JPH05294979A - ビスホスホン酸誘導体およびその医薬 - Google Patents

ビスホスホン酸誘導体およびその医薬

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JPH05294979A JP3151484A JP15148491A JPH05294979A JP H05294979 A JPH05294979 A JP H05294979A JP 3151484 A JP3151484 A JP 3151484A JP 15148491 A JP15148491 A JP 15148491A JP H05294979 A JPH05294979 A JP H05294979A
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Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ） 【化１】 [式中、Ａは置換されていてもよい環状基を、Ｒ1は水素
原子または低級アルカノイル基を、Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4および
Ｒ5は同一または異なって水素原子または低級アルキル
基を、m は０,１または２を、n は２から１０の整数を
示す]で表されるビスホスホン酸誘導体またはその塩。
一般式（Ｉ）またはその塩は骨吸収抑制剤として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は骨吸収抑制作用のほか抗
炎症作用、抗リウマチ作用等を有する医薬として有用な
(含硫黄アルキル)アミノメチレンビスホスホン酸、その
低級アルキルエステルまたはその薬理学的に許容しうる
塩、およびそれを有効成分として含有してなる医薬に関
する。
【０００２】
【従来の技術】従来、アミノメチレンビスホスホン酸誘
導体として特開平１−３０８２９０号、１−２５８６９
５号、２−１８４号、２−１８５号等に開示されている
ように種々の化合物が合成されてきたが、本発明の(含
硫黄アルキル)アミノメチレンビスホスホン酸誘導体に
関しては開示されたものはない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】骨吸収抑制剤として種
々の化合物が製造されているが、活性及び副作用の点で
まだ充分なものとはいえない。本発明者らは、骨吸収抑
制剤として、より有用なビスホスホン酸誘導体の開発を
目的として鋭意研究を行った結果、下記一般式(Ｉ)で表
されるビスホスホン酸誘導体が骨に直接作用してすぐれ
た骨吸収抑制作用を示すことを見いだし本発明を完成し
た。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、アル
キル側鎖上に環状基と結合したチオ，スルフィニルまた
はスルホニル基を有する点に化学構造上の特徴があり、
また骨吸収抑制剤として利用できる化合物である。
【０００５】すなわち本発明は、 (１)一般式(Ｉ)
【化５】 [式中、Ａは置換されていてもよい環状基を、Ｒ1は水素
原子または低級アルカノイル基を、Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4および
Ｒ5は同一または異なって水素原子または低級アルキル
基を、m は０,１または２を、nは２から１０の整数を示
す]で表されるビスホスホン酸誘導体またはその塩、 (２)一般式(II)
【化６】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表されるアミン誘導
体を一般式（III） ＣＨ（ＯＲ6）3 （III） ［式中、Ｒ6は低級アルキル基を示す］で表されるオル
トギ酸エステル誘導体および一般式（IV）
【化７】 ［式中、Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9およびＲ10は同一または異なっ
て低級アルキル基を示す］で表される亜リン酸エステル
誘導体と反応させ、さらに所望によりアシル化反応、酸
化反応または／および加水分解反応させることを特徴と
する一般式（I）の 製造方法および (３)一般式(I)の化合物またはその塩を含有してなる骨
吸収抑制剤に関する。
【０００６】上記一般式中、Ａで示される置換されてい
てもよい環状基としては、フェニル、ナフチル、アント
リル等Ｃ6-14芳香族炭化水素基、ヘテロ原子として好ま
しくは窒素原子、酸素原子または／及び硫黄原子を１〜
４個有する５〜６員環芳香族複素環基（例、ピリジル、
ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、イミ
ダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、トリア
ゾリル等）、縮合芳香族複素環基（Ｃ6-14芳香族炭化水
素、または窒素原子、酸素原子または／及び硫黄原子を
１〜４個有する５〜６員環芳香族複素環と縮合した窒素
原子、酸素原子または／及び硫黄原子を１〜４個有する
５〜６員芳香族複素環基。例、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ｓ−トリアゾロ
［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラ
ジニル、インドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル
等）、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル，シクロヘプチルなど炭素数３〜７
の環状アルキル基およびヘテロ原子として好ましくは窒
素原子、酸素原子または／及び硫黄原子を１〜４個有す
る５〜６員環非芳香性複素環基（例、チアゾリン−２−
イル、イミダゾリン−２−イル、オキサゾリン−２−イ
ル等）が挙げられる。ヘテロ原子として窒素原子を含む
環状基が置換基を有する場合、その置換基は環状基中の
炭素原子又は窒素原子のいずれに置換していてもよい。
【０００７】上記一般式中、環Ａにおける置換基として
は、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていて
もよいアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換
されていてもよいチオール基が用いられ、これらの置換
基は同一または異なって１ないし４個、好ましくは１な
いし２個環Ａ上に置換していてもよい。
【０００８】ここにおいてハロゲン原子としてはフッ
素、塩素、臭素およびヨウ素等が用いられる。置換され
ていてもよいアルキル基におけるアルキルとしては、好
ましくは炭素数１〜７の直鎖状もしくは分枝状アルキル
基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルまたは
ヘプチル等、及び炭素数３〜７の環状アルキル基、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルなどが用いられ、これら
は、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等)、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基(例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオ
キシ等)などで１〜３個置換されていてもよい。
【０００９】置換されたアルキル基の具体例としては、
例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエ
チル、トリクロロメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、２−メトキシエチルなどが挙げられる。
【００１０】置換された水酸基としては、水酸基に適宜
の置換基、特に水酸基の保護基として用いられるものを
有した、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アラル
キルオキシ、アシルオキシなどに加えてアリールオキシ
があげられる。該アルコキシとしては、炭素数１〜６の
直鎖もしくは分枝状のアルコキシ(例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキ
