JPH0530814B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はペプスタチンと少なくとも式：
をもつ化合物１種を同時投与する温血動物の胃潰
瘍治療法に関連性を有し、本発明はペプスタチン
と少なくとも式をもつ１化合物より成る調剤組
成物に関するものである。 人の胃潰瘍の正確な原因はわからないが、胃酸
はこの病気の原因の本質的要因の一つと考えられ
ている。最近胃酸分泌が少なくも部分的に胃粘膜
側壁細胞にあるヒスタミンH2−受容体によつて
仲介されまたすべての分泌促進剤によつておこる
胃酸分泌はこれらの受容体の特定拮抗質によつて
抑制されうることが発見された〔ブラツク．J.
W.らのNature、236、385−390（1972）；ブリム
ブルコンブ．R.W.らのJ.Int.Med.Res.、３、86−
92（1975）〕。最初市販に成功したヒスタミンH2−
受容体拮抗質、シメチジン（）： は今や潰瘍治療剤として広く使われている。最近
紹介されたヒスタミンH2−受容体拮抗質ラニチ
ジン（） は今や世界各国に市販使用されている。 潰瘍の病因における蛋白質分解酵素、ペプシン
の役割は完全にはわかつていない。ペプシンは動
物の実験的におこした潰瘍の生長に主役を演ずる
様見られているが、これは初めの損傷をおこすよ
りもむしろ壊死組織のペプシン消化による傷拡大
によるであろう。ペプシンがただれの全原因であ
り酸は痛みを生じまた治癒をおくらせることもあ
りうる。 (1) ウメザワ、H.らはJ.Antibiotics、23、259−
262（1970）に構造式 をもつペンタペプチド、ペプスタチンは酵素、
ペプシンの特殊コンプレキシング剤であると発
表している。ペプスタチンは幽門結紮（シエ
イ）ねずみの胃潰瘍生成を防ぐと発見された。 (2) ミヤワキらは長野県農業試験場畜産試験場研
究報告14、14−25（1977）〔Chem.Abstracts、
90、34373X（1979）〕に豚飼料に＞50ppmのペ
プスタチン添加は胃液のペプシン活性を抑えま
た潰瘍の発生を防ぐと報告している。 (3) ボネビー、O.らはGut.20、624−628（1979）
に十二指腸潰瘍をもつ患者におけるペプスタチ
ン対プラセボの２重盲目無秩序臨床試験結果を
報告している。ペプスタチンは１日７回100mg
薬量を投与されたが、この量は１日18時間胃液
のペプシン活性を抑制するに十分であつた。こ
れらは十二指腸潰瘍の治癒又は症候学において
ペプスタチンとプラセボの間に著しい差違は認
められなかつた。 (4) スヴエンドセン、Ｌ、B.らはScand.J.
Gastroent.、14、929−392（1979）に胃潰瘍を
もつ患者におけるペプスタチン対プラセボの２
重盲目無秩序臨床試験の結果を報告している。
ペプスタチンを100mg薬量で１日７回投与した。
しかし胃潰瘍の治癒にも症候にもペプスタチン
の影響を何も検出できなかつた。 (5) ストラウス．R.J.らはSung.Forum.28、361
−363（1977）中でねずみにおけるストレス潰瘍
試験においてシメチジン又はカルベノクソロン
のいずれかの２又は３日以上の予処理によつて
潰瘍発生がかなり減少されると報告している。
上記薬剤を両方共に与えるならば僅か半日の予
投薬によつて著しい潰瘍減少が認められた。カ
ルベノクロソンは分泌抑制剤又は抗−ペプシン
剤であるが、胃粘液合成を刺激する様働らく。 (6) ダジヤニ．E.Z.らはJ.Pharmacol.Exp.
Ther.、210、373−377（1979）にねずみのスト
レス潰瘍試験においてシメチジンとプロパンセ
リン臭化物の混合は相乗的潰瘍治療活性を表わ
しまたシメチジンとチオプロパゼイト塩酸塩の
混合物は付加的潰瘍治療活性を表わすことを発
表している。プロパンセリン臭化物（抗−コリ
ン性剤）とチオプロパゼイト塩酸塩（精神安定
剤）は各々胃分泌を抑制する様働らく。 (7) British Medical Journal、95−96（1980）は
種々の新潰瘍治療剤の多数の研究結果を発表し
ている。ペプシン拮抗質については次のとおり
記述している：「ペプシン拮抗質使用の結果に
は一様に失望している。アミロペクチンは十二
指腸潰瘍患者に何の効果も示さず、またサクラ
ルフエイトは胃潰瘍に何の効果もなかつた。試
験管内でも生体内でも最も効力あるペプシン拮
抗質、ペプスタチンでさえ十二指腸潰瘍の治療
およびヘマテメシスおよびメレナをもつと認め
られた患者の回帰性出血防止の公式調節試験に
効果なかつた。 (8) 米国特許第4101650号は中心粒子が重炭酸ナ
トリウムより成りそれが水溶性被膜につつまれ
それが更にペプスタチンと水溶性被膜につつま
れている長時間働らくペプスタチン浮遊性ミニ
カプセルを発表している。胃液中の炭酸ガス発
生のためこのミニカプセルは胃の中で浮き、こ
れは普通のペプスタチンがペプシン抑制約１時
間であるのに比べ３−５時間もつ。 (9) 米国特許第4062863号は式： （式中Ｒは水素、低級アルキル又は
（CH2）2Z′CH−HET′を表わし、ＺとZ′は各い
おう又はメチレンを表わしかつHETと
HET′は各任意にメチル又はブロモで置換され
たイミダゾール環、任意にヒドロキシン、メト
キシ、クロロ又はブロモで置換されたピリジン
環、チアゾール環又はイソチアゾール環を表わ
す。）をもつヒスタミンH2−受容体拮抗質およ
びその製薬上許容される塩を発表している。 米国特許第4120968号、4120973号および
4166857号は上記特許の分割特許で実質的に同
じ発表である。 (10) 公開されたヨーロツパ特許出願第30092号は
式： をもつヒスタミンH2−拮抗質を発表している。
上式中R1とR2は水素又は任意にハロゲン置換
アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
アルキルを表わすが、但し少なくともR1とR2
の何れかはハロゲン置換アルキル、シクロアル
キル又はシクロアルキルアルキルとする；Ｘは
任意に１又は２置換基をもつフエニル環又は
Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた１、２又は３のヘ
テロ原子をもちまた任意にハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、アクキルチオ、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシおよびアミノから選ばれた
１置換基をもつ５−又は６−員複素環状芳香族
環を表わし；ＹはＯ、Ｓ、直接結合、メチレ
ン、シス又はトランスヴイニレン、スルフイニ
ル又はNR4（但しR4はＨ又はアルキルとする）
を表わし；ｍは０乃至４の数としｎは１乃至５
の数とする；R3は特にABとする、但しＡは特
に３，４−ジオクソシクロブテン−１，２−ジ
イル基であり、Ｂは特にNR7R8であり、R7と
R8は特に水素、アルキル、ハロアルキル、ア
ルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル
（第１ヒドロキシ）アルキル又は（第１アミノ）
アルキルであり、又はR7とR8はそれらの結合
している窒素と共に任意にＯ又はNR9（但しR9
はＨ又はアルキルとする）をもつ５−又は５−
員環を形成する。 上記(9)および(10)にあげた特許は１，２−ジ（任
意に置換された）アミノシクロブテン−３，４−
ジオン核をもつと発表しているヒスタミンH2−
受容体拮抗質の例としてあげられる。他にも特許
があるが、未だペプスタチンと共に投与した場合
抗潰瘍活性を向上する化合物および本発明の式
をもつ化合物は発表されていない。 本発明によれば、潰瘍治療法として優れた方法
も提供される。本発明はその１形態においてペプ
シン抑制剤、ペプスタチンと式： をもつ少なくとも１ヒスタミンH2−受容体拮抗
質又はその製薬上許容される酸付加塩、水化物又
は溶媒和物の混合物より成る製薬組成物に関係し
たものである。 〔式中R1とR2は、各々無関係に水素、低級アル
キルを示し、またR1が水素の時R2はプロパルギ
ルまたは でもよく、ｎは２乃至５の整数とし、ｒは１乃至
４の整数とし、R3とR4は各無関係に水素又は低
級アルキルを表わし、又はR3とR4がその結合し
ている窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノ、
ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノまたはオ
クタメチレンイミノを形成する〕 本発明は他の形態において胃潰瘍治療を要する
温血動物にペプスタチンの消化活性抑制量と式
をもつ少なくとも１化合物又はその製薬上許容さ
れる酸付加塩、水化物又は溶媒和物の潰瘍発生抑
制有効量を同時投与することより成る上記動物の
潰瘍治療法に関するものである。更に他の形態に
おいて本発明は温血動物の胃潰瘍治療に式をも
つ少なくとも１化合物又はその製薬上許容される
酸付加塩、水化物又は溶媒和物の潰瘍発生抑制有
効量を投与する方法において、上記動物にペプス
タチンの消化活性抑制量を同時投与することによ
つて有効治療に要する式をもつ化合物の量を減
少することより成る改良法に関するものである。 式をもつ化合物それ自体はわれわれの発明で
なくわれわれの仲間のアルドー．A.アルギエリ
とロンニーR.クレンシヨウの発明である。 式をもつ化合物はこの動物における薬理学的
研究からわかるとおり比較的無毒な物質である。
これらの研究は市販H2−拮抗質シメチジンと実
質的に同じ毒性状態を示した。シメチジンが広く
使われて副作用の発生少なく比較的安全とわかつ
ているが、もちろん更にこの様な薬剤の副作用責
任を減少することが望ましい。式をもつ化合物
は種々の動物実験によつて、動物状態と投与法に
よるが、胃酸分泌抑制剤としてシメチジンと大体
同等から約150倍の効力をもつことがわかつてお
り、製造例１と３の好ましい化合物は蛍光投与に
おいてシメチジンの約20乃至25倍の効力があつ
た。この効力差に基づいて製造例１と３の化合物
の経口薬量はシメチジンの約1/20乃至1/25とな
り、したがつて副作用予想発生率はそれだけ減少
する。普通シメチジンの経口薬量は300mg、１日
４回に与えるが製造例１と３の化合物の普通薬量
は約12−15mg、１日４回に与える。更に式をも
つ化合物の必要薬量のペプスタチンの消化活性抑
制量を同時投与することによつて減少することが
本発明の目的であつた。下に示すとおりこの同時
投与によつて式をもつ化合物の同量を単独投与
するに比べて約３倍の効力となるので、式をも
つ化合物の薬量を更に1/3に減少できるのである。 ペプスタチンも動物の薬理学的実験によつて比
較的無毒物質とわかつており、そのLD50はあら
ゆる動物実験で3000mg／Kgを超えた〔スヴエンド
センL.B.らのScand.J.Gastroent.、11、459−463
（1976）〕。それは経口投与において本質的に吸収
されず、潰瘍消化不良症の人間患者にペプスタチ
ン700mgを毎日３ケ月間迄経口投与しても副作用
は認められなかつた。〔スヴエンドセン、L.B.ら
（1976）上記〕ペプスタチンはペプシン生成を抑
制しないが、蛋白質分解活性の全くない１：１ペ
プシン−ペプスタチン複合物を生成して消化活性
を抑制する。 潰瘍消化不良症の患者においてペプスタチンが
胃の消化活性を抑制するが胃酸性度に影響をもた
ないことが証明されている〔スヴエンドセン・L.
B.らのScan.J.Gastroent.、11、459−463
（1976）〕。反対にヒスタミンH2−受容体拮抗質シ
メチジンは普通ボランテイーヤにおけるおよび十
二指腸潰瘍をもつ患者における基本と刺戟された
胃酸分泌の両方に対抗することがわかつている
〔バーランド．W.L.らのBrit.J.Clin.Pharmacol.、
２、481−486（1975）およびロングストレス．G.
F.らのNew England J.Med.、294、801−804
（1976）〕。しかしペプシン分泌におけるその効果
は小さい〔バインダー．H.G.とドナルドソンJr.
