JPH0653739B2 - ３位置換カルバセフエム化合物 - Google Patents
３位置換カルバセフエム化合物Info
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- JPH0653739B2 JPH0653739B2 JP59241380A JP24138084A JPH0653739B2 JP H0653739 B2 JPH0653739 B2 JP H0653739B2 JP 59241380 A JP59241380 A JP 59241380A JP 24138084 A JP24138084 A JP 24138084A JP H0653739 B2 JPH0653739 B2 JP H0653739B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗菌活性を有し、３位に置換チオ基を有するカ
ルバセフェム化合物に関する。
ルバセフェム化合物に関する。
従来の技術 従来、セフェム・カルバセフェム系化合物については多
くの出願がある。それらのうち、３位に複素環チオ基を
有するものとして、セフチゾキシム、セフメノキシム、
セフトリアキソン等が公知である。又、３位に複素環チ
オ基を有するセフェム化合物としては、式 （式中、ＲＡは複素環基を表す）で表される化合物が特
開昭55-38392に記載されており、又式 （式中、ＲＢは複素環基を表す）で表される化合物が特
開昭52-83492に記載されている。又、カルバセフェム系
化合物については式 （式中、ＲＣ、ＲＤはそれぞれＲ１、Ｒ２と同義であ
る）で表される化合物についての本出願人による出願が
ある（特願昭59-30988）（特開昭60-174787号公報）。
くの出願がある。それらのうち、３位に複素環チオ基を
有するものとして、セフチゾキシム、セフメノキシム、
セフトリアキソン等が公知である。又、３位に複素環チ
オ基を有するセフェム化合物としては、式 （式中、ＲＡは複素環基を表す）で表される化合物が特
開昭55-38392に記載されており、又式 （式中、ＲＢは複素環基を表す）で表される化合物が特
開昭52-83492に記載されている。又、カルバセフェム系
化合物については式 （式中、ＲＣ、ＲＤはそれぞれＲ１、Ｒ２と同義であ
る）で表される化合物についての本出願人による出願が
ある（特願昭59-30988）（特開昭60-174787号公報）。
発明が解決しようとする問題点 広範囲に強い抗菌スペクトルを有する抗生物質は常に求
められている。
められている。
問題点を解決するための手段 本発明は式（Ｉ） 〔式中ＸはＳもしくはCH2であり、ｎは１〜５の整数で
あり、Ｒ１は非置換もしくは置換の複素環基（複素環基
とは１〜４のＯ、Ｓ、Ｎを有する５もしくは６員環の複
素環基である）であり、Ｒ２は式 （式中、Ｒ４は非置換もしくは置換のフェニル、又は２
−アミノチアゾリルである）で表される基、又は式 （式中、Ｒ５は非置換もしくは置換の低級アルキルであ
る）で表される基であり、Ｒ３は水素、アルカリ金属、
アルカリ土類金属、有機アンモニウム基又はエステル残
基である。ただし、上記でＲ１は第４アンモニウム基で
あってもよく、この場合−CO2Ｒ３は−CO- 2を表すもの
とする。〕 で表されるカルバセフェム及びセフェム化合物 〔以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物につ
いても同様〕に関する。
あり、Ｒ１は非置換もしくは置換の複素環基（複素環基
とは１〜４のＯ、Ｓ、Ｎを有する５もしくは６員環の複
素環基である）であり、Ｒ２は式 （式中、Ｒ４は非置換もしくは置換のフェニル、又は２
−アミノチアゾリルである）で表される基、又は式 （式中、Ｒ５は非置換もしくは置換の低級アルキルであ
る）で表される基であり、Ｒ３は水素、アルカリ金属、
アルカリ土類金属、有機アンモニウム基又はエステル残
基である。ただし、上記でＲ１は第４アンモニウム基で
あってもよく、この場合−CO2Ｒ３は−CO- 2を表すもの
とする。〕 で表されるカルバセフェム及びセフェム化合物 〔以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物につ
いても同様〕に関する。
化合物（Ｉ）はグラム陰性菌の他、グラム陽性菌にも強
い抗菌活性を有する。
い抗菌活性を有する。
