JPH05331106A

JPH05331106A - フェニル酢酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH05331106A
Application number: JP13881092A
Authority: JP
Inventors: Yuuki Takuma; 勇樹詫摩; Kyoko Endo; 恭子遠藤
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp; Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1992-05-29
Filing date: 1992-05-29
Publication date: 1993-12-14

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式（Ｉ）で表されるアリールアルデヒ
ド誘導体に青酸を作用させて下記一般式（ＩＩ）で表さ
れるマンデロニトリル誘導体とし、得られる該マンデロ
ニトリル誘導体を加水分解して下記一般式（ＩＩＩ）で
表されるα−ヒドロキシカルボン酸誘導体を得、更に、
該α−ヒドロキシカルボン酸誘導体をそのままもしくは
α位ヒドロキシル基をアセチル化した後水素化分解する
ことを特徴とする下記一般式（ＩＶ）で表されるフェニ
ル酢酸誘導体の製造方法【化１】【効果】容易かつ高収率でフェニル酢酸誘導体を得るこ
とができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬、農薬をはじめフ
ァインケミカルズの重要な合成中間体であるフェニル酢
酸誘導体の選択的製造方法に関するものである。特に本
発明により有利に得られる２，３−メチレンジオキシフ
ェニル酢酸はアシルコエンザイムＡコレステロールア
シルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）の阻害剤である１
−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体の有用な
中間体である（特願平３−２８２１）。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従
来、アリールアルデヒド誘導体から増炭反応を行いフェ
ニル酢酸誘導体を製造する方法として、アリールアルデ
ヒド誘導体にＦＡＭＳＯ（Ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ
ｄｉｍｅｔｈｙｌｄｉｔｈｉｏａｃｅｔａｌｓ−ｏ
ｘｉｄｅ）を作用させる方法が知られている。（Ｂｕｌ
ｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５２（７）２０１
３．１９７９及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ．，（１５），１３８３，１９７２）。しかしな
がら、この方法は１）ＦＡＭＳＯは高価であり、しかも製造量が少なく
大きなスケールの合成反応には適用困難である。２）反応の過程に於て、有害なメルカプタン誘導体が
生成し無害化処理のための大がかりな操作及び装置が必
要である。３）反応は１段で現されるが、実際には２段の反応を
経る方法であり操作が繁雑である。４）得られるフェニル酢酸誘導体は、少量のメルカプ
タン誘導体を含み悪臭が問題となるためかなりの精製が
必要となる。というような問題を有しており、工業的に不利であっ
た。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる問
題を解決すべく鋭意検討した結果、アリールアルデヒド
誘導体に青酸を作用させ、続いて加水分解を行いα−ヒ
ドロキシカルボン酸誘導体とし、そのまま、もしくはα
位ヒドロキシル基をアセチル化した後水素化分解を行う
ことにより有害なメルカプタン誘導体が生成することな
く容易に高収率でフェニル酢酸誘導体が得られることを
見いだし本発明を完成するに至った。

【０００４】即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
で表されるアリールアルデヒド誘導体に青酸を作用させ
て下記一般式（ＩＩ）で表されるマンデロニトリル誘導
体とし、得られる該マンデロニトリル誘導体を加水分解
して下記一般式（ＩＩＩ）で表されるα−ヒドロキシカ
ルボン酸誘導体を得、更に、該α−ヒドロキシカルボン
酸誘導体を水素化分解することを特徴とする下記一般式
（ＩＶ）で表されるフェニル酢酸誘導体の製造方法

【０００５】

【化３】

【０００６】（上記一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）中、Ｒ¹お
よびＲ²はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、アリール基、置換アリール基またはハロゲ
ン原子を表し、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基を
表す。なお、Ｒ¹とＲ²が一緒になってアルキレンジオキ
シ環を形成してもよい。）ならびに上記一般式（Ｉ）で
表されるアリールアルデヒド誘導体に青酸を作用させて
上記一般式（ＩＩ）で表されるマンデロニトリル誘導体
とし、得られる該マンデロニトリル誘導体を加水分解し
て上記一般式（ＩＩＩ）で表されるα−ヒドロキシカル
ボン酸誘導体を得、更に、該α−ヒドロキシカルボン酸
誘導体のα位ヒドロキシル基をアセチル化した後水素化
分解することを特徴とする上記一般式（ＩＶ）で表され
るフェニル酢酸誘導体の製造方法に存する。

【０００７】以下、本発明をより詳細に説明する。本発
明で、用いるアリールアルデヒド誘導体は、下記一般式
（Ｉ）で表される。

【０００８】

【化４】

【０００９】（Ｒ¹およびＲ²は既に定義したとおり。）
上記一般式（Ｉ）で表されるアリールアルデヒド誘導体
に青酸を作用させてマンデロニトリル誘導体を得、続い
て加水分解反応を行い、下記一般式（ＩＩＩ）で表され
るα−ヒドロキシカルボン酸誘導体を得る。

