JPH0529207B2 - - Google Patents
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- JPH0529207B2 JPH0529207B2 JP22613586A JP22613586A JPH0529207B2 JP H0529207 B2 JPH0529207 B2 JP H0529207B2 JP 22613586 A JP22613586 A JP 22613586A JP 22613586 A JP22613586 A JP 22613586A JP H0529207 B2 JPH0529207 B2 JP H0529207B2
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- Japan
- Prior art keywords
- ngf
- compound
- group
- compounds
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
本発明は神経成長因子（Nerve growth
factor、以下NGFと略す）の中枢組織内での産
生と分泌とを誘発し、もつて支配神経の機能を賦
活し、かつ支配神経の修復あるいはまた未変性神
経による再支配を促進して、アルツハイマー型老
年性痴呆症（Senile Dementia of Alzheimer
Type、以下SDATと略す）をはじめとするNGF
産生、分泌促進剤に関するものである。 〔発明の背景〕 NGFはR.Levi−MontalciniやS.Cohenらによ
つて発見されて以来、数多くの研究の対象とな
り、すでに末梢神経細胞、とくに胎生期の知覚お
よび交換神経細胞の分化と成長、さらに成熟期の
交感神経細胞の生存と機能保持に必須不可欠の因
子であることが明らかにされている（H.
ThoenenとY.A.Barde：Physiol.Rev.60，1284−
1335，1980およびB.A.YankerとE.M.Shooter：
Ann.Rev.Biochem.51，845−868，1982）。 しかしながらNGFは超微量生理活性物質であ
り、組織内分布と動態とはごく最近まで不明で、
生体内での作用を直接証明することはできなかつ
た。 近年NGFの活性サブユニツト（以下β−NGF
と略す）に対する高感度酵素抗体測定法
（Enzyme Linked Immunosorbent Assay、以下
ELISA）の開発、改良が進み、検出感度および
特異性が飛躍的に高まつた（S.Furukawa et
al：J.Neurochem.40，734−744，1983およびS.
KorshingとH.Thoenen：Proc.Natl.Acad.Sci.
USA 80，3513−3516，1983）。 またNGFの遺伝子がクローニングされ、構造
解析されて、β−NGFの相補的DNA（cDNAと
略す）をプローブとして、そのメツセンジヤー
RNA（mRNAと略す）を定量する方法も確立さ
れた（D.L.SheltonとL.F.Reichardt：Proc.Natl.
Acad.Sci.USA 81，7951−7955，1984およびR.
Heumannら：EMBO J.３，3183−3189，1984）。 この結果末梢では交感神経の支配組織にNGF
とりわけそのmRNAの含量が高く、その量とノ
ルエピネフリン含量すなわち交感神経支配の度合
との間に正の相関があることが確認された。 さらに驚くべきことに、ラツトの中枢、とりわ
け海馬、新皮質、嗅球および前脳基底部の中隔
野、ブローカ対角帯、大細胞性基底核にもNGF
が検出され、しかもそのmRNA含量は海馬、新
皮質に高く、基底部の中隔野では、NGFの検出
されない脳の他の領域並に低いことが判明した
（S.Korshingら：EMBO J.４，1389−1393，
1985）。 本成績は、その後他の研究グループによつても
次々に追試された（D.L.SheltonとL.F.
Reichardt：Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83，
2714−2718，1986およびS.R.Whittemoreら：
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83，817−821，
1986）。 この結果はNGFが中枢におけるコリン作動性
神経束に対して、いわゆる「神経栄養因子」とし
て作用していることを示す生理化学的実験事実を
実証したものである。すなわちNGFは末梢のみ
ならず中枢とりわけ海馬、新皮質、嗅球などにお
いても遺伝子発現つまり産生され、分泌されて、
この領域へ投射するコリン作動性神経束の神経終
末よりとりこまれ、逆軸索輸送によつて大脳基底
部の起始核にある神経細胞本体に到ること。ここ
において、NGFは該神経の生存と、機能維持た
とえばコリンアセチル転移酵素（Choline
acetyltransferase，CATと略す）の遺伝子発現
等に不可欠な因子として作用していることが明ら
かとなつた（M.E.Schwabら：Brain Res.168，
473−483，1979およびM.SeilerとM.E.Schwab：
Brain Res.300，33−39，1984およびH.Gnahn
ら：Dev.Brain.Res.９，45−52，1983）。 また脳にもNGFレセプターが存在し、NGFと
レセプターの複合体が大脳皮質から基底核へ、海
馬からブローカ対角帯および中隔野へ輸送される
ことも証明され（M.Taniuchiら：Proc.Natl.
