : éluant : 5) Rf = 0, : 2..

   (4H, m, 378 (3H, s, 647 s, CH=C-N) 6") 80 (6H, m, aromatiques + imidazole) ; 1, 2-dihydro-3- 

 <Desc/Clms Page number 60> 

 
091, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxyméthyl-naphtalène ; 1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carboxy-naphtalène ; 1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-méthoxy-7-bromo-naphtalene ; 1,2-dihydro-3- (1-imidazolyl)-6-(2-éthoxycarbonylvinyl)-   - naphtalène ;' -    1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carbamoyl-naphtalène ; 1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-carboxynaphta-   lène   ; 
 EMI60.1 
 1, 2-dihydro-3- lene ; 1, 2-dihydro-3- 2- 2- On a préparé le 1, 2, 3, 4-tétrahydro-2- 6-carboxy-1-naphtalénol utilisé ci-dessus en réduisant le naphtalénone par du NaBH4 (3, 6 g) dans du méthanol (200 ml). 



   On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures et on l'a ensuite traité par 200 ml d'eau. On a évaporé le solvant organique sous vide et on y a ajouté du HCl à 8 % jusqu'à obtenir un pH de 6. On a filtré le précipité et on l'a lavé à l'acétate d'éthyle de façon à obtenir 7,8 g de produit P. F. 1750C 
 EMI60.2 
 Analyse des éléments ... - -- Trouvé : C   64. 51   ; H 5,30 ; N 10,81 Calculé pour   C H N 0   : C   65, 10 ; H 5 46   ; N   10, 84   

 <Desc/Clms Page number 61> 

 
 EMI61.1 
 N. M. R. < p. p. m. : 2, 14 (2H, m, 2, 97 (2H, m, CH2-CH2-CH-) (DMSO-d6)4, 23 (1H, dt,-CH-N-)   4. 78 (1H, d, -CH-OH)   
6,10 (2H,ls,OH+COOH)   6, 9-8, 2   (6H, m, aromatiques + imidazole). 



   On a préparé la 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7carboxy-1-(2H)-naphtalénone utilisée ci-dessus de la manière suivante : 
 EMI61.2 
 on a dissous 11, 2 g de 2-bromo-3, carboxy-1- dans du DMF (50 ml) et on a ajouté la solution goutte à goutte à la température ambiante, à une solution d'imidazole (14 g) dans du DMF (70 ml). 



   Après agitation à la température ambiante pendant 10 heures, on a évaporé le solvant organique sous vide et on a dissous le produit brut dans de l'éthanol (100 ml). Par l'addition d'éther diéthylique et filtration, on a obtenu 8 g de 2- (l-imidazolyl)-3, 4dihydro-7-carboxy-1- (2H)-naphtalénone
P. F. >   2900C  
I. R.   (KBr) C=o   1700 cm-1
N. M. R.   (CF3COOD)# p.p.   m. : 2,92 (2H, m, CH2-CH2-CH-)
3, 52 (2H, m, CH2-CH2-CH-)
5, 67 (1H, dd,-CH-)   7, 57-8, 83   (6H, m, aromatiques + imidazole)
T. L.

   C : eluant CH3COCH3/H20/CH3COOH (90 :   10   : 5)
Rf = 0, 45 

 <Desc/Clms Page number 62> 

 
 EMI62.1 
 On a préparé la 2-bromo-3, (2H)-naphtalénone utilisée ci-dessus par la réaction de la 3, 4-dihydro-7-carboxy-1- (8 g), sur du CuBr2 (18, 78 g) dans de l'acétate d'éthyle (400 ml). 



   On a chauffé la suspension pendant 5 heures, puis on l'a refroidie et filtrée. On a lavé le solide obtenu avec de l'acétate d'éthyle, on a lavé les couches organiques recueillies à l'aide d'eau, on les a séchées sur du   Na2S04   anhydre et on les a évaporées sous vide, de façon à obtenir 8 g de produit, 
P. F. 1850C
Analyse des éléments :
Trouvé : C 49. 15 ; H 3.25 ; Br 29.51 
 EMI62.2 
 Calculé pour CHBrO : C 49. ; H 3. ; Br 29. 



    10N. M. R. (CD@COCD#) # p.p.m.: 2,6 (2H, m, -CH2-CH2-CH-) 3@#@ 3,2 (2H, m, -CH2-CH2-CH-) 4495 (1H, dd, -CH-)   
7.53-8.63 (3H,m,aromatiques+ EXEMPLE 3
On a porté une solution de 3,   4-dihydro-2- (1-imi-   dazolyl)-7-méthoxy-1-naphtalénol (8 g) et d'acide bromhydrique concentré (140 ml) au reflux pendant 8 heures. On a versé la solution dans un mélange de glace et d'eau et on a amené le pH dans la zone alcaline par l'intermédiaire de   Na2C03. On   a séparé le solide précipité par filtration, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché. 