シ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ
等)及び炭素数４〜６の環状のアルコキシ基(例、シクロ
ブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ
等)が用いられ、アルケニルオキシとしては、好ましく
は炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、例えば、アリル
(allyl)オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキ
シ、３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメト
キシなどが用いられる。アラルキルオキシ基としては、
好ましくは炭素数６〜１９のアラルキルオキシ基、さら
に好ましくは炭素数６〜１４のアリール−炭素数１〜４
のアルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチル
オキ シ等)が用いられ、アシルオキシ基としては、好ま
しくはアルカノイルオキシ基、例えば炭素数２〜７のア
ルカノイルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ、n−ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシ、
ヘキサノイルオキシ等) が用いられ、アリールオキシ
基としては、好ましくは炭素数６〜１４のアリー ルオ
キシ基(例、フェノキシ、ビフェニルオキシ等)が用いら
れ、これらはさらに例えば、上記したハロゲン原子、水
酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基などで１〜３個置換
されていてもよい。置換された水酸基の具体例として
は、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキ
シ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、２−メトキシエ
トキシ、４−クロロベンジルオキシ、２−(３,４−ジメ
トキシフェニル)エトキシなどがあげられる。
【００１１】置換されたチオール基としては、チオール
基に適宜の置換基、特にチオール基の保護基として用い
られるものを有した、例えばアルキルチオ、アラルキル
チオ、アシルチオなどがあげられる。アルキルチオ基と
しては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状
のアルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチル
チオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチル
チオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシル
チオ等)、及び炭素数４〜７の環状のアルキルチオ基
(例、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロ
ヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ等)が用いられ、ア
ラルキルチオとしては、好ましくは炭素数７〜１９のア
ラルキルチオ基、さらに好ましくは炭素数６〜１４のア
リール−炭素数１〜４のアルキルチオ基、例えばベンジ
ルチオまたはフェネチルチオなどが用いられ、アシルチ
オ基としては、好ましくはアルカノイルチオ基、例えば
炭素数２〜７のアルカノイルチオ(例、アセチルチオ、
プロピオニルチオ、n−ブチリルチオ、iso−ブチリルチ
オ、ヘキサノイルチオ等）が用いられ、これらはさらに
例えば、上記したハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６
のアルコキシ基などで１〜３個置換されていてもよい。
置換されたチオール基の具体例としては、例えばトリフ
ルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、２,２,２−
トリフルオロエチルチオ、２−メトキシエチルチオ、４
−クロロベンジルチオ、３,４−ジクロロベンジルチ
オ、４−フルオロベンジルチオ、２−(３,４−ジメトキ
シフェニル)エチルチオなどがあげられる。
【００１２】置換された芳香族炭化水素基の具体例とし
ては、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４
−ニトロフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフル
オロメチルフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフチル、４−メトキシフェニル、３，４−メチレ
ンジオキシフェニル、４−（４−クロロベンジルオキ
シ）フェニル、４−アセトキシフェニル、３−メチルチ
オフェニルなどが挙げられる。
【００１３】置換された芳香族複素環基の具体例として
は、２−クロロ−４−ピリジル、５−ニトロ−２−ピリ
ジル、３−ヒドロキシ−２−ピリジル、６−メトキシ−
２−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、４−メチル
−２−ピリミジニル、４−ヒドロキシ−６−メチル−２
−ピリミジニル、５−トリフルオロメチル−２−ベンゾ
チアゾリル、などが挙げられる。
【００１４】置換された複素環基の具体例としては、５
−フェニル−２−チアゾリン−２−イル、５−メチル−
２−オキサゾリン−２−イル、１−メチル−２−イミダ
ゾリン−２−イルなどが挙げられる。
【００１５】Ｒ1で示される低級アルカノイル基として
は、炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基（例、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロ
ペンタンカルボニル等）が用いられる。Ｒ1は好ましく
は、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等
である。
【００１６】Ｒ２，Ｒ3,Ｒ4およびＲ5で示される低級ア
ルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状または分枝状
のもの、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル等が挙げられ
る。
【００１７】上記のうち、環Ａは好ましくはハロゲン原
子、アルキル基、アルコキシ基で置換されていてもよい
ベンゼン環、ピリジン環及びピリミジン環である。化合
物（Ｉ）の好適な塩は常用の無毒性塩類であり、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
またはアンモニウム塩のような無機塩基塩類；例えばメ
チルアミン塩、エチルアミン塩、プロピルアミン塩、イ
ソプロピルアミン塩、ブチルアミン塩、第３級ブチルア
ミン塩、ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコ
リン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベン
ジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩、例えばギ酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩、グルタミン酸
塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
【００１８】化合物(Ｉ)またはその塩は自体公知の方法
によって製造できる。すなわち、化合物（I）またはそ
の塩は一般式（II）
【化８】 ［式中、Ａは置換されていてもよい環状基を、nは２か
ら１０の整数を示す］で表されるアミン誘導体を一般式
（III） ＣＨ（ＯＲ6）3 （III） ［式中、Ｒ6は低級アルキル基を示す］で表されるオル
トギ酸エステル誘導体および一般式（IV）
【化９】 ［式中、Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9およびＲ10は同一または異なっ