R.M.、のGastroenterology、74、371−375
（1978）〕。これら研究結果はペプスタチンとシメ
チジンはちがつた機構によつて作用することを示
している。式をもつ化合物の胃酸分泌における
抑制効果はまた消化活性におけるよりも著しく大
きく、この点についてその薬理学的性質はシメチ
ジンのそれと同じである。 下記試験において0.75N HCl1.0mlを経口注入
したねずみに生じた胃潰瘍を式をもつ最も好ま
しい化合物（製造例１のもの）又は上記化合物と
ペプスタチンで予処理しておいたねずみに生じた
胃潰瘍と比較した。最新市販製品ラニチジンおよ
びラニチジンとペプスタチンで予処理した比較試
験も行なつた。ラニチジンはねずみと犬に経口投
与した場合胃酸分泌抑制においてシメチジンの約
４倍と６倍それぞれ効果がある。 実施例 試験方法 胃ただれをおこさせるにロバートらの方法
〔Gastroenterology、77、433−443（1979）〕の修
正法を用いた。ロングエバンス成長雄ねずみ（ニ
ユーヨーク、アルトン、ブルースプルースフアー
ム）の体重280−300ｇを用いた。動物を別個の籠
に入れ試験前飼料と水をそれぞれ24時間と18時間
断つた。翌日カヴアージによつて0.75N HCl 1.0
mlを動物の胃に注入する30分前に試験化合物を経
口投与した。動物はNCl投与30分前に試験化合物
とペプスタチンの混合物で、また10分前に一定量
のペプスタチン（20mg／Kg経口）で処理された。 実験室における以前の試験でペプスタチンのこ
の薬量（20mg／Kg経口）は18時間幽門結紮ねずみ
におけるペプシン活性と対抗した潰瘍生成を完全
に抑制することがわかつていた。HCl溶液を与え
て１時間後動物に安楽死溶液Ｔ−61 0.2ml（ナ
シヨナル ラボラトリーズ社）を腹腔内に注射し
て殺した。 動物の胃を取出し大わん曲部にそつて切開き塩
溶液で洗い肉眼検査とただれ記録のため標準位置
に平らに止めた。ポラロイド接近カメラ（ポラロ
イド社）で胃写真をとり写真から記録を検査し
た。記録目的に最短１mmをもつただれのみを考え
た。各動物の胃潰瘍のひどさを上記基準を満たす
ただれの最大連続長さ（mm）の合計と定義した。
傷生成抑制パーセントは次のとおり計算される： （ただれmm、対照薬）−（ただれmm
、試験薬）／（ただれmm、対照薬）×100 単独結果についてｔ−検査を用いて結果を分析
しまたプロビツト分析を用いて服量応答から
ED50を計算した〔フインネイ、Probit
Analysis，、３版、ユニバシテイ プレス、ケン
ブリツジ、英国（1971）〕。 製造例１の化合物（図中においては実施例１の
化合物とも称する）とラニチジン（ブリストル−
マイヤーズ社、ブリストル研究所薬化学研究部に
よつて合成された）をHCl １当量にとかし
NaOHでPH5.5に調節した。ペプスタチン（万有
製薬株式会社）を数滴のトウイーン−80（アトラ
ス ケミカル インダストリーズ）と均一化しペ
プスタチンの懸濁水液をつくつた。これらの各化
合物をカヴアージによつて２ml／Kg容量で経口投
与した。 試験結果 非処理ねずみに対するHCl点滴注入は長さ１−
10mm、巾１−３mmの長いバンドを成すひどい胃た
だれを起した。これらのただれは主として本体
（胃の酸とペプシンを分泌する部分）中にあり、
腔はひどく侵されていなかつた。また前胃（非分
泌部）には傷は認められなかつた。これらの発見
は上記ロバートらの文献による報告と同じであ
る。 HCl点滴注入前の製造例１の化合物薬量25、50
又は75mg／Kgによるねずみの予備処理は薬量に比
例して胃ただれ生成を減少した。製造例１をもつ
化合物プラス ペプスタチン20mg／Kgによるねず
みの予処理は製造例１の化合物50および75mg／Kg
において抑制効果を著しく向上した。この向上は
25mg／Kgにおいてもみられたが、その差違はあま
り著しくなかつた（0.05＜ｐ＜0.10）。図１は製
造例１の化合物単独および製造例１の化合物とペ
プスタチンの各薬量においてえられた対照ねずみ
（予処理をしない）の胃ただれに対する胃ただれ
減少率を示している。図１に示す結果をフインネ
イによるプロピツト分析によつて分析すれば、製
造例１の化合物の応答は薬量の対数に対して直線
的でありまたペプスタチン添加は薬量応答を平行
的に左に移動することを示した。これらの結果は
図２に示している。図２から製造例１化合物単独
および製造例１化合物とペプスタチン混合物の
ED50値はそれぞれ115と30mg／Kgであり、したが
つて混合物は製造例１化合物単独よりも３倍以上
効力をもつことを示している。 HCl点滴注入前のラニチジン薬量25、50、75又
は100mg／Kgによるねずみの予備処理は同様に薬
量に比例して胃ただれ生成を減少した。ペプスタ
ンをラニチジンと共に与えた場合ラニチジン単独
使用よりも抑制効果が向上することはなかつた。
図３はラニチジン単独とラニチジンとペプスタン
混合物の各使用薬量における対照ねずみ（非予処
理）の胃ただれに対してえられたただれ減少率を
図示している。図３における結果をフインネイに
よるプロビツト分析により分析した処、ラニチジ
ンの応答は化合物薬量の対数に対し直線的であり
またペプスタナン添加は薬量応答を平行して左に
移動することがわかつた。これらの結果を図４に
示している。図４からラニチジン単独およびラニ
チジンとペプスタチン混合物のED50値はそれぞ
れ123mg／Kgと104mg／Kgとわかつた。混合物とラ
ニチジン単独との効力比は1.18で１と余りちがわ
なかつた。 これらの試験結果を表１にまとめた。製造例１
の化合物とラニチジンの各単独投与のED50は実
質的に同じであることがわかる。しかし各化合物
をペプスタチンと共に投与した場合製造例１の化
合物は潰瘍生成に対し保護向上（3.5倍）を示し
たが、ラニチジンは殆んど保護向上を示さなかつ
た。故に製造例１の化合物とペプスタチン混合物
の効力はラニチジンとペプスタチン混合物のそれ
の約３倍であつた。 表 １ 製造例１の化合物とラニチジンの各単独又はペ
プスタチンとの混合におけるHClによる胃損傷生
成抑制の比較 潰瘍生成抑制のED50（mg／Kg）化合物 単独 ペプスタチン添加 効力比a 製造例１ 115 33 3.5 ラニチジン 123 104 1.18 ａ 化合物単独効力の混合物（ペプスタチン添
加）効力に対する比。 製造例３、4b、4c、4f、６及び8cの化合物を同
様にペプスタチンと組み合わせて投与する同様の
試験で、各化合物単独の場合に比しておおよそ３
倍活性である。 すなわち製造例３の化合物の場合のペプスタチ
ンとの併用でED50値が40mg／Kg程度である。 また、製造例１の化合物、製造例３、4b、4c、
4f、６及び8cの化合物それぞれとペプスタチンの
併用によつては、前記試験中何ら問題となる副作
用徴候は認められない。 H2−受容体の拮抗作用とそれにつづく分泌抑
制効果はHCl供給が外からのものであるから多分
この試験における潰瘍治療効果の機構ではない。
動物実験は化合物の90％以上が72時間以内に大便
に排泄されることを示しているので、経口投与後
のペプスタチンの吸収は極めて僅かである。故に
ペプスタチン経口投与後の蛋白質分解活性の抑制
は主としてこの化合物の局部効果によるであろ
う。 本発明の最大利益をえるためにはペプスタチン
投薬量が実際にその日の間位胃消化活性を実質的
完全に抑制する程度であることが望ましい。ペプ
スタチンが潰瘍患者に薬量100mg、１日７回（食
事時と食後２時間および就床時）投与した場合ペ
プシン活性は１日18時間抑制された。 本発明の好ましい１実施態様においてペプスタ
チンは約100mgの薬量を１日７回投与される。本
発明の好ましい他の実施態様においてはペプスタ
チン約175mgを１日４回投与する。本発明のより
好ましい実施態様においてはペプスタチンは米国
特許第4101650号に記載のとおり浮遊性ミニカプ
セルの形で投与される。ペプスタチン浮遊性ミニ
カプセルは普通ペプスタチンの約３−５倍長時間
ペプシン抑制をするので、この形でペプスタチン
約100mg入り浮遊性ミニカプセルを例えば４回投
与できる。 ペプスタチンと同時に投与される式をもつ化
合物の投薬量は患者の体重の様な項目だけでなく
また胃酸抑制必要度および使用特定化合物効力に
よる。使用特定薬量の決定は医師の判断による。
下記するハンデンヘインポーチ犬試験において、
シメチジンは約3.3ミクロモル／Kgの経口ED50を
もつている。普通の大人のシメチジン経口服用量
は300mgで１日４回に与えられる。普通大人の式
をもつ化合物（ペプスタチンなし）の最初の経
口薬量はこの同じ試験の経口ED50から容易に決
定される。故に式をつ化合物の経口ED50が0.33
ミクロモル／Kgであるならば普通の初期薬量（ペ
プスタチンなし）は約30mgで１日４回与えられる
であろう。ペプスタチンと同時に投与する時は普
通初期服用量は約15mgを１日４回与える。同様の
計算は非経口投与量についてもできる。これらの
初期薬量（および１日の投与回数）はもちろん特
定患者の特定状況に対する薬量滴定によつて変
る。） 本発明の利益をえるには式をもつ化合物とペ
プスタチンの単一投薬形態における物理的混合が
不要であることはこの分野の知識ある者には認め
られるであろう。２活性成分を別々にとるばかり
でなくまたこれらを別の投与法によつて与えても
よい。ペプスタチンは胃の局部作用によつてその
固化を与え経口投与の必要があるが、式をもつ
化合物は経口又は非経口で投与できる。しかし便
宜上普通それも経口投与が好ましい。 本発明は胃潰瘍治療を必要とする温血動物にペ
プスタチンの消化活性抑制量および式をもつ化
合物少くも１種又はその製薬上許容される酸付加
塩、水化物又は溶媒和物の潰瘍発生抑制有効量を
同時投与することにより成る上記動物の胃潰瘍治
療法を提供する。人に対する式をもつ好ましい
化合物の普通投薬量は約２乃至約100mg（最良は
約40乃至約50mg）で１日３−４回（最良は４回）
に与えられる。式をもつ最も好ましい化合物
（製造例１の化合物）の通常投薬量は約２乃至約
15mg好ましくは約４乃至約10mgである。ペプスタ
チンの人への好ましい投薬量は１日７回投与の場
合の約100mgから約４回投与の場合の約175mg迄で
ある。しかし本発明のより好ましい実施態様にお
いてペプスタチンがその浮遊性ミニカプセル形で
ある場合の好ましい薬量は約100mgのペプスタチ
ンを含むミニカプセルを１日４回投与する事であ
る。 本発明はまた温血動物に式をもつ化合物の少
なくも１種又はその製薬上許容される酸付加塩、
水化物又は溶媒和物の潰瘍発生抑制有効量を投与
する胃潰瘍治療法において、ペプスタチンの消化
活性抑制量を同時に投与して式をもつ化合物の
有効治療必要量を減少することにより成る改良法
を提供するものである。 本発明によつてまたペプスタチンの消化活性抑
制量と式をもつ化合物の少なくとも１種又はそ
の製薬上許容される酸付加塩、水化物又は溶媒和
物の潰瘍発生抑制有効量より成る胃潰瘍治療に便
利な単位薬量調剤組成物が提供される。好ましい
実施態様の単位薬量形は式をもつ好ましい化合
物の１種約２乃至約100mg、好ましくは約４乃至
約50mgとペプスタチンの約100乃至約175mgを含
む。最も好ましい実施態様における組成物は約２
乃至約15mg、好ましくは約４乃至約10mgの式を
もつ化合物および約100乃至約175mgのペプスタチ
ンを含む。 本明細書で使う式をもつ化合物の製薬上許容
される酸付加塩とは製薬上許容される無毒有機又
は無機塩との１塩又は２塩を意味する。この様な
酸はよく知られており塩酸、臭化水素酸、硫酸、
スルフアミン酸、りん酸、硝酸、マレイン酸、フ
マル酸、こはく酸、蓚散、安息香酸、メタンスル
ホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、くえん酸、カ
ンスルホン酸、レヴリン酸等がある。塩はこの分
野で既知の方法でつくられる。 本発明実施において式をもつ化合物とペプス
タチンの投与には広範な製薬形態が使用できる。
故に固体担体を使用すれば調剤品は錠剤とし、粉
末又はペレツト形で硬質ゼラチン、カプセルに入
れ又はトローチ又は口腔錠形にできる。液体担体
を使うならば調剤品は軟質ゼラチンカプセルの
形、シロツプ、乳濁液、懸濁水液又は非水液とし
又は式をもつ化合物の場合は注射用無菌溶液又
は懸濁液にできる。これら調剤投薬形は普通の方
法で製造される。 式をもつ化合物の製法 式をもつ化合物は式： （式中R5はハロゲン、フエノキシ、置換フエノ
キシ、アルコキシ等の様なよい離脱基を表わす）
をもつ化合物を出発物質として用いて種々の方法
で製造できる。適当する離脱基はこの分野の知識
ある者にはよく知られている。R5は低級アルコ
キシ、特にメトキシとエトキシが好ましい。 式をもつ化合分は式をもつ化合物から下記
反応方式１と２に示すとおり種々の反応方式によ
つて製造できる。 〔但し式中のＡは： （ｒは１乃至４の整数とし、R3とR4は各無関係
に水素又は低級アルキル基を表わし、又はR3と
R4がその結合している窒素原子と共にピロリノ、
ピペリジノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイ
ミノまたはオクタメチレンイミノを形成する）を
表わす。以下においても同じ〕 反応は不活性有機溶媒中で行なわれる。メタノ
ールは便利で容易に入手できる溶媒である。反応
温度は精密を要しない。殆どの出発物質はよい反
応性をもち、室温以下、例えば０−10℃で反応を
行なわせるとよい。反応性の幾分わるい化合物に
おいては室温で反応を行なわせると便利である。
ある場合反応を完了させるため反応混合物温度を
あとで上昇（例えば50−60℃に）するとよい。 反応方式２におけるＸは普通の離脱基、例えば
フルオロ、クロロ、ブロモ、アイオド、−O3SR6