   On a purifié le produit brut par élution sur du gel de silice solvant   CHOC13   : CH30H (180 : 2017 de façon à obtenir   4, 5   g de 1,   2-dihydro-3- (1-imidazolyl) -   6-hydroxy-naphtalène, 

 <Desc/Clms Page number 63> 

 P. F.   218-2200C.   Analyse des éléments : 
 EMI63.1 
 Trouvé : C 72, ; H 5, ; N 13, Calculé pour : C 73, ; H 5, ; N 13, T. L. C. : éluant CHCI3 : (180 : 20) Rf = 0.28 N. M. R.   (DMSO-d6) # p.   p. m. :   2, 82   (4. H, m, -CH2-CH2-   654-8, 13   (6H, m, aromatiques + imidazole)   6,61 (1H, l s, -CH=#-)  
I. R.

   (KBr)   : @ max cm-1  
3440 (OH phénolique)
2690 et 2610 (NH s'étirant)
1645 (C=C s'étirant) 
En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent : 3- (1-imidazolyl)-2H-1-benzopyrane, P. F. 50-520C Analyse des éléments : 
 EMI63.2 
 Trouvé : C 71. 98 ; H 503 ; N 14, 01 Calculé pour : C 72, ; H. 5. 



  T. L. C. : éluant : CH30H (180 : 20) Rf = 0. 5 N. M. R. p. p. m. : 504 : C H N206, 80-7, 70 (7H, m, aromatiques + imidazole) 

 <Desc/Clms Page number 64> 

 
 EMI64.1 
 1, 2-dihydro-3- ; 1, 2-dihydro-3- ; 1, 2-dihydro-3- ; 1, ; 1, 2-dihydro-3-   (l-imidazolyl)-6-carboxynaphtalène-naphtalène.   



   On a préparé le 3, 4-dihydro-2-(1-imidazolyl)-7méthoxy-1-naphtalénol utilisé ci-dessus, par réduction de la 3, 4-dihydro-2-(1-imidazolyl)-7-méthoxy-1-(2H)naphtalénone avec du NaBH4, en répétant le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2 à propos du dérivé 7-carboxylique ; P. F. 159-1620C. 



  Analyse des éléments : Trouvé : C 68,55 ; H   6, 84   ; N 11, 40 
 EMI64.2 
 Calculé pour C14H16N202 : C 68, ; N 11, 14'b' T. L. C. eluant    CHCI   : CH30H (180 : 20) Rf = 0, 3 
 EMI64.3 
 N. M. R. p. p. m. : 1, 95-2, 70 (2H, m,-CH-CH-CH-) (CDCl2, 91 (2H, m,   CH2-CH2-CH-)   3,79 (3H,s,OCH3) 3,88-4,40 (1H,m,-CH-N-) 4,72-6,20 (1H,m,-CH-OH)   6, 20 (1 H, l   s, OH)   6.64-7,50 (6H, m, aromatiques + imidazole)   

 <Desc/Clms Page number 65> 

 
 EMI65.1 
 On a préparé la 3, 4-dihydro-2- méthoxy-1- utilisée ci-dessus à partir de la 3, naphtalénone et d'imidazole en suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2, P. F.   115-1160C   Analyse des éléments : 
 EMI65.2 
 Trouvé : C 69. 44 ; H 582 ; N 1159 Calculé pour : C 69, ; H 582 ; N 11, T. L.

   C. : eluant (180 : 20) Rf = 0., N. M. R. (CDC1 Jp. : 2"12-2, (2H, m, 3, 384 (3H, s, 3   C14H14N2024., 96 (1H, dd, -CH-)      696-7,   58 (6H, aromatiques + imidazole). 
 EMI65.3 
 



  I. R. (KBr) 1700 cm On a obtenu la 3, 4-dihydro-2-bromo-7-méthoxy-1- (2H)-naphtalénone utilisée ci-dessus par bromation de la 3, 4-dihydro-7-méthoxy-1- connue à l'aide CuBr pe à suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2, P. F. 78-80 C 
 EMI65.4 
 T. L. C. : éluant CHOC13 : CH30H (170 : 30) 3 j Rf = 0, 