て低級アルキル基を示す］で表される亜リン酸エステル
誘導体と反応させ、さらに所望によりアシル化反応、酸
化反応または／および加水分解反応させることによって
製造できる。例えば下記の方法にしたがって製造でき
る。下記の化合物の塩は化合物(Ｉ)と同様なものが用い
られる。Ａ法
【化１０】 [式中、各記号は前記と同意義を有する。]Ｂ法
【化１１】 [式中、Ｒ1′は低級アシル基を、他の記号は前記と同意
義を有する。]Ｃ法
【化１２】 [式中、ｋは１または２を他の記号は前記と同意義を有
する。]Ｄ−１法
【化１３】 [式中、各記号は前記と同意義を有する。]Ｄ−２法 ビスホスホン酸ジエステルの製造Ｄ−３法 ビスホスホン酸モノ−又はトリエステルの製造 以下、各製造法について詳述する。
【００１９】Ａ法 本法は、アミン誘導体(II)をオルトギ酸エステル誘導体
(III)および亜リン酸エステル誘導体(IV)の反応対応量
を反応させビスホスホン酸エステル誘導体(Ｉ−１)を製
造する。反応溶媒は特に必要としない。反応は通常８０
℃〜２００℃、好ましくは１００℃〜１７０℃で１０分
〜２４時間行う。
【００２０】Ｂ法 本法では、Ａ法で製造した化合物(Ｉ−１)をアシル化す
ることにより化合物(Ｉ−２)を製造する。本アシル化反
応は、化合物(Ｉ−１)を１〜２当量のアシル化 剤(酸無
水物、酸ハライド等)を溶媒中あるいは溶媒なしで反応
させることにより行われる。溶媒としてはベンゼン、キ
シレン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢
酸エチル、エ−テル、テトラヒドロフラン等が使用さ
れ、０℃〜１００℃で３０分〜１０時間で行われる。
【００２１】Ｃ法 本酸化反応は常法に従い、酸化剤で酸化することにより
行われる。このような酸化剤としては、含硫黄複素環化
合物の骨格により実質的に作用しない温和な酸化剤、好
ましくは、m−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過エス
テル(peresters)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等が用い
られる。本反応は反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒中
で行われる。溶媒としては、例えばハロゲン化された炭
化水素(例、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン等),または炭化水素(例、ベンゼン、トルエン等)、
アルコール類(メタノール、エタノール、プロパノール
等)、あるいはこれらの混合溶媒等が用いられる。酸化
剤は化合物(Ｉ−１)または(Ｉ−２)に対して当モル量、
もしくは、当モル量以下に用いた場合、式(Ｉ−３)のう
ちｋが１の化合物が優先して生成する。式(Ｉ−３)のう
ちｋが２の化合物は、酸化剤を当モル量より過剰に用い
た場合に式(Ｉ−３)のうちｋが１の化合物がさらに酸化
されて生成する。本反応は室温(２０℃〜３０℃)以下の
温度で進行する。好ましくは約−５０℃〜２０℃の温度
である。反応時間は３０分〜１０時間程度である。
【００２２】Ｄ−１法 本法ではＡ〜Ｃ法で製造されたビスホスホン酸エステル
(Ｉ−１),(Ｉ−２)および(Ｉ−３)を加水分解反応に付
すことにより対応するビスホスホン酸(Ｉ−４)を製造す
る。本反応は塩酸、臭化水素酸等のうち無機酸類また
は、ハロゲン化トリアルキルケイ素類を用いて、反応に
より悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 塩酸また
は臭化水素酸等の無機酸類を用いる場合溶媒としてはメ
タノール、エタノール、２−メトキシエタノール、エチ
レングリコール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール類、水、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。
酸のうち使用量は通常大過剰であり、反応温度は、０℃
〜 １５０℃,好ましくは３０℃〜１００℃、反応時間は
１〜５０時間である。クロロトリメチルケイ素、ブロモ
トリメチルケイ素、ヨウ化トリメチルケイ素等のハロゲ
ン化アルキルケイ素類を用いる場合、溶媒としては四塩
化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジク
ロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハ
ロゲン化炭素類、アセトニトリルあるいはこれらの混合
溶媒等が用いられる。ハロゲン化アルキルケイ素類のう
ち使用量は化合物（Ｉ−１），（Ｉ−２）または（Ｉ−
３）に対して４〜１０当量好ましくは５〜８当量であ
る。反応温度は−３０℃〜１００℃、好ましくは−１０
℃〜５０℃、反応時間反応３０分〜１００時間である。
このようにして得られるビスホスホン酸を塩に導くに
は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメ
トキシド、アンモニアや有機アミン等の塩基を用いて常
法により処理する。Ｄ−２法 本法ではＡ法で製造されたビスホスホン酸テトラエステ
ル（I−１）を塩基による加水分解反応に付すことによ
りビスホスホン酸ジエステルを製造する。塩基（水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等）の使用量は、化合物
（I−１）に対して２〜２．２モル等量であり、含水溶
媒中で常法に従って行われる。Ｄ−３法 本法ではＡ〜Ｃ法で製造されたビスホスホン酸テトラエ
ステル（Ｉ−１），（I−２）および（I−３）をハロゲ
ン化アルキルケイ素による部分加水分解反応に付すこと
によりビスホスホン酸モノ−またはトリエステルを製造
する。ハロゲン化アルキルケイ素（クロロトリメチルケ
イ素、ブロモトリメチルケイ素、ヨウ化トリメチルケイ
素等）の使用量は、化合物（I−１），（I−２）および
（I−３）に対してトリエステル製造の場合は１〜１．
２モル等量、モノエステル製造の場合は３〜３．３モル
等量であり、Ｄ−１法に従って行われる。このようにし
て得られるビスホスホン酸誘導体(Ｉ)は公知の分離精製
手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。本発明の原料化合物（ＩＩ）は例えば次のよ
うな方法で製造することができる。
【００２３】Ｅ法
【化１４】 ［式中、環Ａおよびｎは前記と同意義を有し、Ｘは脱離
基をあらわす。］本法では（Ｖ）を塩基の存在下（Ｖ
Ｉ）と反応させて（ＶＩＩ）を製造する。Ｘで示される
脱離基としては、例えばハロゲン、好ましくは塩素、臭
素またはヨウ素やエステル化することにより活性化され
たヒドロキシル基、例えば有機スルホン酸の残基（例、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基）、炭素数１〜４のア
ルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキ
シ基）や有機リン酸の残基であるジフェニルフォスフォ
リルオキシ基、ジベンジルフォスフォリルオキシ基、ジ
メチルフォスフォリルオキシ基などがあげられる。
（Ｖ）と（ＶＩ）の反応は適宜の溶媒中で行われる。該
溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタ
ノール、プロパノールなどのアルコール類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジク
ロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２
−テトラクロロエタン、アセトン、２−ブタノン及びこ
れらの混合物溶媒があげられる。（Ｖ）と（ＶＩ）の反
応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカ
リ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン等のアミン類などの適宜の塩基の存在下に
行われ、これら塩基の使用量は化合物（Ｖ）に対し１〜
５モル程度が好ましい。本反応は通常−２０℃〜１５０
℃、好ましくは約０℃〜１３０℃で、１〜１０時間かけ
て行われる。
【００２４】Ｆ法 第１段階の反応
【化１５】 ［式中、環Ａおよびｎは前記と同意義を有する。］本法
では、まず（Ｖ）を塩基の存在下、ほぼ等モル量の（Ｖ