（但しR6は低級アルキル〔例えばメタンスルホネ
イト〕、アリール又は置換アリール〔例えばベン
ゼンスルホネイト、ｐ−ブロモベンゼンスルホネ
イト又はｐ−トルエンスルホネイト〕を表わす）、
−O3SF、アセトキシ又は２，４−ジニトロフエ
ノキシである。便利と経済の点からＸがクロロで
ある化合物の使用が好ましい。式、および
をもつ化合物製造の反応条件は反応方式１に記載
したとおりである。式をもつ化合物とAXとの
反応はアルカノール、アセトニトリル、ジメチル
ホルマミド、ジメチルズルムフオキシド、アセト
ン等の様な不活性有機溶媒中で行なわせる。反応
はメタノール、エタノール又はイソプロパノール
の様なアルカノール中で行なわせるとよい。反応
温度は精密を要しない。反応は約０乃至約200℃
の温度で行なわせることができる。低温において
は反応はおそいが、高温においては通常分離と副
成物生成によつて生成物純度がわるくなる。反応
は室温で行なうのが好ましい。式をもつ化合物
とAXの式をもつ化合物生成反応は酸受容体と
して働らいて反応を促進する塩基の存在で行なわ
せるとよい。適当する塩基には例えばNaOH、
KOH、LiOH、トリエチルアミン、ジメチルア
ニリン、ナトリウム、エチラート等がある。 好ましい実施態様において式をもつ化合物は
構造式1a： （式中R2は水素、低級アルキル又はプロパギル
を表わし；ｎは２乃至５の整数とし；ｒは１乃至
４の整数とし；かつR3とR4は各無関係に水素又
は低級アルキルを表わし又R3とR4がその結合し
ている窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノ、
ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、又はオ
クタメチレンイミノを形成してもよい）をもつ化
合物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、水
化物又は溶媒和物である。 現在考えると式をもつ特に好ましい化合物に
は次のものがある： (a) １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）−プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−３，４−ジオン又はその製薬上許容される
無毒酸付加塩、水化物又は溶媒和物； (b) １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）−プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−３，４−ジオン塩酸塩； (c) １−アミノ−２−〔３−（３−ジメチルアミノ
メチルフエノキシ）−プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン又はその製薬上許容さ
れる無毒酸付加塩、水化物又は溶媒和物； (d) １−アミノ−２−〔３−（３−ピロリジノメチ
ルフエノキシ）−プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−３，４−ジオン又はその製薬上許容される
無毒酸付加塩、水化物又は溶媒和物； (e) １−メチルアミノ−２−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）−プロピルアミノ〕シク
ロブテン−３，４−ジオン又はその製薬上許容
される無毒酸付加塩、水化物又は溶媒和物； (f) ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピル−アミノ〕−１−（２−ピロピニル
アミノ）シクロブテン−３，４−ジオン又はそ
の製薬上許容される無毒酸付加塩、水化物又は
溶媒和物； (g) ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピル−アミノ〕−１−（３−ピリジル）
メチルアミノシクロブテン−３，４−ジオン又
はその製薬上許容される無毒酸付加塩、水化物
又は溶媒和物； (h) １−アミノ−２−〔３−（３−ヘキサメチレン
イミノメチル−フエノキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン又はその製薬上
許容される無毒酸付加塩、水化物又は溶媒和
物； (i) １−アミノ−２−〔３−（３−ヘプタメチレン
イミノメチル−フエノキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン又はその製薬上
許容される無毒酸仏付加塩、水化物又は溶媒和
物； (j) １−アミノ−２−〔３−（３−オクタメチレン
イミノメチル−フエノキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン又はその製薬上
許容される無毒酸付加塩、水化物又は溶媒和
物。 本発明の化合物の製造に使われ式をもつ出発
物質は知られ又はこの技術分野で知られている。
例えばSynthesis 961−994ページ（1980年12月）
のA.H.シユミツトによる文献を参照されたい。 ヒスタミンH2−受容体拮抗質は人を含む動物
の胃分泌物の有効な抑制剤であると示されている
〔ブリムブルコムらのJ.Int.Med.Res.、３、86
（1975）〕。ヒスタミンH2−受容体拮抗質シメチジ
ンの臨床的評価はそれが胃潰瘍症の治療における
効果ある治療剤と示されている。〔グレイらの
Lancet、１、8001（1977）〕。ヒスタミンH2−拮抗
質の胃分泌防止活性を決定する標準動物型２種は
ガストリツク フイスツラねずみとハンデンヘイ
ン ポーチ犬である。この２動物における式を
もつ数化合物のED50を表２と３に示している。 ガストリツク フイスツラねずみにおける胃分泌
抑制活性の測定 排管挿入時の体重240−260ｇの雄ロングエバン
スねずみを使用した。前胃の前部壁中にステイン
レス鋼排管を挿入する仕様方法はペアらの記載と
同様に行なつた。〔Laboratory Animal
Science、27、244（1977）〕。フイスツラ成分は計
画され操作方法は上記文献に記載どおり行なつ
た。処置後動物を堅い床におが屑をしいた籠に
個々に入れ恢復期間中飼料と水を自由にとらせ
た。処置後少なくも15日間動物を試験目的に使用
しなかつた。 試験開始前20時間は動物に水は自由にしたが飼
料は与えなかつた。採取直前排管を開き温塩溶液
又は蒸留水30〜40mlで胃を洗い残留物を全部排除
した。止めねじの代りにカテーテルを排管にねじ
込みねずみを長さ40cm、巾15cm、高さ13cmの透明
プラスチツク籠に入れた。籠の底にはカテーテル
がそれをとおつてたれる様な巾約1.5cm、長さ25
cmのすき間があつた。こうしてねずみは拘束され
ず採取時間中籠を自由に動くことができた。試験
のあとの事はリドレイらの記載〔Research.
Comm.Chem.Rath.Parm.、17、365（1977）〕に記
載のとおり行なつた。 胃洗浄後の初めの４時間の採取胃分泌液は汚染
の危険があるので捨てた。経口試験のためカテー
テルを排管からとりはずし再び止めねじを入れ
た。水（２ml／Kg）を胃挿管法によつて投与し動
物を再び45分間籠にもどした。この時止めねじを
取りはずし胃分泌液採取用小プラスチツクびんを
つけたカテーテルをつけた。２時間試料採取（こ
れは対照分泌液である）後カテーテルを取りはず
し止めねじをつけた。今や胃挿入法によつて２
ml／Kg容量の試験薬を投与した。45分後止めねじ
をはずし、小プラスチツクびん付きカテーテルを
取りつけ更に２時間試料を採取した。試験薬の効
力を検べるため第２試料分泌液を対照試料と比較
した。 試験化合物を非経口的に評価する場合は初め60
分の採取液を捨てた直後２ml／Kgの試験化合物賦
形液を動物にip又はsc注射する。２時間試料を採
取（対照分泌液）し動物に２ml／Kg容量の試験化
合物をip又はsc注射する。更に２時間試料を採取
し、その分泌液を薬剤効力測定のため対照試料と
比較するのである。 試料を容量測定のため目盛管中で遠心分離し
た。自動ビユレツトと電位PH計（ラジオメータ
ー）を使つて１ml試料を0.02N NaOHでPH7.0に
滴定して滴定酸度を測定した。滴定酸生成量は容
量（ml）と酸濃度（ミリ当量／）を乗じて算出
（マイクロ当量）した。 結果は対照読みに対する制御率パーセトで表わ
した。服用量応答曲線をつくり回帰分析によつて
ED50値を計算した。各薬量に対し少なくも３匹
を用いまた最小３薬量を服用量応答曲線の決定に
使つた。 ハンデンヘイン ポーチ犬における胃分泌抑制活
性の測定 手術前、選ばれた雄犬の一般健康状態について
血液学と血液化学性質をえまた評価をした。犬に
テイツシユ ヴアツクス５（DHLP−ピツトマン
−ムーア）をワクチン注射し一般動物小屋にて４
週間観察したので初期病気ははつきりする。手術
前犬は24時間のみを与え絶食させた。 ナトリウム ペントサール（アボツト）25〜30
ml／Kgを静脈内注射して麻酔させた。その後の麻
酔はメトキシフルラン（ピツトマン−ムーア）で
保つた。胸骨劒状突起から臍迄の中央直線白切開
はよい露出ができまた締切容易である。胃を処置
できる様引出し大わん局部を数全角所でのばし切
開の選んだ線にそつてとめた。胃本体からポケツ
トをつくつたので真の壁細胞液をえた。本体容量
の約30％を切除した。排管はデヴイトおよびハー
キンズ〔J.Appl.Physiol.、14、138（1959）〕によ
る寸法と付属具をもつナイロン又はデルリンの様
な軽重量生理学的不活性物質でできている。処置
後犬に抗生物質と鎮痛剤を投与した。恢復に２〜
３週間かかつた。実験を次のとおり行なつた。各
実験前一夜（〜18時間）絶食し水だけ与えた。犬
を吊包帯に入れ伏在静脈を薬剤投与のためカニユ
ーレした。塩基としてヒスタミン（10μｇ／Kg／
時）およびクロロフエニラミンマレエイト（0.25
mg／Kg／時）をハーヴアード注入ポンプを使つて
持続注入した。（６ml／時容量）90分間注入によ
つて犬は酸生成定常状態となつた。この時点で薬
剤は通常塩溶液（対照）を0.5ml／Kgの量で30分
にわたり分泌促進剤と同時に投与した。経口研究
を行なう場合は薬剤を５mg／Kgの量で胃がヴアー
ジによつて投与した。分泌促進剤注入はつづけ、
また15分胃液試料は4.5時間とつた。各試料は大
体0.5mlとり、自動ビユレツトと電位PH計（ラジ
オメーター）を用いて１ml試料を0.2N NaOHで
PH7.0まで滴定して滴定酸度を決定した。滴定可
能酸生成量は容量（ml）に酸濃度（ミリ当量／
）を乗じて算出（マイクロ当量）した。 結果を対照読みに対する抑制率パーセントで表
わした。服用量応答曲線をつくりまた回帰分析に
よつてED50値を計算した。各薬量について３乃
至５匹を使用しまた服用量応答曲線決定に３薬量
の最小を用いた。 【表】 【表】 【表】 明細書と特許請求範囲で使用している“低級ア
ルキル”と“低級アルコキシ”とは炭素原子１乃
至６をもつ直鎖又は分鎖アルキル又はアルコキシ
基を意味する。これらは炭素原子１乃至４をもつ
ものが好ましく、最もよいのは炭素原子１乃至２
をもつ。また本明細書と特許請求範囲で使用する
“シクロ低級アルキル”とは炭素原子３乃至７、
好ましくは３乃至６をもつシクロアルキル環を意
味する。 セライトはジヨンズ−マンヴイル プロダクツ
社のけい藻土の商品名である。 次の製造例中温度はすべて摂氏度（℃）であ
る。 製造例 １ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン−
３，４−ジオン メタノール40ml中に１，２−ジメトキシシクロ
ブテン−３，４−ジオン1.97ｇ（13.9ミリモル）
の溶液を氷浴中5°に冷却しこれにメタノール40ml
中に３−（３−ヒペリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミン（ジヒドロクロライドからの）4.46
ｇ（13.9ミリモル）〔英国特許出願広告第2023133
号により製造〕の溶液を一度に入れた。室温で２
時間後5°に冷却し液に過剰無水アンモニア−ガス
を５分間吹込んだ。混合物を大気温で18時間攪拌
後濾過して生成物4.34ｇをえた。 生成物4.20ｇ（12.2ミリモル）を40mlの95％エ
タノール水溶液に懸濁させ2.0N HCl液6.11ml
（12.2ミリモル）を加え攪拌した。溶液をセライ
トにとおし濾過し0°に17時間おいた後濾過し首題
化合物塩酸塩4.33ｇをえた。融点254−257°。 C19H26ClN3O3に対する分析値％： 計算値：C60.08；H6.90；N11.06；Cl9.33 測定値（0.28％ H2Oに対し補正）： C59.73；H6.97；N11.14；Cl9.36。 製造例 ２ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン−
３，４−ジオン メタノール250ml中に３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミン（ジヒドロクロラ
イドからえた）43.37ｇ（0.135モル）の溶液をメ
タノール350ml中に１−アミノ−２−メトキシシ
クロブテン−３，４−ジオン 17.16ｇ（0.135モ
ル）の懸濁液を加え大気温で22時間攪拌後混合物
を濾過し生成物38.0ｇをえた。 生成物38.0ｇ（0.111モル）を95％エタノール
水溶液375ml中に懸濁させ攪拌しながら2.0N
NCl 55.3mlを加えた。混合物を濾過し首題化合
物塩酸塩40.5ｇえた。これは製造例１の生成物と
同じであつた。 生成物を30％エタノール水溶液にとかしシリカ
ゲルと木炭の層をとおして濾過し蒸発し固体をエ
