JPS61145122A

JPS61145122A - 利尿作用を有する医薬

Info

Publication number: JPS61145122A
Application number: JP60282169A
Authority: JP
Inventors: ヘルベルト・ヨツト・クラマー; クラウス・レーマン; コリン・リツデイアルト
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1984-12-17
Filing date: 1985-12-17
Publication date: 1986-07-02
Also published as: DE3445933A1; US4727061A; EP0185281A2; EP0185281A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、その作用物質が低分子ペプチドである、利尿
作用、殊にナトリウム排泄作用を有する医薬に関する。

該医薬は殊に、増加された尿排泄が治療上必要な病状に
おいて適用するために適している。

大体においてないしはもっばらナトリウム塩、殊に食塩
の排泄が強要されるが、これに反してカリウム塩の排泄
は強要されないことが顕著である。該医薬ニーＬ′、特
に腸管外、殊に静脈内適用のために適している。

従来の技術一般に、増加した尿排泄を生じる物質が利尿剤と呼ばれ
る。治療上慣用の利尿剤は、たとえば作用タイプないし
はその他から公知であり、作用箇所ないしは作用メカニ
ズムおよび／またはその化学的構造から分類される。

慣用の分類では、たとえば浸透性利尿剤、炭酸脱水素酵
素阻害剤、チアジド−利尿剤、係啼利尿剤（Ｓｃｈ’１
ｅｉｆｅｎｄｉｕｒｅｔｉｋａ　）、カリウム節約型利
尿剤およびたとえばキサンチンのような、これらの群に
入らない代表物〔キルク・オドマー（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈ
ｍｅｒ　）第３版、第８巻、第１〜３３ページ、ジョン
　ウィリー（Ｊｏｈｎ　Ｗｉ１ｅ７　）、１９７９年〕
を区別する。これらは完全に体外物質であり、その際芳
香族ないしは複素環式構造物が主要部を占める。

この異質の体外作用物質は大体において、殊に長期治療
の際に無視できない副作用を有する。

たとえば利尿剤の適用の結果として、電解度収支の障害
、特に低カリウム面症が生じうる。血清中のカリウム濃
度が標準以下のこの状態は、部分的にはカリウム供給に
より避けることができるが、力１１ウム保留性利尿剤〔
スピロノラクトン（１３ｐｉｒｏｎｏ１ａｃｔｏｎ　）
、トリアムテレン（Ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎ　）、アミロ
リ）’　（Ａｍ１ｌｏｒｉｄ　）　）の同時適用により
有効に避けることができる。

２５年来、生体内で食塩排泄を促進する、ナトリウム排
泄ホルモンの存在が推測されている。

これまでこのようなナトリウム排泄ホルモンははっきり
Ｓ認することはできなかったが、食塩で処理されたラッ
ト、イヌおよび健康な被験者の血清および尿からの両分
を用いるモデル系での活性度測定の結果から、推測され
たナトリウム排泄ホルモンは比較的低分子物質でなげれ
ばならないことが容易に推測できる〔クラマー（Ｈ，Ｊ
、Ｋｒａｍｍｅｒ　）その他、°血漿および尿中でのす
）　ＩＪウム利尿因子の検出および峙性硲認”、１腎臓
病および高血圧病（Ｎ１ｅｒｅｎ−ｕｎｉ　Ｈｏｃｈｃ
Ｌ−ｒｕｃｋｋｒａｎｋｈｅｉｔｅｎ　）　’、第８巻
、第２３６ページ（１９７９年）からの抜すい〕。ナト
リウム排泄ホルモン（ＮＨ）の作用メカニズムとして、
経上皮ナトリウム輸送に影響を与える、Ｎａ”−Ｋ”−
依存性ＡＴＰアーゼの阻止が想定される〔ゴニツク（Ｈ
，Ｏ，Ｇｏｎｉｃｋ　）その他、クリソ・サイ　・モル
魯メト（０１ｉｎ、Ｓｃｉ、Ｍｏ１．Ｍｅｄ　）　５５
、第３２９〜３３４ページ（１９７７年）〕。この推測
されたナトリウム排泄ホルモン（ＮＨ）の構造はさらに
未知とみなさねばならない。