 <Desc/Clms Page number 66> 

 
N. M.

   R.   (CDCl3) @ p.p.m.   : 2,45 (2H, m, -CH2-CH2- - CH-)
2,95 (2H,m,-CH2-CH2- - CH-)
3,78 (3H,s,-OCH3)   4, 66 (1H, dd,-CH-)      6, 91-7, 49   (3H, m, aroma- tiques) EXEMPLE 4
On a hydrogéné une solution de 3- (1-imidazolyl)- 2,3-dihydro-6-méthoxy-4H-1-benzopyran-4-one (0, 5 g) dans de l'éthanol (50 ml) d'acide acétique glacial (20 ml) et d'acide sulfurique concentré (5 ml) en 
 EMI66.1 
 présence de 100 mg de palladium à 10 % sur du carbone activé, à une pression de 3, 42 atmosphères, à 80"C, pendant 8 heures. On a séparé le catalyseur par filtration, on a neutralisé la solution acide à l'aide de   NH, OH,   on l'a extraite par du   CHpCl-, on l'a   séchée et évaporée, de façon à obtenir 0,3 g de 3, 4dihydro-3- (1-imidazolyl)-6-méthoxy-1-benzopyrane. 



   Analyse des éléments : 
 EMI66.2 
 Trouvé : C 67, ; N 12, Calculé pour : C 67. 8 ; H 6, ; N 12, 16 N. M. R. (CDC1) P. m. : H) H 3, 42 (1H, -H) 3 
1 ; H 6, 084,10-4,25 (2H, m, -O-CH2-CH-) 4, 67 (1H, m,-0-CH2-CH-)   6, 60-7, 64   (6H, m, aromatiques + imidazole) 

 <Desc/Clms Page number 67> 

 
De manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent : 
 EMI67.1 
 3, 4-dihydro-3- e 1, 2, lene ; 1, 2,   (1-imidazolyl) -6-carboxy-1-benzopyrlene ;   
1,2,3-4-tétrahydro-2- (1-imidazolyl)-7-methoxy-naphtalène. 



   On a préparé la 3- (1-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6méthoxy-4H-1-benzopyran-4-one utilisée ci-dessus de la manière suivante : on a maintenu une solution de 3-bromo-6-méthoxy- 
 EMI67.2 
 2, 3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-one (7 gd'imidazole (8 g) et de N, (200 ml) à 600C pendant 5 heures. 



   On a évaporé le solvant sous pression réduite et on a lavé le résidu, repris avec du CH2Cl2 (100   ml),   à l'aide de H20, puis on a extrait la solution ainsi obtenue avec une solution à 8   %   de   HCl.   



   On a séché et évaporé la solution acide, neutralisée par du NaHC03 et extraite au CH2Cl2, pour obtenir 2 g de 3- (1-imidazolyl)-2, 3-dihydro-6-méthoxy- 4H-1-benzopyran-4-one
P. F. 150-1520C   (EtOH 70%)   
 EMI67.3 
 N. M. R. (CDC1) p. p. m. : 385 (3H, s, 47 (2H, m,   -O-CH3)5. 04 (1H, m,-0-CH2-CH < ")    6,9-7,6 (6H, m, aromatiques + imidazole). 

 <Desc/Clms Page number 68> 

 



    EXEMPLE 5  
On a hydrogéné un mélange de 1,2-dihydro-3- (1-imidazolyl)-6-carboxynaphtalène (1,6 g), de palladium à 10 % sur du carbone activé (0, 3 g), d'éthanol à 99   %   (70 ml), d'acide acétique glacial (30 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (5 ml) pendant 12 heures, à la température ambiante, dans un hydrogénateur à basse pression de Parr-Burgess, à une pression initiale de 3,42 atmosphères. 



   Au cours de cette période, 96   %   de la quantité théorique d'hydrogène avaient été absorbés. 



   La filtration du catalyseur, l'évaporation du solvant et le traitement par de l'eau (50 ml) ont donné 1,3 g de chlorhydrate de 1, 2, 3, 4-tétrahydro-2-   (1-imidazolyl) -7-carboxy-naphtalène    P. F.   2800c   Analyse des éléments : 
 EMI68.1 
 Trouvé : C 60, ; H 5, ; N 9, ; Cl 12, Calculé pour CH : C 60, ; H 5, ; N 10, Cl 12. 



  T. L.C.:eluantCHC1:CH : (170 : 30 : 1. 



  3 3 3 Rf = 0. 26 N. M. R. p. p. m. : 2, (2H, m, 3, 03 (2H, m, 338 -CH-) 4, m, CHCH-CH-) 7, I. R. (KBr) .' 