タノール水溶液から再結晶させて精製して首題化
合物の無色塩酸塩をえた。融点257−259°。 C19H25N3O3HClに対する分析値： 計算値：C60.08；H6.90；N11.06；Cl9.33。 測定値：C59.82；H7.10；N10.87；Cl9.47。 製造例 ３ １−アミノ−２−〔３−（３−ジメチルアミノメ
チルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−３，４−ジオン メタノール40ml中に３−（３−ジメチルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミン1.41ｇ（6.77
ミリモル）〔ベルギー特許第867106号の方法によ
つて製造した〕と１−アミノ−２−メトキシシク
ロブテン−３，４−ジオン0.86ｇ（6.77ミリモ
ル）の混合物を大気温で20時間攪拌後濾過して首
題化合物1.95ｇをえた。 生成物1.95ｇ（6.43ミリモル）をエタノール35
mlに懸濁させ2.0N HCl3.21mlを攪拌しながら加
えた。混合物を濾過し固体をエタノール水溶液か
ら再結晶させて首題化合物塩酸塩をえた。融点
205−207°。 C16H21N3O3・HClに対する分析値： 計算値：C56.55；H6.52；N12.37；Cl0.43。 測定値：C56.25；H6.56；N12.36；Cl0.27。 製造例 ４ 製造例３の一般法を反復した、但しそこで使用
した３−（３−ジメチルアミノメチルフエノキシ）
プロピルアミンの代りに等モル量の (a) ３−（３−ピロリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミン、 (b) ３−（３−ヘキサメチレンイミノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミン、 (c) ３−（３−ヘプタメチレンイミノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミン、 (d) ４−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）ブ
チルアミン、 (e) ５−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）ペ
ンチルアミン、 (f) ３−（３−オクタメチレンイミノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミン、 をそれぞれ使用して次の化合物を製造した： (a) 塩酸塩として１−アミノ−２−〔３−（３−ピ
ロリジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン、融点192.5−
195°。 C18H23N3O3・HClに対する分析値： 計算値：C59.10；H6.61；N11.49；Cl9.69。 測定値：（0.55％ H2Oに対し補正）： C58.92；H6.73；N11.61；Cl9.41。 (b) 塩酸塩として１−アミノ−２−〔３−（３−ヘ
キサメチレンイミノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ〕シクロブテン−３，４−ジオン、融
点200−202°。 C20H27N3O3・HClに対する分析値： 計算値：C60.98；H7.16；N10.67；Cl9.00。 測定値：（0.28％ H2Oに対し補正）： C61.25；H7.14；N10.55；Cl8.61。 (c) １−アミノ−２−〔３−（３−ヘプタメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シ
クロブテン−３，４−ジオン、融点不定、徐々
に分解、〜200−240°。 C21H29N3O3に対する分析値： 計算値：C67.90；H7.87；N11.31。 測定値：C66.44；H7.74；N11.33。 (d) １−アミノ−２−〔４−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）ブチルアミノ〕シクロブテン−
３，４−ジオン、 (e) １−アミノ−２−〔５−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）ペンチルアミノ〕シクロブテン
−３，４−ジオン、 (f) １−アミノ−２−〔３−（３−オクタメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シ
クロブテン−３，４−ジオン、融点不定。 C22H31N3O3に対する分析値： 計算値：C68.54；H8.11；N10.90。 測定値：C68.42；H8.42；N11.10。 製造例 ５ １−メチルアミノ−２−〔３−（３−ピペリジノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブ
テン−３，４−ジオン メタノール40ml中に３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミン（ジヒドロクロラ
イドから）3.21ｇ（10.0ミリモル）の溶液をメタ
ノール40ml中に１，２−ジメトキシシクロブテン
−３，４−ジオン1.42ｇ（10.0ミリモル）の溶液
に加えた。10°で１時間、更に大気温で30分それ
ぞれおいた後、5°に冷却し過剰無水メチルアミン
を５分間液に吹込んだ。混合物を大気温で17時間
攪拌後濾過し生成物2.77ｇをえた。 生成物2.77ｇをエタノール40mlに懸濁させ2N
HCl水溶液4.07ml（8.1ミリモル）を加えて首題化
合物塩酸塩をえた。融点194−198°。 C20H27N3O3・HClに対する分析値： 計算値：C60.99；H7.16；N10.67。 測定値：（1.35％ H2Oに対し補正）： C60.63；H6.96；N10.71。 製造例 ６ ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミノ〕−１−（３−ピリジル）メチル
アミノシクロブテン−３，４−ジオン 製造例５の一般法を反復した。但しそこて使用
したメチルアミンの代りに３−アミノメチルピリ
ジン1.08ｇ（10.0ミリモル）を使用した。粗生成
物をシリカゲル（230−400メツシユ）62ｇ上にお
きフラツシユクロマトグラフ法を行ないメタノー
ル−１％ NH4OH含有塩化メチレンで勾配溶離
した。適当分別部分を集め、蒸発し固体残渣をメ
タノールから再晶出して首題化合物をえた。融点
174−178.5°。 C25H30N3O3に対する分析値： 計算値：C69.10；H6.96；N12.89。 測定値：（0.52％ H2Oに対し補正）： C68.80；H7.03；N12.74。 製造例 ７ ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミノ〕−１−プロピルアミノシクロ
ブテン−３，４−ジオン 製造例５の一般法を反復した、但しそこで使つ
たメチルアミンの代りにプロピルアミン4.0ml
（48.7ミリモル）を使用した。粗生成物をシリカ
ゲル（230−400メツシユ）60ｇ上におきフラツシ
ユクロマトグラフ法を行ないメタノール−塩化メ
チレンで勾配溶離をした。適当分別部分を併せ固
体残渣をメタノールから再晶出させて首題化合物
をえた。融点158−160°。 C22H31N3O3に対する分析値： 計算値：C68.54；H8.11；N10.90。 測定値：C68.11；H8.25；N11.21。 製造例 ８ 製造例６の一般法を反復した、但しそこで使つ
た３−アミノメチルピリジンの代りに過剰モル量
の (a) エチルアミン、 (b) ｎ−ブチルアミン、 (c) プロパルギルアミン、 をそれぞれ使用して次の化合物を生成した： (a) １−エチルアミノ−２−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン、 (b) １−ブテンアミノ−２−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン、 (c) ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピルアミノ〕−１−（２−プロピニルア
ミノ）シクロブテン−３，４−ジオン、融点
158−160°。 C22H27N3O3に対する分析値： 計算値：C69.27；H7.13；N11.02。 測定値：C69.26；H7.25；N10.78。 本発明に従えば、次なる態様も提供されること
が理解されよう。 １ 胃潰瘍の治療を要する温血動物にペプスタチ
ンの消化活性抑制量と式： 〔式中R1とR2は、各々無関係に水素又は低級
アルキルを表し、またR1が水素の時R2はプロ
パルギル又は でもよく、ｎは２乃至５の整数とし、ｒは１乃
至４の整数とし、R3とR4は各無関係に水素又
は低級アルキルを表わし、又はR3とR4がその
結合している窒素原子と共にピロリジノ、ピペ
リジノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノまたはオクタメチレンイミノを形成する〕で
示される化合物、又はその製薬上許容される無
毒酸付加塩、水化物、又は溶媒和物の潰瘍発生
抑制有効量を同時に投与することを特徴とする
上記動物の胃潰瘍治療法。 ２ 式を持つ化合物が構造式ａ： （式中R2は、水素、低級アルキル又はプロパ
ルギルであり、ｎが２乃至５の整数であり、ｒ
は１乃至４の整数であり、且つR3とR4は各無
関係に水素又は低級アルキルであり、又はR3
とR4がその結合している窒素原子と共に、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、又は
ヘプタメチレンイミノを形成する）で示される
化合物又はその製薬上許容される無毒酸付加
塩、水化物、又は溶媒和物である前記第１項に
記載の方法。 ３ R2が水素である前記第２項に記載の方法。 ４ ペプスタチンの薬量が100乃至175mgであり、
且つ式を持つ化合物の薬量が２乃至100mgで
ある、前記第１項から３項までのいずれかに記
載の方法。 ５ 式を持つ化合物の投薬量が、４乃至50mgで
ある、前記第４項に記載の方法。 ６ ペプスタチンが、ペプスタチン浮遊性ミニカ
プセル形である、前記第４項に記載の方法。 ７ ペプスタチンが、ペプスタチン浮遊性ミニカ
プセル形である、前記第５項に記載の方法。 ８ 胃潰瘍治療を要する温血動物にペプスタチン
100乃至175mgと、１−アミノ−２−〔３−（３−
ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミ
ノ〕シクロブテン−３，４−ジオン又は、その
製薬上許容される無毒酸付加塩、水化物又は溶
媒和物２乃至15mgを同時に投与することを特徴
とする上記動物の胃潰瘍治療法。 ９ 胃潰瘍治療を要する温血動物にペプスタチン
約100乃至175mgと１−アミノ−２−〔３−（３−
ジメチルアミノメチルフエノキシ）プロピルア
ミノ〕シクロブテン−３，４−ジオン又はその
製薬上許容される無毒酸付加塩、水化物又は溶
媒和物約２乃至約15mgを同時に投与することを
特徴とする上記動物の胃潰瘍治療法。 10 ペプスタチンをペプスタチン浮遊性ミニカプ
セルの形で投与する前記第８項又は第９項に記
載の方法。
瘍治療法に関連性を有し、本発明はペプスタチン
と少なくとも式をもつ１化合物より成る調剤組
成物に関するものである。 人の胃潰瘍の正確な原因はわからないが、胃酸
はこの病気の原因の本質的要因の一つと考えられ
ている。最近胃酸分泌が少なくも部分的に胃粘膜
側壁細胞にあるヒスタミンH2−受容体によつて
仲介されまたすべての分泌促進剤によつておこる
胃酸分泌はこれらの受容体の特定拮抗質によつて
抑制されうることが発見された〔ブラツク．J.
W.らのNature、236、385−390（1972）；ブリム
ブルコンブ．R.W.らのJ.Int.Med.Res.、３、86−
92（1975）〕。最初市販に成功したヒスタミンH2−
受容体拮抗質、シメチジン（）： は今や潰瘍治療剤として広く使われている。最近
紹介されたヒスタミンH2−受容体拮抗質ラニチ
ジン（） は今や世界各国に市販使用されている。 潰瘍の病因における蛋白質分解酵素、ペプシン
の役割は完全にはわかつていない。ペプシンは動
物の実験的におこした潰瘍の生長に主役を演ずる
様見られているが、これは初めの損傷をおこすよ
りもむしろ壊死組織のペプシン消化による傷拡大
によるであろう。ペプシンがただれの全原因であ
り酸は痛みを生じまた治癒をおくらせることもあ
りうる。 (1) ウメザワ、H.らはJ.Antibiotics、23、259−
262（1970）に構造式 をもつペンタペプチド、ペプスタチンは酵素、
ペプシンの特殊コンプレキシング剤であると発
表している。ペプスタチンは幽門結紮（シエ
イ）ねずみの胃潰瘍生成を防ぐと発見された。 (2) ミヤワキらは長野県農業試験場畜産試験場研
究報告14、14−25（1977）〔Chem.Abstracts、
90、34373X（1979）〕に豚飼料に＞50ppmのペ
プスタチン添加は胃液のペプシン活性を抑えま
た潰瘍の発生を防ぐと報告している。 (3) ボネビー、O.らはGut.20、624−628（1979）
に十二指腸潰瘍をもつ患者におけるペプスタチ
ン対プラセボの２重盲目無秩序臨床試験結果を
報告している。ペプスタチンは１日７回100mg
薬量を投与されたが、この量は１日18時間胃液
のペプシン活性を抑制するに十分であつた。こ
れらは十二指腸潰瘍の治癒又は症候学において
ペプスタチンとプラセボの間に著しい差違は認
められなかつた。 (4) スヴエンドセン、Ｌ、B.らはScand.J.
