JPH0678286B2 - ジヒドロカフェイン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する治療剤 - Google Patents
ジヒドロカフェイン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する治療剤Info
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- JPH0678286B2 JPH0678286B2 JP6359289A JP6359289A JPH0678286B2 JP H0678286 B2 JPH0678286 B2 JP H0678286B2 JP 6359289 A JP6359289 A JP 6359289A JP 6359289 A JP6359289 A JP 6359289A JP H0678286 B2 JPH0678286 B2 JP H0678286B2
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- JP
- Japan
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- acid
- dihydroxyphenylpropionamide
- ngf
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ジヒドロカフェイン酸誘導体およびその医薬
品への利用に関する。さらに詳しくは、脳内特定組織で
の神経成長因子（Nerve growthfactor,以下NGFと略す）
の産生・分泌誘発作用を有するジヒドロカフェイン酸誘
導体およびそれを有効成分として含有する中枢性神経退
行性疾患の進行防止および治療剤に関する。
品への利用に関する。さらに詳しくは、脳内特定組織で
の神経成長因子（Nerve growthfactor,以下NGFと略す）
の産生・分泌誘発作用を有するジヒドロカフェイン酸誘
導体およびそれを有効成分として含有する中枢性神経退
行性疾患の進行防止および治療剤に関する。
世界的に平均寿命の延長に伴い、各種老人病の早期診
断、原因治療の確立のための研究は急速に進展してい
る。中枢性の神経退行性疾患もその主要な研究対象であ
る。特に、その典型疾患であるアルツハイマー型老年性
痴呆症（Senile Dementia of Alzheimer Type,以下SDAT
と略す）は先進諸国を中心に増加の傾向が著しいこと、
進行性の悲惨な経過を辿ることから大きな社会問題とな
りつつある。とりわけ近年、本病態に関し多くの研究
者、臨床家が挑戦しているにもかかわらず、根本的な病
因解明はもとより、実効的な早期診断法および治療法は
未だ確立していない。
断、原因治療の確立のための研究は急速に進展してい
る。中枢性の神経退行性疾患もその主要な研究対象であ
る。特に、その典型疾患であるアルツハイマー型老年性
痴呆症（Senile Dementia of Alzheimer Type,以下SDAT
と略す）は先進諸国を中心に増加の傾向が著しいこと、
進行性の悲惨な経過を辿ることから大きな社会問題とな
りつつある。とりわけ近年、本病態に関し多くの研究
者、臨床家が挑戦しているにもかかわらず、根本的な病
因解明はもとより、実効的な早期診断法および治療法は
未だ確立していない。
しかしながら、SDATの特徴的早期病状である記銘力の低
下や失見当識の直接原因が、大脳基底部から記憶・学習
中枢である大脳皮質や海馬へ投射する大細胞性コリン作
動性神経束の進行性の変性と、それによる該支配領域の
機能不全であることを示す病理学的所見は多数蓄積され
ている。また実際、脳内コリン作動系の賦活治療とし
て、アセチルコリン生合成前駆体ないしコリンエステラ
ーゼ阻害剤がSDAT患者に投与され、若干の症状改善例も
報告されているが、全般的には、期待されたほどの効果
は認められていない。
下や失見当識の直接原因が、大脳基底部から記憶・学習
中枢である大脳皮質や海馬へ投射する大細胞性コリン作
動性神経束の進行性の変性と、それによる該支配領域の
機能不全であることを示す病理学的所見は多数蓄積され
ている。また実際、脳内コリン作動系の賦活治療とし
て、アセチルコリン生合成前駆体ないしコリンエステラ
ーゼ阻害剤がSDAT患者に投与され、若干の症状改善例も
報告されているが、全般的には、期待されたほどの効果
は認められていない。
NGFは、R.Levi-MonterlciniやS.Cohen等によって発見さ
れて以来、数多くの研究の対象となり、すでに末梢神経
系とくに胎生期の知覚および交感神経細胞の分化と成
長、さらに成熟期の交感神経細胞の生存と機能保持に必
須の因子であることが生理学的実験によって証明されて
いる。
れて以来、数多くの研究の対象となり、すでに末梢神経
系とくに胎生期の知覚および交感神経細胞の分化と成
長、さらに成熟期の交感神経細胞の生存と機能保持に必
須の因子であることが生理学的実験によって証明されて
いる。
しかしながら、NGFは超微量生理活性物質であり、長年
の研究にもかかわらず、生体内での作用を直接裏付ける
組織内分布と動態についての正確な成績は得られなかっ
た。ごく最近、NGFの活性サブユニット（β−NGF、以下
単にNGFと言う）に対する高感度酵素抗体測定法（Enzym
e-Linked Immunosorbent Assay,以下ELISA）の開発、改
良が進み、上記の検討に耐えうる検出感度と特異性とが
確保されるにいたった（S.Furukawaら:J.Neurochem.40,
734−744,1983およびS.KorshingとH.Thoenen:Proc.Nat
l.Acad.Sci.USA80,3513−3516,1983）。
の研究にもかかわらず、生体内での作用を直接裏付ける
組織内分布と動態についての正確な成績は得られなかっ
た。ごく最近、NGFの活性サブユニット（β−NGF、以下
単にNGFと言う）に対する高感度酵素抗体測定法（Enzym
e-Linked Immunosorbent Assay,以下ELISA）の開発、改
良が進み、上記の検討に耐えうる検出感度と特異性とが
確保されるにいたった（S.Furukawaら:J.Neurochem.40,
734−744,1983およびS.KorshingとH.Thoenen:Proc.Nat
l.Acad.Sci.USA80,3513−3516,1983）。
また、NGFの遺伝子がクローニングされ、構造解析され
て、β−NGFの相補的DNA（cDNAと略す）をプローブとし
て、そのメッセンジャーRNA（mRNAと略す）を定量する
方法も確立された（D.L.SheltonとL.F.Reichardt:Proc.
Natl.Acad.Sci.USA81,7951−7955,1984およびR.Heumann
ら:EMBO J.3,3183−3189,1984）。
て、β−NGFの相補的DNA（cDNAと略す）をプローブとし
て、そのメッセンジャーRNA（mRNAと略す）を定量する
方法も確立された（D.L.SheltonとL.F.Reichardt:Proc.
Natl.Acad.Sci.USA81,7951−7955,1984およびR.Heumann
ら:EMBO J.3,3183−3189,1984）。
これらの技法を用いて、まず、末梢神経系で交感神経支
配の度合いと支配組織におけるNGFの遺伝子発現との間
に正の相関が成り立つことが実証された。
配の度合いと支配組織におけるNGFの遺伝子発現との間
に正の相関が成り立つことが実証された。
さらに驚くべきことに、ラットの中枢、とりわけ、海
馬、新皮質、嗅球および前脳基底部の中隔野、ブローカ
対角帯、大細胞性基底核にもNGFが検出され、しかもそ
のmRNA含量は海馬、新皮質に高く、基底部の中隔野では
NGFの検出されない脳の他の領域程度に低いことが判明
した（S.Korshingら:EMBO J.4,1389−1393,1985）。本
成績は、その後他の研究グループによっても次々に追試
された（D.L.SheltonとL.F.Reichardt:Proc.Natl.Acad.
Sci.USA83,2714−2718,1986およびS.Whittemoreら:Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA83,817−821,1986）。
馬、新皮質、嗅球および前脳基底部の中隔野、ブローカ
対角帯、大細胞性基底核にもNGFが検出され、しかもそ
のmRNA含量は海馬、新皮質に高く、基底部の中隔野では
NGFの検出されない脳の他の領域程度に低いことが判明
した（S.Korshingら:EMBO J.4,1389−1393,1985）。本
成績は、その後他の研究グループによっても次々に追試
された（D.L.SheltonとL.F.Reichardt:Proc.Natl.Acad.
