JPH05331174A - ７−アシル−３−置換カルバモイルオキシセフェム化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 優れた抗菌活性を有する新規セフェム系化合
物を提供することにある。 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、低級アルコキシ基置換
低級アルキル基またはハロゲン原子置換低級アルキル
基、Ｒ² はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基
を意味する。）で表わされる化合物、医薬として許容さ
れるその塩およびその製造法。 【効果】 広い抗菌スペクトルを有し、特にインフルエ
ンザ菌に強い抗菌力をもち注射用、経口用抗菌剤として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬として優れた作用を
有する新規な抗菌剤３−置換カルバモイルオキシメチル
−３−セフェム誘導体およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、幾つかの種類の半合成セファロス
ポリンが市販され各種感染性疾病の治療剤として用いら
れている。これまで特開昭５３−３４７９４号公報には
一般式

【化４】 （式中、Ｙは水素または求核性化合物機基を示す。）で
表わされる７−アシルアミノセフェム誘導体が開示され
ている。また特公平１−４４７１４号公報には下記一般
式で示される化合物が開示されている。

【化５】 （ここで、Ｒ⁶ はアミノ基またはアシルアミノ基、Ｒ⁷
はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、 アミノ（低級）アルキルアミノ基、低級アルキルで置換
されていてもよい１〜４個の窒素原子を含有する飽和５
もしくは６員複素環式（低級）アルキルアミノ基または
低級アルキルもしくはヒドロキシ（低級）アルキルで置
換されていてもよい２〜４個の窒素原子を含有する飽和
５もしくは６員複素環式基、Ｘは−Ｓ−ま しかし、これはいずれも十分な抗菌力が得られておら
ず、さらに強い抗菌力を有するセフェム系化合物の開発
が望まれている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】以上のように感染症の
治療には抗生物質が有効であるが、本発明の目的はさら
に強い抗菌力、特にインフルエンザ菌に対し強い活性を
有するセフェム系化合物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは有用な抗菌
力を有するセファロスポリン系化合物の開発を目指し鋭
意研究の結果、７位に２−（２−アミノチアゾール−２
−ハイドロキシイミノ）酢酸基を有し３位にモノ置換カ
ルバモイルオキシ基を有する新規セフェム誘導体が強い
抗菌力を発現することを見い出し本発明を完成させるに
至った。

【０００５】即ち、本発明は一般式（Ｉ）

【化６】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、低級アルコキシ基置換
低級アルキル基またはハロゲン原子置換低級アルキル
基、Ｒ² はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基
を意味する。）で表わされる化合物および医薬として許
容されるその塩、さらにその製造法に関するものであ
る。

【０００６】上記一般式（Ｉ）においてＲ¹ の定義にみ
られる低級アルキル基とは炭素１〜４の直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられ好
ましくはメチル、エチルなどが挙げることができる。

【０００７】Ｒ¹ の定義にみられる低級アルコキシ基と
は上記に記載した低級アルキル基から誘導されるアルコ
キシ基が挙げられ、低級アルコキシ置換低級アルキル基
の好ましい例として２−メトキシエチル、２−エトキシ
エチルなどが挙げられる。アルキル基に置換しえるハロ
ゲン原子とはフッ素、塩素、ヨウ素などが挙げられ、好
ましくはフッ素原子であり置換されてよい数は１〜３で
ある。

【０００８】Ｒ² のカルボキシル基の保護基としては、
メチル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；ｐ
−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、３，４−ジ
メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェ
ネチルなどの置換基を有していてもよいフェニル基で置
換された低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチ
ル、２−ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル
基；ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリ
ルオキシメチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキ
シエチル、１−ピバロイルオキシエチル、２−ピバロイ
ルオキシエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アル
キル基；パルミトイルオキシエチル、ヘプタベカノイル
オキシメチル、１−パルミトイルオキシエチルなどの高
級アルカノイルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボ
ニルオキシメチル、１−ブトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−ｔ−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−エ
トキシカルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカ
ルボニルオキシエチルなどの低級アルコキシカルボニル
オキシ低級アルキル基；カルボキシメチル、２−カルボ
キシエチルなどのカルボキシ低級アルキル基；３−フタ
リジルなどの複素環基；４−グリシルオキシベンゾイル
オキシメチル、４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
グリシルオキシ〕ベンゾイルオキシメチルなどの置換基
を有していてもよいベンゾイルオキシ低級アルキル基；
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチルなどの（置換ジオキソレン）低級アルキ
ル基；１−（シクロヘキシルアセチルオキシ）エチルな
どのシクロアルキル置換低級アルカノイルオキシ低級ア
ルキル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチルなどのシクロアルキルオキシカルボニルオキ
シ低級アルキル基等が挙げられる。要するに、何らかの
手段で分解されてカルボン酸となり得る保護基であれば
いかなる基でもよい。