 <Desc/Clms Page number 69> 

 
08En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent : cis-3, 4-dihydro-2-méthyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy- 1-benzopyrane, chlorhydrate
P. F. 228-235 C
Analyse des éléments :
Trouvé : C 56,2 ; H   5, 23   ; N 9, 10 ; Cl- 11, 89
Calculé pour   C14H14N2O3# HCl   : C 57,05 ; H 5, 13 ; N 9,50 ;   Cl'12, 02    
 EMI69.1 
 N. M. R. p. p. m. : 117(3H,d,-CH) 3 3 (CDC13,25-3,67 (2H, m, -O-CH-CH-CH2) 4,70 (1H,m,-O-CH-CH-)   5, 23 (1H, m,-0-CH-CH-)      6, 98-9, 10 (6H,   m, aromatiques + imidazole) 
 EMI69.2 
 I. R.

   (KBr) 2800-2300 cm-1 (OH) acide carboxylique 3000-2300 (C=O) il (C-O-C) 1250 cm 1, 2, 3, 4-tétrahydro-2- chlorhydrate qui, traité par la quantité stoechiométrique de NaHCO3, a donné le   1, 2, 3, 4-tétrahydro-2-   (1-imidazolyl)-naphtalène 
P. F. 95-98 C 
Analyse des éléments :
Trouvé : C 78.26 ; H 7.16 ; N 13, 81 
 EMI69.3 
 Calculé pour CH : C 78, ; H 7, 11 N 1412 T. L. C. : éluant CH : CH30H (170 : 30) Rf = 0, 

 <Desc/Clms Page number 70> 

 N. M.

   R.    (CDC1     @p.p.m.: 1,97-2,5 (2H, m, = C-CH2-CH-CH2-   -CH2-)
2,96 (2H, m, =C-CH2-CH-CH2-CH2-)   3, 26   (2H, m, =C-CH2-CH-CH2-CH2-)
4, 46 (1H, m, =C-CH2-CH-CH2-CH2-)
7,03-7.62 (7H, m, aromatiques + imidazole) 
 EMI70.1 
 1, naphtalène, chlorhydrate, qui, par la quantité stoechiométrique de   NaHCO, a   donné le 1, 2,3, 4-tétrahydro-2- (1-imidazolyl)-7-méthoxy-nphtalène. 



   Analyse des éléments : 
 EMI70.2 
 Trouvé : C 73, ; H 6, ; H 1221 Calculé pour C14H16N20 : C 73, ; H 7, ; N 12, 14 16 T. L. C. : (190 : 10) Rf = 0,31   N. M. R. (CDCl3) @ p.p.m. : 2,22 (2H, m, CH2-CH2-CH-) . 2,88 (2H, m, CH2-CH2-CH-)   
 EMI70.3 
 3, 376 (3H, s, CH30-) 4,    20 (2H, m, -CH2-CH-)6, 61-7, 78 (6H, m,   aromatiques + imidazole) et, de manière analogue, après traitement avec la quantité stoechiométrique de   NaHCO, on   a obtenu les composés qui suivent : 

 <Desc/Clms Page number 71> 

 
 EMI71.1 
 3, 3, 3, 4-dihydro-2- - 1, lene ; 1, trahydro-2- propoxy)-naph'talène ; 2- ; 2- 1, 2, 3, 4-ttrahydro-2- naphtalène. 



  EXEMPLE 6
On a porté un mélange de 1, 2-dihydro-3- (l-imida- 
 EMI71.2 
 zolyl)-6-hydroxynaphtalène (1, 85 g)) de tert.-butylate de potassium (1, 17 g) de 12 ml) et de tert.-butanol (50 ml) au reflux pendant 4 heures. 



  On a évaporé le solvant organique sous vide et on a traité le résidu par de l'eau (100 ml) et du   CHCl   (100 ml). On a séparé la couche organique et on l'a lavée avec une saumure, on l'a séchée sur du   Na2S04   et on l'a évaporée sous pression réduite. On a purifié le produit brut par élution sur du gel de silice   CHOC13   : CH3OH - 180 : 20, de façon à obtenir 2,6 g de 1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-éthoxycarbonylméthoxynaphtalène sous forme d'huile. 

 <Desc/Clms Page number 72> 

 
 EMI72.1 
 



  Analyse des éléments : Trouvé : C 68, ; H 6, ; N 9, Calculé pour CgNO : ; H 6, ; N 9, N. M. R. S p. p. m. : 1, (3H, t, CH3-CH2-) 2, 424 (2H, q, CH2-CH3) 644 (1H, l s,-CH=C-)    356, 67-7 80 (6H, m,   aromatiques + imidazole). 