Sci.USA83,2714−2718,1986およびS.Whittemoreら:Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA83,817−821,1986）。
この事実はNGFが末梢神経系のみならず、中枢神経系に
おいても遺伝子発現されていること、しかも大脳基底部
の起始核から記憶・学習の中枢である新皮質、海馬へ投
射しているコリン作動性神経束の支配領域で産生・分泌
されて、神経終末よりとりこまれ、逆軸策輸送によって
起始核の細胞本体に到ることを示している。NGFが本コ
リン作動性神経の生存と、機能維持に必須の因子である
ことはすでに一連の生理学的実験により証明されてお
り、したがって、この成績によって中枢神経系でもNGF
が「神経栄養因子」の一つとして特異的に機能している
ことが証明されたことになる。
おいても遺伝子発現されていること、しかも大脳基底部
の起始核から記憶・学習の中枢である新皮質、海馬へ投
射しているコリン作動性神経束の支配領域で産生・分泌
されて、神経終末よりとりこまれ、逆軸策輸送によって
起始核の細胞本体に到ることを示している。NGFが本コ
リン作動性神経の生存と、機能維持に必須の因子である
ことはすでに一連の生理学的実験により証明されてお
り、したがって、この成績によって中枢神経系でもNGF
が「神経栄養因子」の一つとして特異的に機能している
ことが証明されたことになる。
その後、この成績はいくつかの研究グループによっても
追試され、また脳におけるNGFレセプターおよび分布に
関する研究からも裏付けられた。本発明者らは、NGFの
中枢神経系での神経栄養因子としての機能を研究して行
く中で、SDATの早期症状である記憶・学習障害の直接原
因がコリン作動神経束の進行性の変性とそれによってお
こる支配領域の機能性不全にあるとしても、該神経支配
領域におけるNGFの産生・分泌不全こそがより根本的な
病因たり得るとの見地に立つに至った。
追試され、また脳におけるNGFレセプターおよび分布に
関する研究からも裏付けられた。本発明者らは、NGFの
中枢神経系での神経栄養因子としての機能を研究して行
く中で、SDATの早期症状である記憶・学習障害の直接原
因がコリン作動神経束の進行性の変性とそれによってお
こる支配領域の機能性不全にあるとしても、該神経支配
領域におけるNGFの産生・分泌不全こそがより根本的な
病因たり得るとの見地に立つに至った。
すなわち、従来のSDATに対する対症療法、例えば、アセ
チルコリンの補充療法やavailabilityの向上療法では顕
著な改善は得られず、大脳皮質および海馬でのNGFの産
生・分泌を確保して、支配神経との間で成立している機
能上の悪循環を断つことが可能であれば、はるかに効果
的であると考えるものである。
チルコリンの補充療法やavailabilityの向上療法では顕
著な改善は得られず、大脳皮質および海馬でのNGFの産
生・分泌を確保して、支配神経との間で成立している機
能上の悪循環を断つことが可能であれば、はるかに効果
的であると考えるものである。
尚、既に遺伝子のクローニングによってヒト型のβ−NG
Fの大量調製への道は拓かれたとは言うものの、分子量1
0,000を越える蛋白質であるNGF自身の補充療法によって
は、薬理学および薬剤学上の制約が大きい。とくに中枢
神経系の適用に関しては現時点では開発の目途は立って
いない。
Fの大量調製への道は拓かれたとは言うものの、分子量1
0,000を越える蛋白質であるNGF自身の補充療法によって
は、薬理学および薬剤学上の制約が大きい。とくに中枢
神経系の適用に関しては現時点では開発の目途は立って
いない。
以上の様な観点から、NGFの実質的、かつ効果的補充療
法として、NGFの特定組織における産生・分泌能を誘発
する能力を有する低分子化合物の探索は重要な意味を持
つ。我々は既に本作用を有するカテコール誘導体につい
て報告した（池田：特開昭63−83020,特願昭63−63516
等）。さらに古川等の報告もある（Y.Furukawa等:J.Bio
l.Chem.,261,6039（1986）およびFEBS Letters208 258
（1986））。
法として、NGFの特定組織における産生・分泌能を誘発
する能力を有する低分子化合物の探索は重要な意味を持
つ。我々は既に本作用を有するカテコール誘導体につい
て報告した（池田：特開昭63−83020,特願昭63−63516
等）。さらに古川等の報告もある（Y.Furukawa等:J.Bio
l.Chem.,261,6039（1986）およびFEBS Letters208 258
（1986））。
本発明の課題は、NGFの実質的、かつ効果的補充療法と
して、NGFの特定組織における産生・分泌能を誘発する
能力のある医薬品を提供することである。すなわち、特
定神経に対して「神経栄養因子」として機能しているNG
Fの該神経支配組織の産生・分泌促進活性をもつ化合物
それ自身ないし薬理学および薬剤学的配慮に基づくその
修飾化合物は、通常の投与方法によって神経変性局部へ
のNGFの供給量を増大させ、該神経機能を回復させるこ
とを可能にすると期待される。特に、いまだに根本的治
療法の確立されていない中枢性疾患であるSDATに対し
て、これらの化合物の利用は理想的である。発症早期で
あれば、これらは末梢投与によって中枢神経系の大脳皮
質や海馬領域のNGFの産生・分泌能を高めて、支配神経
たるコリン作動性神経系の特徴的変性の進行を防止し、
損傷神経細胞の修復ないし残存神経細胞による再支配を
促して、脳機能の可塑性に依拠した新しい作用概念に基
づく画期的な治療法を提供しうるものである。
して、NGFの特定組織における産生・分泌能を誘発する
能力のある医薬品を提供することである。すなわち、特
定神経に対して「神経栄養因子」として機能しているNG
Fの該神経支配組織の産生・分泌促進活性をもつ化合物
それ自身ないし薬理学および薬剤学的配慮に基づくその
修飾化合物は、通常の投与方法によって神経変性局部へ
のNGFの供給量を増大させ、該神経機能を回復させるこ
とを可能にすると期待される。特に、いまだに根本的治
療法の確立されていない中枢性疾患であるSDATに対し
て、これらの化合物の利用は理想的である。発症早期で
あれば、これらは末梢投与によって中枢神経系の大脳皮
質や海馬領域のNGFの産生・分泌能を高めて、支配神経
たるコリン作動性神経系の特徴的変性の進行を防止し、
損傷神経細胞の修復ないし残存神経細胞による再支配を
促して、脳機能の可塑性に依拠した新しい作用概念に基
づく画期的な治療法を提供しうるものである。
本発明者らは、NGFの特定組織における産生・分泌能を
誘発する能力を有する低分子化合物を探索してきた。
誘発する能力を有する低分子化合物を探索してきた。
その結果、特定のジヒドロカフェイン酸誘導体がNGF産
生・分泌能誘発作用を有し、中枢性神経退行性疾患の進
行防止および治療に有効であることを見出し本発明を完
成した。
生・分泌能誘発作用を有し、中枢性神経退行性疾患の進
行防止および治療に有効であることを見出し本発明を完
成した。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子またはアセチル基を、R2およびR3
はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロア
ルキル基、アリル基または置換アリル基を示す。ただ
し、R2、R3の組合せが水素および炭素原子３個以下のア
ルキル基より選ばれるものとなる場合を除く。）で表わ
されるジヒドロカフェイン酸誘導体に関するものであ
る。
はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロア
ルキル基、アリル基または置換アリル基を示す。ただ
し、R2、R3の組合せが水素および炭素原子３個以下のア
ルキル基より選ばれるものとなる場合を除く。）で表わ
されるジヒドロカフェイン酸誘導体に関するものであ
る。
一般式（Ｉ）で表わされるジヒドロカフェイン酸誘導体
においてアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ラ
ウリル基、ヘキサデシル基、ステアリル基等の直鎖アル
キル基または、イソプロピル基、イソブチル基等の分岐
アルキル基を示し、シクロアルキル基は、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基等を示し、アリル基は、フェ
ニル基、ナフチル基等を示し、置換アリル基は、ベンジ
ル基、フェネチル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メチ
ルフェニル基等を示す。
においてアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ラ
ウリル基、ヘキサデシル基、ステアリル基等の直鎖アル
キル基または、イソプロピル基、イソブチル基等の分岐
アルキル基を示し、シクロアルキル基は、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基等を示し、アリル基は、フェ
ニル基、ナフチル基等を示し、置換アリル基は、ベンジ
ル基、フェネチル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メチ
ルフェニル基等を示す。
さらに本発明は一般式（II） （式中、R1は水素原子またはアセチル基をR4は 低級アルコキシ基または を示す。
ここで、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素原子、ア
ルキル基、シクロアルキル基、アリル基または置換アリ
ル基を示す。ｎは１、２または３の整数を示す。）で表
わされるジヒドロカフェイン酸誘導体を有効成分として
含有する中枢性神経退行性疾患の進行防止および治療剤
に関する。
ルキル基、シクロアルキル基、アリル基または置換アリ
ル基を示す。ｎは１、２または３の整数を示す。）で表
わされるジヒドロカフェイン酸誘導体を有効成分として
含有する中枢性神経退行性疾患の進行防止および治療剤
に関する。
一般式（II）で表わされるジヒドロカフェイン酸誘導体
において低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基等を示し、アルキル基、