Acad.Sci.USA、83，1950−1954，1986）、NGF
は中枢の生理機能に密接かつ決定的に関与するこ
とがさらに確認された。 他方記銘力低下や失見当識を特徴的な早期症状
とするSDATの直接の病因が中枢性コリン作動
神経系の退行性失調であることを示す知見はすで
に数多くある。すなわちSDAT患者脳ではCAT
活性が著しく低下しているが、早期においては、
これが大脳皮質および海馬の神経細胞の変性脱落
によるというよりはむしろ、本領域への外因性の
アセチルコリン供給路であるコリン作動性神経束
の失調、変性によるものであることが一連の生化
学的検討から明らかにされている（E.K.Perry
ら：Lancet，１，189，1977、その他）。 その後患者脳の病理学的所見（P.J.
Whitehouseら：Ann.Neurol.10，122−126，
1981、その他）および前脳基底部破壊による記
憶、学習障害ラツトの行動薬理学的解析（C.
Flickerら：Pharmacol.Biochem.Behave.18，
973−981、1983、その他）からも証明されるに到
つた。また臨床的にもSDAT患者の脳内コリン
作動系の賦活療法としてアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤および前駆物質などの投与の試みもな
され、若干の症状改善例も報告されている。これ
とは別に、SDAT患者におけるNGF遺伝子の発
現を検討し、NGF産生、分泌の失調とSDATの
発症との相関を直接解析しようとする動きも活発
になりつつある（M.Goedertら：Mol.Brain
Res.１，85−92，1986）。 〔発明の目的〕 発明者らは、以上述べた二つの大きな研究展開
を背景として、中枢性神経退行性疾患とりわけ
SDATの特徴的早期症状である記銘力の低下や
失見当識として表れる学習、記憶障害の直接原因
が、大脳基底部から大脳皮質及び海馬へ投射する
コリン作動神経束の進行性変性と、それによる支
配域の機能不全であるとしても、さらにその本質
的原因は、該支配域において産生、分泌され神経
支配を保証する「神経栄養因子」たるNGFの産
生、分泌不全であるとの立場に立つものである。 従つてSDATの進行防止あるいは治療の目的
では、アセチルコリンの利用率の向上療法には一
過性の効果以上は期待できず、むしろ大脳皮質お
よび海馬域でのNGFの産生、分泌を確保して、
支配神経との間で成立している機能上の悪循環を
断つことこそ効果的であると考える。ただしこの
場合、遺伝子のクローニングによつてヒト型のβ
−NGFの大量調製の道が拓かれたとはいうもの
の、分子量10000を越えるタンパク質の直接適用
には薬剤学上の様々な制約は避けられないと予想
される。 発明者らは、NGFの遺伝子発現機能を賦活化
し、産生、分泌量を高める作用のある低分子化合
物を検索し、これを比較的軽症時に末梢投与し
て、中枢の大脳皮質や海馬の残されたNGF産生
能を高め、支配神経の変性の進行を防止するとと
もに、神経修復ないし生存神経による再支配等、
脳機能の可塑性に依拠する治療方法の確立を目標
として、本発明のスクリーニング法を設定した。
すなわちinvitroでの二段階のNGF産生、分泌促
進試験、急性毒性試験、in vivoでのNGF産生、
分泌促進試験によつて化合物を順次選別し、最終
的に行動薬理学試験によつて効果を確認して本発
明を完成するに到つた。以下試験方法と実施例と
を示す。 なお、本明細書においては一般式(A)における置
換基Ｒについて、Ｒが２個の水素原子又は２個の
アシル基である化合物群を化合物（）、Ｒが−
CO−である化合物群を化合物（）、Ｒが−
CO・CO−である化合物群を化合物（）、Ｒが
−Ｃ（CH3）2−である化合物群を化合物（）と
