JPH0531523B2

JPH0531523B2 -

Info

Publication number: JPH0531523B2
Application number: JP10579885A
Authority: JP
Inventors: Hiroyoshi Nishi; Toshiaki Watanabe; Toshuki Yuki; Yasuhiro Morinaka; Katsuhiko Izeki
Original assignee: Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1985-05-20
Filing date: 1985-05-20
Publication date: 1993-05-12
Also published as: JPS61263917A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、脳機能正常化剤に関し、更に詳しく
は、３−メチル−１−フエニル−２−ピラゾリン
−５−オン又はその薬学的に許容される塩を有効
成分とする脳機能正常化剤に関するものである。［従来技術及びその問題点］脳血管障害、脳機能低下、血管性痴呆、加齢に
伴う脳血管組織病変等の諸種脳疾患においては、
脳機能低下に基づく意識障害、記憶力低下等の症
状、即ち、脳波の異常状態が惹起される。従つ
て、これらの脳疾患の予防・治療に用いる薬剤と
しては、脳機能異常時の徐波脳波（異常脳波）に
対する拮抗作用（以下「脳波正常化作用」とい
う。）を有するものが望まれている。このような薬理活性を示す薬物として、Ｌ−ピ
ログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンア
ミドの化学構造を有するサイロトロピン放出ホル
モン（TRH）が知られている［ニユーロフアル
マコロジー（Neuropharmacology）、14、489
（1975）；ジヤーナル・オブ・フアルマコロジー・
アンド・エキスペリメンタル・テラピウテイツク
ス（J.Pharmacol.exp.Ther.）、193、11（1975）］。
しかしながら、TRHは、正常状態の脳波に対し
ても、臨床上副作用視されるような作用を示す。
また、TRHはトリペプチドであることから生体
内における安定性又は経口吸収に問題があること
が予想され、現在の投与形態は静脈内投与のみで
ある。一方、前述の脳疾患においては、血管の障害に
基づく脳組織の虚血が重要な原因と考えられてい
る。従つて、前記疾患の予防及び治療に用いる薬剤
としては、脳波正常化作用及び脳虚血保護作用を
併せもつものが好ましい。一方、次式（）：で示される３−メチル−１−フエニル−２−ピラ
ゾリン−５−オンは、アンチピリンの代謝産物で
あり［ドラツグ・メタボリズム・アンド・デイス
ポジシヨン（Drug Metab.Dispos.）、６、228
（1978）］、染料の原料として用いられている既知
化合物であるが、医薬としての用途は知られてい
ない。特開昭51−13766号公報には、次式（）：で示されるピラゾリン−５−オン誘導体及びその
抗血栓剤としての用途が；特開昭59−175469号公報には、次式（）：（式中、Ｘは基−CH₂CH₂S−等を表わし、Ｒは
アリール基を表わす。）で示されるピラゾリン−５−誘導体のリポキシゲ
ナーゼ禁止剤としての用途が；特公昭59−512号公報には、次式（）：（式中、R₁は水素又はアミノ基を表わし、R₂は
アリール基を表わし、Ｘは基−CH₂CH₂−等を表
わす。）で示されるピラゾリン−５−オン誘導体の利尿
剤、抗高血圧剤、抗血栓剤としての用途が記載さ
れているが、これらの誘導体は全てアリール基が
ピラゾリン−５−オン核の１位に直結したタイプ
のものではなく、また脳波正常化作用を含めた脳
機能に及ぼす影響については何ら記載されていな
い。また、西独特許願第2836891号公開公報には、
次式（）：（式中、R₁及びR₂は、水素又は置換基を表わ
す。）で示されるピラゾリン−５−オン誘導体が記載さ