シクロアルキル基、アリル基および置換アリル基は一般
式（Ｉ）の場合と同様の意味を表す。
において低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基等を示し、アルキル基、
シクロアルキル基、アリル基および置換アリル基は一般
式（Ｉ）の場合と同様の意味を表す。
具体的には、3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸
メチルエステル、3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオ
ン酸プロピルエステル、3,4−ジヒドロキシフェニルプ
ロピオン酸ブチルエステル、3,4−ジヒドロキシフェニ
ル酢酸メチルエステル、3,4−ジヒドロキシフェニル酢
酸エチルエステル、3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸プ
ロピルエステル、3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸ブチ
ルエステル、3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸メチルエ
ステル、3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸エチルエステ
ル、3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸プロピルエステ
ル、3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸ブチルエステル、
3,4−ジアセトキシフェニルプロピオン酸メチルエステ
ル、3,4−ジアセトキシフェニルプロピオン酸プロピル
エステル、3,4−ジアセトキシフェニルプロピオン酸ブ
チルエステル、3,4−ジアセトキシフェニル酢酸メチル
エステル、3,4−ジアセトキシフェニル酢酸エチルエス
テル、3,4−ジアセトキシフェニル酢酸プロピルエステ
ル、3,4−ジアセトキシフェニル酢酸ブチルエステル、
3,4−ジアセドキシフェニル酪酸メチルエステル、3,4−
ジアセトキシフェニル酪酸エステルエステル、3,4−ジ
アセトキシフェニル酪酸プロピルエステル、3,4−ジア
セトキシフェニル酪酸ブチルエステル、3,4−ジヒドロ
キシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−メチル−3,4−ジ
ヒドロキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−エチル−3,
4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−プロ
ピル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミド、
3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−エチル−
3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−エチル−
3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−プロピル
−3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−ブチル
−3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、3,4−ジヒド
ロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−メチル−3,4−ジヒド
ロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−エチル−3,4−ジヒド
ロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−プロピル−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−ブチル−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル酪酸アミド、N,N−ジメチル−3,4−ジ
ヒドロキシフェニルプロピオンアミド、3,4−ジアセト
キシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−メチル−3,4−ジ
アセトキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−エチル−3,
4−ジアセトキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−プロ
ピル−3,4−ジアセトキシフェニルプロピオンアミド、
3,4−ジアセトキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−メチル−
3,4−ジアセトキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−メチル−
3,4−ジアセトキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−プロピル
−3,4−ジアセトキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−ブチル
−3,4−ジアセトキシフェニル酢酸アミド、3,4−ジアセ
トキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−メチル−3,4−ジアセ
トキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−エチル−3,4−ジアセ
トキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−プロピル−3,4−ジア
セトキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−ブチル−3,4−ジア
セトキシフェニル酪酸アミド、N,N−ジメチル−3,4−ジ
アセトキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−ヘキシル−
3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−オ
クチル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミ
ド、Ｎ−デシル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオ
ンアミド、Ｎ−ステアリル−3,4−ジヒドロキシフェニ
ルプロピオンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−3,4−ジヒ
ドロキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−シクロヘプチ
ル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ
−フェニル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンア
ミド、Ｎ−α−ナフチル−3,4−ジヒドロキシフェニル
プロピオンアミド、Ｎ−ベンジル−3,4−ジヒドロキシ
フェニルプロピオンアミド、Ｎ−フェネチル−3,4−ジ
ヒドロキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−ｐ−メチル
フェニル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミ
ド、Ｎ−１−アダマンチル−3,4−ジヒドロキシフェニ
ルプロピオンアミド、Ｎ−ヘキシル−3,4−ジヒドロキ
シフェニル酢酸アミド、Ｎ−オクチル−3,4−ジヒドロ
キシフェニル酢酸アミド、Ｎ−デシル−3,4−ジヒドロ
キシフェニル酢酸アミド、Ｎ−ステアリル−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−シクロヘキシル−3,
4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−シクロヘプ
チル−3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−フ
ェニル−3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−
α−ナフチル−3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミ
ド、Ｎ−ベンジル−3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸ア
ミド、Ｎ−フェネチル−3,4−ジヒドロキシフェニル酢
酸アミド、Ｎ−ｐ−メチルフェニル−3,4−ジヒドロキ
シフェニル酢酸アミド、Ｎ−１−アダマンチル−3,4−
ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−ヘキシル−3,4
−ジヒドロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−オクチル−3,
4−ジヒドロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−デシル−3,4
−ジヒドロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−ステアリル−
3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−
シクロヘプチル−3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸アミ
ド、Ｎ−フェニル−3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸ア
ミド、Ｎ−α−ナフチル−3,4−ジヒドロキシフェニル
酪酸アミド、Ｎ−ベンジル−3,4−ジヒドロキシフェニ