呼び、これらの化合物は一般の試薬カタログに記
載されているものはそれを購入して精製して用い
たが、入手困難が見込まれるものは次のようにし
て調製してもちいた。 すなわち、無水塩化アルミニウムを触媒とした
カテコールと相当するカルボン酸クロリドとのフ
リーデル・クラフツ反応縮合物、又はBF3を触媒
としたカテコールと相当するカルボン酸とのフリ
ーデル・クラフツ反応縮合物を通常の方法で還元
し精製して化合物（）（Ｒ＝Ｈで、R1，R2の一
方が水素原子、他方がアルキル基）を得た。 これで得た化合物（）（Ｒ，R1＝Ｈ，R2＝ア
セチル基）の水酸基をアセチル化し、これをカテ
コールにかわる出発物質として上記の反応を繰り
返し脱アセチルしてR1にもアルキル基を有する
一連の化合物（）をえた。 水酸基のエステル型置換体は化合物（）（Ｒ
＝Ｈ）に塩基の存在下で酸無水物と反応させて化
合物（）（Ｒ＝アシル基）を、同じくホスゲン
又は炭酸エステルと反応させて化合物（）を、
同じくオキザリルクロリドと反応させて化合物
（）を容易にかつ高い収率で得た。 水酸基のエーテル型置換体は化合物（）（Ｒ
＝Ｈ）に酸の存在下でアセトンと反応させて化合
物（）を高い収率で得た。 〔試験１〕 マウス線維芽細胞を用いるin vitro
NGF産生、分泌促進試験 マウス線維芽細胞樹立株、Ｌ−Ｍ細胞
（ATCC，CCL 1.2）は血清非依存的に増殖し、
培養培地中にNGFを産生、分泌すること、比較
的高濃度のカテコールアミン類が、アドレナリン
作動性レセプターを介さずにこれを促進すること
が明らかになつている（Y.Furukawaら：J.Biol.
Chem.261，6039−6047，1986）。本培養細胞を用
いた検索法は多数の化合物の検索に好適であり、
古川らの方法に準じて第一段スクリーニング系と
して試験法を設定した。 すなわち、0.5％ペプトン添加199培地（Gibco
社製）にてＬ−Ｍ細胞を前培養し、24孔培養プレ
ート（Falcon社製、培養孔あたりの培養面積2.1
cm2）に約3x104個／培養孔の細胞をまき、３日間
37℃にて培養して完全コンフルエント（約106細
胞／培養孔）とする。培地を0.5％牛血清アルブ
ミン（第五画分、Armour社製）添加199培地
（0.5ml／培養孔）に交換する。被検化合物は本培
地中に所定の濃度で含有させ、24時間後の培養培
地中のNGF濃度を高感度ELISA法（S.
Furukawaら：J.Neurochem.40，734−744，
1983）によつて測定する。結果は被検化合物を含
まない培地にて培養した対象の培養培地中の濃度
に対する倍率として求めた。本ELISA法の検出
限界は0.25pg／mlであり、対照のNGF濃度は、
通常50−200pg／0.5ml／培養孔である。値は同一
細胞標品を用いた４回の試行の平均値±標準誤差
として示してある。 実施例 １ NGF産生分泌を促進する基本骨格を検討した
結果を表１に示す。これにより、オルト位に水酸
基を有する１，２−ジヒドロキシベンゼン環いわ
ゆるカテコール環が活性発現のための基本構造で
あることが判明した。
factor、以下NGFと略す）の中枢組織内での産
生と分泌とを誘発し、もつて支配神経の機能を賦
活し、かつ支配神経の修復あるいはまた未変性神
経による再支配を促進して、アルツハイマー型老
年性痴呆症（Senile Dementia of Alzheimer
Type、以下SDATと略す）をはじめとするNGF
産生、分泌促進剤に関するものである。 〔発明の背景〕 NGFはR.Levi−MontalciniやS.Cohenらによ
つて発見されて以来、数多くの研究の対象とな
り、すでに末梢神経細胞、とくに胎生期の知覚お
よび交換神経細胞の分化と成長、さらに成熟期の
交感神経細胞の生存と機能保持に必須不可欠の因
子であることが明らかにされている（H.