Gastroent.、14、929−392（1979）に胃潰瘍を
もつ患者におけるペプスタチン対プラセボの２
重盲目無秩序臨床試験の結果を報告している。
ペプスタチンを100mg薬量で１日７回投与した。
しかし胃潰瘍の治癒にも症候にもペプスタチン
の影響を何も検出できなかつた。 (5) ストラウス．R.J.らはSung.Forum.28、361
−363（1977）中でねずみにおけるストレス潰瘍
試験においてシメチジン又はカルベノクソロン
のいずれかの２又は３日以上の予処理によつて
潰瘍発生がかなり減少されると報告している。
上記薬剤を両方共に与えるならば僅か半日の予
投薬によつて著しい潰瘍減少が認められた。カ
ルベノクロソンは分泌抑制剤又は抗−ペプシン
剤であるが、胃粘液合成を刺激する様働らく。 (6) ダジヤニ．E.Z.らはJ.Pharmacol.Exp.
Ther.、210、373−377（1979）にねずみのスト
レス潰瘍試験においてシメチジンとプロパンセ
リン臭化物の混合は相乗的潰瘍治療活性を表わ
しまたシメチジンとチオプロパゼイト塩酸塩の
混合物は付加的潰瘍治療活性を表わすことを発
表している。プロパンセリン臭化物（抗−コリ
ン性剤）とチオプロパゼイト塩酸塩（精神安定
剤）は各々胃分泌を抑制する様働らく。 (7) British Medical Journal、95−96（1980）は
種々の新潰瘍治療剤の多数の研究結果を発表し
ている。ペプシン拮抗質については次のとおり
記述している：「ペプシン拮抗質使用の結果に
は一様に失望している。アミロペクチンは十二
指腸潰瘍患者に何の効果も示さず、またサクラ
ルフエイトは胃潰瘍に何の効果もなかつた。試
験管内でも生体内でも最も効力あるペプシン拮
抗質、ペプスタチンでさえ十二指腸潰瘍の治療
およびヘマテメシスおよびメレナをもつと認め
られた患者の回帰性出血防止の公式調節試験に
効果なかつた。 (8) 米国特許第4101650号は中心粒子が重炭酸ナ
トリウムより成りそれが水溶性被膜につつまれ
それが更にペプスタチンと水溶性被膜につつま
れている長時間働らくペプスタチン浮遊性ミニ
カプセルを発表している。胃液中の炭酸ガス発
生のためこのミニカプセルは胃の中で浮き、こ
れは普通のペプスタチンがペプシン抑制約１時
間であるのに比べ３−５時間もつ。 (9) 米国特許第4062863号は式： （式中Ｒは水素、低級アルキル又は
（CH2）2Z′CH−HET′を表わし、ＺとZ′は各い
おう又はメチレンを表わしかつHETと
HET′は各任意にメチル又はブロモで置換され
たイミダゾール環、任意にヒドロキシン、メト
キシ、クロロ又はブロモで置換されたピリジン
環、チアゾール環又はイソチアゾール環を表わ
す。）をもつヒスタミンH2−受容体拮抗質およ
びその製薬上許容される塩を発表している。 米国特許第4120968号、4120973号および
4166857号は上記特許の分割特許で実質的に同
じ発表である。 (10) 公開されたヨーロツパ特許出願第30092号は
式： をもつヒスタミンH2−拮抗質を発表している。
上式中R1とR2は水素又は任意にハロゲン置換
アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
アルキルを表わすが、但し少なくともR1とR2
の何れかはハロゲン置換アルキル、シクロアル
キル又はシクロアルキルアルキルとする；Ｘは
任意に１又は２置換基をもつフエニル環又は
Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた１、２又は３のヘ
テロ原子をもちまた任意にハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、アクキルチオ、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシおよびアミノから選ばれた
１置換基をもつ５−又は６−員複素環状芳香族
環を表わし；ＹはＯ、Ｓ、直接結合、メチレ
ン、シス又はトランスヴイニレン、スルフイニ
ル又はNR4（但しR4はＨ又はアルキルとする）
を表わし；ｍは０乃至４の数としｎは１乃至５
の数とする；R3は特にABとする、但しＡは特
に３，４−ジオクソシクロブテン−１，２−ジ
イル基であり、Ｂは特にNR7R8であり、R7と
R8は特に水素、アルキル、ハロアルキル、ア
ルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル
（第１ヒドロキシ）アルキル又は（第１アミノ）
アルキルであり、又はR7とR8はそれらの結合
している窒素と共に任意にＯ又はNR9（但しR9
はＨ又はアルキルとする）をもつ５−又は５−
員環を形成する。 上記(9)および(10)にあげた特許は１，２−ジ（任
意に置換された）アミノシクロブテン−３，４−
ジオン核をもつと発表しているヒスタミンH2−
受容体拮抗質の例としてあげられる。他にも特許
があるが、未だペプスタチンと共に投与した場合
抗潰瘍活性を向上する化合物および本発明の式
をもつ化合物は発表されていない。 本発明によれば、潰瘍治療法として優れた方法
も提供される。本発明はその１形態においてペプ
シン抑制剤、ペプスタチンと式： をもつ少なくとも１ヒスタミンH2−受容体拮抗
質又はその製薬上許容される酸付加塩、水化物又
は溶媒和物の混合物より成る製薬組成物に関係し
たものである。 〔式中R1とR2は、各々無関係に水素、低級アル
キルを示し、またR1が水素の時R2はプロパルギ
ルまたは でもよく、ｎは２乃至５の整数とし、ｒは１乃至
４の整数とし、R3とR4は各無関係に水素又は低
級アルキルを表わし、又はR3とR4がその結合し
ている窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノ、
ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノまたはオ
クタメチレンイミノを形成する〕 本発明は他の形態において胃潰瘍治療を要する
温血動物にペプスタチンの消化活性抑制量と式
をもつ少なくとも１化合物又はその製薬上許容さ
れる酸付加塩、水化物又は溶媒和物の潰瘍発生抑
制有効量を同時投与することより成る上記動物の
潰瘍治療法に関するものである。更に他の形態に
おいて本発明は温血動物の胃潰瘍治療に式をも
つ少なくとも１化合物又はその製薬上許容される
酸付加塩、水化物又は溶媒和物の潰瘍発生抑制有
効量を投与する方法において、上記動物にペプス
タチンの消化活性抑制量を同時投与することによ
つて有効治療に要する式をもつ化合物の量を減
少することより成る改良法に関するものである。 式をもつ化合物それ自体はわれわれの発明で
なくわれわれの仲間のアルドー．A.アルギエリ
とロンニーR.クレンシヨウの発明である。 式をもつ化合物はこの動物における薬理学的
研究からわかるとおり比較的無毒な物質である。
これらの研究は市販H2−拮抗質シメチジンと実
質的に同じ毒性状態を示した。シメチジンが広く
使われて副作用の発生少なく比較的安全とわかつ
ているが、もちろん更にこの様な薬剤の副作用責
任を減少することが望ましい。式をもつ化合物
は種々の動物実験によつて、動物状態と投与法に
よるが、胃酸分泌抑制剤としてシメチジンと大体
同等から約150倍の効力をもつことがわかつてお
り、製造例１と３の好ましい化合物は蛍光投与に
おいてシメチジンの約20乃至25倍の効力があつ
た。この効力差に基づいて製造例１と３の化合物
の経口薬量はシメチジンの約1/20乃至1/25とな
り、したがつて副作用予想発生率はそれだけ減少
する。普通シメチジンの経口薬量は300mg、１日
４回に与えるが製造例１と３の化合物の普通薬量
は約12−15mg、１日４回に与える。更に式をも
つ化合物の必要薬量のペプスタチンの消化活性抑
制量を同時投与することによつて減少することが
本発明の目的であつた。下に示すとおりこの同時
投与によつて式をもつ化合物の同量を単独投与
するに比べて約３倍の効力となるので、式をも
つ化合物の薬量を更に1/3に減少できるのである。 ペプスタチンも動物の薬理学的実験によつて比
較的無毒物質とわかつており、そのLD50はあら
ゆる動物実験で3000mg／Kgを超えた〔スヴエンド
センL.B.らのScand.J.Gastroent.、11、459−463
（1976）〕。それは経口投与において本質的に吸収
されず、潰瘍消化不良症の人間患者にペプスタチ
ン700mgを毎日３ケ月間迄経口投与しても副作用
は認められなかつた。〔スヴエンドセン、L.B.ら
（1976）上記〕ペプスタチンはペプシン生成を抑
制しないが、蛋白質分解活性の全くない１：１ペ
プシン−ペプスタチン複合物を生成して消化活性
を抑制する。 潰瘍消化不良症の患者においてペプスタチンが
胃の消化活性を抑制するが胃酸性度に影響をもた
ないことが証明されている〔スヴエンドセン・L.
B.らのScan.J.Gastroent.、11、459−463
（1976）〕。反対にヒスタミンH2−受容体拮抗質シ
メチジンは普通ボランテイーヤにおけるおよび十
二指腸潰瘍をもつ患者における基本と刺戟された
胃酸分泌の両方に対抗することがわかつている
〔バーランド．W.L.らのBrit.J.Clin.Pharmacol.、
２、481−486（1975）およびロングストレス．G.
F.らのNew England J.Med.、294、801−804
（1976）〕。しかしペプシン分泌におけるその効果
は小さい〔バインダー．H.G.とドナルドソンJr.