中枢神経系中に存在がわかっている多数のオリゴペプチ
ドは、ホルモン作用を有する。これらは、たとえば、胃
腸領域または分泌抑制領域に影響を及ぼし、特定の線機
能に対し変更作用をする。小さいペプチドホルモンはた
とえば、ラットおよびマウスにおいて甲状腺刺激ホルモ
ンの分泌を刺激するチロリベリンならびに脳下°垂体虫
梯垂（Ｈｙｐｏｐｈｙｓｅｎａｎｈａｎｇ　）からのみ
単離できる、モルヒネ様作用を及ばずエンケファリンで
ある。

情報伝達および神経調節において重要であると思われる
一連の細胞外メツセンジャー物質（Ｂｏｔｅｎｓｕｂｓ
ｔａｎｚ　）の役割は、１脳オリゴペプチＦ”としてま
とめられたグループによるものである〔キルクーオドマ
ー、第３版、第１２巻、第６０３〜６１７ページ、ジョ
ン　ウィリー１９８０年参照〕。

調節剤の作用は、現在通用している考えによれば、特殊
な受容器の接続下に生起する。メツセンジャー物質と受
容器との間の共同作用および調節の作用メカニズムは個
々の場合にのみ実際に明瞭にされているにすぎない。目
指す、物質交換の治療的調節における変更は、同様に比
較的わずかな場合に述べられているにすぎない。

実際の治療には、個々の場合に調整された利尿治療法を
実施できる薬学的原則を利用されるにもかかわらず、個
々の場合に、生体が副作用を生じかつ長時間投薬に反応
するような医薬を要求することに関する不安全性が生じ
る。

利尿治療の適応症とみなされるのは：１、生物の閤められたナトリウム量を伴なう一般化され
た水腫疾患（慢性心不全、肺うっ血および肝硬変全件な
５Ｍ心不全、腹水を伴なう肝硬変症、腎臓疾患）。

２、　局部水腫。

３、水腫のない利尿剤−適応症（動脈高血圧症、中毒）
および単純性多床症、緑内障、カルシウム、カリウム、
マグネシウムの排泄、カリウムおよびマグネシウムの保
持、原発性水腫のようなその池の適応症〔形成された治
療型も記、（されている、Ｄ、Ｐ、メルク（Ｍｓｒｔｚ
　）１アルツトプラツト　バーデンーピュルテンベルク
（Ａｒｚｔ’ｂ’１ａｔｔ　Ｂａａｅｎ−Ｗｕｅｒｔｔ
ｅｍｂｅｒｇ　）　’（３）参照〕である。

相変わらず、十分な利尿作用で、特に副作用に関してで
きるρ・ぎりわずかな生体の負荷を必然的に伴なう、利
尿剤の必要が生じた。利尿作用の原則は、できるかぎり
新陳代射に関し問題を有すべきでない。その他にこねは
容易に入手および取り扱うべきであり、できるかぎり安
定な適用形に移行可能であるべきである。

結局、固有のナトリウム利尿作用物質への要求が生じ、
即ちカリウム−およびマグネシウム物質交換が利尿剤に
よりできるかぎり影＃を受けないようにすべきである。

特定のペプチドが、作用物質として、利尿剤により有利
に影響される疾患の治療の際とくに好適であることが見
出さねた。第１−１尿剤により影響される疾患は、まず
第一に上述されたものである。

本発明によｒｌｌｌ、１尿剤作用物質として適用すべき
被７°チドは、式■：ＨＯＨＩＩ（ＯＲＩＲ２〔式中ａ）　　ＲユおよびＲ２は水素を表わし、Ｒ３は−ＯＨ
または基Ｙを表わすか、またはｂ）　　Ｒ１は水素を表わし、Ｒ２は○Ｈ２０Ｈまたは
Ｙを表わすか、またはｃ）　　Ｒ□は基−０Ｈ２０Ｈｔ−表わし、Ｒ２は水素
また基Ｙを表わすか、またはまたは基−ＯＨ，ＯＨを表わし、Ｒ３は−ＯＨまたは基
Ｎ−ＣＨ２０００Ｈまたは基Ｙを表わし、Ｘは水素、メ
チル基、プロピル基またはＮ−保護基′ｔ−表わし、Ｙ
は−ＮＨ２、−ＯＲ，ｉ表わし。