れているが、その用途としては、抗炎症剤が開示
されているのみである。そこで、本発明者らは、脳波正常化作用を有
し、加えて脳虚血保護作用を併せもち、かつ経口
投与も可能な脳機能正常化剤を提供することを目
的として鋭意研究を重ねた結果、前記式（）で
示される３−メチル−１−フエニル−２−ピラゾ
リン−５−オンが、前記式（）で示される類縁
化合物に認められる抗炎症作用をほとんど示さな
いにもかかわらず、脳波正常化作用及び脳虚血保
護作用を併せもつことを見出し、本発明を完成す
るに至つた。［発明の構成］本発明の脳機能正常化剤は、前記式（）で示
される３−メチル−１−フエニル−２−ピラゾリ
ン−５−オン又はその薬学的に許容される塩を有
効成分とすることを特徴とするものである。本発明に用いる化合物（）は、次式（′）
又は（″）：【式】【式】で示される構造をもとりうる。従つて、前記式
（′）又は（″）の構造をとる化合物も本発明
の有効成分に含まれる。本発明に用いる化合物（）の塩のうち、薬学
的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水
素酸、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイ
ン酸、フマル酸、シユウ酸、アスコルビン酸、ク
エン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有
機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアル
カリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒ
ドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−
メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、
Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミ
ンとの塩が挙げられる。本発明に用いる化合物（）は、染料中間体と
して知られ、既に安全性が高く（マウス腹腔内投
与LD₅₀2012mg／Kg；ラツト経口投与LD₅₀3500
mg／Kg）［レジストリー・オブ・トキシツク・エ
フエクツ・オブ・ケミカルサブスタンス
（Registry of Toxic Effects of Chemical
Substances）、1981−1982］、発癌性もない［ナ
シヨナル・キヤンサー・インステイテユート・レ
ポート（National Cancer Institute Report）、
1978、89］ことが証明されている。化合物（）は、市販（和光純薬工業(株)、東京
化成工業(株)）されているが、次のようにして製造
したものを用いてもよい。即ち、アセト酢酸エチル及びフエニルヒドラジ
ンを、溶媒の存在下又は無溶媒で、必要に応じて
塩基又は酸等の触媒の存在下に反応させることに
より化合物（）を製造することができる［バイ
ルシユタイン（Beil.）、24、20］。化合物（）を臨床に応用するに際し、経口的
に用いる場合は、成人に対し、１回化合物（）
として１〜100mgを１日１〜３回投与するのが好
ましく、静脈注射の場合は、成人に対し１回化合
物（）として0.01〜10mgを１日２〜５回投与又
はこれらの用量を点滴持続注入するのが好まし
く、また、直腸内投与の場合は、１回化合物
（）として、１〜100mgを１日１〜３回投与する
のが好ましい。また、以上の投与量は、年齢、病
態、症状により適宜増減することが更に好まし
い。また、経口又は直腸内投与の場合は、徐放化製
剤として用いてもよい。製剤化に際しては、化合物（）又はその薬学
的に許容される塩の一種又は二種以上を、通常用
いられる製薬用担体、賦形剤その他の添加物を含
む組成物として使用するのがふつうである。医薬
担体は固体でも溶液でもよく、固体担体の例とし
ては乳糖、白陶土（カオリン）、シヨ糖、結晶セ
ルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペク
チン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げ
られる。液状の担体の例としては、シロツプ、グリセリ
ン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ
油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレ
ングリコール、水等が挙げられる。種々の剤形をとることができ、固体担体を用い
る場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプ
セル剤、坐剤又はトローチ剤とすることができ
る。固体担体の量は広範に変えることができるが
好ましくは約１mg〜約１ｇとする。液状の担体を用いる場合は、シロツプ、乳液、
軟ゼラチンカプセル、更にアンプル入りのような
減菌注射液又は水性もしくは非水性の懸濁液とす
ることができる。また、化合物（）をシクロデキストリン包接
体はリポソーム中に入れる等の操作をして、用い
ることもできる。［発明の効果］本発明の脳機能正常化剤は、脳波正常化作用及
び脳虚血保護作用を併せもち、かつ経口投与も可
能であり、頭部外傷、脳内出血、脳動脈硬化、脳
梗塞、脳塞栓等の治療、前記疾患に起因する脳浮
腫等の虚血性脳血管障害の急性期における治療、
前記急性期を経過し、延命後の脳血管障害の亜急
性期及び慢性期に認められる諸種疾患、例えば血
管性痴呆等に代表される脳機能低下の治療及び再
発防止、加齢に伴う脳血管組織病変の進展によつ
て併発される諸種脳症の治療、脳血管障害の急性
期及び慢性期に出現する意識混濁の清明化並びに
麻酔覚醒等に広く適用される。また、本発明の脳機能正常化剤は、TRHと異
なり、正常状態の脳波に対してはほとんど作用を
示さず、異常状態の脳波のみを選択的に正常化す
るという特長を有する。［発明の実施例］以下、合成例及び実施例に基づいて本発明を更
に詳細に説明するが、これらは、本発明の範囲を
何ら制限するものではない。合成例エタノール50ml中にアセトン酢酸エチル13.0ｇ
及びフエニルヒドラジン10.8ｇを加え、３時間還
流撹拌した。放冷後、析出した結晶を濾取し、エ
タノールより再結晶して３−メチル−１−フエニ
ル−２−ピラゾリン−５−オン11.3ｇを無色結晶
として得た。収率 65％融点 127.5〜128.5℃ 実施例１ (1) フエノバルビタールナトリウム塩による徐波
脳波に対する拮抗作用体重約400ｇのウイスター（Wistar）系雄性
ラツトにｄ−ツボクラリン0.6mgを筋肉投与し
て不動化し、人工呼吸下に直腸温を37〜38℃に
維持し、左大脳前頭葉皮質の脳波を測定記録し
た。また、左大腿動脈内には、動脈圧測定用及
び薬物投与用のカニユーレをれぞれ留置した。本発明の有効成分はナトリウム塩として用
い、該有効成分の各用量及びフエノバルビター
ルナトリウム塩（岩城製薬(株)製）（以下「PB」
という。）30mg／Kgは、いずれも生理食塩水に
溶解し、液量１ml／Kgを静脈内投与した。 PB投与後の皮質脳波に及ぼす本発明の有効
成分の作用を、PB投与５分以降の明らかに脳
波上徐波成分の増加が認められる時に、１、
３、10、30及び100mg／Kgを５分間隔で、又は
単独で投与することにより検討した。なお、対
照群には、生理食塩水１ml／Kgを静脈内投与し
た。脳波の記録、分析は多用途監視記録装置（日
本光電(株)製、RM−85型）を介し、レコーダー
上に動脈圧、心拍数及び直腸温と共に連続描記
した。これと同時に脳波をデーターレコーダー
（ソニー(株)製、Ａ−65型）に集録し、医用デー
ター処理用コンピユーター（日本光電(株)製、
ATAC−450）によつて、コンプレスト・スペ
クトラル・アレイ（compressed spectral
array）分析を行なつた。 PB30mg／Kg投与により大脳皮質脳波は高電
圧徐波下し、明らかな睡眠様脳波を示すように