ThoenenとY.A.Barde：Physiol.Rev.60，1284−
1335，1980およびB.A.YankerとE.M.Shooter：
Ann.Rev.Biochem.51，845−868，1982）。 しかしながらNGFは超微量生理活性物質であ
り、組織内分布と動態とはごく最近まで不明で、
生体内での作用を直接証明することはできなかつ
た。 近年NGFの活性サブユニツト（以下β−NGF
と略す）に対する高感度酵素抗体測定法
（Enzyme Linked Immunosorbent Assay、以下
ELISA）の開発、改良が進み、検出感度および
特異性が飛躍的に高まつた（S.Furukawa et
al：J.Neurochem.40，734−744，1983およびS.
KorshingとH.Thoenen：Proc.Natl.Acad.Sci.
USA 80，3513−3516，1983）。 またNGFの遺伝子がクローニングされ、構造
解析されて、β−NGFの相補的DNA（cDNAと
略す）をプローブとして、そのメツセンジヤー
RNA（mRNAと略す）を定量する方法も確立さ
れた（D.L.SheltonとL.F.Reichardt：Proc.Natl.
Acad.Sci.USA 81，7951−7955，1984およびR.
Heumannら：EMBO J.３，3183−3189，1984）。 この結果末梢では交感神経の支配組織にNGF
とりわけそのmRNAの含量が高く、その量とノ
ルエピネフリン含量すなわち交感神経支配の度合
との間に正の相関があることが確認された。 さらに驚くべきことに、ラツトの中枢、とりわ
け海馬、新皮質、嗅球および前脳基底部の中隔
野、ブローカ対角帯、大細胞性基底核にもNGF
が検出され、しかもそのmRNA含量は海馬、新
皮質に高く、基底部の中隔野では、NGFの検出
されない脳の他の領域並に低いことが判明した
（S.Korshingら：EMBO J.４，1389−1393，
1985）。 本成績は、その後他の研究グループによつても
次々に追試された（D.L.SheltonとL.F.
Reichardt：Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83，
2714−2718，1986およびS.R.Whittemoreら：
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83，817−821，
1986）。 この結果はNGFが中枢におけるコリン作動性
神経束に対して、いわゆる「神経栄養因子」とし
て作用していることを示す生理化学的実験事実を
実証したものである。すなわちNGFは末梢のみ
ならず中枢とりわけ海馬、新皮質、嗅球などにお
いても遺伝子発現つまり産生され、分泌されて、
この領域へ投射するコリン作動性神経束の神経終
末よりとりこまれ、逆軸索輸送によつて大脳基底
部の起始核にある神経細胞本体に到ること。ここ
において、NGFは該神経の生存と、機能維持た
とえばコリンアセチル転移酵素（Choline
acetyltransferase，CATと略す）の遺伝子発現
等に不可欠な因子として作用していることが明ら
かとなつた（M.E.Schwabら：Brain Res.168，
473−483，1979およびM.SeilerとM.E.Schwab：
Brain Res.300，33−39，1984およびH.Gnahn
ら：Dev.Brain.Res.９，45−52，1983）。 また脳にもNGFレセプターが存在し、NGFと
レセプターの複合体が大脳皮質から基底核へ、海
馬からブローカ対角帯および中隔野へ輸送される
ことも証明され（M.Taniuchiら：Proc.Natl.