−Ｒ，は１〜８の炭素原子を有する場合により分枝され
た、場合により環状のアルキル基、ベンジル−またはフ
ェニル基、もしくは基ＯｏＨを表わす〕で示されるようなもの、ならびに生理学的条
件下に式■のペプチドを形成するような前駆体が淋げら
れる。

Ｎ−保枠基は、自体常用の保護基〔ポアソナス（Ｒ，Ａ
、ＢＯｌｓｓｏｎａｓ　）、アげパンセス　インオルが
ニック　ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）第３巻、第１５９〜
１８５ページ、インターサイエンス（工ｎｔｅｒ８ｃｉ
ｓｎｃｅ　）、１９６５年参冊〕、殊にカルボキシエス
テル基のよりなＮ−アシル基、たとえば場合によりニト
ロ−、クロロ−またはフェニルアゾ基で置換されたカル
ゼペンジルオキシ基、カルボ−ｔ−プチルオキシー、カ
ルボシクロ−ペンチルオキシ−、ホルミル−、トリフル
オロアセチル−のような脂肪酸基、ベンゾイル基、フタ
ロイル基、トシル基のような芳香族酸基を表わす。

基Ｒ４としては殊にメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基
が挙げられ、環状基Ｒ４としては特に５〜８の環炭素原
子を有するようなもの、殊にシクロヘキシルが挙げられ
る。式ＩのベゾチＶは式により認められるように、アミ
ノ酸グリシン（Ｇａｙ）　、フェニルアラニン（Ｐｈｅ
　）およびセリン（８ｅｒ）から構成されている。治療
に適用するために、天然産Ｌ−アミノ酸からのペプチド
だけでなく、ラセミ化合物ないしは相当するＤ−アミノ
酸から形成されたものも適している。

たいていこれは、（湾成蛍位として３または２つのアミ
ノ酸ヲ有する短いペプチドであり、その際ペプチド中に
少なくとも１つのＧｌｙが存在すべきであるかまたはペ
プチドが互いに異なるアミノ酸から構成されているべき
である。

グリシンがＮ−末端またはＣ−末端位またはその双方を
占めるようなものが有利である。一括して、２つのグリ
シン基を有するペプチド、特に２つの互いに結合された
グリシン基を有し、そのうち１つがＣ−末端位にあるよ
うなものが有利である。特に下記のペプチドが挙げられ
る：Ｌ−Ｐｈｉ−Ｇｌｙ−Ｇ１７Ｇｌｙ−Ｇ１７Ｇｌｙ−Ｇ１７−Ｌ−ＰｈｅＧ４ｙ−Ｌ−ＰｈｅＬ−Ｐｈｅ−ＧｕｙＬ−１３ｏｒ−ＧｌｙＧｌｙ−Ｌ−８ｅｔＬ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｂｏｒ本発明により適用可卵な式！のベプチｒは、大体におい
て無制限に水溶性である。

本発明による有効な式！のベプチＦは、主として公知の
、比較的簡単な１造の化合物である。

その製造は公知であるか、ないしは自体公知の方法で実
施できる〔ウルマンス　エ　ンーチクロヘティー　デア
　テヒニツシエン　ヒエミー（Ｕｌｌｍａｎｎｓ　Ｅｎ
ｃｙｃｌｏｐａｅｄｉｅ　ｄｅｒ　ｔｅｃｈｎｉｓｅｈ
ｅｎＯｈｅｍｉｏ　）、第４版、第１９巻、第５４０〜
５４８ページ、フェアラーク　ヒエミー（Ｖｅｒｌａｇ
Ｏｈｅｍｉｅ　）参照〕。構成単位として挙げられる相
当するＤ−アミノ酸もそれ自体公知である。