   De manière analogue, on a préparé les composés qui suivent
1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-éthoxycarbonyliso-   propoxy)-naphtalène   
 EMI72.2 
 T. L. C. : éluant CHC1 :. OH (180 : 20) 3 3 Rf = 0, N. M. R. (CDC1 p. p. m. : 1, 26 (3H, t, 1 57 (6H, s, (CH) C < ) 3 2 2, 63-3. 1-(4H, 423 (2H, q,-CH-CH) 6, 41 (1H, 1 s,-CH=C-) 6, 80 (6H, m, aromatiques 
75imidazole). 



   De manière analogue, la réaction sur de l'acide a-bromisobutirique a permis de préparer le composé qui suit :
1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisop0ropoxyl)- naphtalène. 

 <Desc/Clms Page number 73> 

 



    EXEMPLE 7  
On a porté une solution de 1,   2-dihydrO-3- (1-   imidazolyl)-6-éthoxycarbonylméthyloxy-naphtalène (1 g) et d'hydroxyde de potassium méthanolique N/2 (25 ml) au reflux pendant 4 heures. 



   On a évaporé le solvant organique sous vide et on a dissous le résidu dans de l'eau (100 ml). 



   L'acidification à l'aide d'acide acétique, la filtration du solide précipité et le lavage à l'eau ont donné 800 mg de 1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6carboxyméthyloxynaphtalène 
 EMI73.1 
 P. F. 1060-1080C (dec.) Analyse des éléments : Trouvé : C 66, ; H 521 ; N 10, 25 Calculé pour C 66. ; H 5, ; N 10, T. L. C    eluant CHC13 : CH3OH   :   CH. COOH   (40 : 10 : 2, 5) RF = 0, 36 
 EMI73.2 
 N. M. R. (DMSO-d6) $ p. p. m. : 2, 85 (5H, br s,-CH-CH) 4, 65 (2H ; s, O-Qg2-COOH-)6, 80 (1H, 1 s,-CH=C-)   668-8, 15 (6H, m,   aromatiques + imidazole) 
 EMI73.3 
 \ -1 R. (KBr) 1735 cm En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent : 1,   I.naphtalène,   P.

   F. 206-20900 

 <Desc/Clms Page number 74> 

 
 EMI74.1 
 Analyse des éléments : Trouvé : C 68, 05 ; H 6, ; N 8, Calculé pour 017H18N203 ; H 6, ; N 9, T. L. C. : : (40 : 10 : 2. 5) Rf = 069 N. M. R. : 2, -) 6, 1 s,-CH=C-) 660-811/ m, aromatiques + imidazole) 3- ' 3- 3- ' 2-methyl-3- 2-méthyl-3- 2-methyl-3= pyr2n\ 2-méthyl-3- - 2-iso-propyl-3- 2-cyclopropyl-3- 2- 3, ' 3, zopyraï. 



  3, 4-dihydro-2-methyl-3- - 3, 4-dihydro-2- - 

 <Desc/Clms Page number 75> 

 
 EMI75.1 
 1, 2-dihydro-3- ; 1, 2-dihydro-3- ; 1, 2-dihydro-,- ; 1, ; 1, 2-dihydro-3- lene ; 1, lene ; 112, lene ; , 1 2, 3, poxy)-naphtalène ; 1, 3, 4-tétrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-(2-carboxyvinyl)naphtalène ; 1, 2, 3, naphtalène ; 2- ; 2- 2- . 



  EXEMPLE 8 On a lentement ajouté de l'éthanol absolu (14, 4 ml) à du SOC12 (2, 2 ml) à onc et on a chauffé le mélange à la température ambiante et on y a ensuite ajouté du 1, (7 g). 



  On a porté le mélange réactionnel au reflux pendant 1 jour, puis on l'a agité jusqu'au lendemain à la température ambiante. On a chassé le solvant et l'excès de SOCl2 par évaporation sous pression réduite et on a soumis le résidu à une chromatographie sur du gel de silice en se servant de CHCl3 : CH30H (50 : 5) à titre d'éluant, de manière à obtenir le 

 <Desc/Clms Page number 76> 

 
 EMI76.1 
 1, 2-dihydro-3- lene (6. 8 g), P. F. 113-116 C Analyse des éléments : 
 EMI76.2 
 Trouvé : C 71, 50 ; H 582 ; N 10, Calculé pour : C 7164 ; H 5, ; N 1045 T. L. C. : eluant : 74 N. M. R. 62 3 -3 2   50. 2,80-3.40 (4H, m, -CH@-CH@-#=) 2 ---2 N   
 EMI76.3 
 . 439 -O-C)   (2H, q, CH6, 92 (1H, s, -CH=)    . 7,28-8 (6H, m, aromatiques + imidazole). 