ル酪酸アミド、Ｎ−フェネチル−3,4−ジヒドロキシフ
ェニル酪酸アミド、Ｎ−ｐ−メチルフェニル−3,4−ジ
ヒドロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−１−アダマンチル
−3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−ヘキシ
ル−3,4−ジアセトキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ
−オクチル−3,4−ジアセトキシフェニルプロピオンア
ミド、Ｎ−デシル−3,4−ジアセトキシフェニルプロピ
オンアミド、Ｎ−ステアリル−3,4−ジアセトキシフェ
ニルプロピオンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−3,4−ジ
アセトキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−シクロヘプ
チル−3,4−ジアセトキシフェニルプロピオンアミド、
Ｎ−フェニル−3,4−ジアセトキシフェニルプロピオン
アミド、Ｎ−α−ナフチル−3,4−ジアセトキシフェニ
ルプロピオンアミド、Ｎ−ベンジル−3,4−ジアセトキ
シフェニルプロピオンアミド、Ｎ−フェネチル−3,4−
ジアセトキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−ｐ−メチ
ルフェニル−3,4−ジアセトキシフェニルプロピオンア
ミド、Ｎ−１−アダマンチル−3,4−ジアセトキシフェ
ニルプロピオンアミド、等が挙げられる。
メチルエステル、3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオ
ン酸プロピルエステル、3,4−ジヒドロキシフェニルプ
ロピオン酸ブチルエステル、3,4−ジヒドロキシフェニ
ル酢酸メチルエステル、3,4−ジヒドロキシフェニル酢
酸エチルエステル、3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸プ
ロピルエステル、3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸ブチ
ルエステル、3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸メチルエ
ステル、3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸エチルエステ
ル、3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸プロピルエステ
ル、3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸ブチルエステル、
3,4−ジアセトキシフェニルプロピオン酸メチルエステ
ル、3,4−ジアセトキシフェニルプロピオン酸プロピル
エステル、3,4−ジアセトキシフェニルプロピオン酸ブ
チルエステル、3,4−ジアセトキシフェニル酢酸メチル
エステル、3,4−ジアセトキシフェニル酢酸エチルエス
テル、3,4−ジアセトキシフェニル酢酸プロピルエステ
ル、3,4−ジアセトキシフェニル酢酸ブチルエステル、
3,4−ジアセドキシフェニル酪酸メチルエステル、3,4−
ジアセトキシフェニル酪酸エステルエステル、3,4−ジ
アセトキシフェニル酪酸プロピルエステル、3,4−ジア
セトキシフェニル酪酸ブチルエステル、3,4−ジヒドロ
キシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−メチル−3,4−ジ
ヒドロキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−エチル−3,
4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−プロ
ピル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミド、
3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−エチル−
3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−エチル−
3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−プロピル
−3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−ブチル
−3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、3,4−ジヒド
ロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−メチル−3,4−ジヒド
ロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−エチル−3,4−ジヒド
ロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−プロピル−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−ブチル−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル酪酸アミド、N,N−ジメチル−3,4−ジ
ヒドロキシフェニルプロピオンアミド、3,4−ジアセト
キシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−メチル−3,4−ジ
アセトキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−エチル−3,
4−ジアセトキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−プロ
ピル−3,4−ジアセトキシフェニルプロピオンアミド、
3,4−ジアセトキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−メチル−
3,4−ジアセトキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−メチル−
3,4−ジアセトキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−プロピル
−3,4−ジアセトキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−ブチル
−3,4−ジアセトキシフェニル酢酸アミド、3,4−ジアセ
トキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−メチル−3,4−ジアセ
トキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−エチル−3,4−ジアセ
トキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−プロピル−3,4−ジア
セトキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−ブチル−3,4−ジア
セトキシフェニル酪酸アミド、N,N−ジメチル−3,4−ジ
アセトキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−ヘキシル−
3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−オ
クチル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミ
ド、Ｎ−デシル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオ
ンアミド、Ｎ−ステアリル−3,4−ジヒドロキシフェニ
ルプロピオンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−3,4−ジヒ
ドロキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−シクロヘプチ
ル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ
−フェニル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンア
ミド、Ｎ−α−ナフチル−3,4−ジヒドロキシフェニル
プロピオンアミド、Ｎ−ベンジル−3,4−ジヒドロキシ
フェニルプロピオンアミド、Ｎ−フェネチル−3,4−ジ
ヒドロキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−ｐ−メチル
フェニル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミ
ド、Ｎ−１−アダマンチル−3,4−ジヒドロキシフェニ
ルプロピオンアミド、Ｎ−ヘキシル−3,4−ジヒドロキ
シフェニル酢酸アミド、Ｎ−オクチル−3,4−ジヒドロ
キシフェニル酢酸アミド、Ｎ−デシル−3,4−ジヒドロ
キシフェニル酢酸アミド、Ｎ−ステアリル−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−シクロヘキシル−3,
4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−シクロヘプ
チル−3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−フ
ェニル−3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−
α−ナフチル−3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸アミ
ド、Ｎ−ベンジル−3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸ア
ミド、Ｎ−フェネチル−3,4−ジヒドロキシフェニル酢
酸アミド、Ｎ−ｐ−メチルフェニル−3,4−ジヒドロキ