合成の際、セリンが存在する場合、遊離ヒドロキシ基は
ｔ−ブチルエーテルとして保饅される。未明カルボン酸
はエステル、特にメチルエステルとして保護される。同
様に、末端アミノ基も自体公知の方法で、たとえばカル
ボベンズオキシ基（Ｚ）　’ｔ−用いて保護される〔ポ
アソナス（Ｒ，Ａ、Ｂｏｉｓｓｏｎａｓ　）　＠アトパ
ンセス　イン　オルガニック　ケミストリー（Ａ４ｖａ
ｎｃｅｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｏｈｅｍｉｓｔｒｙ　
）″第５巻、第１５９〜１９０ページ、Ｒ，ラフアニル
（Ｒａ−ｐｈａｒｌ　）その他、インターサイエンス　
パプリッシャース（工ｎｔｓｒａｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｅｒｓ　）、ニューヨーク在、１９６３年〕。

構成轟位の結合は有利に、活性化された誘導体、たとえ
ば、クロルギ酸エステルとの混合無水物を経て行なわれ
る。結合は活性化試薬としてカルボジイミド、たとえば
ジシクロへキシルカルボジイミドを用いて、場合により
１−ヒＶロキシベンゾトリアゾール、６−ヒドロキシ−
４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，５−ベンゾト
リアジン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのようなラセ
ミ化低下性添加物の添加下に行なうことができる。カル
ボベンズオキシ保護基（２）の脱離は有利に接触水素添
加により行なわれる。このようにして、遊離ＮＨ基を有
するペゾチｒが得られ、これは新たにＮ−採掘されたア
ミノ酸と反応させることができる。

２基は、室温および常圧での主にパラジウム触媒を用い
る、接触水素添加により脱離される。

セリン中のヒドロキシ基の保＃基としての１．−ブチル
基は酸加溶媒分解（トリフルオロ酢ｆｓ）により脱離す
ることができる〔フウベンーワイ／ｌ／　（Ｈｏｕｂｅ
ｎ−Ｗｅｙｌ　）、メトーデン　デア　オルガニツシエ
ン　ヒエミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｅＬｅｒＯｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎ　Ｏｈｅｍｉｅ　）、第４版、第１５巻、
シュトットガルト（８ｔｕｔｔｇａｒｔ　）在チーメー
フエアラーク（Ｔｈｌｓｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ　）、１９
７４年参照〕。エチルエステル基またはメチルエステル
基のようなエステル基は殊にアルカリ性加水分解により
脱離でき、こうして遊離のベゾチドが生じる。ベンジル
エステルおよびニトロベンジルエステルは接触水素添加
により脱離することができる。

一般に、本発明による医薬は、経口投与よりも、腸管外
投与に向けられているが、経口投与も、殊に適した被覆
により胃腸経路が活性の損失なしに保証されている場合
には除外されない。

これは静脈内、皮下または筋肉内投与のために適してい
る。鼻粘膜による吸収も治療の几めに利用できる。

本発明による医薬は、大体において体１１ｋｌ？当り２
５０μｙより上の用量で適用さハる。一般に用量は２５
０〜２５００μｇ／ｋｇ、概算値として約５００μｇ／
ゆである。

本発明による作用物質は、既述したように、有利に溶液
の形、たとえば静脈内投与のために適した水溶液で静脈
内投与に適用され、その際溶液は通常のように、無菌で
、浮遊物不含に保存でき、１０ｄより大きな量で発熱物
質不含でなければならない。

認容性の点で、相持液は有利に、通常の方法で血清に同
化させる；従って血清との等強性および等水性が配慮さ
れる〔ゲスティルナ−（Ｆ。

Ｇｓｔｉｒｎｅｒ　）、１アインフユールングインデイ
ー　フエアファーレンステヒニークデア　アルツナイフ
オルムング（Ｉｉｎｆｕｓｈｒｕｎｇ　ｉｎ　ｄｉｅＶ
ｅｒｆａｈｒｅｎａｔｅｃｈｎｉｋ　ｄｅｒ　Ａｒｚｎ
ｅｉｆｏｒｍｕｎｇ　）　’　ｓ第５版、第２５５〜３
０７ページ、ヴイツセンシャフトリツヒ　フエアラーク
スデゼルシャ７）　　（Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉ
ｃｈｅ　　Ｖｅｃｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）
。

１９７３年参照〕。

投与は腸管外に導入された栄養溶液との組合せで、特に
有利に形成される。公知のように、持続輸注入では、（
実質的）アミノ酸の混合物を含有する溶液が供給される
。この持続輸注用溶液に、本発明により適用さ４る式Ｉ
のペプチｒが有利に添加され、そのママ投与することが
できる。