R.M.、のGastroenterology、74、371−375
（1978）〕。これら研究結果はペプスタチンとシメ
チジンはちがつた機構によつて作用することを示
している。式をもつ化合物の胃酸分泌における
抑制効果はまた消化活性におけるよりも著しく大
きく、この点についてその薬理学的性質はシメチ
ジンのそれと同じである。 下記試験において0.75N HCl1.0mlを経口注入
したねずみに生じた胃潰瘍を式をもつ最も好ま
しい化合物（製造例１のもの）又は上記化合物と
ペプスタチンで予処理しておいたねずみに生じた
胃潰瘍と比較した。最新市販製品ラニチジンおよ
びラニチジンとペプスタチンで予処理した比較試
験も行なつた。ラニチジンはねずみと犬に経口投
与した場合胃酸分泌抑制においてシメチジンの約
４倍と６倍それぞれ効果がある。 実施例 試験方法 胃ただれをおこさせるにロバートらの方法
〔Gastroenterology、77、433−443（1979）〕の修
正法を用いた。ロングエバンス成長雄ねずみ（ニ
ユーヨーク、アルトン、ブルースプルースフアー
ム）の体重280−300ｇを用いた。動物を別個の籠
に入れ試験前飼料と水をそれぞれ24時間と18時間
断つた。翌日カヴアージによつて0.75N HCl 1.0
mlを動物の胃に注入する30分前に試験化合物を経
口投与した。動物はNCl投与30分前に試験化合物
とペプスタチンの混合物で、また10分前に一定量
のペプスタチン（20mg／Kg経口）で処理された。 実験室における以前の試験でペプスタチンのこ
の薬量（20mg／Kg経口）は18時間幽門結紮ねずみ
におけるペプシン活性と対抗した潰瘍生成を完全
に抑制することがわかつていた。HCl溶液を与え
て１時間後動物に安楽死溶液Ｔ−61 0.2ml（ナ
シヨナル ラボラトリーズ社）を腹腔内に注射し
て殺した。 動物の胃を取出し大わん曲部にそつて切開き塩
溶液で洗い肉眼検査とただれ記録のため標準位置
に平らに止めた。ポラロイド接近カメラ（ポラロ
イド社）で胃写真をとり写真から記録を検査し
た。記録目的に最短１mmをもつただれのみを考え
た。各動物の胃潰瘍のひどさを上記基準を満たす
ただれの最大連続長さ（mm）の合計と定義した。
傷生成抑制パーセントは次のとおり計算される： （ただれmm、対照薬）−（ただれmm
、試験薬）／（ただれmm、対照薬）×100 単独結果についてｔ−検査を用いて結果を分析
しまたプロビツト分析を用いて服量応答から
ED50を計算した〔フインネイ、Probit
Analysis，、３版、ユニバシテイ プレス、ケン
ブリツジ、英国（1971）〕。 製造例１の化合物（図中においては実施例１の
化合物とも称する）とラニチジン（ブリストル−
マイヤーズ社、ブリストル研究所薬化学研究部に
よつて合成された）をHCl １当量にとかし
NaOHでPH5.5に調節した。ペプスタチン（万有
製薬株式会社）を数滴のトウイーン−80（アトラ
ス ケミカル インダストリーズ）と均一化しペ
プスタチンの懸濁水液をつくつた。これらの各化
合物をカヴアージによつて２ml／Kg容量で経口投
与した。 試験結果 非処理ねずみに対するHCl点滴注入は長さ１−
10mm、巾１−３mmの長いバンドを成すひどい胃た
だれを起した。これらのただれは主として本体
（胃の酸とペプシンを分泌する部分）中にあり、
腔はひどく侵されていなかつた。また前胃（非分
泌部）には傷は認められなかつた。これらの発見
は上記ロバートらの文献による報告と同じであ
る。 HCl点滴注入前の製造例１の化合物薬量25、50
又は75mg／Kgによるねずみの予備処理は薬量に比
例して胃ただれ生成を減少した。製造例１をもつ
化合物プラス ペプスタチン20mg／Kgによるねず
みの予処理は製造例１の化合物50および75mg／Kg
において抑制効果を著しく向上した。この向上は
25mg／Kgにおいてもみられたが、その差違はあま
り著しくなかつた（0.05＜ｐ＜0.10）。図１は製
造例１の化合物単独および製造例１の化合物とペ
プスタチンの各薬量においてえられた対照ねずみ
（予処理をしない）の胃ただれに対する胃ただれ
減少率を示している。図１に示す結果をフインネ
イによるプロピツト分析によつて分析すれば、製
造例１の化合物の応答は薬量の対数に対して直線
的でありまたペプスタチン添加は薬量応答を平行
的に左に移動することを示した。これらの結果は
図２に示している。図２から製造例１化合物単独
および製造例１化合物とペプスタチン混合物の
ED50値はそれぞれ115と30mg／Kgであり、したが
つて混合物は製造例１化合物単独よりも３倍以上
効力をもつことを示している。 HCl点滴注入前のラニチジン薬量25、50、75又
は100mg／Kgによるねずみの予備処理は同様に薬
量に比例して胃ただれ生成を減少した。ペプスタ
ンをラニチジンと共に与えた場合ラニチジン単独
使用よりも抑制効果が向上することはなかつた。
図３はラニチジン単独とラニチジンとペプスタン
混合物の各使用薬量における対照ねずみ（非予処
理）の胃ただれに対してえられたただれ減少率を
図示している。図３における結果をフインネイに
よるプロビツト分析により分析した処、ラニチジ
ンの応答は化合物薬量の対数に対し直線的であり
またペプスタナン添加は薬量応答を平行して左に
移動することがわかつた。これらの結果を図４に
示している。図４からラニチジン単独およびラニ
チジンとペプスタチン混合物のED50値はそれぞ
れ123mg／Kgと104mg／Kgとわかつた。混合物とラ
ニチジン単独との効力比は1.18で１と余りちがわ
なかつた。 これらの試験結果を表１にまとめた。製造例１
の化合物とラニチジンの各単独投与のED50は実
質的に同じであることがわかる。しかし各化合物
をペプスタチンと共に投与した場合製造例１の化
合物は潰瘍生成に対し保護向上（3.5倍）を示し
たが、ラニチジンは殆んど保護向上を示さなかつ
た。故に製造例１の化合物とペプスタチン混合物
の効力はラニチジンとペプスタチン混合物のそれ
の約３倍であつた。 表 １ 製造例１の化合物とラニチジンの各単独又はペ
プスタチンとの混合におけるHClによる胃損傷生
成抑制の比較 潰瘍生成抑制のED50（mg／Kg）化合物 単独 ペプスタチン添加 効力比a 製造例１ 115 33 3.5 ラニチジン 123 104 1.18 ａ 化合物単独効力の混合物（ペプスタチン添
加）効力に対する比。 製造例３、4b、4c、4f、６及び8cの化合物を同
様にペプスタチンと組み合わせて投与する同様の
試験で、各化合物単独の場合に比しておおよそ３
倍活性である。 すなわち製造例３の化合物の場合のペプスタチ
ンとの併用でED50値が40mg／Kg程度である。 また、製造例１の化合物、製造例３、4b、4c、
4f、６及び8cの化合物それぞれとペプスタチンの
併用によつては、前記試験中何ら問題となる副作
用徴候は認められない。 H2−受容体の拮抗作用とそれにつづく分泌抑
制効果はHCl供給が外からのものであるから多分
この試験における潰瘍治療効果の機構ではない。
動物実験は化合物の90％以上が72時間以内に大便
に排泄されることを示しているので、経口投与後
のペプスタチンの吸収は極めて僅かである。故に
ペプスタチン経口投与後の蛋白質分解活性の抑制
は主としてこの化合物の局部効果によるであろ
う。 本発明の最大利益をえるためにはペプスタチン
投薬量が実際にその日の間位胃消化活性を実質的
完全に抑制する程度であることが望ましい。ペプ
スタチンが潰瘍患者に薬量100mg、１日７回（食
事時と食後２時間および就床時）投与した場合ペ
プシン活性は１日18時間抑制された。 本発明の好ましい１実施態様においてペプスタ
チンは約100mgの薬量を１日７回投与される。本
発明の好ましい他の実施態様においてはペプスタ
チン約175mgを１日４回投与する。本発明のより
好ましい実施態様においてはペプスタチンは米国
特許第4101650号に記載のとおり浮遊性ミニカプ
セルの形で投与される。ペプスタチン浮遊性ミニ
カプセルは普通ペプスタチンの約３−５倍長時間
ペプシン抑制をするので、この形でペプスタチン
約100mg入り浮遊性ミニカプセルを例えば４回投
与できる。 ペプスタチンと同時に投与される式をもつ化
合物の投薬量は患者の体重の様な項目だけでなく
また胃酸抑制必要度および使用特定化合物効力に
よる。使用特定薬量の決定は医師の判断による。
下記するハンデンヘインポーチ犬試験において、
シメチジンは約3.3ミクロモル／Kgの経口ED50を
もつている。普通の大人のシメチジン経口服用量
は300mgで１日４回に与えられる。普通大人の式
をもつ化合物（ペプスタチンなし）の最初の経
口薬量はこの同じ試験の経口ED50から容易に決
定される。故に式をつ化合物の経口ED50が0.33
ミクロモル／Kgであるならば普通の初期薬量（ペ
プスタチンなし）は約30mgで１日４回与えられる
であろう。ペプスタチンと同時に投与する時は普
通初期服用量は約15mgを１日４回与える。同様の
計算は非経口投与量についてもできる。これらの
初期薬量（および１日の投与回数）はもちろん特
定患者の特定状況に対する薬量滴定によつて変
る。） 本発明の利益をえるには式をもつ化合物とペ
プスタチンの単一投薬形態における物理的混合が
不要であることはこの分野の知識ある者には認め
られるであろう。２活性成分を別々にとるばかり
でなくまたこれらを別の投与法によつて与えても
よい。ペプスタチンは胃の局部作用によつてその
固化を与え経口投与の必要があるが、式をもつ
化合物は経口又は非経口で投与できる。しかし便
宜上普通それも経口投与が好ましい。 本発明は胃潰瘍治療を必要とする温血動物にペ
プスタチンの消化活性抑制量および式をもつ化
合物少くも１種又はその製薬上許容される酸付加
塩、水化物又は溶媒和物の潰瘍発生抑制有効量を
同時投与することにより成る上記動物の胃潰瘍治
療法を提供する。人に対する式をもつ好ましい
化合物の普通投薬量は約２乃至約100mg（最良は
約40乃至約50mg）で１日３−４回（最良は４回）
に与えられる。式をもつ最も好ましい化合物
（製造例１の化合物）の通常投薬量は約２乃至約
15mg好ましくは約４乃至約10mgである。ペプスタ
チンの人への好ましい投薬量は１日７回投与の場
合の約100mgから約４回投与の場合の約175mg迄で
ある。しかし本発明のより好ましい実施態様にお
いてペプスタチンがその浮遊性ミニカプセル形で
ある場合の好ましい薬量は約100mgのペプスタチ
ンを含むミニカプセルを１日４回投与する事であ
る。 本発明はまた温血動物に式をもつ化合物の少
なくも１種又はその製薬上許容される酸付加塩、
水化物又は溶媒和物の潰瘍発生抑制有効量を投与
する胃潰瘍治療法において、ペプスタチンの消化
活性抑制量を同時に投与して式をもつ化合物の
有効治療必要量を減少することにより成る改良法
を提供するものである。 本発明によつてまたペプスタチンの消化活性抑
制量と式をもつ化合物の少なくとも１種又はそ
の製薬上許容される酸付加塩、水化物又は溶媒和
物の潰瘍発生抑制有効量より成る胃潰瘍治療に便
利な単位薬量調剤組成物が提供される。好ましい
実施態様の単位薬量形は式をもつ好ましい化合
物の１種約２乃至約100mg、好ましくは約４乃至
約50mgとペプスタチンの約100乃至約175mgを含
む。最も好ましい実施態様における組成物は約２
乃至約15mg、好ましくは約４乃至約10mgの式を
もつ化合物および約100乃至約175mgのペプスタチ
ンを含む。 本明細書で使う式をもつ化合物の製薬上許容
される酸付加塩とは製薬上許容される無毒有機又
は無機塩との１塩又は２塩を意味する。この様な
酸はよく知られており塩酸、臭化水素酸、硫酸、
スルフアミン酸、りん酸、硝酸、マレイン酸、フ
マル酸、こはく酸、蓚散、安息香酸、メタンスル
ホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、くえん酸、カ
ンスルホン酸、レヴリン酸等がある。塩はこの分
野で既知の方法でつくられる。 本発明実施において式をもつ化合物とペプス
タチンの投与には広範な製薬形態が使用できる。
故に固体担体を使用すれば調剤品は錠剤とし、粉
末又はペレツト形で硬質ゼラチン、カプセルに入
れ又はトローチ又は口腔錠形にできる。液体担体
を使うならば調剤品は軟質ゼラチンカプセルの
形、シロツプ、乳濁液、懸濁水液又は非水液とし
又は式をもつ化合物の場合は注射用無菌溶液又
は懸濁液にできる。これら調剤投薬形は普通の方
法で製造される。 式をもつ化合物の製法 式をもつ化合物は式： （式中R5はハロゲン、フエノキシ、置換フエノ
キシ、アルコキシ等の様なよい離脱基を表わす）
をもつ化合物を出発物質として用いて種々の方法
で製造できる。適当する離脱基はこの分野の知識
ある者にはよく知られている。R5は低級アルコ
キシ、特にメトキシとエトキシが好ましい。 式をもつ化合分は式をもつ化合物から下記
反応方式１と２に示すとおり種々の反応方式によ
つて製造できる。 〔但し式中のＡは： （ｒは１乃至４の整数とし、R3とR4は各無関係
に水素又は低級アルキル基を表わし、又はR3と
R4がその結合している窒素原子と共にピロリノ、
ピペリジノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイ
ミノまたはオクタメチレンイミノを形成する）を
表わす。以下においても同じ〕 反応は不活性有機溶媒中で行なわれる。メタノ
ールは便利で容易に入手できる溶媒である。反応
温度は精密を要しない。殆どの出発物質はよい反
応性をもち、室温以下、例えば０−10℃で反応を
行なわせるとよい。反応性の幾分わるい化合物に
おいては室温で反応を行なわせると便利である。
ある場合反応を完了させるため反応混合物温度を
あとで上昇（例えば50−60℃に）するとよい。 反応方式２におけるＸは普通の離脱基、例えば
フルオロ、クロロ、ブロモ、アイオド、−O3SR6
（但しR6は低級アルキル〔例えばメタンスルホネ
イト〕、アリール又は置換アリール〔例えばベン
ゼンスルホネイト、ｐ−ブロモベンゼンスルホネ
イト又はｐ−トルエンスルホネイト〕を表わす）、
−O3SF、アセトキシ又は２，４−ジニトロフエ
ノキシである。便利と経済の点からＸがクロロで
ある化合物の使用が好ましい。式、および
をもつ化合物製造の反応条件は反応方式１に記載
したとおりである。式をもつ化合物とAXとの
反応はアルカノール、アセトニトリル、ジメチル
ホルマミド、ジメチルズルムフオキシド、アセト
ン等の様な不活性有機溶媒中で行なわせる。反応
はメタノール、エタノール又はイソプロパノール
の様なアルカノール中で行なわせるとよい。反応
温度は精密を要しない。反応は約０乃至約200℃
の温度で行なわせることができる。低温において
は反応はおそいが、高温においては通常分離と副
成物生成によつて生成物純度がわるくなる。反応
は室温で行なうのが好ましい。式をもつ化合物
とAXの式をもつ化合物生成反応は酸受容体と
して働らいて反応を促進する塩基の存在で行なわ