シフェニル酢酸アミド、Ｎ−１−アダマンチル−3,4−
ジヒドロキシフェニル酢酸アミド、Ｎ−ヘキシル−3,4
−ジヒドロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−オクチル−3,
4−ジヒドロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−デシル−3,4
−ジヒドロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−ステアリル−
3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−
シクロヘプチル−3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸アミ
ド、Ｎ−フェニル−3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸ア
ミド、Ｎ−α−ナフチル−3,4−ジヒドロキシフェニル
酪酸アミド、Ｎ−ベンジル−3,4−ジヒドロキシフェニ
ル酪酸アミド、Ｎ−フェネチル−3,4−ジヒドロキシフ
ェニル酪酸アミド、Ｎ−ｐ−メチルフェニル−3,4−ジ
ヒドロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−１−アダマンチル
−3,4−ジヒドロキシフェニル酪酸アミド、Ｎ−ヘキシ
ル−3,4−ジアセトキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ
−オクチル−3,4−ジアセトキシフェニルプロピオンア
ミド、Ｎ−デシル−3,4−ジアセトキシフェニルプロピ
オンアミド、Ｎ−ステアリル−3,4−ジアセトキシフェ
ニルプロピオンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−3,4−ジ
アセトキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−シクロヘプ
チル−3,4−ジアセトキシフェニルプロピオンアミド、
Ｎ−フェニル−3,4−ジアセトキシフェニルプロピオン
アミド、Ｎ−α−ナフチル−3,4−ジアセトキシフェニ
ルプロピオンアミド、Ｎ−ベンジル−3,4−ジアセトキ
シフェニルプロピオンアミド、Ｎ−フェネチル−3,4−
ジアセトキシフェニルプロピオンアミド、Ｎ−ｐ−メチ
ルフェニル−3,4−ジアセトキシフェニルプロピオンア
ミド、Ｎ−１−アダマンチル−3,4−ジアセトキシフェ
ニルプロピオンアミド、等が挙げられる。
次に本発明化合物の製造方法について述べる。一般式
（Ｉ）の化合物の第１の製造方法は、入手容易なジヒド
ロカフェイン酸エチルエステルと相当するアミン類を熱
的に縮合させる方法である。
（Ｉ）の化合物の第１の製造方法は、入手容易なジヒド
ロカフェイン酸エチルエステルと相当するアミン類を熱
的に縮合させる方法である。
ここに熱的とは、室温から場合によっては200℃までの
範囲で加熱することをいう。この場合、多くは無溶媒で
反応は進行するが、場合によっては過剰の相当するアミ
ン類、またはトルエン、キシレン等の不活性溶媒を用い
ても良い。
範囲で加熱することをいう。この場合、多くは無溶媒で
反応は進行するが、場合によっては過剰の相当するアミ
ン類、またはトルエン、キシレン等の不活性溶媒を用い
ても良い。
第２の方法は入手容易なジヒドロカフェイン酸を無水酢
酸または塩化アセチルを用い通常の方法でジアセチル体
とした後、塩化チニオルで相当する酸塩化物とし、これ
と相当するアミン類を塩基の存在下で反応させる方法で
ある。この場合、塩基とは、ピリジン、トリエチルアミ
ン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の無機塩基、または過剰量の相当するアミン類である。
反応温度は０℃から50℃の範囲が好ましく、溶媒として
は上記有機塩基、水、クロロホルム、THF、ベンゼン等
の有機溶媒が好ましい。
酸または塩化アセチルを用い通常の方法でジアセチル体
とした後、塩化チニオルで相当する酸塩化物とし、これ
と相当するアミン類を塩基の存在下で反応させる方法で
ある。この場合、塩基とは、ピリジン、トリエチルアミ
ン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の無機塩基、または過剰量の相当するアミン類である。
反応温度は０℃から50℃の範囲が好ましく、溶媒として
は上記有機塩基、水、クロロホルム、THF、ベンゼン等
の有機溶媒が好ましい。
一般式（II）においてR4が低級アルコキシ基であるエス
テル化合物群は、入手容易なR4が水酸基である化合物
（例えばジヒドロカフェイン酸）と相当するアルコール
類の酸の存在下、縮合させることにより容易に得られ
る。ここに酸とは塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等である。さらに、一般式（II）のアミド化合物群は、
１つは先に述べたエステル化合物群と相当するアミン類
を縮合させることにより容易に得られる。ここに熱的と
は、室温から場合によっては200℃までの範囲の加熱反
応である。他の方法としては、入手容易なR4が水酸基で
ある化合物を、例えば塩化チオニル等と反応させ、相当
する酸クロライドにした後、相当するアミン類を反応さ
せる方法で製造することが出来る。
テル化合物群は、入手容易なR4が水酸基である化合物
（例えばジヒドロカフェイン酸）と相当するアルコール
類の酸の存在下、縮合させることにより容易に得られ
る。ここに酸とは塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等である。さらに、一般式（II）のアミド化合物群は、
１つは先に述べたエステル化合物群と相当するアミン類
を縮合させることにより容易に得られる。ここに熱的と
は、室温から場合によっては200℃までの範囲の加熱反
応である。他の方法としては、入手容易なR4が水酸基で
ある化合物を、例えば塩化チオニル等と反応させ、相当
する酸クロライドにした後、相当するアミン類を反応さ
せる方法で製造することが出来る。
次に本発明化合物の中枢性神経退行性疾患の進行防止お
よび治療剤としての有効性は、以下の試験によって確認
した。
よび治療剤としての有効性は、以下の試験によって確認
した。
すなわち、古川（Y.Furukawa et al:J.Biol.Chem.,261,
6039（1986））により報告されている、マウス線維芽細
胞樹立株、L-M細胞（ATCC,CCLI,2）を用い、培地中に本
発明化合物を共存させることにより、産生・分泌される
NGF濃度を高感度ELISA法によって測定する方法を用い
た。
6039（1986））により報告されている、マウス線維芽細
胞樹立株、L-M細胞（ATCC,CCLI,2）を用い、培地中に本
発明化合物を共存させることにより、産生・分泌される
NGF濃度を高感度ELISA法によって測定する方法を用い
た。
さらに、中枢組織での主要なNGF産生・分泌細胞と考え
られるアストログリア細胞を用いた系においても、その
NGF濃度を測定した。これらの試験により本発明化合物
は非常に強いNGF産生・分泌促進能を有することが見出
された。よって本発明化合物が中枢性神経退行性疾患、
とりわけSDATに対し有効な進行防止および治療剤と成り
得る可能性を確認した。
られるアストログリア細胞を用いた系においても、その
NGF濃度を測定した。これらの試験により本発明化合物
は非常に強いNGF産生・分泌促進能を有することが見出
された。よって本発明化合物が中枢性神経退行性疾患、
とりわけSDATに対し有効な進行防止および治療剤と成り
得る可能性を確認した。
また、本発明の化合物を中枢性神経退行性疾患の進行防
止および治療剤として使用する場合、その投与量、剤形
は化合物の物性、投与対象の症状等により当然異なる
が、経口的に投与する場合、成人１日当たり50〜500mg
を１回または数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁
剤、カプセル剤等として、また非経口的に投与する場
合、１〜100mgを１回または数回に分割し、例えば注射
剤、座剤、輪液用等張液剤として投与できる。
止および治療剤として使用する場合、その投与量、剤形
は化合物の物性、投与対象の症状等により当然異なる
が、経口的に投与する場合、成人１日当たり50〜500mg
を１回または数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁
剤、カプセル剤等として、また非経口的に投与する場
合、１〜100mgを１回または数回に分割し、例えば注射
剤、座剤、輪液用等張液剤として投与できる。
例えば錠剤とする場合、吸収剤としては結晶性セルロー
ス、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤としてはトウモロ
コシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム等が用いられる。また注射剤とする場合、化
合物の水溶液または綿実油、トウモロコシ油、ラッカセ
イ油、オリーブ油等を用いた懸濁性水溶液、さらにはHC
O−60等の界面活性化剤等を用いた乳濁液として使用さ
れる。
ス、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤としてはトウモロ
コシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム等が用いられる。また注射剤とする場合、化
合物の水溶液または綿実油、トウモロコシ油、ラッカセ
イ油、オリーブ油等を用いた懸濁性水溶液、さらにはHC
O−60等の界面活性化剤等を用いた乳濁液として使用さ
れる。
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。ただし
本発明はこれらの例に限定されるものではない。
本発明はこれらの例に限定されるものではない。
製造例１ 3,4−ジアセトキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ル（化合物No27） ａ）ジヒドロカフェイン酸18.2gをエタノール200mlに溶