【０００９】また、医薬として許容される塩としては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩；アンモニウム塩；テトラエチルアンモニウム塩、ベ
タイン塩などの４級アンモニウム塩；カルシウム塩、マ
グネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；塩酸塩、臭化
水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩な
どの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ヒド
ロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン
酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アルギニン塩、リ
ジン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩、グリシン塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、
ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン
塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、
トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチ
ルベンジルアミン塩などのアミン塩などが挙げられる。

【００１０】本発明化合物は次に示す方法によって製造
することができる。一般式（ＩＶ）

【化７】 （式中、Ｒ⁵ は水素、低級アルキル基、ハロゲン置換低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級ア
ルコキシ基、フェニル低級アルキル基、チエニル低級ア
ルキル基、フェニル低級アルコキシ基、Ｒ² はカルボキ
シ基または保護されたカルボキシ基を意味する。）で表
わされる化合物あるいはそれらの塩と、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾールで反応させ活性誘導体へと導いた
後

【化８】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、低級アルコキシ基置換
低級アルキル基またはハロゲン原子置換低級アルキル基
を意味する。）で表わされる化合物またはその塩と反応
させ、必要によりスルホキシド化、スルホキシドの還元
を行い、Ｒ⁵ のアシル基もしくはアルコキシカルボニル
基を除去して、一般式（II）

【化９】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記の定義に同じ）で表わさ
れる化合物またはその塩を得、さらに一般式（III ）

【化１０】 （式中、Ｒ³ は水酸基または保護された水酸基、Ｒ⁴ は
アミノ基または保護されたアミノ基を意味する。）で表
わされる化合物と縮合剤存在下反応させアシル化する。
縮合剤としてはカーボジイミド（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカーボジイミドなど）、カルボキシ化合物（カル
ボニルジイミダゾールなど）、イソキサゾリウ塩、アシ
ルアミノ化合物（２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル１，２−ジヒドロキシキノリンなど）などが適宜使用
することができる。

【００１１】また、化合物（III ）の反応性酸誘導体を
用いる場合にはその反応性酸誘導体としては酸無水物、
酸ハロゲン化物および活性エステル体が挙げられる。酸
無水物としては対称酸無水物、混合酸無水物が挙げら
れ、混合酸無水物は鉱酸（リン酸、硫酸、炭酸など）、
有機酸（アルカン酸、アラルカン酸、スルホン酸など）
との混合酸無水物を使用すればよい。活性エステル体と
してはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミドなどとのＮ−ヒトロキシ化合物とのエステ
ル、チオールエステル（アラルキルチオールエステル、
異項環チオールエステルなど）およびアリールエステル
（フェニルエステル、ハロフェニルエステル、ニトロフ
ェニルエステルなど）などを適宜使用することができ
る。上記反応はジクロロメタン、クロロホルム、テトラ
ハイドロフラン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、
エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の不活
性溶媒中、反応温度−５０〜＋５０℃で行うことができ
る。

【００１２】また、アミノ基の保護基としては、例えば
ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロ
アセチル基、フェニルアセチル基、チエニルアセチル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェ
ニルメチル基、ベンジリデン基、ｐ−ニトロベンジリデ
ン基、ｍ−ニトロベンジリデン基、３，４−メチレンジ
オキシベンジリデン基、ｍ−クロロベンジリデン基など
があげられる。ハイドロキシイミノ基の保護基としては
トリチル基、テトラハイドロピラニル基などがあげられ
る。

【００１３】反応生成物は用いた保護基の種類に応じて
アミノ基、水酸基、カルボキシ基の脱保護を行い、一般
式（Ｉ）

【化１１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は前記の定義に同じ。）で表わされ
る化合物およびその医薬として許容される塩を得ること
ができる。またＲ⁴ がカルボキシ基あるいはその塩の時
は、必要に応じてアルカリ金属塩を加え、公知による方
法でそのアルコール反応性誘導体でエステル化を行い式
〔Ｉ〕で表わされる化合物およびその医薬として許容さ
れる塩を得ることができる。