【００１０】

【化５】

【００１１】（Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は既に定義したとお
り。）マンデロニトリル誘導体を得る反応で用いる青酸
の量は基質に対して１〜１０倍モル程度が好ましく、よ
り好ましくは１〜２倍モル程度である。反応温度は、反
応が速やかに進行する様選択されるが、０〜１００℃が
好ましく、１０〜３０℃がより好ましい。また、反応溶
媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定はな
いが、水、あるいはメタノール等のアルコール等の極性
溶媒を用いるのが好ましい。また、反応系のｐＨは特に
制限はないが、反応を促進する上で、ｐＨ７〜８に調整
することが望ましい。マンデロニトリル誘導体から上記
一般式（ＩＩＩ）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸
誘導体を加水分解により得る反応で用いる酸は、鉱酸、
有機酸等、特に限定しないが、濃塩酸が好ましい。反応
温度は、反応が良好に進行するよう選択されるが２０〜
１５０℃が好ましく、８０〜１００℃がより好ましい。
また、反応溶媒としては反応に不活性なものであれば特
に限定しないが、水を用いるのが好ましい。

【００１２】上記一般式（ＩＩＩ）で表されるα−ヒド
ロキシカルボン酸誘導体から水素化分解反応を行い、下
記一般式（ＩＶ）で表されるフェニル酢酸誘導体を得
る。水素化分解反応を促進する上で用いる触媒として
は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ₂Ｏ₃等
の固体触媒が用いられるが、好ましくは５％Ｐｄ／Ｃを
用いるのが良い。反応の条件は、反応が速やかに進行す
る様、適宜選択されるが、用いる固体触媒の量は基質に
対して０．０１〜２０．０モル％、好ましくは１〜１０
モル％である。反応系の水素圧は常圧〜１０ｋｇ／ｃｍ
²、好ましくは常圧〜５ｋｇ／ｃｍ²の低圧が良い。反応
温度は、室温〜１００℃が好ましい。また、反応溶媒と
しては、反応に不活性なものであれば特に限定しない
が、エタノール、酢酸等を用いるのが好ましい。

【００１３】

【化６】

【００１４】（Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は既に定義したとお
り。）上記一般式（ＩＩＩ）で表されるα−ヒドロキシ
カルボン酸を水素化分解する前にα位ヒドロキシル基を
アセチル化する場合、用いるアセチル化試薬としては無
水酢酸、氷酢酸、塩化アセチル等が挙げられる。反応温
度は２０〜１５０℃が好ましい。また、上記一般式
（Ｉ）〜（ＩＶ）中、Ｒ¹およびＲ²の表す低級アルキル
基、低級アルコキシ基ならびにＲ³の表す低級アルキル
基としては、炭素数１〜８のものが好ましい。

【００１５】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実
施例により限定されるものではない。＜実施例１＞（シアノヒドリン化）青酸カリウム２．７ｇ（４０ｍｍ
ｏｌ）をＨ₂Ｏ４．４ｍｌに溶解させ、氷冷下、酢酸
２．３ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を滴下した。２，３−メチ
レンジオキシベンズアルデヒド３．０ｇ（２０ｍｍｏ
ｌ）に、メタノールとＨ₂Ｏ（１：１）の混合溶液３．
４ｍｌを加え、水酸化ナトリウム０．００９ｇ（０．２
１ｍｍｏｌ）を添加し、先に調製した青酸水溶液を室温
下滴下し、４時間反応させた。反応終了後、反応液を１
ＮＨＣｌでｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出、飽和食
塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、粗２，３−メチレンジオキ
シマンデロニトリル３．５７ｇ（粗収率：〜１００％）
を得た。

【００１６】（加水分解）粗２，３−メチレンジオキシ
マンデロニトリル１．１９ｇ（６．７ｍｍｏｌ）に、ジ
エチルエーテル８．５ｍｌ、エタノール２．０ｍｌ（３
４ｍｍｏｌ）を加えて溶解させ、室温下、ＨＣｌガスを
過飽和状態になるまで吹き込み、そのまま３０分反応し
た。反応終了後、Ｈ₂Ｏを約１２ｍｌ加えて約１０分か
くはんした。酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥、濃縮し、
粗２，３−メチレンジオキシマンデル酸エチル１．３５
ｇ（粗収率：９０％）を得た。