本発明による、式Ｉのペゾチドを含有する医の薬Ｘ特別な作用上の利点は、こわがナトリウム排泄作用
をする、即ち未処理の状態と比較して増大された塩化す
）　ＩＩウム排泄を、惹起するが、同時に著しく増大さ
れたカリウム排泄を生じることなく惹起すること、即ち
式夏の作用物質が特異的にナトリウム排泄作用をするこ
とである。

さらに式■のナトリウム排泄作用性ペプチドと、いわゆ
るカルシウム拮抗体との組合せが重要である。

カルシウム拮抗体とは電気機械的接合をカルシウム拮抗
作用により阻止する物質を表わす〔ウルマンス　エンサ
イクロペデイエ　ヂアテヒニツシエン　ヒエミー（Ｕｌ
ｌｍａｎｎｓ　Ｋｎｃｙｃ−１ｏｐａｓｓｃｌｉｅ　ｄ
ｅｒ　Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ　Ｏｈｅｍｉｏ　）第４
版、第１０巻、第６３９ページ参照〕、パートナ−とし
てはたとえばベラパミール、メトキシベラパミール、ガ
ロパミール、ニフェジピン、プレニルアミン、フェンシ
リン、ジルチアゼムが適している。　　　− 使用されるカルシウム拮抗体は、一部は一般式ｌ二ＲフＲ，（ＯＨ２）２−Ｎ−Ｒ，１〔式中Ｒ５は水素またはメチル基を表わし、Ｒ７は基（
０６Ｈ，）２０１（−または基を表わし、Ｒ６は基−０
Ｈ（ＯＨ３）−（ＣＩ（２）ｎ−０６Ｈ３（ｎは０また
は１ｔ−表わす）または基Ｎ（Ｒは水素またはメトキシ基を表わす）を表わす、ただ
し一般式璽の同一分子中に非置換フェニル基および第２
審素原子（Ｒ，−水素）またる〕により示されるものま
たは／およびこれから導出される薬学的に認容性の酸付
加塩である。

本発明による医薬における成分としてのカルシウム拮抗
体の配量は０．５〜２０り／に９、特に５〜１５■／ゆ
の範囲にある。これは調合剤に自体公知の方法で添加す
ることができる。式■のペプチドの利尿、殊にナトリウ
ム排泄および抗力＋１ウム排泄作用の証明は、たとえば
ラットでの試験で得ら４る。

この場合ナトリウム排泄作用の測定は、リカルドウス（
Ｌｉｃｈａｒｄｕｓ　）、シュライヤー（日ｃｈｒｉｅ
ｒ　）、ポネツク（Ｐｏｎｅｃ　）の１ナトリウム排泄
のホルモンによる調節１、エルセピア／北部オランダ、
アムステルダム、１９８０年における、クラ−ｒ　−（
Ｈ，、Ｔ、Ｋｒａｍｅｒ　）、リーツエＡ／　（０，Ｒ
１５ｔｚｅｌ　）、クリングミュラー（Ｄ。

Ｋｌｉｎｇｍｕｅｌ’ｌｅｒ　）およびデュジング（Ｒ
，Ｄｕｅｓｉｎｇ）の１低分子量ナトリウム排泄ホルモ
ンの退離および精西に関する爾後の研究”により行なっ
たＯ試験手順試験動物として、２０６〜２５０ｇの体重を有する雌の
スジラグ・ダウレイ橿のラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙ−Ｒａｔｔｅｎ　）　ｆ使用する。試験前にラ
ットに通常の食餌を給し、飼料および永に自由に接近さ
せた。試験日にラットをメトヘキシタールで麻酔し、カ
テーテルを主動脈、頚動脈中へ、およびそこから腹部方
向へ膀胱中へ導く。