解させ、濃硫酸1mlを添加する。３時間加熱還流させた
後、エタノールを減圧下留去させ、残渣を酢酸エチル10
0mlに溶解させ、重曹水および水で洗浄後、無水芒硝で
乾燥する。酢酸エチルを減圧下留去させると、mp.46〜4
7℃の3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエ
ステルが19.8g得られた。
ル（化合物No27） ａ）ジヒドロカフェイン酸18.2gをエタノール200mlに溶
解させ、濃硫酸1mlを添加する。３時間加熱還流させた
後、エタノールを減圧下留去させ、残渣を酢酸エチル10
0mlに溶解させ、重曹水および水で洗浄後、無水芒硝で
乾燥する。酢酸エチルを減圧下留去させると、mp.46〜4
7℃の3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエ
ステルが19.8g得られた。
ｂ）3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエ
ステル2.1gをピリジン10mlに溶解し、無水酢酸4.2gを適
下する。65〜70℃で１時間加熱撹拌した後、氷水100ml
に注ぎ、６規定塩酸を用い中和した後クロロホルム50ml
で抽出する。抽出液は水洗後無水芒硝で乾燥した後、減
圧下留去する油状物として3,4−ジアセトキシフェニル
プロピオン酸エチルエステルが2.3g得られた。
ステル2.1gをピリジン10mlに溶解し、無水酢酸4.2gを適
下する。65〜70℃で１時間加熱撹拌した後、氷水100ml
に注ぎ、６規定塩酸を用い中和した後クロロホルム50ml
で抽出する。抽出液は水洗後無水芒硝で乾燥した後、減
圧下留去する油状物として3,4−ジアセトキシフェニル
プロピオン酸エチルエステルが2.3g得られた。
NMR δppm（CDCl3）： 1.24（t,3H）、2.28（s,6H）、2,60（t,2H）、 3.9（t,2H）、4.10（q,2H）、6.98〜7.08 （m,3H） 製造例２ Ｎ−メチル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンア
ミド（化合物No39） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ル2gと40％のメチルアミン水溶液2.1gとを混合し、オー
トクレーブ中150℃で２時間、加熱撹拌する。冷却後反
応液を酸性にし、酢酸エチル25mlで３回抽出した後、無
水芒硝で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロ
ロホルム：メタノール＝20:1で流出すると純粋なＮ−メ
チル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミドが
0.35g得られた。
ミド（化合物No39） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ル2gと40％のメチルアミン水溶液2.1gとを混合し、オー
トクレーブ中150℃で２時間、加熱撹拌する。冷却後反
応液を酸性にし、酢酸エチル25mlで３回抽出した後、無
水芒硝で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロ
ロホルム：メタノール＝20:1で流出すると純粋なＮ−メ
チル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミドが
0.35g得られた。
融点 117〜118℃ IR νcm-1（KBr）： 1620、1600、1520、1300、1270 NMR δppm（DMSO−d6）： 2.1〜2.4（m,2H）、2.4〜2.8（m,5H）、6.1〜6.6（m,3
H）、7.56（br,1H）、8.44（br,2H） 実施例１ Ｎ−ｎ−ブチル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオ
ンアミド（化合物NO.1） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ル5gとｎ−ブチルアミン3.5gとを混合し、オートクレー
ブ中150℃で２時間、加熱撹拌する。冷却後、濃縮し残
査をシリカゲルクロマトにより精製する。
H）、7.56（br,1H）、8.44（br,2H） 実施例１ Ｎ−ｎ−ブチル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオ
ンアミド（化合物NO.1） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ル5gとｎ−ブチルアミン3.5gとを混合し、オートクレー
ブ中150℃で２時間、加熱撹拌する。冷却後、濃縮し残
査をシリカゲルクロマトにより精製する。
クロロホルム：メタノール＝20:1で流出すると純粋なＮ
−ｎ−ブチル3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンア
ミドが無色粘ちょうな油状物として5.45g得られた。
−ｎ−ブチル3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンア
ミドが無色粘ちょうな油状物として5.45g得られた。
NMR δppm（DMSO−d6）： 0.88（t,3H）、1.00〜1.60（m,4H）、 2.20〜2.40（m,2H）、2.40〜2.80（m,2H）、 2.80〜3.20（m,2H）、6.30〜6.70（m,3H）、 7.58（t,1H）、8.38（s,1H）、8.50（s,1H） 実施例２ Ｎ−ｎ−ブチル−3,4−ジアセトキシフェニルプロピオ
ンアミド（化合物NO.2） Ｎ−ｎ−ブチル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオ
ンアミド2.0gをピリジン10mlに溶解し、無水酢酸3.4gを
滴下する。65〜70℃で１時間加熱撹拌した後、氷水100m
lに注ぎ、６規定塩酸25mlで中和し、クロロホルム50ml
で３回抽出する。飽和重曹水で洗浄した後、無水芒硝で
乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残査にヘキサンを加
え、結晶化させた後、濾取し、Ｎ−ｎ−ブチル−3,4−
ジアセトキシフェニルプロピオンアミドを2.3g得た。
ンアミド（化合物NO.2） Ｎ−ｎ−ブチル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオ
ンアミド2.0gをピリジン10mlに溶解し、無水酢酸3.4gを
滴下する。65〜70℃で１時間加熱撹拌した後、氷水100m
lに注ぎ、６規定塩酸25mlで中和し、クロロホルム50ml
で３回抽出する。飽和重曹水で洗浄した後、無水芒硝で
乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残査にヘキサンを加
え、結晶化させた後、濾取し、Ｎ−ｎ−ブチル−3,4−
ジアセトキシフェニルプロピオンアミドを2.3g得た。
mp.71〜73℃ NMR δppm（CDCl3）： 0.88（t,3H）、1.00〜1.60（m,4H）、 2.24（s,6H）、2.20〜2.48（m,2H）、 2.70〜3.28（m,4H）、5.60（br,1H）、 7.00（m,3H） 実施例３ Ｎ−ｎ−ペンチル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピ
オンアミド（化合物NO.3） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルとｎ−ペンチルアミンとを用い、実施例１と同様な処
理を行なう事によりＮ−ｎ−ペンチル−3,4−ジヒドロ
キフェニルプロピオンアミドが得られた。
オンアミド（化合物NO.3） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルとｎ−ペンチルアミンとを用い、実施例１と同様な処
理を行なう事によりＮ−ｎ−ペンチル−3,4−ジヒドロ
キフェニルプロピオンアミドが得られた。
油状物 NMR δppm（CDCl3）： 0.70〜1.00（m,3H）、1.00〜1.60（m,6H）、 2.30〜2.60（m,2H）、2.60〜3.00（m,2H）、 3.00〜3.30（m,2H）、5.70（br,1H）、 6.40〜6.90（m,3H）、6.00〜8.00（br,2H） 実施例４ Ｎ−ｎ−ヘキシル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピ
オンアミド（化合物NO.4） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルとｎ−ヘキシルアミンとを用い、実施例１と同様な処
理を行なう事によりＮ−ｎ−ヘキシル−3,4−ジヒドロ
キシフェニルプロピオンアミドが得られた。
オンアミド（化合物NO.4） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルとｎ−ヘキシルアミンとを用い、実施例１と同様な処
理を行なう事によりＮ−ｎ−ヘキシル−3,4−ジヒドロ
キシフェニルプロピオンアミドが得られた。
mp.69〜70℃ NMR δppm（DMSO−d6）： 0.80〜1.00（m,3H）、1.26（s,10H）、 2.16〜2.48（m,2H）、2.80〜3.20（m,2H）、 6.36〜6.70（m,3H）、7.64〜7.84（m,1H）、 8.60（br,2H） 実施例５ Ｎ−ｎ−ヘキシル−3,4−ジアセトキシフェニルプロピ
オンアミド（化合物NO.5） Ｎ−ｎ−ヘキシル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピ
オンアミドを用い、実施例２と同様な処理を行なう事に
よりＮ−ｎ−ヘキシル−3,4−ジアセトキシフェニルプ
ロピオンアミドが得られた。
オンアミド（化合物NO.5） Ｎ−ｎ−ヘキシル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピ
オンアミドを用い、実施例２と同様な処理を行なう事に
よりＮ−ｎ−ヘキシル−3,4−ジアセトキシフェニルプ