Acad.Sci.USA、83，1950−1954，1986）、NGF
は中枢の生理機能に密接かつ決定的に関与するこ
とがさらに確認された。 他方記銘力低下や失見当識を特徴的な早期症状
とするSDATの直接の病因が中枢性コリン作動
神経系の退行性失調であることを示す知見はすで
に数多くある。すなわちSDAT患者脳ではCAT
活性が著しく低下しているが、早期においては、
これが大脳皮質および海馬の神経細胞の変性脱落
によるというよりはむしろ、本領域への外因性の
アセチルコリン供給路であるコリン作動性神経束
の失調、変性によるものであることが一連の生化
学的検討から明らかにされている（E.K.Perry
ら：Lancet，１，189，1977、その他）。 その後患者脳の病理学的所見（P.J.
Whitehouseら：Ann.Neurol.10，122−126，
1981、その他）および前脳基底部破壊による記
憶、学習障害ラツトの行動薬理学的解析（C.
Flickerら：Pharmacol.Biochem.Behave.18，
973−981、1983、その他）からも証明されるに到
つた。また臨床的にもSDAT患者の脳内コリン
作動系の賦活療法としてアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤および前駆物質などの投与の試みもな
され、若干の症状改善例も報告されている。これ
とは別に、SDAT患者におけるNGF遺伝子の発
現を検討し、NGF産生、分泌の失調とSDATの
発症との相関を直接解析しようとする動きも活発
になりつつある（M.Goedertら：Mol.Brain
Res.１，85−92，1986）。 〔発明の目的〕 発明者らは、以上述べた二つの大きな研究展開
を背景として、中枢性神経退行性疾患とりわけ
SDATの特徴的早期症状である記銘力の低下や
失見当識として表れる学習、記憶障害の直接原因
が、大脳基底部から大脳皮質及び海馬へ投射する
コリン作動神経束の進行性変性と、それによる支
配域の機能不全であるとしても、さらにその本質
的原因は、該支配域において産生、分泌され神経
支配を保証する「神経栄養因子」たるNGFの産
生、分泌不全であるとの立場に立つものである。 従つてSDATの進行防止あるいは治療の目的
では、アセチルコリンの利用率の向上療法には一
過性の効果以上は期待できず、むしろ大脳皮質お
よび海馬域でのNGFの産生、分泌を確保して、
支配神経との間で成立している機能上の悪循環を
断つことこそ効果的であると考える。ただしこの
場合、遺伝子のクローニングによつてヒト型のβ
−NGFの大量調製の道が拓かれたとはいうもの
の、分子量10000を越えるタンパク質の直接適用
には薬剤学上の様々な制約は避けられないと予想
される。 発明者らは、NGFの遺伝子発現機能を賦活化
し、産生、分泌量を高める作用のある低分子化合
物を検索し、これを比較的軽症時に末梢投与し
て、中枢の大脳皮質や海馬の残されたNGF産生
能を高め、支配神経の変性の進行を防止するとと
もに、神経修復ないし生存神経による再支配等、
脳機能の可塑性に依拠する治療方法の確立を目標
として、本発明のスクリーニング法を設定した。
すなわちinvitroでの二段階のNGF産生、分泌促
進試験、急性毒性試験、in vivoでのNGF産生、
分泌促進試験によつて化合物を順次選別し、最終
的に行動薬理学試験によつて効果を確認して本発
明を完成するに到つた。以下試験方法と実施例と
を示す。 なお、本明細書においては一般式(A)における置
換基Ｒについて、Ｒが２個の水素原子又は２個の
アシル基である化合物群を化合物（）、Ｒが−
CO−である化合物群を化合物（）、Ｒが−
CO・CO−である化合物群を化合物（）、Ｒが
−Ｃ（CH3）2−である化合物群を化合物（）と
呼び、これらの化合物は一般の試薬カタログに記
載されているものはそれを購入して精製して用い
たが、入手困難が見込まれるものは次のようにし
て調製してもちいた。 すなわち、無水塩化アルミニウムを触媒とした
カテコールと相当するカルボン酸クロリドとのフ
リーデル・クラフツ反応縮合物、又はBF3を触媒
としたカテコールと相当するカルボン酸とのフリ
ーデル・クラフツ反応縮合物を通常の方法で還元
し精製して化合物（）（Ｒ＝Ｈで、R1，R2の一
方が水素原子、他方がアルキル基）を得た。 これで得た化合物（）（Ｒ，R1＝Ｈ，R2＝ア
セチル基）の水酸基をアセチル化し、これをカテ
コールにかわる出発物質として上記の反応を繰り
返し脱アセチルしてR1にもアルキル基を有する
一連の化合物（）をえた。 水酸基のエステル型置換体は化合物（）（Ｒ
＝Ｈ）に塩基の存在下で酸無水物と反応させて化
合物（）（Ｒ＝アシル基）を、同じくホスゲン