ＩＩＩ）と反応させて（ＩＸ）を製造する。（Ｖ）と
（ＶＩＩＩ）の反応はＥ法と同様に行われる。 第２段階の反応
【化１６】 ［式中、環Ａおよびｎは前記と同意義を有する。］本法
ではＦ法第１段階の反応で得た（ＩＸ）を、ほぼ等モル
量のフタルイミドカリウムと反応させ、（ＶＩＩ）を製
造する。（ＩＸ）とフタルイミドカリウムの反応は適宜
の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどの
アルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロ
ロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、アセ
トン、２−ブタノン及びこれらの混合溶媒があげられ
る。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約３
０℃〜１３０℃で、１〜１０時間かけて行われる。
【００２５】Ｇ法
【化１７】 ［式中、環Ａおよびｎは前記と同意義を有する。］本法
ではＥ法、Ｆ法で製造した化合物（ＶＩＩ）とヒドラジ
ン水和物を反応させ一般式（ＩＩ）で表される化合物を
製造する。（ＶＩＩ）とヒドラジン水和物の反応は適宜
の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどの
アルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，
２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエ
タン及びこれらの混合溶媒があげられる。ヒドラジン水
和物の使用量は化合物（ＶＩＩ）に対して１〜１０モル
当量、好ましくは１．２〜５モル当量である。本反応は
通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約０℃〜１００℃
で、１〜１０時間かけて行われる。
【００２６】
【発明の効果】本発明によって提供される化合物(Ｉ)お
よびその塩は、骨吸収抑制効果を有し、骨吸収の亢進に
起因する骨量の減少を抑制する。したがって、本発明の
化合物(Ｉ)は、哺乳動物(例、マウス、ラット、ウサ
ギ、犬、ネコ、牛、豚、ヒト等)の骨粗鬆症の予防また
は治療に用いることができる。
【００２７】本化合物を人に投与する場合、投与方法は
経口的、非経口的いずれのルートによってもよい。経口
投与のための組成物としては、固体または液体の剤形、
具体的には錠剤(糖衣錠、フィルムコーテイング錠を含
む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル
剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などがあげられ
る。かかる組成物は自体公知の方法によって製造され製
剤分野において通常用いられる担体もしくは賦形剤を含
有するものである。例えば、錠剤用の担体、賦形剤とし
ては乳糖、でんぷん、庶糖、ステアリン酸マグネシウム
などがあげられる。
【００２８】非経口投与のための組成物としては、たと
えば注射剤、坐剤などがあげられ、注射剤は皮下注射
剤、皮内注射剤、筋肉注射剤などの剤形を包含する。か
かる注射剤は自体公知の方法、すなわち化合物(Ｉ)を通
常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に懸濁
または乳化することによって調製される。注射用の水性
液としては生理食塩水、等張液などがあげられ、必要に
より適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、非イオン性界面活性剤などと併用して
もよい。油性液としてはゴマ油、大豆油などがあげら
れ、溶解補助剤としては安息香酸ベンジル、ベンジルア
ルコールなどを併用してもよい。調製された注射液は通
常適当なアンプルに充填される。
【００２９】本化合物(Ｉ)またはその塩を骨粗鬆症予防
治療剤として使用する場合、成人１日当たりの投与量
は、経口投与の場合１−５００mg、好ましくは１０〜２
００mgであると推定される。つぎに化合物(Ｉ)の骨吸収
抑制作用および骨粗鬆症治療効果の測定法および結果を
示す。
【００３０】[骨吸収抑制作用]骨吸収作用の測定はロイ
スの方法[ジャーナル・オブ・クリニカル・インベステ
ィゲーション(J. Clin. Invest.)４４,１０３−１１６
(１９６５)]によった。すなわち、妊娠１９日目の Spra
gue- Dawley系ラット１匹に45Ｃa(カルシウムの同位元
素、ＣaＣl2溶液)を５０μＣi皮下注射し、翌日開腹
し、無菌的に胎児ラットを取り出し、解剖顕微鏡下で胎
児ラットの左右の前腕骨(橈骨、尺骨)を躯幹より切り離
し、さらに可能な限り結合織、軟骨を除いて骨培養サン
プルとした。骨を一片ずつ０.６mlのＢＧＪb メディウ
ム(Fitton-Jackson modification [ＧＩＢＣＯ Labor
atories（米国)］に牛血清アルブミン２mg／mlを含む）
中で ３７℃で２４時間培養した後、化合物を１０μg／
mlとなるように加えた上記メディウムでさらに２日間培
養をつずけた後、メディウム中の45Ｃaの放射活性と骨
中の45Ｃaの放射活性を測定し、次式に従って骨からメ
デイウム中へ放出した45Ｃaの比率(％)を求めた。
【数１】
【００３１】同腹の胎児から得た骨を化合物を加えない
で同様に２日間培養したものを対象群とした。各群５個
の骨から得られた値の平均値±標準偏差を求め、この値
の対象群の値に対する比率(％)を求め〔表１〕に示し
た。
【表１】
【００３２】[骨粗鬆症治療効果]ＳＡＭ Ｒ／１系マ
ウスを１３週令で両側の卵巣を摘除し、その翌日から、
１週に６日間、３週間に１７日間、検体化合物を経口投
与した。最終投与の翌日、マウスの左大腿骨を取り出し
た。大腿骨は滑車を取り外した後、長軸に直角に遠位部
３分の１の部分を切断し、その骨髄を０.２規定水酸化
カリウム水溶液で溶解し除去したのち、ガラス試験管に
入れ、電気乾燥器内に置き１００℃で３時間乾燥して乾
燥重量を秤量した。各群６匹ないし８匹のマウスの測定
値から得られた値の平均値±標準誤差を求め、〔表２〕
に示した。
【表２】 ────────────────────────── 群 投与日量 乾燥重量 (mg／kg) (mg) ────────────────────────── 偽手術 ０ １０.１８ 対照群 ±０.１８** 卵巣摘除 ０ ９.１６ 対照群 ±０.０９ 化合物(実施例５) ３０ １０.３１ 投与群 ±０.３１** ────────────────────────── 卵巣摘除対照群に対する有意差 ＊； p＜０.０５, ＊＊； p＜０.０１
【００３３】[骨粗鬆症予防・治療効果]６週齢の雄スプ
ラーグ ドウリー（Sprague Dawley）系ラットに検体
（化合物）を２日間腹腔内投与した後、３日目にラット
右坐骨神経切断を行い、１７日目に左右の脛骨を取り出
した。脛骨は、長軸に直角に近位部２分の１部分を切断
した後、１１０℃で６時間乾燥して乾燥重量を秤量し
た。各群６匹のラットの測定値から得られた値の平均値
±標準誤差を求め、〔表３，表４〕に示した。
【表３】 ──────────────────────────────── 乾燥重量（mg） ───────────────── 群 投与日量 右脛骨 左脛骨 (mg／kg) ──────────────────────────────── 偽手術 ０ 99.8±3.9** 109.7±1.5 対照群 手 術 ０ 79.4±2.1 106.7±1.1 対照群 化合物(実施例10) １ 146.8±5.8** 157.0±6.6** 投与群 ──────────────────────────────── 手術対照群に対する有意差 ** p＜ ０.０１
【表４】 ──────────────────────────────── 乾燥重量（mg） ───────────────── 群 投与日量 右脛骨 左脛骨 (mg／kg) ──────────────────────────────── 偽手術 ０ 98.1±3.5** 97.5±0.6 対照群 手 術 ０ 77.3±1.7 99.6±2.4 対照群 化合物(実施例41) １ 134.4±4.5** 143.7±5.2** 投与群 ──────────────────────────────── 手術対照群に対する有意差 ** p＜ ０.０１