せるとよい。適当する塩基には例えばNaOH、
KOH、LiOH、トリエチルアミン、ジメチルア
ニリン、ナトリウム、エチラート等がある。 好ましい実施態様において式をもつ化合物は
構造式1a： （式中R2は水素、低級アルキル又はプロパギル
を表わし；ｎは２乃至５の整数とし；ｒは１乃至
４の整数とし；かつR3とR4は各無関係に水素又
は低級アルキルを表わし又R3とR4がその結合し
ている窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノ、
ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、又はオ
クタメチレンイミノを形成してもよい）をもつ化
合物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、水
化物又は溶媒和物である。 現在考えると式をもつ特に好ましい化合物に
は次のものがある： (a) １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）−プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−３，４−ジオン又はその製薬上許容される
無毒酸付加塩、水化物又は溶媒和物； (b) １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）−プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−３，４−ジオン塩酸塩； (c) １−アミノ−２−〔３−（３−ジメチルアミノ
メチルフエノキシ）−プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン又はその製薬上許容さ
れる無毒酸付加塩、水化物又は溶媒和物； (d) １−アミノ−２−〔３−（３−ピロリジノメチ
ルフエノキシ）−プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−３，４−ジオン又はその製薬上許容される
無毒酸付加塩、水化物又は溶媒和物； (e) １−メチルアミノ−２−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）−プロピルアミノ〕シク
ロブテン−３，４−ジオン又はその製薬上許容
される無毒酸付加塩、水化物又は溶媒和物； (f) ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピル−アミノ〕−１−（２−ピロピニル
アミノ）シクロブテン−３，４−ジオン又はそ
の製薬上許容される無毒酸付加塩、水化物又は
溶媒和物； (g) ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピル−アミノ〕−１−（３−ピリジル）
メチルアミノシクロブテン−３，４−ジオン又
はその製薬上許容される無毒酸付加塩、水化物
又は溶媒和物； (h) １−アミノ−２−〔３−（３−ヘキサメチレン
イミノメチル−フエノキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン又はその製薬上
許容される無毒酸付加塩、水化物又は溶媒和
物； (i) １−アミノ−２−〔３−（３−ヘプタメチレン
イミノメチル−フエノキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン又はその製薬上
許容される無毒酸仏付加塩、水化物又は溶媒和
物； (j) １−アミノ−２−〔３−（３−オクタメチレン
イミノメチル−フエノキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン又はその製薬上
許容される無毒酸付加塩、水化物又は溶媒和
物。 本発明の化合物の製造に使われ式をもつ出発
物質は知られ又はこの技術分野で知られている。
例えばSynthesis 961−994ページ（1980年12月）
のA.H.シユミツトによる文献を参照されたい。 ヒスタミンH2−受容体拮抗質は人を含む動物
の胃分泌物の有効な抑制剤であると示されている
〔ブリムブルコムらのJ.Int.Med.Res.、３、86
（1975）〕。ヒスタミンH2−受容体拮抗質シメチジ
ンの臨床的評価はそれが胃潰瘍症の治療における
効果ある治療剤と示されている。〔グレイらの
Lancet、１、8001（1977）〕。ヒスタミンH2−拮抗
質の胃分泌防止活性を決定する標準動物型２種は
ガストリツク フイスツラねずみとハンデンヘイ
ン ポーチ犬である。この２動物における式を
もつ数化合物のED50を表２と３に示している。 ガストリツク フイスツラねずみにおける胃分泌
抑制活性の測定 排管挿入時の体重240−260ｇの雄ロングエバン
スねずみを使用した。前胃の前部壁中にステイン
レス鋼排管を挿入する仕様方法はペアらの記載と
同様に行なつた。〔Laboratory Animal
Science、27、244（1977）〕。フイスツラ成分は計
画され操作方法は上記文献に記載どおり行なつ
た。処置後動物を堅い床におが屑をしいた籠に
個々に入れ恢復期間中飼料と水を自由にとらせ
た。処置後少なくも15日間動物を試験目的に使用
しなかつた。 試験開始前20時間は動物に水は自由にしたが飼
料は与えなかつた。採取直前排管を開き温塩溶液
又は蒸留水30〜40mlで胃を洗い残留物を全部排除
した。止めねじの代りにカテーテルを排管にねじ
込みねずみを長さ40cm、巾15cm、高さ13cmの透明
プラスチツク籠に入れた。籠の底にはカテーテル
がそれをとおつてたれる様な巾約1.5cm、長さ25
cmのすき間があつた。こうしてねずみは拘束され
ず採取時間中籠を自由に動くことができた。試験
のあとの事はリドレイらの記載〔Research.
Comm.Chem.Rath.Parm.、17、365（1977）〕に記
載のとおり行なつた。 胃洗浄後の初めの４時間の採取胃分泌液は汚染
の危険があるので捨てた。経口試験のためカテー
テルを排管からとりはずし再び止めねじを入れ
た。水（２ml／Kg）を胃挿管法によつて投与し動
物を再び45分間籠にもどした。この時止めねじを
取りはずし胃分泌液採取用小プラスチツクびんを
つけたカテーテルをつけた。２時間試料採取（こ
れは対照分泌液である）後カテーテルを取りはず
し止めねじをつけた。今や胃挿入法によつて２
ml／Kg容量の試験薬を投与した。45分後止めねじ
をはずし、小プラスチツクびん付きカテーテルを
取りつけ更に２時間試料を採取した。試験薬の効
力を検べるため第２試料分泌液を対照試料と比較
した。 試験化合物を非経口的に評価する場合は初め60
分の採取液を捨てた直後２ml／Kgの試験化合物賦
形液を動物にip又はsc注射する。２時間試料を採
取（対照分泌液）し動物に２ml／Kg容量の試験化
合物をip又はsc注射する。更に２時間試料を採取
し、その分泌液を薬剤効力測定のため対照試料と
比較するのである。 試料を容量測定のため目盛管中で遠心分離し
た。自動ビユレツトと電位PH計（ラジオメータ
ー）を使つて１ml試料を0.02N NaOHでPH7.0に
滴定して滴定酸度を測定した。滴定酸生成量は容
量（ml）と酸濃度（ミリ当量／）を乗じて算出
（マイクロ当量）した。 結果は対照読みに対する制御率パーセトで表わ
した。服用量応答曲線をつくり回帰分析によつて
ED50値を計算した。各薬量に対し少なくも３匹
を用いまた最小３薬量を服用量応答曲線の決定に
使つた。 ハンデンヘイン ポーチ犬における胃分泌抑制活
性の測定 手術前、選ばれた雄犬の一般健康状態について
血液学と血液化学性質をえまた評価をした。犬に
テイツシユ ヴアツクス５（DHLP−ピツトマン
−ムーア）をワクチン注射し一般動物小屋にて４
週間観察したので初期病気ははつきりする。手術
前犬は24時間のみを与え絶食させた。 ナトリウム ペントサール（アボツト）25〜30
ml／Kgを静脈内注射して麻酔させた。その後の麻
酔はメトキシフルラン（ピツトマン−ムーア）で
保つた。胸骨劒状突起から臍迄の中央直線白切開
はよい露出ができまた締切容易である。胃を処置
できる様引出し大わん局部を数全角所でのばし切
開の選んだ線にそつてとめた。胃本体からポケツ
トをつくつたので真の壁細胞液をえた。本体容量
の約30％を切除した。排管はデヴイトおよびハー
キンズ〔J.Appl.Physiol.、14、138（1959）〕によ
る寸法と付属具をもつナイロン又はデルリンの様
な軽重量生理学的不活性物質でできている。処置
後犬に抗生物質と鎮痛剤を投与した。恢復に２〜
３週間かかつた。実験を次のとおり行なつた。各
実験前一夜（〜18時間）絶食し水だけ与えた。犬
を吊包帯に入れ伏在静脈を薬剤投与のためカニユ
ーレした。塩基としてヒスタミン（10μｇ／Kg／
時）およびクロロフエニラミンマレエイト（0.25
mg／Kg／時）をハーヴアード注入ポンプを使つて
持続注入した。（６ml／時容量）90分間注入によ
つて犬は酸生成定常状態となつた。この時点で薬
剤は通常塩溶液（対照）を0.5ml／Kgの量で30分
にわたり分泌促進剤と同時に投与した。経口研究
を行なう場合は薬剤を５mg／Kgの量で胃がヴアー
ジによつて投与した。分泌促進剤注入はつづけ、
また15分胃液試料は4.5時間とつた。各試料は大
体0.5mlとり、自動ビユレツトと電位PH計（ラジ
オメーター）を用いて１ml試料を0.2N NaOHで
PH7.0まで滴定して滴定酸度を決定した。滴定可
能酸生成量は容量（ml）に酸濃度（ミリ当量／
）を乗じて算出（マイクロ当量）した。 結果を対照読みに対する抑制率パーセントで表
わした。服用量応答曲線をつくりまた回帰分析に
よつてED50値を計算した。各薬量について３乃
至５匹を使用しまた服用量応答曲線決定に３薬量
の最小を用いた。 【表】 【表】 【表】 明細書と特許請求範囲で使用している“低級ア
ルキル”と“低級アルコキシ”とは炭素原子１乃
至６をもつ直鎖又は分鎖アルキル又はアルコキシ
基を意味する。これらは炭素原子１乃至４をもつ
ものが好ましく、最もよいのは炭素原子１乃至２
をもつ。また本明細書と特許請求範囲で使用する
“シクロ低級アルキル”とは炭素原子３乃至７、
好ましくは３乃至６をもつシクロアルキル環を意
味する。 セライトはジヨンズ−マンヴイル プロダクツ
社のけい藻土の商品名である。 次の製造例中温度はすべて摂氏度（℃）であ
る。 製造例 １ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン−
３，４−ジオン メタノール40ml中に１，２−ジメトキシシクロ
ブテン−３，４−ジオン1.97ｇ（13.9ミリモル）
の溶液を氷浴中5°に冷却しこれにメタノール40ml
中に３−（３−ヒペリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミン（ジヒドロクロライドからの）4.46
ｇ（13.9ミリモル）〔英国特許出願広告第2023133
号により製造〕の溶液を一度に入れた。室温で２
時間後5°に冷却し液に過剰無水アンモニア−ガス
を５分間吹込んだ。混合物を大気温で18時間攪拌
後濾過して生成物4.34ｇをえた。 生成物4.20ｇ（12.2ミリモル）を40mlの95％エ
タノール水溶液に懸濁させ2.0N HCl液6.11ml
（12.2ミリモル）を加え攪拌した。溶液をセライ
トにとおし濾過し0°に17時間おいた後濾過し首題
化合物塩酸塩4.33ｇをえた。融点254−257°。 C19H26ClN3O3に対する分析値％： 計算値：C60.08；H6.90；N11.06；Cl9.33 測定値（0.28％ H2Oに対し補正）： C59.73；H6.97；N11.14；Cl9.36。 製造例 ２ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン−
３，４−ジオン メタノール250ml中に３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミン（ジヒドロクロラ
イドからえた）43.37ｇ（0.135モル）の溶液をメ
タノール350ml中に１−アミノ−２−メトキシシ
クロブテン−３，４−ジオン 17.16ｇ（0.135モ
ル）の懸濁液を加え大気温で22時間攪拌後混合物
を濾過し生成物38.0ｇをえた。 生成物38.0ｇ（0.111モル）を95％エタノール
水溶液375ml中に懸濁させ攪拌しながら2.0N
NCl 55.3mlを加えた。混合物を濾過し首題化合
物塩酸塩40.5ｇえた。これは製造例１の生成物と
同じであつた。 生成物を30％エタノール水溶液にとかしシリカ
ゲルと木炭の層をとおして濾過し蒸発し固体をエ
タノール水溶液から再結晶させて精製して首題化
合物の無色塩酸塩をえた。融点257−259°。 C19H25N3O3HClに対する分析値： 計算値：C60.08；H6.90；N11.06；Cl9.33。 測定値：C59.82；H7.10；N10.87；Cl9.47。 製造例 ３ １−アミノ−２−〔３−（３−ジメチルアミノメ
チルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−３，４−ジオン メタノール40ml中に３−（３−ジメチルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミン1.41ｇ（6.77
ミリモル）〔ベルギー特許第867106号の方法によ
つて製造した〕と１−アミノ−２−メトキシシク
ロブテン−３，４−ジオン0.86ｇ（6.77ミリモ
ル）の混合物を大気温で20時間攪拌後濾過して首
題化合物1.95ｇをえた。 生成物1.95ｇ（6.43ミリモル）をエタノール35
mlに懸濁させ2.0N HCl3.21mlを攪拌しながら加
えた。混合物を濾過し固体をエタノール水溶液か
ら再結晶させて首題化合物塩酸塩をえた。融点
205−207°。 C16H21N3O3・HClに対する分析値： 計算値：C56.55；H6.52；N12.37；Cl0.43。 測定値：C56.25；H6.56；N12.36；Cl0.27。 製造例 ４ 製造例３の一般法を反復した、但しそこで使用
した３−（３−ジメチルアミノメチルフエノキシ）
プロピルアミンの代りに等モル量の (a) ３−（３−ピロリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミン、 (b) ３−（３−ヘキサメチレンイミノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミン、 (c) ３−（３−ヘプタメチレンイミノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミン、 (d) ４−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）ブ