ロピオンアミドが得られた。
mp.70〜72℃ NMR δppm（CDCl3）： 0.80〜1.00（m,3H）、1.00〜1.60（m,10H）、 2.26（s,6H）、2.80〜3.30（m,4H）、 5.70（br,1H）、7.00〜7.20（m,3H）、 実施例６ Ｎ−ラウリル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン
アミド（化合物NO.6） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルとラウリルアミンとを用い、実施例１と同様な処理を
行なう事によりＮ−ラウリル−3,4−ジヒドロキシフェ
ニルプロピオンアミドが得られた。
アミド（化合物NO.6） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルとラウリルアミンとを用い、実施例１と同様な処理を
行なう事によりＮ−ラウリル−3,4−ジヒドロキシフェ
ニルプロピオンアミドが得られた。
mp.100〜102℃ NMR δppm（DMSO−d6）： 0.80〜1.00（m,3H）、1.24（s,22H）、 2.20〜2.48（m,2H）、2.90〜3.20（m,2H）、 6.40〜6.76（m,3H）、7.72（br,1H）、 8.40〜8.80（m,2H） 実施例７ Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチ−3,4−ジヒドロキシフェニ
ルプロピオンアミド（化合物NO.7） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルとＮ−メチル−ｎ−ブチルアミンとを用い、実施例１
と同様な処理を行なう事によりＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−メ
チル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミドが
得られた。
ルプロピオンアミド（化合物NO.7） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルとＮ−メチル−ｎ−ブチルアミンとを用い、実施例１
と同様な処理を行なう事によりＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−メ
チル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミドが
得られた。
mp.96〜98℃ NMR δppm（CDCl3）： 0.38〜0.80（m,3H）、0.80〜1.40（m,4H）、 2.03〜2.53（m,4H）、2.53〜2.80（m,3H）、 2.80〜3.33（m,2H）、6.06〜6.70（m,3H）、 6.70〜7.53（br,2H） 実施例８ Ｎ−ステアリル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオ
ンアミド（化合物NO.8） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルとステアリルアミンとを用い、実施例１と同様な処理
を行なう事によりＮ−ラウリル−3,4−ジヒドロキシフ
ェニルプロピオンアミドが得られた。
ンアミド（化合物NO.8） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルとステアリルアミンとを用い、実施例１と同様な処理
を行なう事によりＮ−ラウリル−3,4−ジヒドロキシフ
ェニルプロピオンアミドが得られた。
mp.100〜102℃ NMR δppm（DMSO−d6）： 0.80〜1.00（m,3H）、1.24（s,30H）、 2.10〜2.40（m,4H）、2.40〜2.60（m,2H）、 2.80〜3.10（m,2H）、6.30〜6.68（m,3H）、 7.70（br,1H）、8.50（s,1H）、8.70（s,1H） 実施例９ N,N−ジ−ｎ−ヘキシル−3,4−ジヒドロキシフェニルプ
ロピオンアミド（化合物NO.9） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルとジ−ｎ−ヘキシルアミンとを用い、実施例１と同様
な処理を行なう事により、N,N−ジ−ｎ−ヘキシル−3,4
−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミドが得られた。
ロピオンアミド（化合物NO.9） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルとジ−ｎ−ヘキシルアミンとを用い、実施例１と同様
な処理を行なう事により、N,N−ジ−ｎ−ヘキシル−3,4
−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミドが得られた。
油状物 NMR δppm（CDCl3）： 0.60〜1.00（m,6H）、1.00〜1.60（m,16H）、 2.40〜3.00（m,4H）、3.00〜3.40（m,4H）、 6.10〜7.00（m,5H） 実施例10 Ｎ−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロ
ピオンアミド（化合物NO.10） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルと、シクロヘキシルアミンとを用い、実施例１と同様
な処理を行なう事により、Ｎ−シクロヘキシル−3,4−
ジヒドロキシフェニルプロピオンアミドが得られた。
ピオンアミド（化合物NO.10） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルと、シクロヘキシルアミンとを用い、実施例１と同様
な処理を行なう事により、Ｎ−シクロヘキシル−3,4−
ジヒドロキシフェニルプロピオンアミドが得られた。
油状固化物 NMR δppm（CDCl3）： 0.10〜2.00（m,11H）、2.20〜2.60（m,2H）、 2.60〜2.90（m,2H）、5.40〜5.60（m,1H）、 6.00〜7.00（m,3H）、8.10（br,1H） 実施例11 Ｎ−メチル,N−ベンジル−3,4−ジヒドロキシフェニル
プロピオンアミド（化合物NO.11） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルと、Ｎ−メチルベンジルアミンとを用い、実施例１と
同様な処理を行なう事により、Ｎ−メチル,N−ベンジル
−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミドが得ら
れた。
プロピオンアミド（化合物NO.11） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルと、Ｎ−メチルベンジルアミンとを用い、実施例１と
同様な処理を行なう事により、Ｎ−メチル,N−ベンジル
−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオンアミドが得ら
れた。
mp.107〜109℃ NMR δppm（CDCl3）： 2.40〜3.00（m,7H）、4.50（s,2H）、 6.40〜7.80（m,10H） 実施例12 Ｎ−フェニル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン
アミド（化合物NO.12） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルとアニリンを用い、実施例１と同様な処理を行なう事
により、Ｎ−フェニル−3,4−ジヒドロキシフェニルプ
ロピオンアミドが得られた。
アミド（化合物NO.12） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルとアニリンを用い、実施例１と同様な処理を行なう事
により、Ｎ−フェニル−3,4−ジヒドロキシフェニルプ
ロピオンアミドが得られた。
油状物 NMR δppm（DMSO−d6）： 2.40〜2.90（m,4H）、6.30〜6.80（m,3H）、 6.80〜7.70（m,5H）、8.50（br,2H）、 9.76（s,1H） 実施例13 Ｎ−アダマンチル−3,4−ジヒドロキシフェニルプロピ
オンアミド（化合物NO.13） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルと１−アミノアダマンタンを用い、実施例１と同様な
処理を行なう事により、Ｎ−アタマンチル−3,4−ジヒ
ドロキシフェニルプロピオンアミドが得られた。
オンアミド（化合物NO.13） 3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステ
ルと１−アミノアダマンタンを用い、実施例１と同様な
処理を行なう事により、Ｎ−アタマンチル−3,4−ジヒ
ドロキシフェニルプロピオンアミドが得られた。
mp 213〜５℃ NMR δppm（DMSO−d6）： 1.60（m,6H）、1.80〜2.10（m,8H）、 2.10〜2.30（m,2H）、2.40〜2.70（m,3H） 6.30〜6.60（m,3H）、8.40〜8.80（br,2H） 実施例14 〈急性毒性〉 ５週齢のddY系の雄性マウス１群１匹使用し、試験化合
物（化合物NO.1〜13）は0.5％Tween80に懸濁して実験に
供した。試験化合物を腹膣内に投与し、１日及び４日後
の死亡数を測定し、LD50値を算出した。
物（化合物NO.1〜13）は0.5％Tween80に懸濁して実験に
供した。試験化合物を腹膣内に投与し、１日及び４日後
の死亡数を測定し、LD50値を算出した。
いずれの化合物もLD50値は1000mg/kg以上であり、急性
毒性は非常に弱かった。
毒性は非常に弱かった。
実施例15 ＜マウスＬ・Ｍ細胞に対するNGF産生・分泌促進作用＞ 古川らの方法（Y.Furukawaら:J.Biol.Chem.261,6039−6
047,1986）に従った。
047,1986）に従った。
すなわち、0.5％ペプトン添加199培地（Gibco社製）に
てＬ−Ｍ細胞を前培養し、24孔培養プレート（Falcon社
製、培養孔あたりの培養面積2.1cm2）に約３×104個／