【００３４】参考例１ ２−メルカプトピリミジン（７．３ｇ）、Ｎ−（２−ブ
ロモエチル）フタルイミド（１６．５ｇ）、炭酸カリウ
ム（１０．８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）（８５ml）の混合物を室温で３時間かきまぜ
た。反応混合物を水に注ぎ、析出結晶をろ取し、Ｎ−
［２−（２−ピリミジニルチオ）エチル］フタルイミド
（１７．３ｇ，９３％）を得た。エタノール−イソプロ
ピルエーテルから再結晶、淡黄色プリズム晶。融点１４
９−１５０℃。
【００３５】参考例２〜２０ 参考例１と同様にして〔表５，６〕の化合物を得た。
【表５】
【表６】
【００３６】参考例２１ １−ブロモ−５−クロロペンタン（１０．０ｇ），チオ
フェノール（５．９４ｇ），炭酸カリウム（７．４５
ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）の
混合物を室温で４時間かきまぜた。反応混合物は水に注
いで酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗，乾燥
（ＭｇＳＯ4）後濃縮乾固した。残留物にフタルイミド
カリ（１１．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１００ml）を加え、９０℃で２時間かきまぜた。反
応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を水洗，乾燥（ＭｇＳＯ4）後、析出する結晶をろ
取、イソプロピルエーテルから再結晶し、Ｎ−（５−フ
ェニルチオペンチル）フタルイミド（１４．９ｇ，８５
％）の無色プリズム晶を得た。融点：８７−８８℃
【００３７】参考例２２〜２６ 参考例２１と同様にして〔表７〕の化合物を得た。
【表７】
【００３８】参考例２７ Ｎ−［２−（２−ピリミジニルチオ）エチル］フタルイ
ミド（１７．１ｇ）、ヒドラジン水和物（２１ｇ）およ
びエタノール（２００ml）の混合物を還流下に１時間か
きまぜた。析出結晶をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮、２
−（２−ピリミジニルチオ）エチルアミン（６．６ｇ，
７１％）を油状物として得た。ＮＭＲ（δppm in CDC
l3）： １．６１（２Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．５２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）．
【００３９】参考例２８〜５２ 参考例２７と同様にして〔表８〜１１〕の化合物を油状
物として得た。
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【００４０】参考例５３ 参考例２１と同様にしてＮ−［４−［（４−メトキシフ
ェニル）チオ］ブチル］フタルイミドを得た。アセトン
−イソプロピルエーテルから再結晶した。融点：６１−
６２℃。
【００４１】参考例５４ 参考例１と同様にしてＮ−［４−［（２−チアゾリル）
チオ］ブチル］フタルイミドを得た。エタノールから再
結晶した。融点：６０−６１℃。
【００４２】参考例５５ 参考例１と同様にしてＮ−［４−［（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオ］ブチル］
フタルイミドを得た。エタノールから再結晶した。融
点：９２−９３℃。
【００４３】参考例５６ 参考例２７と同様にして４−［（４−メトキシフェニ
ル）チオ］ブチルアミンの油状物を得た。 ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ３）：1.50(2H,s),
1.53-1.88(4H,m),2.77(2H,t,J=7Hz),3.77(3H,s),3.93(2
H,t,J=7Hz),6.83(4H,s).
【００４４】参考例５７ 参考例２７と同様にして４−［（２−チアゾリル）チ
オ］ブチルアミンの油状物を得た。 ＮＭＲ（δppm in CDCl3）：1.37(2H,s),1.52-1.67(2H,
m),1.82(2H,m),2.74(2H,t,J=7Hz),3.24(2H,t,J=7Hz),7.
21(1H,d,J=3Hz),7.67(1H,d,J=3Hz).
【００４５】参考例５８ 参考例２７と同様にして４−［（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）チオ］ブチルアミン
の油状物を得た。 ＮＭＲ（δppm in CDCl3）：1.61(2H,m),1.69(2H,s),1.
88(2H,m),2.77(2H,t,J=7Hz),3.37(2H,t,J=7Hz),3.92(3
H,s).
【００４６】実施例１ ４−(フェニルチオ)ブチルアミン(７.９０g),オルトギ
酸エチル(１２.９g)及び亜リン酸ジエチル(２４.１g)を
１５０℃で一夜かきまぜた。反応混合物を減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール(５０：１,v／v)で溶出
する画分から、テトラエチル ４−(フェニルチオ)ブチ
ルアミノメチレンビスホスホネート(１１.１g,５４％)
を無色油状物として得た。核磁気共鳴スペクトル(以下
ＮＭＲと略)(δ値,ＣＤＣl3中)： 1.34(12H,t,J＝7Hz),
1.50−1.70(4H,m), 2.85(2H,t,J＝7Hz), 2.93(2H,t,J
＝7Hz), 3.23(1H,t,J＝22Hz), 4.12−4.30(8H,m), 7.10
−7.40(5H,m).
【００４７】実施例２ 実施例１と同様に４−(４−クロロフェニルチオ)ブチル
アミンからテトラエチル ４−(４−クロロフェニルチ
オ)ブチルアミノメチレンビスホスホネートを無色油状
物として得た(４０％)。 ＮＭＲ δ(ＣＤＣl3)： 1.34(12H,t,J＝7Hz), 1.55−1.
70(4H,m), 2.86(2H,t,J＝7Hz), 2.90(2H,t,J＝7Hz), 3.
23(1H,t,J＝22Hz), 4.12−4.29(8H,m), 7.24(4H,s).
【００４８】実施例３ 実施例１と同様にして３−(フェニルチオ)プロピルアミ
ンからテトラエチル３−(フェニルチオ)プロピルアミノ
メチレンビスホスホネートを無色油状物として得た(３
３％)。 ＮＭＲ δ(ＣＤＣl3)： 1.35(12H,t,J＝7Hz), 1.65−1.
80(2H,m), 2.95(2H,d,J＝7Hz), 3.01 (2H,d,J＝7Hz),
3.27(1H,t,J＝22Hz), 4.10−4.30(8H,m), 7.10−7.40(5
H,m).
【００４９】実施例４ 実施例１と同様にして２−(フェニルチオ)エチルアミン
からテトラエチル ２−(フェニルチオ)エチルアミノメ
チレンビスホスホネートを無色油状物として得た(２８
％)。 ＮＭＲ δ(ＣＤＣl3)： 1.33(12H,t,J＝7Hz), 3.05(4H,
s), 3.27(1H,t,J＝22Hz), 4.12−4.29(8H,m), 7.14−7.
40(5H,m).
【００５０】実施例５ テトラエチル ４−(フェニルチオ)ブチルアミノメチレ
ンビスホスホネート(１１.１g)を濃塩酸(１５０ml)に溶
解し、２.５時間還流した。反応液を減圧下濃縮した
後、水を注ぎ析出した結晶をろ取し、４−(フェニルチ
オ)ブチルアミノメチレンビスホスホン酸の白色粉末
（４.９４g）を得た。この粉末(４.０８g)のメタノール
(５０ml)懸濁液にナトリウムメチラート(２８％メタノ
ール溶液１３.３g)を加え、 室温で１時間かきまぜた
後、減圧下濃縮した。残留物にメタノールを 加え、析
出した白色沈澱をろ取し、これを水−メタノールから再
結晶し、４−(フェニルチ オ)ブチルアミノメチレンビ
スホスホン酸テトラナトリウム塩の白色粉末(３.９ ０
g,４３％)を得た。 融点：３００℃以上 元素分析値 Ｃ11Ｈ15ＮＯ6ＳＰ2Ｎa4・Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ,28.65; Ｈ,3.72; Ｎ,3.04 実測値： Ｃ,28.50; Ｈ,3.69; Ｎ,2.95 ＮＭＲ δ(Ｄ2Ｏ)： 1.67−1.86(4H,m), 2.91(1H,t,J＝
17Hz), 3.06(2H,t,J＝7Hz), 3.24(2H,t,J＝7Hz), 7.25
−7.50(5H,m).