【００１７】（アセチル化反応）粗２，３−メチレンジ
オキシマンデル酸エチル１．３５ｇ（６．０ｍｍｏｌ）
をピリジン６．８ｍｌに溶解させ、無水酢酸１．４ｍｌ
（２４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２．５時間反応させ
た。原料が消失したことを確認後、反応液に水を加えて
酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥、濃縮し、粗２−アセ
トキシ−２−（２’，３’−メチレンジオキシフェニ
ル）酢酸エチル１．６０ｇ（粗収率：〜１００％）を得
た。

【００１８】（水素化分解）粗２−アセトキシ−２−
（２’，３’−メチレンジオキシフェニル）酢酸エチル
１．６０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）をエタノール１６ｍｌに
溶解させ、５％Ｐｄ−Ｃ１．３ｇを加えて反応系をＨ₂
で置換し、常温常圧にて水素化反応を行った。１時間
後、Ｈ₂吸収が止まったら触媒を瀘別して溶媒を濃縮
し、粗２，３−メチレンジオキシフェニル酢酸エチル
１．２５ｇ（粗収率：〜１００％）を得た。

【００１９】＜実施例２＞加水分解以降の反応を以下の
通りに行った以外は、前記実施例１と全く同様にした。（加水分解）粗２，３−メチレンジオキシマンデロニト
リル１．１９ｇ（６．７ｍｍｏｌ）に濃塩酸１２ｍｌ、
Ｈ₂Ｏ１２ｍｌを加え、１００℃で１時間反応した。反
応終了後、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥、濃縮し、粗
２，３−メチレンジオキシマンデル酸の淡褐色結晶１．
２２ｇ（粗収率：９３％）を得た。

【００２０】（アセチル化反応）粗２，３−メチレンジ
オキシマンデル酸１．２２ｇ（６．２ｍｍｏｌ）にピリ
ジン６．１ｍｌ、無水酢酸１．２２ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温にて２．５時間反応させた。反応終了
後、水を加えて酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥、濃縮
し、目的とする粗２−アセトキシ−２−（２’，３’−
メチレンジオキシフェニル）酢酸１．４８ｇ（粗収率：
〜１００％）を得た。

【００２１】（水素化分解）粗２−アセトキシ−２−
（２’，３’−メチレンジオキシフェニル）酢酸１．４
８ｇ（６．２ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍｌに溶解さ
せ、５％Ｐｄ−Ｃ１．３ｇとトリエチルアミン０．６２
ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を加えて反応系をＨ₂で置換し、
常温常圧にて水素化反応を行った。７時間後、Ｈ₂吸収
が止まったら触媒を瀘別して溶媒濃縮し、粗２，３−メ
チレンジオキシフェニル酢酸１．０１ｇ（粗収率：９０
％）を得た。

【００２２】＜実施例３＞酸加水分解の後、アセチル化
反応を省略し、次の様に水素化反応を行なった以外、前
記実施例２と全く同様にした。（水素化分解）粗２，３−メチレンジオキシマンデル酸
０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を酢酸２ｍｌに溶解させ、
５％Ｐｄ−Ｃ０．２２ｇを加えて反応系をＨ₂で置換
し、１００℃、常圧にて水素化反応を行った。２．５時
間後、Ｈ₂吸収が止まった後に触媒を瀘別し、溶媒濃縮
して分析すると、原料である２，３−メチレンジオキシ
マンデル酸がかなり残存し、目的物である２，３−メチ
レンジオキシフェニル酢酸の収率は１３％であった。

【００２３】

【発明の効果】本願発明の製造方法により高価なＦＡＭ
ＳＯを用いることなく、また有害なメルカプタン誘導体
が生成することもなく、容易に高収率でフェニル酢酸誘
導体を得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表されるアリール
アルデヒド誘導体に青酸を作用させて下記一般式（Ｉ
Ｉ）で表されるマンデロニトリル誘導体とし、得られる
該マンデロニトリル誘導体を加水分解して下記一般式
（ＩＩＩ）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸誘導体
を得、更に、該α−ヒドロキシカルボン酸誘導体を水素
化分解することを特徴とする下記一般式（ＩＶ）で表さ
れるフェニル酢酸誘導体の製造方法。【化１】（上記一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）中、Ｒ¹およびＲ²はそれ
ぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
リール基、置換アリール基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ³は水素原子または低級アルキル基を表す。なお、Ｒ¹
とＲ²が一緒になってアルキレンジオキシ環を形成して
もよい。）
【請求項２】下記一般式（ＩＩＩ）【化２】（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール
基、置換アリール基またはハロゲン原子を表し、Ｒ³は
水素原子または低級アルキル基を表す。なお、Ｒ¹とＲ²
が一緒になってアルキレンジオキシ環を形成してもよ
い。）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸誘導体のα
位ヒドロキシル基をアセチル化した後水素化分解するこ
とを特徴とする請求項１の製造方法。