又は炭酸エステルと反応させて化合物（）を、
同じくオキザリルクロリドと反応させて化合物
（）を容易にかつ高い収率で得た。 水酸基のエーテル型置換体は化合物（）（Ｒ
＝Ｈ）に酸の存在下でアセトンと反応させて化合
物（）を高い収率で得た。 〔試験１〕 マウス線維芽細胞を用いるin vitro
NGF産生、分泌促進試験 マウス線維芽細胞樹立株、Ｌ−Ｍ細胞
（ATCC，CCL 1.2）は血清非依存的に増殖し、
培養培地中にNGFを産生、分泌すること、比較
的高濃度のカテコールアミン類が、アドレナリン
作動性レセプターを介さずにこれを促進すること
が明らかになつている（Y.Furukawaら：J.Biol.
Chem.261，6039−6047，1986）。本培養細胞を用
いた検索法は多数の化合物の検索に好適であり、
古川らの方法に準じて第一段スクリーニング系と
して試験法を設定した。 すなわち、0.5％ペプトン添加199培地（Gibco
社製）にてＬ−Ｍ細胞を前培養し、24孔培養プレ
ート（Falcon社製、培養孔あたりの培養面積2.1
cm2）に約3x104個／培養孔の細胞をまき、３日間
37℃にて培養して完全コンフルエント（約106細
胞／培養孔）とする。培地を0.5％牛血清アルブ
ミン（第五画分、Armour社製）添加199培地
（0.5ml／培養孔）に交換する。被検化合物は本培
地中に所定の濃度で含有させ、24時間後の培養培
地中のNGF濃度を高感度ELISA法（S.
Furukawaら：J.Neurochem.40，734−744，
1983）によつて測定する。結果は被検化合物を含
まない培地にて培養した対象の培養培地中の濃度
に対する倍率として求めた。本ELISA法の検出
限界は0.25pg／mlであり、対照のNGF濃度は、
通常50−200pg／0.5ml／培養孔である。値は同一
細胞標品を用いた４回の試行の平均値±標準誤差
として示してある。 実施例 １ NGF産生分泌を促進する基本骨格を検討した
結果を表１に示す。これにより、オルト位に水酸
基を有する１，２−ジヒドロキシベンゼン環いわ
ゆるカテコール環が活性発現のための基本構造で
あることが判明した。
【表】
【表】
実施例 ２
１，２−ジヒドロキシベンゼン環の４位の側鎖
R2の影響を検討した結果を表２に示す。Ａ群に
カテコールアミン類、Ｂ群にはそれ以外のカテコ
ール誘導体の効果を示した。これにより、１，２
−ジヒドロキシベンゼン環の効果は、４位の側鎖
によつて増強されるが、その度合は側鎖の構造に
よつて大きく異なることが判明した。 すなわち、側鎖にアミノ基は不可欠ではなく
（Ｂ群にはＡ群に匹敵する活性を示すものがあ
る）、水酸基やカルボキシル基も必須ではない。
また不飽和よりは飽和構造が好ましく、炭素数は
２よりは３のほうが活性が高いことが示唆され
た。また驚くべきことに、Ｂ群のホモカテコール
（４−メチルカテコール）が、炭素数１ながら低
濃度域で炭素数３の化合物にせまる高活性を示す
ことが判明した。本化合物は高濃度添加では思つ
たほどの促進活性がみとめられなかつたが、この
濃度域では細胞の変形や一部細胞の器壁からの剥
離が観察されたことから、細胞毒性により効果が
減弱されたと考えられる。
R2の影響を検討した結果を表２に示す。Ａ群に
カテコールアミン類、Ｂ群にはそれ以外のカテコ
ール誘導体の効果を示した。これにより、１，２
−ジヒドロキシベンゼン環の効果は、４位の側鎖
によつて増強されるが、その度合は側鎖の構造に
よつて大きく異なることが判明した。 すなわち、側鎖にアミノ基は不可欠ではなく
（Ｂ群にはＡ群に匹敵する活性を示すものがあ
る）、水酸基やカルボキシル基も必須ではない。
また不飽和よりは飽和構造が好ましく、炭素数は
２よりは３のほうが活性が高いことが示唆され
た。また驚くべきことに、Ｂ群のホモカテコール
（４−メチルカテコール）が、炭素数１ながら低
濃度域で炭素数３の化合物にせまる高活性を示す
ことが判明した。本化合物は高濃度添加では思つ
たほどの促進活性がみとめられなかつたが、この
濃度域では細胞の変形や一部細胞の器壁からの剥
離が観察されたことから、細胞毒性により効果が
減弱されたと考えられる。
【表】
【表】
実施例 ３
Ｌ−Ｍ細胞のNGF産生、分泌活性に対する促
進効果は当初カテコールアミン類特有の作用とし
て見出されたものの、１，２−ジヒドロキシベン
ゼン環（カテコール環）を有する化合物に共通な
性質であり、より単純なアルキル側鎖だけでも充
分な増強効果が認められる可能性が示唆された。
そこで、１，２−ジヒドロキシベンゼンの３位あ
るいはまた４位の（特許請求の範囲に示した化合
物（）でＲ＝ＨのR1あるいはまたR2のアルキ
ル置換体の効
進効果は当初カテコールアミン類特有の作用とし