【００５１】実施例６ 実施例５と同様にしてテトラエチル ４−(４−クロロ
フェニルチオ)ブチルアミノメチレンビスホスホネート
から４−(４−クロロフェニルチオ)ブチルアミノメチレ
ンビスホスホン酸テトラナトリウム塩の白色粉末(６８
％,再結晶溶媒 水−メタノール)を得た。 融点：３００℃以上 元素分析値 Ｃ11Ｈ14ＣlＮＯ6ＳＰ2Ｎa4・1/2Ｈ2Ｏと
して 計算値： Ｃ,27.15; Ｈ,3.11; Ｎ,2.88 実測値： Ｃ,27.28; Ｈ,3.40; Ｎ,2.94 ＮＭＲ δ(Ｄ2Ｏ)： 1.65−1.90(4H,m), 2.90(1H, t,J
＝17Hz), 3.04(2H,t,J＝7Hz), 3.23(2H,t,J＝7Hz), 7.3
9(4H,s).
【００５２】実施例７ 実施例５と同様にして、テトラエチル ３−(フェニル
チオ)プロピルアミノメチレンビスホスホネートから３
−(フェニルチオ)プロピルアミノメチレンビスホスホン
酸テトラナトリウム塩(４５％,再結晶溶媒 水−ＭeＯ
Ｈ)を得た。 融点：３００℃以上 元素分析値 Ｃ10Ｈ13ＮＯ6ＳＰ2Ｎa4・Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ,26.86; Ｈ,3.38; Ｎ,3.13 実測値： Ｃ,27.12; Ｈ,3.48; Ｎ,2.97 ＮＭＲ δ(Ｄ2Ｏ)： 2.00(2H,quintet,J＝7Hz), 2.89(1
H,t,J＝17Hz), 3.10(2H,d,J＝7Hz), 3.32(2H,d,J＝7H
z), 7.25−7.55(5H,m).
【００５３】実施例８ 実施例５と同様にして、テトラエチル ２−(フェニル
チオ)エチルアミノメチレンビスホスホネートから２−
(フェニルチオ)エチルアミノメチレンビスホスホン酸テ
トラナトリウム塩の白色粉末(４３％,再結晶溶媒 水−
メタノール)を得た。 融点：３００℃以上 元素分析値 Ｃ9Ｈ11ＮＯ6ＳＰ2Ｎa4・1/2Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ,25.48; Ｈ,2.85; Ｎ,3.30 実測値： Ｃ,25.37; Ｈ,2.90; Ｎ,3.19 ＮＭＲ δ(Ｄ2Ｏ)： 2.75(1H,t,J＝17Hz), 3.24(4H,s),
7.27−7.57(5H,m).
【００５４】実施例９ 実施例１と同様に４−（２−ピリジルチオ）ブチルアミ
ンからテトラエチル４−（２−ピリジルチオ）ブチルア
ミノメチレンビスホスホネートを無色油状物として得た
（収率５４％）。 ＮＭＲ δ(ＣＤＣl3)： 1.34(12H,t,J＝7Hz),1.60-1.90
(4H,m), 2.88(2H,t,J=7Hz), 3.18(2H,t,J=7Hz), 3.26(1
H,t,J=22Hz), 4.10-4.30(8H,m), 6.96(1H,ddd,J=7,5,1H
z), 7.16(1H,d,J=8Hz), 7.47(1H,ddd,J=8,7,2Hz), 8.42
(1H,ddd,J=5,2,1Hz).
【００５５】実施例１０ テトラエチル ４−（２−ピリジルチオ）ブチルアミノ
メチレンビスホスホネート（２.５０ｇ）の塩酸（４０m
l）溶液を還流下３時間かきまぜた。反応液を減圧下濃
縮し、残留物にアセトンを加えて析出した白色沈澱を濾
取、水−メタノールから再結晶し、４−（２−ピリジル
チオ）ブチルアミノメチレンビスホスホン酸塩酸塩の白
色粉末（１.４６ｇ，７０％）を得た。 融点：１７６−１７８℃ 元素分析 Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ6ＳＰ2・ＨＣlとして 計算値：Ｃ,30.58; Ｈ,4.88; Ｎ,7.13 実測値：Ｃ,30.59; Ｈ,5.10; Ｎ,7.02 ＮＭＲ δ(Ｄ2Ｏ)：1.80-2.00(4H,m), 3.35-3.47(4H,
m), 3.53(1H,t,J=17Hz), 7.70(1H,dd,J=7,6Hz), 7.95(1
H,d,J=8Hz), 8.36(1H,dd,J=8,7Hz), 8.53(1H,d,J=6Hz).