チルアミン、 (e) ５−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）ペ
ンチルアミン、 (f) ３−（３−オクタメチレンイミノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミン、 をそれぞれ使用して次の化合物を製造した： (a) 塩酸塩として１−アミノ−２−〔３−（３−ピ
ロリジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン、融点192.5−
195°。 C18H23N3O3・HClに対する分析値： 計算値：C59.10；H6.61；N11.49；Cl9.69。 測定値：（0.55％ H2Oに対し補正）： C58.92；H6.73；N11.61；Cl9.41。 (b) 塩酸塩として１−アミノ−２−〔３−（３−ヘ
キサメチレンイミノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ〕シクロブテン−３，４−ジオン、融
点200−202°。 C20H27N3O3・HClに対する分析値： 計算値：C60.98；H7.16；N10.67；Cl9.00。 測定値：（0.28％ H2Oに対し補正）： C61.25；H7.14；N10.55；Cl8.61。 (c) １−アミノ−２−〔３−（３−ヘプタメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シ
クロブテン−３，４−ジオン、融点不定、徐々
に分解、〜200−240°。 C21H29N3O3に対する分析値： 計算値：C67.90；H7.87；N11.31。 測定値：C66.44；H7.74；N11.33。 (d) １−アミノ−２−〔４−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）ブチルアミノ〕シクロブテン−
３，４−ジオン、 (e) １−アミノ−２−〔５−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）ペンチルアミノ〕シクロブテン
−３，４−ジオン、 (f) １−アミノ−２−〔３−（３−オクタメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シ
クロブテン−３，４−ジオン、融点不定。 C22H31N3O3に対する分析値： 計算値：C68.54；H8.11；N10.90。 測定値：C68.42；H8.42；N11.10。 製造例 ５ １−メチルアミノ−２−〔３−（３−ピペリジノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブ
テン−３，４−ジオン メタノール40ml中に３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミン（ジヒドロクロラ
イドから）3.21ｇ（10.0ミリモル）の溶液をメタ
ノール40ml中に１，２−ジメトキシシクロブテン
−３，４−ジオン1.42ｇ（10.0ミリモル）の溶液
に加えた。10°で１時間、更に大気温で30分それ
ぞれおいた後、5°に冷却し過剰無水メチルアミン
を５分間液に吹込んだ。混合物を大気温で17時間
攪拌後濾過し生成物2.77ｇをえた。 生成物2.77ｇをエタノール40mlに懸濁させ2N
HCl水溶液4.07ml（8.1ミリモル）を加えて首題化
合物塩酸塩をえた。融点194−198°。 C20H27N3O3・HClに対する分析値： 計算値：C60.99；H7.16；N10.67。 測定値：（1.35％ H2Oに対し補正）： C60.63；H6.96；N10.71。 製造例 ６ ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミノ〕−１−（３−ピリジル）メチル
アミノシクロブテン−３，４−ジオン 製造例５の一般法を反復した。但しそこて使用
したメチルアミンの代りに３−アミノメチルピリ
ジン1.08ｇ（10.0ミリモル）を使用した。粗生成
物をシリカゲル（230−400メツシユ）62ｇ上にお
きフラツシユクロマトグラフ法を行ないメタノー
ル−１％ NH4OH含有塩化メチレンで勾配溶離
した。適当分別部分を集め、蒸発し固体残渣をメ
タノールから再晶出して首題化合物をえた。融点
174−178.5°。 C25H30N3O3に対する分析値： 計算値：C69.10；H6.96；N12.89。 測定値：（0.52％ H2Oに対し補正）： C68.80；H7.03；N12.74。 製造例 ７ ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミノ〕−１−プロピルアミノシクロ
ブテン−３，４−ジオン 製造例５の一般法を反復した、但しそこで使つ
たメチルアミンの代りにプロピルアミン4.0ml
（48.7ミリモル）を使用した。粗生成物をシリカ
ゲル（230−400メツシユ）60ｇ上におきフラツシ
ユクロマトグラフ法を行ないメタノール−塩化メ
チレンで勾配溶離をした。適当分別部分を併せ固
体残渣をメタノールから再晶出させて首題化合物
をえた。融点158−160°。 C22H31N3O3に対する分析値： 計算値：C68.54；H8.11；N10.90。 測定値：C68.11；H8.25；N11.21。 製造例 ８ 製造例６の一般法を反復した、但しそこで使つ
た３−アミノメチルピリジンの代りに過剰モル量
の (a) エチルアミン、 (b) ｎ−ブチルアミン、 (c) プロパルギルアミン、 をそれぞれ使用して次の化合物を生成した： (a) １−エチルアミノ−２−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン、 (b) １−ブテンアミノ−２−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン、 (c) ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピルアミノ〕−１−（２−プロピニルア
ミノ）シクロブテン−３，４−ジオン、融点
158−160°。 C22H27N3O3に対する分析値： 計算値：C69.27；H7.13；N11.02。 測定値：C69.26；H7.25；N10.78。 本発明に従えば、次なる態様も提供されること
が理解されよう。 １ 胃潰瘍の治療を要する温血動物にペプスタチ
ンの消化活性抑制量と式： 〔式中R1とR2は、各々無関係に水素又は低級
アルキルを表し、またR1が水素の時R2はプロ
パルギル又は でもよく、ｎは２乃至５の整数とし、ｒは１乃
至４の整数とし、R3とR4は各無関係に水素又
は低級アルキルを表わし、又はR3とR4がその
結合している窒素原子と共にピロリジノ、ピペ
リジノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノまたはオクタメチレンイミノを形成する〕で
示される化合物、又はその製薬上許容される無
毒酸付加塩、水化物、又は溶媒和物の潰瘍発生
抑制有効量を同時に投与することを特徴とする
上記動物の胃潰瘍治療法。 ２ 式を持つ化合物が構造式ａ： （式中R2は、水素、低級アルキル又はプロパ
ルギルであり、ｎが２乃至５の整数であり、ｒ
は１乃至４の整数であり、且つR3とR4は各無
関係に水素又は低級アルキルであり、又はR3
とR4がその結合している窒素原子と共に、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、又は
ヘプタメチレンイミノを形成する）で示される
化合物又はその製薬上許容される無毒酸付加
塩、水化物、又は溶媒和物である前記第１項に
記載の方法。 ３ R2が水素である前記第２項に記載の方法。 ４ ペプスタチンの薬量が100乃至175mgであり、
且つ式を持つ化合物の薬量が２乃至100mgで
ある、前記第１項から３項までのいずれかに記
載の方法。 ５ 式を持つ化合物の投薬量が、４乃至50mgで
ある、前記第４項に記載の方法。 ６ ペプスタチンが、ペプスタチン浮遊性ミニカ
プセル形である、前記第４項に記載の方法。 ７ ペプスタチンが、ペプスタチン浮遊性ミニカ
プセル形である、前記第５項に記載の方法。 ８ 胃潰瘍治療を要する温血動物にペプスタチン
100乃至175mgと、１−アミノ−２−〔３−（３−
ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミ
ノ〕シクロブテン−３，４−ジオン又は、その
製薬上許容される無毒酸付加塩、水化物又は溶
媒和物２乃至15mgを同時に投与することを特徴
とする上記動物の胃潰瘍治療法。 ９ 胃潰瘍治療を要する温血動物にペプスタチン
約100乃至175mgと１−アミノ−２−〔３−（３−
ジメチルアミノメチルフエノキシ）プロピルア
ミノ〕シクロブテン−３，４−ジオン又はその
製薬上許容される無毒酸付加塩、水化物又は溶
媒和物約２乃至約15mgを同時に投与することを
特徴とする上記動物の胃潰瘍治療法。 10 ペプスタチンをペプスタチン浮遊性ミニカプ
セルの形で投与する前記第８項又は第９項に記
載の方法。
図１はHClによつてねずみの胃におこされるた
だれに対する本発明の製造例１（図中では実施例
１と表記）の化合物単独および上記化合物とペプ
スタチンの混合物の効果の比較を図示しており、
縦軸に損傷記録の対照に対する減少率（％）をと
り横軸に実施例１の化合物服用量（mg／Kg．po）
をとつている。図２はHClによつてねずみの胃に
おこされるただれ減少における実施例１の化合物
単独および上記化合物とペプスタチン（20mg／
Kg）の混合物の服用量と効果の関係を示す図であ
り、縦軸に潰瘍記録のプロビツト減少率をとり、
横軸に実施例１の化合物服用量（mg／Kg．po）
をとつている。図３はHClによつてねずみの胃に
おこされるただれ防止におけるラニチジン単独お
よびラニチジンとペプスタチン混合物の比較効果
を示す図であり、縦軸に損傷記録の対照からの減
少率（％）をとり、横軸にラニチジン服用量
（mg／Kg．po）をとつている。図４はHClによつ
てねずみの胃におこされるただれ減少におけるラ
ニチジン単独およびラニチジンとペプスタチン
（20mg／Kg）の混合物の服用量と効果の関係を示
す図であり、縦軸に潰瘍記録のプロビツト減少率
（％）をとり、横軸にラニチジン服用量（mg／Kg．
po）をとつている。
だれに対する本発明の製造例１（図中では実施例
１と表記）の化合物単独および上記化合物とペプ
スタチンの混合物の効果の比較を図示しており、
縦軸に損傷記録の対照に対する減少率（％）をと
り横軸に実施例１の化合物服用量（mg／Kg．po）
をとつている。図２はHClによつてねずみの胃に
おこされるただれ減少における実施例１の化合物
単独および上記化合物とペプスタチン（20mg／
Kg）の混合物の服用量と効果の関係を示す図であ
り、縦軸に潰瘍記録のプロビツト減少率をとり、
横軸に実施例１の化合物服用量（mg／Kg．po）
をとつている。図３はHClによつてねずみの胃に
おこされるただれ防止におけるラニチジン単独お
よびラニチジンとペプスタチン混合物の比較効果
を示す図であり、縦軸に損傷記録の対照からの減
少率（％）をとり、横軸にラニチジン服用量
（mg／Kg．po）をとつている。図４はHClによつ
てねずみの胃におこされるただれ減少におけるラ
ニチジン単独およびラニチジンとペプスタチン
（20mg／Kg）の混合物の服用量と効果の関係を示
す図であり、縦軸に潰瘍記録のプロビツト減少率
（％）をとり、横軸にラニチジン服用量（mg／Kg．
po）をとつている。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ペプスタチンの消化活性抑制量と式： 〔式中R1とR2は、各々無関係に水素又は低級ア
ルキルを表し、またR1が水素の時R2はプロパル
ギル又は でもよく、ｎは２乃至５の整数とし、ｒは１乃至
４の整数とし、R3とR4は各無関係に水素又は低
級アルキルを表わし、又はR3とR4がその結合し
ている窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノ、
ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノまたはオ
クタメチレンイミノを形成する〕で示される化合
物、又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、水
化物、又は溶媒和物の潰瘍発生抑制有効量及び、
製薬上許容される担体より成ることを特徴とす
る、胃潰瘍治療用単位投薬形調剤組成物。 ２ 式を持つ化合物が構造式：ａ （式中R2は、水素、低級アルキル又はプロパル
ギルであり、ｎが２乃至５の整数であり、ｒは１
乃至４の整数であり、且つR3とR4は各無関係に
水素又は低級アルキルであり、又はR3とR4がそ
の結合している窒素原子と共に、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、ホモピペリジノ、又はヘプタメチレン
イミノを形成する）で示される化合物又はその製
薬上許容される無毒酸付加塩、水化物、又は溶媒
和物である、特許請求の範囲第１項に記載の組成
物。 ３ R2が水素である特許請求の範囲第２項に記
載の組成物。 ４ ペプスタチンの薬量が100乃至175mgであり、
且つ式を持つ化合物の薬量が２乃至100mgであ
る、特許請求の範囲第１項から３項までのいずれ
かに記載の組成物。 ５ 式を持つ化合物の投薬量が、４乃至50mgで
ある、特許請求の範囲第４項に記載の組成物。 ６ ペプスタチンが、ペプスタチン浮遊性ミニカ
プセル形である、特許請求の範囲第４項に記載の
組成物。 ７ ペプスタチンが、ペプスタチン浮遊性ミニカ
プセル形である、特許請求の範囲第５項に記載の
組成物。 ８ ペプスタチン100乃至175mgと、１−アミノ−
２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミノ〕シクロプテン−３，４−ジオン又
は、その性薬上許容される無毒酸付加塩、水化物
又は溶媒和物２乃至15mg及び、製薬上許容される
担体より成ることを特徴とする、胃潰瘍治療用投
薬単位形調剤である、特許請求の範囲第１項記載
の組成物。
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPS5951218A (ja) |
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- 1983-07-11 FI FI832520A patent/FI832520L/fi not_active Application Discontinuation
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