   De manière analogue, on a préparé le composé qui 1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-éthoxycarbonylvinyl)- - naphtalène Analyse des éléments : Trouvé : C 72581 ; H 6, 07 ; N 9,45 Calculé pour C18H18N2O2: C 73, 47 ; H 6,12 ; N   9, 52   T. L. C. : éluant CHCl3 : CH30H (90 :   10)   
 EMI76.4 
 Rf = 0, N. M. R. < S p. p. m. : 1, 33 (3H, t, 2, 20 (4H, m, CH2-CH2) 4, q, CH-CH) 6, CH=CH-COO) 6, 55 (1H, l s, CH= C-N) 1 
487,1-7,9 (6H, m, aromatiques imidazole)   7, 62 (1H, d,   CH = CH-COO) 

 <Desc/Clms Page number 77> 

 
 EMI77.1 
 EXEMPLE 9 On a ajouté du SOCl2 (2 ml) à une suspension de 1, 2-dihydro-3- (500 mg) dans du DI1F (10 ml). Sous refroidissement à l'aide d'un bain de glace, on a fait passer du   NH3   à travers le mélange réactionnel, sous agitation, pendant 5 heures.

   On a laissé reposer le mélange réactionnel pendant 12 heures. On a séparé le sel d'ammonium par filtration et on y a ajouté de l'Et20 de façon à obtenir un précipité que l'on a chromatographié sur du gel de silice en se servant de   CECI3   : CH30H :   CH3COOH   (45 : 5 : 2,5) à titre d'éluant ; on 
 EMI77.2 
 a ainsi obtenu 350 mg de 1, 2-dihydro-3- carbamoyl-naphtalène. 



  T. L. C. : : CH30H (50 : 5) ;'Rf = 0, N. M. R. (CD ) p. m. 2. (2H, t, CH2-CH2-C=) (l-im3,11(2H,t,CH2-CH2-C=)   6178 (1H, s,-CH=)    7,06-8,06 (6H, m, aromatiques + imidazole) 
 EMI77.3 
 - R. (KBr) max cm-1 1670 
3520-3410 (N-H) S. M. m/e 239   (M).   



   En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent : 2-méthyl-3- (1-imidazolyl)-6-carbamoyl-2H-1-benzopyrane. 



  *EXEMPLE 10
A une suspenion de   LiAlH.   (202 mg) dans du THF sec (2,4 ml), on a ajouté une solution de 1, 2-dihydro- 3-(1-imidazolyl)-6-éthoxy-carbonyl-naphtalène (2, 8 g) 
 EMI77.4 
 dans du THF sec (22 ml), l'addition se faisant goutte à goutte, à OOC, sous atmosphère d'azote. On a porté 

 <Desc/Clms Page number 78> 

 le mélange réactionnel au reflux pendant un jour et on l'a ensuite agité jusqu'au lendemain à la température ambiante. On a ajouté de l'eau (40 ml) et on a séparé le précipité formé par filtration. On a 
 EMI78.1 
 concentré le filtrat, on l'a extrait à l'aide de CHC13'on l'a séché (NaSO,) et on l'a évaporé sous vide de façon à obtenir le 1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)
6-hydroxyméthyl-naphtalène (2   g),   
P.

   F.   88-91oc  
Analyse des éléments : Trouvé : C 74. 00 ; H 6.13 ; N 12,03 
 EMI78.2 
 Calculé pour : C 74. 33 ; H 6. 19 ; N 12. 



  T. L. C. : (50 : 5) = 0, 29 N. M. R. (CDCl-) m. : 280 
C14H14,60 (2H,s,CH2-OH)
5, 26 (1H, s,-OH)
6,40 (1H,s,-CH=)
7,08-7,63 (6H,m,aromatiques+ imidazole). 



  EXEMPLE 11
On a traité du 1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6méthoxy-naphtalène par une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique, de façon à obtenir le chlorhydrate de 1, 2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-méthoxynaphtalène. 

 <Desc/Clms Page number 79> 

 
 EMI79.1 
 



  P. F. 70-720C r. L. (180 : 20) 3 Rf = 0.61 N. M. R.   (DMSO-d) p. p. m.   : 2.92 (4H, m,   CH2-CH2)   
 EMI79.2 
 7. 10 (1H, 1 s,-CH=C-) 6.77-8. 27   (6H,   m, aromatiques imidazole) 9.65 (1H, l s,   H+).   
 EMI79.3 
 EXEMPLE 12. 