【００５６】実施例１１〜３１ 実施例１と同様にして〔表１２〜１５〕の化合物を油状
物として得た。
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【００５７】実施例３２ テトラエチル ４−（フェニルチオ）ブチルアミノメチ
レンビスホスホネート（１．２０ｇ）のジクロロメタン
（１０ml）溶液に氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸（４８７
mg）を少量ずつ加えた後、０℃で２時間かきまぜた。反
応混合物を５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液，飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液ついで水の順に洗浄、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）後、濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付しクロロホルム−メタノール（５
０：１，v／v）で溶出する画分からテトラエチル ４−
（フェニルスルフィニル）ブチルアミノメチレンビスホ
スホネート（１．０５ｇ，８５％）を無色油状物として
得た。 ＮＭＲ（δppm in ＣＤＣｌ3）： 1.34(12H,t,J=7Hz),
1.45-2.00(4H,m), 2.82(2H,t,J=7Hz), 2.85(2H,t,J=7H
z), 3.21(1H,t,J=22Hz), 4.08-4.32(8H,m), 7.48-7.67
(5H,m)
【００５８】実施例３３〜３５ 実施例３２と同様にして〔表１６〕の化合物を得た。
【表１６】
【００５９】実施例３６〜３９ 実施例５と同様にして〔表１７〕の化合物を得た。
【表１７】
【００６０】実施例４０ テトラエチル ４−［（２−ピリジン １−オキシド）
チオ］ブチルアミノメチレンビスホスホネート（１．１
４ｇ）のアセトニトリル（２０ml）溶液にブロモトリメ
チルシラン（１．８０ｇ）を滴下したのち、一夜室温で
かきまぜた。反応混合物に水を加え、室温でさらに１時
間かきまぜたのち、減圧下濃縮した。残留物をメタノー
ル（１０ml）に溶解したのちナトリウムメトキシド（２
８％メタノール溶液，２．７２ｇ）を加え、室温で１時
間かきまぜた後、減圧下濃縮した。残留物にアセトンを
加え、析出した白色沈殿をろ取し、これを水−メタノー
ルから再結晶し、４−［（２−ピリジン １−オキシ
ド）チオ］ブチルアミノメチレンビスホスホン酸トリナ
トリウム塩の白色粉末（２２０mg，２０％）を得た。 融点： ３００℃以上 元素分析値： Ｃ10Ｈ15Ｎ2Ｏ7Ｐ2ＳＮａ3・１．５Ｈ2
Ｏとして 計算値： Ｃ，２５．８２； Ｈ，３．９０； Ｎ，
６．０２ 実測値： Ｃ，２６．１６； Ｈ，３．８０； Ｎ，
５．８８
【００６１】実施例４１ テトラエチル ４−（２−ピリミジルチオ）ブチルアミ
ノメチレンビスホスホネート（７．０ｇ）のアセトニト
リル（７０ml）溶液に、ブロモトリメチルシラン（１
３．８ｇ）を加え、室温で１５時間かきまぜた。水（５
ml）を加え、反応混合物は減圧下に濃縮した。残留物に
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％，１
８．０ｇ）およびエーテル（１００ml）を加え析出する
結晶をろ取後、水−メタノールから再結晶し４−（２−
ピリミジルチオ）ブチルアミノメチレンビスホスホン酸
テトラナトリウム塩 １水和物（２．１ｇ，３０％）を
得た。無色プリズム晶、融点３００℃以上。 元素分析値： Ｃ9Ｈ13Ｎ3Ｏ6Ｐ2ＳＮａ4・Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ，２３．３４； Ｈ，３．２６； Ｎ，
９．０７ 分析値： Ｃ，２３．６９； Ｈ，３．５７； Ｎ，
８．９５
【００６２】実施例４２〜５０ 実施例４１と同様にして〔表１８〕の化合物を得た。
【表１８】
【００６３】実施例５１ テトラエチル ３−（４−ピリジルチオ）プロピルアミ
ノメチレンビスホスホネート（７．４ｇ）及び濃塩酸
（５０ml）の混合物を２時間還流下に加熱後、減圧下に
濃縮した。残留する結晶をろ取し、３−（４−ピリジル
チオ）プロピルアミノメチレンビスホスホン酸 １／２
水和物（４．３ｇ，７７％）を得た。水から再結晶し
た。融点２８０−２８１℃ 元素分析値： Ｃ9Ｈ16Ｎ2Ｏ6Ｐ2Ｓ・１／２Ｈ2Ｏとし
て 計算値： Ｃ，３０．７７； Ｈ，４．８７； Ｎ，
７．９８ 分析値： Ｃ，３０．６０； Ｈ，５．０９； Ｎ，
７．９２
【００６４】実施例５２〜６０ 実施例５１と同様にして〔表１９〕の化合物を得た。
【表１９】
【００６５】実施例６１ ５−（２−ピリジルチオ）ペンチルアミノメチレンビス
ホスホン酸 １水和物（０．７５ｇ）をメタノール（２
０ml）に懸濁し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶
液（２８％，１．０ｇ）を加え室温で５時間かきまぜ
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留する固体を水−
メタノールから再結晶、５−（２−ピリジルチオ）ペン
チルアミノメチレンビスホスホン酸ジナトリウム塩
１．５水和物（０．５９１ｇ，６９％）を得た。融点３
００℃以上。 元素分析値：Ｃ11Ｈ18Ｎ2Ｏ6Ｐ2ＳＮａ2・１．５Ｈ2Ｏ
として 計算値：Ｃ，２９．９４； Ｈ，４．８０； Ｎ，６．
３５ 分析値：Ｃ，３０．０５； Ｈ，４．５８； Ｎ，６．
３６
【００６６】実施例６２〜６５ 実施例６１と同様にして〔表２０〕の化合物を得た。
【表２０】
【００６７】実施例６６ 実施例１と同様にして、テトラエチル ４−［（４−メ
トキシフェニル）チオ］ブチルアミノメチレンビスホス
ホネートを油状物として得た。 ＮＭＲ（δppm in CDCl3）：１．３５（１２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），１．５８−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．９
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２７（１２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝２２Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１２−４．３０（８Ｈ，
ｍ），６．８２（４Ｈ，ｓ）．
【００６８】実施例６７ 実施例１と同様にして、テトラエチル ４−［（２−チ
アゾリル）チオ］ブチルアミノメチレンビスホスホネー
トを油状物として得た。 ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ３）：1.34(12H,t,J
=7Hz),1.58-1.69(3H,m),1.76-1.87(2H,m),2.88(2H,t,J=
7Hz),3.23(2H,t,J=7Hz),3.24(1H,t,J=22Hz),4.13-4.29
(8H,m),7.21(1H,d,J=3Hz),7.66(1H,d,J=3Hz).
【００６９】実施例６８ 実施例１と同様にして、テトラエチル ４−［（１−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チ
オ］ブチルアミノメチレンビスホスホネートを油状物と
して得た。 ＮＭＲ（δppm in CDCl3）：1.35(12H,t,J=7Hz),1.59-
1.93(5H,m),2.89(2H,t,J=7Hz),3.24(1H,t,J=22Hz),3.38
(2H,t,J=7Hz),3.92(3H,s),4.14-4.31(8H,m).
【００７０】実施例６９ 実施例５１と同様にして４−［（４−メトキシフェニ
ル）チオ］ブチルアミノメチレンビスホスホン酸を得
た。融点：１８８〜１８９℃。 元素分析値：Ｃ12Ｈ21ＮＯ7Ｐ2Ｓ・Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ,37.22 ; Ｈ, 5.99 ; Ｎ, 3.62. 分析値：Ｃ,36.99 ; Ｈ, 6.19 ; Ｎ, 3.74.
【００７１】実施例７０ 実施例６１と同様にして４−［（４−メトキシフェニ
ル）チオ］ブチルアミノメチレンビスホスホン酸ジナト
リウム塩を得た。水−メタノールから再結晶した 。融点：３００℃以上。 元素分析値：Ｃ12Ｈ19ＮＯ7Ｐ2ＳＮa2・２Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ,32.08 ; Ｈ, 5.16 ; Ｎ, 3.12. 分析値：Ｃ,32.05 ; Ｈ, 5.06 ; Ｎ， ３．２６．
【００７２】実施例７１ テトラエチル ４−［（２−チアゾリル）チオ］ブチル
アミノメチレンビスホスホネート（６．３４ｇ）のアセ
トニトリル（１００ｍｌ）溶液にブロモトリメチルシラ
ン（１２．２７ｇ）を加え、室温で１５時間かきまぜ
た。水（３．３ml）を反応混合物に加え、減圧下に濃縮
した。残留物をメタノール（５０ml）に懸濁し、ナトリ
ウムメチラート（２８％メタノール溶液，１５．５ml）
を加えた。エーテル（１５０ml）で処理して析出する固
体をろ取し、水−メタノールから再結晶、４−［（２−
チアゾリル）チオ］ブチルアミノメチレンビスホスホン
酸ジナトリウム塩（３．３６ｇ）を得た。融点：３００
℃以上。 元素分析値：Ｃ8Ｈ14Ｎ2Ｏ6Ｐ2Ｓ2Ｎa2・２.５Ｈ2Ｏと
して 計算値：Ｃ,21.29 ; Ｈ, 4.24 ; Ｎ, 6.21. 分析値：Ｃ,21.11 ; Ｈ, 4.42 ; Ｎ, 6.08.