て見出されたものの、１，２−ジヒドロキシベン
ゼン環（カテコール環）を有する化合物に共通な
性質であり、より単純なアルキル側鎖だけでも充
分な増強効果が認められる可能性が示唆された。
そこで、１，２−ジヒドロキシベンゼンの３位あ
るいはまた４位の（特許請求の範囲に示した化合
物（）でＲ＝ＨのR1あるいはまたR2のアルキ
ル置換体の効
【表】
【表】
【表】
【表】
果を詳細に検討し、表３の結果を得た。
これにより、R1，R2の置換基の位置の差は決
定的ではなく、炭素数２から５個の非分枝型アル
キル基をいずれかにもち、R1，R2の組み合わせ
がより「かさ高くない」化合物、可及的には一方
が水素原子であるような組み合わせの化合物が、
有効なカテコールアミン類並ないしそれ以上の効
果を、より低濃度で示すことが判明した。また炭
素数が小さい側鎖を有する化合物で観察される高
濃度域における効果減弱が、炭素数が大きいもの
では測定濃度域では観察されなくなることも明ら
かとなつた。高活性を示した化合物はカテコール
アミン類とは異なり、アドレナリン作動性の神経
伝達物質活性を有することは知られておらず、本
発明用途での臨床適用上も有利と判断され、以後
高次の試験によつてさらに検索することとした。 実施例 ４ 実施例３において高活性が見出された化合物、
すなわち３あるいはまた４位に直鎖アルキル基を
有するカテコール類の高濃度域での急性期の細胞
定的ではなく、炭素数２から５個の非分枝型アル
キル基をいずれかにもち、R1，R2の組み合わせ
がより「かさ高くない」化合物、可及的には一方
が水素原子であるような組み合わせの化合物が、
有効なカテコールアミン類並ないしそれ以上の効
果を、より低濃度で示すことが判明した。また炭
素数が小さい側鎖を有する化合物で観察される高
濃度域における効果減弱が、炭素数が大きいもの
では測定濃度域では観察されなくなることも明ら
かとなつた。高活性を示した化合物はカテコール
アミン類とは異なり、アドレナリン作動性の神経
伝達物質活性を有することは知られておらず、本
発明用途での臨床適用上も有利と判断され、以後
高次の試験によつてさらに検索することとした。 実施例 ４ 実施例３において高活性が見出された化合物、
すなわち３あるいはまた４位に直鎖アルキル基を
有するカテコール類の高濃度域での急性期の細胞
【表】
チル
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61226135A JPS6383020A (ja) | 1986-09-26 | 1986-09-26 | 中枢性神経退行性疾患の進行防止および治療剤 |
| FI874163A FI874163L (fi) | 1986-09-26 | 1987-09-23 | Katekolderivat samt preparat innehaollande desamma foer haemmande och botande av regressiva sjukdomar i det centrala nervsystemet. |
| NO874032A NO874032L (no) | 1986-09-26 | 1987-09-25 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive catecholderivater. |
| KR1019870010738A KR900001511B1 (ko) | 1986-09-26 | 1987-09-25 | 카테콜 유도체 및 그것을 함유하는 중추신경계 퇴행성질환의 진행방지 및 치료제 |
| EP87308482A EP0261977B1 (en) | 1986-09-26 | 1987-09-25 | Catechol derivatives, and preventive and remedial preparations for regressive disorders in the central nervous system |
| NZ221933A NZ221933A (en) | 1986-09-26 | 1987-09-25 | Catechol derivatives and pharmaceutical compositions |
| DK505787A DK505787A (da) | 1986-09-26 | 1987-09-25 | Catecholderivater samt forebyggende og terapeutisk praeparat omfattende samme mod regressive sygdomme i centralnervesystemet |