【００１４】本発明化合物は優れた抗菌活性を有しＲ²
が保護されたカルボキシ基を有する化合物は、特に経口
用抗菌剤として有用である。本発明化合物を抗菌剤とし
て使用する際には、通常１日１００ｍｇ〜５ｇを１〜４
回に分けて、経口あるいは非経口的に投与することがで
きる。なお、その投与量は年齢、症状によって増減され
る。製剤としては錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、液剤などがあげられる。これらは、公知の製
剤担体を加え、常法により製造することができる。

【００１５】

【発明の効果】次に、本発明化合物の有用性を示すため
に、下記実施例で得られた代表的な本発明化合物の各種
細菌に対する最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定結果を表
１に示す。

【表１】 表１に示す如く本発明の化合物は優れた抗菌活性を、特
にヘモフィルス・インフルエンザ菌に強い抗菌力を有す
る有用な化合物である。

【００１６】

【実施例】次に実施例を示し、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。なお、本発明化合物を製造する際の出発物質は製
造例として掲げた。なお式中、Ｔｒはトリチル基をＢＨ
はベンツヒドリル基を示す。

【００１７】製造例１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル

【化１２】 ７−ホルムアミド−３−モノメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（３．５４ｇ）にテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）、メ
タノール（４０ｍｌ）を加える。次いで、室温で濃塩酸
（３．６ｍｌ）を加え、同温で３時間撹拌する。反応液
を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣に、別途に２
−トリチルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸（４．９ｇ）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（１．５２ｇ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン
（３０ｍｌ）に加え３０分間撹拌した溶液を室温にて加
える。同温で一晩撹拌した後、反応液を濾過し、濾液を
酢酸エチル水で希釈する。さらに１Ｎ塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、
溶媒を留去する。得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ₂ 、ベンゼン: 酢酸エチル＝６: １）で精
製すると表記化合物（５．３９ｇ、収率６６％）を得
た。

【００１８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ．δ） ２．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．２５，３．５
２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．７７，５．０７（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ）、
６．４３（１Ｈ，ｓ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、７．２
１〜７．３９（４０Ｈ，ｍ）

【００１９】製造例２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル

【化１３】 製造例１と同様にして上記化合物を得た。（収率５３
％）

【００２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ．δ） ３．３２〜３．３８（５Ｈ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．２５，３．４９（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．７８，５．０５（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、６．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ）、
６．４２（１Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｓ）、７．３
〜７．４（４０Ｈ，ｍ）

【００２１】製造例３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシアセトアミド〕−３−
Ｎ−（２−モノフルオロエチル）カルバモイルオキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル

【化１４】 製造例１と同様にして上記化合物を得た。

【００２２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ．δ） ３．１〜３．４（４Ｈ，ｍ）、４．２〜４．４（２Ｈ，
ｍ）、４．８５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．
９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．０４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．９Ｈｚ）、６．４４（１
Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｓ）、７．１〜７．５（４
０Ｈ，ｍ）

【００２３】製造例４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシアセトアミド〕−３−
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル製造例１と同様にして上記化合物を得た。

【化１５】

【００２４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） ３．２１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１９Ｈｚ）、３．５２
〜３．５８（２Ｈ，ｍ）、４．８８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１４Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ）、６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．８
Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，
ｓ）、７．１３〜７．４７（４０Ｈ，ｍ）

【００２５】実施例１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−カ
ルボン酸ナトリウム塩

【化１６】 製造例１で得られた化合物（５．３５ｇ）のアニソール
（２５ｍｌ）溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸（２０ｍ
ｌ）を加え、次いで同温で１時間撹拌する。反応液にイ
ソプロピルエーテルを加え沈澱物を濾取する。得られた
粉末状固体にギ酸（３５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹
拌する。反応液を減圧下留去し、残渣をメタノールで希
釈する。この溶液に酢酸ナトリウム（１．０ｇ）を加え
メタノールを留去する。得られた残渣を酢酸エチルで希
釈しイソプロピルエーテルで粉末状にする。これを液体
クロマトグラフィーで精製すると表記化合物（３２６ｍ
ｇ、収率１４％）が得られた。

【００２６】ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ．δ） ２．５４（３Ｈ，ｓ）、３．２１，３．５１（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）４．６０，４．７０（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８
Ｈｚ）、５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．
８３（１Ｈ，ｓ）

【００２７】実施例２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２−メトキシエチル）カルバモイルオキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩

【化１７】 製造例２の化合物を用い、実施例１と同様にして上記化
合物を得た。（収率４６％）

【００２８】ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ．δ） ３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．２０（３Ｈ，
ｓ）、３．２６，３．５３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ）、３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．５５，
４．７６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、５．０９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｓ）