動物をその後、秤りに固定さハている、個々のかご中で
遇させる。引続き２．５％フラク）　−スを有する０、
４５チ食塩溶液ｔ−３５〜６２μノ／ｍｉｎの速度で静
脈内投与し、体重は−にのままであるようにする。動物
が２時間休養してから、１５分の尿採取周期全開始し、
これを全試験の間続ける。式■の試験すべき物質を、ト
リス−Ｈｏｊ　ｔｌ−緩衝液（ｐ８７．４）として含有
する、注射溶液に溶解する。ナトリウム尿排泄元進・つ
特徴とする画分で尿試料を１５分間、ナトリウム排泄が
再び基線に達しかつ注入速度が、体重が一定のままであ
るように調節されるまで集める。動脈血圧を全実験にわ
たって圧力計（ｓｔａｔｈａｍｐ−２３−Ｄ６）を用い
て追跡する。血清およヒ尿中のナトリウムおよびカリウ
ムの濃度は炎光測光法により追跡する。平均基線に相当
するナトリウム排泄は０．７５０　：ｌ：　０．０２８
　μｇｑｕ　／ｍｉｎである。

実施ラット当り式Ｉの物質２５０μｇを投与する。

次表に記載された結束は次のように得られた：ｆｉｌ　
　未処理のラットでのナトリウム−排泄（２〜６の個々
の測定からの平均値）を１分当りのｔｉＭｏＩＮａ＋で
表わし、（２）未処理のラットでのナトリウム排泄を、式■の投
与物質ダ当りの１分毎のμＭｏｌで表わし、（３）　　最長作用の時間（分）−ｔｍＬＸｓ（４）　
　ナトリウム排泄の増大を商として表わす。

結果：本発明により処理された動物は、式■の作用物質の投与
後著しく高められたす）　＋３ウム利尿作用を示した。

Claims

【特許請求の範囲】１、作用物質として式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中ａ）Ｒ＿１およびＲ＿２は水素を表わし、Ｒ＿３は−Ｏ
Ｈまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼または基▲数式、化
学式、表等があります▼ または基Ｙを表わすか、またはｂ）Ｒ＿１は水素を表わし、Ｒ＿２はＣＨ＿２ＯＨまた
は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ＿３
は−ＯＨまたは基Ｙを表わすかまたはｃ）Ｒ＿１は基−ＣＨ＿２−ＯＨを表わし、Ｒ＿２は水
素または基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし
、Ｒ＿３は−ＯＨまたは基Ｙを表わすか、またはｄ）Ｒ＿１は基▲数式、化学式、表等があります▼を表
わし、Ｒ＿２は水素または基−ＣＨ＿２ＯＨを表わし、
Ｒ＿３は−ＯＨまたは基▲数式、化学式、表等がありま
す▼または基Ｙを表わし、Ｘは水素、メチル、プロピル基またはＮ− 保護基を表わし、Ｙは−ＮＨ＿２、−ＯＲ＿４を表わし
、Ｒ＿４は１〜８の炭素原子を有する、場合により分枝
された、場合により環状のアルキル基、ベンジル基また
はフェニル基または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす〕で示されるペプチドまたは生理学的条件下に
式 I のペプチドを形成するような前駆体を含有するこ
とを特徴とする、利尿作用を有する医薬。２、作用物質が腸管外投与のために適した剤形で存在す
る、特許請求の範囲第１項記載の医薬。３、式 I の作用物質として次式：Ｇ１ｙ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈｅおよび／またはＧｌｙ−Ｇ
ｌｙおよび／またはＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｓｅｒおよび／またはＧｌｙ−Ｌ
−Ｓｅｒのペプチドが存在する、特許請求の範囲第１項または第
２項記載の医薬。４、作用物質としてペプチドＬ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙおよび／またはＬ−Ｐｈｅ
−Ｇｌｙおよび／またはＬ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙおよび／またはＬ−Ｐ
ｈｅ−Ｌ−Ｓｅｒが含有されている、特許請求の範囲第１項または第２項
記載の医薬。５、作用物質としてペプチドＬ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙおよび／またはＬ−Ｓｅｒ
−Ｇｌｙおよび／またはＬ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙおよび／またはＬ−Ｓ
ｅｒ−Ｌ−Ｐｈｅが含有されている、特許請求の範囲第１項または第２項
記載の医薬。６、式 I のペプチドが２５０〜２５００μｇ／ｋｇの
一日用量で適用される、特許請求の範囲第１項から第５
項までのいずれか１項記載の医薬。７、付加的になお１種または数種のカルシウム−拮抗作
用物質を含有する、特許請求の範囲第１項から第６項ま
でのいずれか１項記載の医薬。