| DE8787308482T DE3777050D1 (de) | 1986-09-26 | 1987-09-25 | Catecholderivate und vorbeugende sowie heilende praeparate fuer regressive stoerungen im zentralnervensystem. |
| AU78956/87A AU603137B2 (en) | 1986-09-26 | 1987-09-25 | Catechol derivatives, and preventive and remedial preparations for regressive disorders in the central nervous system containing the same |
| US07/481,677 US4985458A (en) | 1986-09-26 | 1990-02-20 | Catechol diacetate derivatives for inducing the production of nerve growth factor to treat degenerative diseases in the central nervous system |
| US07/606,817 US5102906A (en) | 1986-09-26 | 1990-10-31 | Catechol derivatives, and preventive and remedial preparations for regressive disorders in the central nervous system containing the same |
| US07/801,866 US5214034A (en) | 1986-09-26 | 1991-12-03 | Catechol derivatives, and preventive and remedial preparations for regressive disorders in the central nervous system containing the same |
| NO921475A NO921475D0 (no) | 1986-09-26 | 1992-04-13 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive catecholderivater |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61226135A JPS6383020A (ja) | 1986-09-26 | 1986-09-26 | 中枢性神経退行性疾患の進行防止および治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6383020A JPS6383020A (ja) | 1988-04-13 |
| JPH0529207B2 true JPH0529207B2 (ja) | 1993-04-28 |
Family
ID=16840397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61226135A Granted JPS6383020A (ja) | 1986-09-26 | 1986-09-26 | 中枢性神経退行性疾患の進行防止および治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6383020A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012157612A1 (ja) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | 国立大学法人徳島大学 | 細胞分化誘導剤および分化誘導方法 |
| US9730497B2 (en) | 2012-04-24 | 2017-08-15 | Grand Rainbow International Limited | Closure for article, in particular for jewelry |
-
1986
- 1986-09-26 JP JP61226135A patent/JPS6383020A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6383020A (ja) | 1988-04-13 |
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