   On a fabriqué des comprimés, chacun d'entre eux pesant 150 mg et contenant 50 mg de la substance active, comme suit : Composition (pour 10.000 comprimés) 1,2-dihydro-3- (1-imidazolyl)-6-carboxy-naphtalène naphtalène 500 g Lactose 710 g Amidon de mais   237, 5   g Talc en poudre 37,   5 g   Stéarate   de magnésium   15 g 
On a   mélange   le   1, 2-dihydro-3- (l-imidazolyl)-6-   carboxy-naphtalène, le lactose et la moitié de l'amidon de mais, on a ensuite forcé le passage du mélange à travers d'un tamis à ouvertures de 0,5 mm. On a mis de l'amidon de mais (18 g) en suspension dans de l'eau chaude (180 ml). On a utilisé la pâte ainsi obtenue pour granuler la poudre.

   On a séché les granules, on les a broyés sur un tamis d'un calibre de 1,4 mm, puis on a ajouté la quantité résiduelle d'amidon, de talc et de stéarate de magnésium, on a soigneusement 
 EMI79.4 
 m im' mélangé le tout et on l'a transformé en comprimés en se servant de poiçons d'un diamètre de 8 mm.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composés qui répondent à la formule de structure générale suivante : EMI80.1 dans laquelle le symbole----représente une liaison simple ou double, Z représente une simple liaison ou un atome d'oxygène ou un radical-CHp-, chacun des symboles FL, Rp, Rg et R4, qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représente (a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, acyle en C2-C4 ou acylamino en C2-C4' EMI80.2 Ri 1 - OR',-COR COR, où R"-" R' R et chacun des symboles R" EMI80.3 R'et peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C-C, <Desc/Clms Page number 81> EMI81.1 (b) l'un des symboles R, et R4 représente le radical 5-tétrazolyle ou un radical choisi EMI81.2 parmi les groupes-COCHpOR*, 2 R' - R, R'et 1 R" EMI81.3 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et X représente-O-, - cependant que les symboles résiduels possèdent les significations qui leur ont été attribuées sous (a) ci-dessus ; l'un des symboles R5 et représente un atome d'hydrogène, cependant que l'autre représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C-C, alkyle en C3-C6 ou un radical phényle ou pyridyle ce radical phényle ou pyridyle n'étant pas substitué ou étant substitué par de 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyles et EMI81.4 alcoxy en C-C, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés.

1, 2, ; ; 2, 3, 34-tétrahyd. talène 1, 2, 34-tetrahydro-2- vinyl) ; '--.

( 2- <Desc/Clms Page number 88> les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés et, le cas échéant, leurs esters alkyliques en C1-C4.

2. Composés de la formule (I) suivant la reven- dication 1, dans laquelle le symbole---représente une double liaison, Z est tel que défini dans la revendication 1 ; chacun des symboles R1, R2, R3 et R,, qui peuvent être identiques ou différents, représente (a') un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un EMI81.5 radical hydroxyle, alkyle en C-C,, en EMI81.6 R Ci-C/.,-CHOH,-COOR ) *t & a n b <Desc/Clms Page number 82> EMI82.1 des symboles indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C..-C., EMI82.2 (b') l'un des symboles R.., et R4 représente un groupe acyle en C ,-CHpCOOR, R qa -O-CI-COORa,-O-C-CON 1 Rb Rb Rb R R la - les \'a Rb EMI82.3 significations qui leur ont été attribuées ci- dessus et les symboles résiduels possèdent les significations qui leur ont été attribuées au paragraphe (a')

ci-dessus, l'un des symboles R5 et R6 représente un atome d'hydrogène, cependant que l'autre de ces sym- boles représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3'cyclopropyle ou un noyau phé- nyle ou pyridyle, non substitué ou substitué par de 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle et les radicaux alcoxy en Cl-C2. ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés.

3. Composés de la formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle <Desc/Clms Page number 83> le symbole---représente une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou un radical-CH-- l'un des symboles R1, R2, R3 et R4 représente un radical'-COOR, où R est tel que défini dans a a la revendication 2, cependant que les autres symboles concernés sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène et le radical hydroxyle, EMI83.1 ou bien, l'un des symboles R, et R4 représente - 19 R2 3 4 EMI83.2 un radical-CONH,-CHOH,-COCH,,-CHpCOOR, R la - ou Rb R la - les significations zizi '" EMI83.3 telles que définies dans la revendication 2, cependant que les autres symboles concernés sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène et le radical hydroxyle, R5 et R6 représentent tous deux des atomes d'hydrogène,

ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés.