なる。このような作用は少なくとも投与後３時
間以上は持続する。これに対し、本発明の有効成分は100mg／Kg
を投与してもPBのような徐波脳波のみならず、
低電圧速波成分の出現も全く認められなかつ
た。このことから、本発明の有効成分は大量投与
しても正常脳波には何ら影響を及ぼさないこと
が判明した。しかしながら、PB投与後の徐波脳波出現中
に本発明の有効成分を投与したところ、用量依
存的に徐波脳波を正常化させた。結果を表１に
示す。【表】 (2) 脳虚血再開通モデルにおける保護作用体重約400ｇのウイスター（Wistar）系雄性
ラツトにｄ−ツボクラリン0.6mgを筋肉投与し
て不動化し、気管カニユーレ装着後、人工呼吸
下に頭部を脳定位固定装置に保定した。頭皮を
切開し、頭蓋骨を穿孔後、硬膜下左大脳皮質前
頭葉表面上に脳波導出用の双極電極を存置し
た。電極を歯科用セメントを用いて頭蓋骨に固
定後、動物を背位に保持した。次いで、全身圧
測定用のカニユーレを左大腿動脈内に、ｄ−ツ
ボクラリン追加投与用のカニユーレを左大腿静
脈内にそれぞれ留置した。心拍数は動脈波によ
つて心拍数計を駆動し測定記録した。血圧、心拍数及び脳波の諸パラメーターの安
定後に、１％トリガカントゴム溶液で１ml／Kg
となるように懸濁調製した各濃度の本発明の有
効成分（遊離型）を脳虚血負荷30分前に十二指
腸内に直接投与した。対照群には、同容量の１
％トラガカントゴム溶液のみを同様に投与し
た。薬物投与10〜20分後に脳波、血圧及び心拍数
を多用途監視記録装置（日本光電(株)製、RM−
85型）上で監視しながら、脳虚血負荷のために
以下の術式に従つて操作を行なつた。先ず、左肋軟骨端部で肋骨を遊離し、開胸し
た。次いで、大動脈起始部で露出した左総頚動
脈及び左椎骨動脈を同時に、続いて無名動脈
を、動脈クリツプを用いて薬物投与30分後に、
10分間の動脈閉塞による頭部血流の遮断を行な
つた。頭部血流の再開通は、前記各部位に装着した
動脈クリツプを同時に解除することによつて行
なつた。薬物の脳虚血負荷再開通後の障害に対
する保護作用は、脳波の回復の有無及び生存時
間の測定によつて検討した。なお、前記実験操作はいずれも保温マツトを
用い、動物の直腸温を37〜38℃に保持した。ま
た、直腸温は脳波、大腿動脈圧及び心拍数と共
にレコーダー上に連続描記した。脳虚血を10分間負荷したところ、虚血直後か
ら脳波の電圧は低下し、約15秒も経過すると脳
波は消失し、平坦化した。このような虚血負荷
中の脳波の平坦化は対照群及び本発明の有効成
分投与群の双方に共通して認められた。 10分間の脳虚血を解除し、再開通しても、対
照群では全例脳波の出現は全く認められず、虚
血負荷中と同様に平坦化されたままに推移し
た。このような平坦脳波の持続によつて、動物
は再開通後平均75分後には死亡した。しかしながら、本発明の有効成分投与群で
は、３〜10mg／Kgの投与量に応じて再開通中に
脳波が回復出現し、いわゆる脳機能の回復と共
に心脈管系の機能が賦活、正常化された。これ
らの総合的な結果として、、動物の生存時間は
明らかに延長された。結果を表２に示す。【表】＊脳波の回復が認められた場合を＋、認め
られない場合を−と判定した。
実施例２本発明の脳機能正常化剤の製剤化 (1) 錠剤下記成分を常法に従つて混合し、慣用の装置
により打錠した。本発明の有効成分 10mg 結晶セルロース 21mg コーンスターチ 33mg 乳糖 65mg ステアリン酸マグネシウム 1.3mg (2) 軟カプセル剤下記成分を常法に従つて混合し、軟カプセル
に充填した。本発明の有効成分 10mg オリーブ油 105mg レシチン 6.5mg (3) 注射用製剤下記成分を常法に従つて混合して１mlアンプ
ルを調製した。本発明の有効成分 0.7mg 塩化ナトリウム 3.5mg 注射用蒸留水 1.0ml

Claims

【特許請求の範囲】１次式：で示される３−メチル−１−フエニル−２−ピラ
ゾリン−５−オン又はその薬学的に許容される塩
を有効成分とすることを特徴とする脳機能正常化
剤。