培養孔の細胞をまき、３日間37℃にて培養して完全コン
フルエント（約106細胞／培養孔）とする。培地を0.5％
牛血清アルブミン（第五画分、Armour社製）添加199培
地（0.5ml/培養孔）に交換する。被検化合物は本培地中
に所定の濃度で含有させ、24時間後の培養培地中のNGF
濃度を高感度ELISA法（S.Furukawaら:J.Neurochem.40,7
34−744,1983）によって測定する。
てＬ−Ｍ細胞を前培養し、24孔培養プレート（Falcon社
製、培養孔あたりの培養面積2.1cm2）に約３×104個／
培養孔の細胞をまき、３日間37℃にて培養して完全コン
フルエント（約106細胞／培養孔）とする。培地を0.5％
牛血清アルブミン（第五画分、Armour社製）添加199培
地（0.5ml/培養孔）に交換する。被検化合物は本培地中
に所定の濃度で含有させ、24時間後の培養培地中のNGF
濃度を高感度ELISA法（S.Furukawaら:J.Neurochem.40,7
34−744,1983）によって測定する。
結果は被検化合物を含まない培地にて培養した対象の培
養培地中の濃度に対する倍率として求めた。本ELISA法
の検出限界は0.25pg/mlであり、対照のNGF濃度は、通常
50−200pg/0.5ml/培養孔である。値は同一細胞標品を用
いた４回の試行の平均値として示してある。
養培地中の濃度に対する倍率として求めた。本ELISA法
の検出限界は0.25pg/mlであり、対照のNGF濃度は、通常
50−200pg/0.5ml/培養孔である。値は同一細胞標品を用
いた４回の試行の平均値として示してある。
結果を表１および２に示す。
実施例16 ＜マウス脳アストログリア細胞に対するNGF産生・分泌
促進作用＞ アストログリア細胞はマウス前脳から誘導し、培養系に
移した（S.Furukawaら:Biochem.Biophys.Res.Commun.13
6,57−63.1986）。
促進作用＞ アストログリア細胞はマウス前脳から誘導し、培養系に
移した（S.Furukawaら:Biochem.Biophys.Res.Commun.13
6,57−63.1986）。
すなわち、生後８日目のマウス脳を細切し、カルシウ
ム、マグネシウム不含リン酸緩衝生理食塩水（以下PB
S）で洗浄後、0.25％トリプシン含有PBS中で37℃、30分
間処理し、パスツール・ピペットで組織をほぐして懸濁
液とする。200×ｇで５分間遠心して細胞および細胞凝
集体を回収する。これを10％牛胎児血清、５×10-5ユニ
ットmlのペニシリン、５μg/mlのストレプトマイシンを
含有するダルベッコ変性イーグル培地（以下DMEM培地、
Gibco社製）に移し、３日毎に同培地を変換しながら、1
0〜14日間初代培養する。コンフルエントに達したら、
トリプシン処理して別の培養器に分配して植え継ぐ。さ
らに２回以上植え継いで形態的に均一な細胞集団とす
る。本実験に用いるのは、抗ヒトグリア線維タンパク質
（GFAP）ウサギ抗血清を用いたPAP染色法（パーオキシ
ダーゼ抗パーオキシダーゼ染色法）で、97％以上で染色
される細胞集団であり、これを以下アストログリア細胞
と呼ぶ。
ム、マグネシウム不含リン酸緩衝生理食塩水（以下PB
S）で洗浄後、0.25％トリプシン含有PBS中で37℃、30分
間処理し、パスツール・ピペットで組織をほぐして懸濁
液とする。200×ｇで５分間遠心して細胞および細胞凝
集体を回収する。これを10％牛胎児血清、５×10-5ユニ
ットmlのペニシリン、５μg/mlのストレプトマイシンを
含有するダルベッコ変性イーグル培地（以下DMEM培地、
Gibco社製）に移し、３日毎に同培地を変換しながら、1
0〜14日間初代培養する。コンフルエントに達したら、
トリプシン処理して別の培養器に分配して植え継ぐ。さ
らに２回以上植え継いで形態的に均一な細胞集団とす
る。本実験に用いるのは、抗ヒトグリア線維タンパク質
（GFAP）ウサギ抗血清を用いたPAP染色法（パーオキシ
ダーゼ抗パーオキシダーゼ染色法）で、97％以上で染色
される細胞集団であり、これを以下アストログリア細胞
と呼ぶ。
アストログリア細胞を24孔培養プレート（Falcon社製、
培養孔あたりの培養面積2.1cm2）に約３×104個／培養
孔まき、10％牛胎児血清含有DMEM培地にて３日間培養し
完全コンフルエント（約107細胞／培養孔）とする。培
地を0.5％牛血清アルブミン（第五画分）含有DMEM培地
に交換（0.5ml/培養孔）して３日間培養する。さらに３
日間毎培地交換して細胞を培養静止期（quiscent stag
e）に誘導する。被検化合物を所定の濃度で含む0.5mlの
同培地に交換し、24時間後の培養培地中のNGF濃度を前
述の高感度ELISA法によって測定する。結果は被検化合
物を含まない培地で培養した対照の培養培地中の濃度に
対する倍率として求めた。本ELISAの検出限界は0.25pg/
mlであり、対照のNGF濃度は通常１〜10pg/0.5ml培養孔
であった。値は同一細胞標品を用いた４回の試行の平均
値として示してある。結果を表１および３に示す。
培養孔あたりの培養面積2.1cm2）に約３×104個／培養
孔まき、10％牛胎児血清含有DMEM培地にて３日間培養し
完全コンフルエント（約107細胞／培養孔）とする。培
地を0.5％牛血清アルブミン（第五画分）含有DMEM培地
に交換（0.5ml/培養孔）して３日間培養する。さらに３
日間毎培地交換して細胞を培養静止期（quiscent stag
e）に誘導する。被検化合物を所定の濃度で含む0.5mlの
同培地に交換し、24時間後の培養培地中のNGF濃度を前
述の高感度ELISA法によって測定する。結果は被検化合
物を含まない培地で培養した対照の培養培地中の濃度に
対する倍率として求めた。本ELISAの検出限界は0.25pg/
mlであり、対照のNGF濃度は通常１〜10pg/0.5ml培養孔
であった。値は同一細胞標品を用いた４回の試行の平均
値として示してある。結果を表１および３に示す。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子またはアセチル基を、R2およびR3
はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロア
ルキル基、アリル基または置換アリル基を示す。ただ
し、R2、R3の組合せが水素および炭素原子３個以下のア
ルキル基より選ばれるものとなる場合を除く。）で表わ
されるジヒドロカフェイン酸誘導体。 - 【請求項２】一般式（II） （式中、R1は水素原子またはアセチル基をR4は 低級アルコキシ基または を示す。 ここで、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素原子、ア
ルキル基、シクロアルキル基、アリル基または置換アリ
ル基を示す。ｎは１、２または３の整数を示す。）で表
されるジヒドロカフェイン酸誘導体を有効成分として含
有する中枢性神経退行性疾患の進行防止および治療剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-63516 | 1988-03-18 | ||
| JP6351688 | 1988-03-18 | ||
| JP20186588 | 1988-08-15 | ||
| JP63-201865 | 1988-08-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02152950A JPH02152950A (ja) | 1990-06-12 |
| JPH0678286B2 true JPH0678286B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=26404648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6359289A Expired - Lifetime JPH0678286B2 (ja) | 1988-03-18 | 1989-03-17 | ジヒドロカフェイン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0678286B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0495998A1 (en) * | 1990-08-10 | 1992-07-29 | MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. | Dihydrocaffeic acid amide derivative and application thereof as medicine |
| CA2103367A1 (en) * | 1991-05-20 | 1992-11-21 | Akihide Koda | Phellodendrine analogs and allergy type iv suppressor containing the same as active ingredient |
| CA2163736C (en) * | 1993-06-03 | 2000-03-07 | Barry Robert Feist | Absorbent articles having z-folded barrier cuffs providing improved fit and containment |
| JPH1192410A (ja) * | 1997-09-25 | 1999-04-06 | Naohiko Sato | 抗酸化活性物質 |
| ATE517617T1 (de) * | 2001-12-10 | 2011-08-15 | Yansheng Dr Du | Behandlung von parkinson erkrankung mit kape |
-
1989
- 1989-03-17 JP JP6359289A patent/JPH0678286B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02152950A (ja) | 1990-06-12 |
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