4. Composés de la formule (I) suivant la reven- EMI83.4 dication 1. dans laquelle le une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou le radical-CH-, EMI83.5 l'un des symboles R, , et R4, représente un Ya radical-0-C-COR-., un radical-N 1 Rb <Desc/Clms Page number 84> symbole---représenteou-OR et R et Rb possèdent les significations telles que définies dans la revendication 2, cependant que les symboles résiduels représentent des atomes EMI84.1 d'hydrogène, Pc et R6 représentent des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés.

5. Composés de la formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle le symbole---représente une double liaison, EMI84.2 Z représente le radical-CHp- EMI84.3 l'un des symboles R.., et R4 représente un radical-COR,-CH-COOR ou 6 < -a fa - les significations telles que définies dans la revendications 2, et R est tel que défini dans la revendication 4, cependant que EMI84.4 les symboles résiduels sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène et le radical hydroxyle, R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés.

6. Composés de la formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle le symbole---représente une double liaison, Z représente le radical-CHp-, EMI84.5 l'un des symboles R, , et R4 représente un radical-COR est tel que défini dans la 0 & revendication 4, cependant que les symboles résiduels représentent des atomes d'hydrogène, <Desc/Clms Page number 85> EMI85.1 R5 représentent des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés.

7. 1, 2-dihydro-3- naphtalène, ses esters alkyliques en C1-C4 et les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés.

8. 1, propoxy)-naphtalène, ses esters alkyliques en C1-C4 et les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés.

9. 1, 2-dihydro-3- lène et ses sels pharmaceutiquement compatibles.

10. Composé choisi dans le groupe formé par les substances qui suivent 3- ; 3- ; 3- ; 3- 1-benzopyraw ; 3- pyrane ; 3- ; 2-méthyl-3- ; 2-méthyl-3- ; 2-méthyl-3- 2-methyl-3- ; 2-rnèthyl-3- -benzopyrane ; 2-méthyl-3- - ; 1 pyrane ; <Desc/Clms Page number 86> EMI86.1 2-cyclopropyl-3- pyrane ; 2- - ; 2- - 2- pyrane 2- - ; 3, 4-dihydro-3- 3, 4-dihydro-2-méthyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-1- - e ; 3, 4-dihydro-2-methyl-3- vinyl) ; 1, ; 1, 2-dihydro-3- ; 1, 2-dihydro-3- ; 1, naphtalène ; 1, ; 1, 2-dthydro-3- lene ; ;' 1, 2-dihydro-3- lene ; 12-dihydro-3- ; 12- ; 1, ; <Desc/Clms Page number 87> EMI87.1 1, 2-dihydro-3- naphtalène ; 1, 2-dihydro-3- propoxy)-naphtalène ; ;' 1, imidazolyl)-6-carboxymethyloxynaphtalene ; 1, 2-dihydro-3- - ; 1, 2-dihydro-3- vinyl) ; 1, talène ; f 1, 2-dihydro-3- naphtalène ; 1, 2-dihydro-3- naphtalène ; / 1, lene 1, idazolyl) ;

11. Procédé de préparation de composés de la formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé en ce que : a) on transforme un composé de la formule (II) EMI88.1 dans laquelle EMI88.2 R, , et Z possèdent les significa- 6 e tions indiquées dans la revendication 1 et M représente un atome d'hydrogène, ou le reste d'un dérivé actif d'un acide, en un composé de la formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et Z possèdent les significations qui leur ont été attibuées dans la revendication 1 et le symbole-représente une double liaison, ou b) on réduit un composé de la formule (II) telle que définie ci-dessus, de façon à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5,

R6 et Z possèdent les significations qui sont indiquées dans la revendication 1 et le symbole repré- sente une simple liaison, ou c) on réduit un composé de la formule (III) EMI88.3 -. -. EMI88.4 <Desc/Clms Page number 89> dans laquelle R, R , R-, R,, R , R et Z possèdent les significations qui sont indiquées dans la revendication 1, de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans EMI89.1 laquelle , les significations qui sont indiquées dans le revendication 1 et le symbole représente une simple liaison, ou d) on réduit un composé de la formule (IV) EMI89.2 dans laquelle EMI89.3 R, , , et Z possèdent les significations qui sont indiquées dans la revendication 1, de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle , ,

possèdent les significations qui sont indiquées dans la revendication 1 et le symbole une simple liaison et si on le souhaite, on transforme un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) et/ou, si on le souhaite, on transforme un composé de la formule (I) en un de ses sels pharmaceutiquement compatibles et/ou, si on le souhaite, on transforme un sel en un composé libre et/ou si on le souhaite, on sépare un mélange d'isomères de la formule (I) en les isomères singuliers.

12. Compositions pharmaceutiques contenant un EMI89.4 véhicule et/ou diluant approprié et, à titre de principe e a v actif, au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou obtenu par mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 11.