【００２９】実施例３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２−モノフルオロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩

【化１８】 製造例３の化合物を使って実施例１と同様に処理し上記
化合物を得た。

【００３０】ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ．δ） ３．２〜３．５（４Ｈ，ｍ）、４．２〜４．４（２Ｈ，
ｍ）、４．６５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、５．
０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）

【００３１】実施例４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
塩

【化１９】 製造例４の化合物を用い実施例１と同様にして上記化合
物を得た。

【００３２】ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ．δ） ３．３９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．６６〜
３．７３（２Ｈ，ｍ）、４．７１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１３Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、
５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．８１（１
Ｈ，ｓ）

【００３３】実施例５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチル

【化２０】 実施例１で得られた化合物（１０６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルアセタミド（２ｍｌ）溶液に氷冷下ヨードメチル
ピバレート（５１ｍｇ）を加え、次いで同温で１時間撹
拌する。反応液に酢酸エチル、水を加え酢酸エチル層を
分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を酢酸エチル
に溶かしイソプロピルエーテルを加え沈澱物を濾取し、
イソプロピルエーテルで洗浄すると表記化合物（４４ｍ
ｇ、収率３５％）が得られた。

【００３４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ．δ） １．１３〜１．１５（９Ｈ，ｍ）、２．７０（３Ｈ，
ｓ）、３．４２〜３．５９（２Ｈ，ｍ）、４．７２〜
４．７６（１Ｈ，ｍ）、４．９５〜５．０５（２Ｈ，
ｍ）、５．７８〜５．８１（１Ｈ，ｍ）、５．８１〜
５．８９（２Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）

【００３５】実施例６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 １−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチル

【化２１】 実施例５と同様にして上記化合物を得た。（収率５５
％）

【００３６】ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ．δ） １．２５〜１．３５（９Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．５７
（３Ｈ，ｍ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）、３．４８〜３．
７０（２Ｈ，ｍ）、４．７５〜４．９０（１Ｈ，ｍ）、
５．０２〜５．０９（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、
５．１６〜５．２１（１Ｈ，ｍ）、５．９０〜５．９５
（１Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．
９５（１Ｈ，ｍ）

【００３７】実施例７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２−メトキシエチル）カルバモイルオキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル

【化２２】 実施例２で得られた化合物を用い実施例５と同様にして
上記化合物を得た。

【００３８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ．δ） １．２６〜１．２８（９Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．４０
（５Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．５０（３Ｈ，ｍ）、３．
６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．８４，５．１０
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、５．８６，５．９６（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．９１〜５．９４（１Ｈ，
ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）

【００３９】実施例８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２−モノフルオロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チル

【化２３】 実施例３で得られた化合物を用い実施例５と同様にして
上記化合物を得た。

【００４０】ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ．δ） １．２２（９Ｈ，ｓ）、３．３〜３．４（２Ｈ，ｍ）、
３．６３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．３５〜
４．５０（２Ｈ，ｍ）、４．９６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１３Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、
５．８３〜５．９４（３Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，
ｓ）

【００４１】実施例９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイル
オキシメチル

【化２４】 実施例４で得た化合物を用い実施例５と同様にして上記
化合物を得た。

【００４２】ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ．δ） １．２１（９Ｈ，ｓ）、３．６１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１８Ｈｚ）、３．７４〜３．８１（２Ｈ，ｍ）、５．０
０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、５．８３〜５．９４（３Ｈ，
ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｓ）

フロントページの続き (72)発明者 鎌田 厚 茨城県つくば市春日４−19−13 (72)発明者 鶴岡 明彦 茨城県つくば市天久保２−23−５ (72)発明者 町田 善正 茨城県つくば市下広岡500−81

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、低級アルコキシ基置換
   低級アルキル基またはハロゲン原子置換低級アルキル
   基、Ｒ² はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基
   を意味する。）で表わされる化合物および医薬として許
   容されるその塩。
2. 【請求項２】 一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、低級アルコキシ基また
   はハロゲン原子で置換された低級アルキル基、Ｒ² はカ
   ルボキシ基または保護されたカルボキシ基を意味す
   る。）で表わされる化合物またはそれらの塩と一般式
   （III ） 【化３】 （式中、Ｒ³ は水酸基または保護された水酸基、Ｒ⁴ は
   アミノ基または保護されたアミノ基を意味する。）で表
   わされる化合物またはその反応誘導体、あるいはそれら
   の塩を反応させ、得られた化合物が保護基を有する場合
   は所望により保護基を脱離することを特長とする請求項
   １記載の化合物の製造法。