【００７３】実施例７２ 実施例４０と同様にして４−［（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）チオ］ブチルアミノ
メチレンビスホスホン酸テトラナトリウム塩を得た。水
−メタノールから再結晶した。融点：３００℃以上。 元素分析値：Ｃ7Ｈ15Ｎ2Ｏ7Ｐ2Ｎa4として 計算値：Ｃ,18.00 ; Ｈ, 3.24 ; Ｎ, 14.99. 分析値：Ｃ,18.25 ; Ｈ, 3.62 ; Ｎ, 14.70.
【００７４】実施例７３ 実施例１０と同様にして４−［（２−ピリジル）スルフ
ィニル］ブチルアミノメチレンビスホスホン酸を得た。
水−エタノールから再結晶した。融点：２３５〜２４０
℃。 元素分析値：Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ7Ｐ2Ｓ・Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ,30.77 ; Ｈ, 5.17 ; Ｎ, 6.67. 分析値：Ｃ,30.87 ; Ｈ, 5.28 ; Ｎ， ６．７９．
【００７５】実施例７４ テトラエチル ４−（フェニルチオ）ブチルアミノメチ
レンビスホスホネート（２．５ｇ）のエタノール（２０
ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（４５０mg）のエタノー
ル（２０ml）溶液を加えた。混合物を還流下に４時間加
熱した後、減圧下に濃縮した。残留物を水に溶解し、ア
ンバーライト（Amberlite）ＣＧ−５０（Ｈ+型）カラム
に付した。水で溶出し、ジエチル ４−（フェニルチ
オ）ブチルア ミノメチレンビスホスホネート モノナ
トリウム塩（８１０mg）を得た。メタノール−ヘキサン
から再結晶した。融点：１４３〜１４５℃。 ＮＭＲ（δppm in D2O）：1.27(6H,t,J=7Hz),1.65-1.95
(4H,m),3.05(2H,t,J=7Hz),3.3-3.4(2H,m),3.46(1H,t,J=
18.5Hz),3.9-4.1(4H,m),7.25-7.5(5H,m). 元素分析値：Ｃ15Ｈ26ＮＯ6Ｐ2ＳＮa・1/2Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ,40.73 ; Ｈ, 6.15 ; Ｎ, 3.17. 分析値：Ｃ,40.70 ; Ｈ, 6.18 ; Ｎ, 3.25.
【００７６】実施例７５ テトラエチル ４−（フェニルチオ）ブチルアミノメチ
レンビスホスホネート（１．０ｇ）のアセトニトリル
（１０ml）溶液にブロモトリメチルシラン（０．９８
ｇ）を加え、室温で２日間かきまぜた。水を反応混合物
に加え、減圧下に濃縮した。残留する固体をろ取し、水
−メタノールから再結晶、エチル ４−（フェニルチ
オ）ブチルアミノメチレンビスホスホネート（３．３６
ｇ）を得た。融点：１８９〜１９０℃。 ＮＭＲ（δppm in d6-DMSO）：1.17(3H,t,J=7Hz),1.5-
1.9(4H,m),2.96(2H,t,J=7Hz),3.16(2H,broad t,J=7Hz),
3.36(1H,t,J=18Hz),3.8-4.0(2H,m),7.1-7.3(5H,m),7.48
(3H,broad s). 元素分析値：Ｃ13Ｈ23ＮＯ6Ｐ2Ｓ・1/2Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ,39.80 ; Ｈ, 6.17 ; Ｎ, 3.57. 分析値：Ｃ,39.93 ; Ｈ, 6.00 ; Ｎ， ３．６６．
【００７７】実施例７６ エチル ４−（フェニルチオ）ブチルアミノメチレンビ
スホスホネート０．５水和物（０．２ｇ）を１Ｎ Ｎａ
ＯＨ（０．５ml）に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨで溶液のｐ
Ｈを７に調節した後、アンバーライト（Amberlite）Ｃ
Ｇ−５０（Ｈ+型）カラムに付した。水で溶出し、エチ
ル ４−（フェニルチオ）ブチルアミノメチレンビスホ
スホネート モノナトリウム塩（１２０mg）を得た。水
−エタノールから再結晶した。融点：１６７〜１６９
℃。 ＮＭＲ（δppm in D2O）：1.26(3H,t,J=7Hz),1.65-2.0
(4H,m),3.05(2H,t,J=7Hz),3.3-3.45(2H,m),3.47(1H,t,J
=18Hz),3.9-4.1(4H,m),7.25-7.5(5H,m). 元素分析値：Ｃ13Ｈ22ＮＯ6Ｐ2ＳＮa・1/2Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ,37.69 ; Ｈ, 5.60 ; Ｎ, 3.38. 分析値：Ｃ,37.31 ; Ｈ, 5.48 ; Ｎ， ３．４１．

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 [式中、Ａは置換されていてもよい環状基を、Ｒ1は水素
    原子または低級アルカノイル基を、Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4および
    Ｒ5は同一または異なって水素原子または低級アルキル
    基を、m は０,１または２を、nは２から１０の整数を示
    す]で表されるビスホスホン酸誘導体またはその塩。
  2. 【請求項２】一般式(II) 【化２】 ［式中、Ａは置換されていてもよい環状基を、nは２か
    ら１０の整数を示す］で表されるアミン誘導体を一般式
    （III） ＣＨ（ＯＲ6）3 （III） ［式中、Ｒ6は低級アルキル基を示す］で表されるオル
    トギ酸エステル誘導体および一般式（IV） 【化３】 ［式中、Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9およびＲ10は同一または異なっ
    て低級アルキル基を示す］で表される亜リン酸エステル
    誘導体と反応させ、さらに所望によりアシル化反応、酸
    化反応または／および加水分解反応に付すことを特徴と
    する一般式（I） 【化４】 [式中、Ａは置換されていてもよい環状基を、Ｒ1は水素
    原子または低級アルカノイル基を、Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4および
    Ｒ5は同一または異なって水素原子または低級アルキル
    基を、m は０,１または２を、nは２から１０の整数を示
    す]で表されるビスホスホン酸誘導体またはその塩の製
    造方法。
  3. 【請求項３】請求項１の化合物またはその塩を含有して
    なる骨吸収抑制剤。
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