Ｒ１の定義中、複素環基としては１−４のＮのみを有す
る５もしくは６員環の最多数の非集積二重結合を有する
単環複素環基、１個のＳ又はＯのみを有する５もしくは
６員環の最多数の非集積二重結合を有する単環複素環
基、又は１個のＳもしはＯと１もしくは２のＮとを有す
る５もしくは６員環の最多数の非集積二重結合を有する
単環複素環基が好適である。具体的に好適な複素環基と
してはピリジル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジア
ゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、イ
ミダゾリル、トリアジニル等が例示される。複素環の置
換基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の低級アルキル
（メチル、エチル等）、ヒドロキシル、アミノ、ニト
ロ、−（CH2）ｍＹ（式中、Ｙはヒドロキシル、カルボ
キシル、カルバモイルもしくはスルホを、ｍは１〜５の
整数を表す）等を包含する。
る５もしくは６員環の最多数の非集積二重結合を有する
単環複素環基、１個のＳ又はＯのみを有する５もしくは
６員環の最多数の非集積二重結合を有する単環複素環
基、又は１個のＳもしはＯと１もしくは２のＮとを有す
る５もしくは６員環の最多数の非集積二重結合を有する
単環複素環基が好適である。具体的に好適な複素環基と
してはピリジル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジア
ゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、イ
ミダゾリル、トリアジニル等が例示される。複素環の置
換基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の低級アルキル
（メチル、エチル等）、ヒドロキシル、アミノ、ニト
ロ、−（CH2）ｍＹ（式中、Ｙはヒドロキシル、カルボ
キシル、カルバモイルもしくはスルホを、ｍは１〜５の
整数を表す）等を包含する。
上記で置換基が複素環中のＮに結合した低級アルキル又
は−（CH2）ｍＹ′（式中、Ｙ′はヒドロキシル、カル
ボキシル又はカルバモイルであり、ｍは前記と同義であ
る）である場合、Ｒ１は第４アンモニウム基となり得
る。この場合対イオンとしては−CO2Ｒ３がイオン化し
た−CO- 2などが例示される。
は−（CH2）ｍＹ′（式中、Ｙ′はヒドロキシル、カル
ボキシル又はカルバモイルであり、ｍは前記と同義であ
る）である場合、Ｒ１は第４アンモニウム基となり得
る。この場合対イオンとしては−CO2Ｒ３がイオン化し
た−CO- 2などが例示される。
Ｒ４の定義中、フェニルの置換基しては炭素数１〜６の
直鎖もしくは分岐の低級アルキル、ヒドロキシル、アミ
ノ、ニトロ、カルボキシル等が用いられる。Ｒ５の定義
中、低級アルキルは炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐の
低級アルキル（メチル、エチル等）を、置換基はヒドロ
キシル、カルボキシル、スルホ等を包含する。
直鎖もしくは分岐の低級アルキル、ヒドロキシル、アミ
ノ、ニトロ、カルボキシル等が用いられる。Ｒ５の定義
中、低級アルキルは炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐の
低級アルキル（メチル、エチル等）を、置換基はヒドロ
キシル、カルボキシル、スルホ等を包含する。
Ｒ３の定義中、アルカリ金属はナトリウム、カリウム等
を、アルカリ土類金属はカルシウム、マグネシウム等
を、有機アンモニウム基は塩基性アミノ酸のごとき有機
アミンのアンモニウム基を包含する。又、Ｒ３の定義
中、エステル残基は式 （式中、Ｒ６は水素又は炭素数１〜６の低級アルキルで
あり、Ｒ７は炭素数１〜６の低級アルキル又はフェニル
である）、又は式 で表される、生体内で比較的容易に脱離しうる基等を包
含する。
を、アルカリ土類金属はカルシウム、マグネシウム等
を、有機アンモニウム基は塩基性アミノ酸のごとき有機
アミンのアンモニウム基を包含する。又、Ｒ３の定義
中、エステル残基は式 （式中、Ｒ６は水素又は炭素数１〜６の低級アルキルで
あり、Ｒ７は炭素数１〜６の低級アルキル又はフェニル
である）、又は式 で表される、生体内で比較的容易に脱離しうる基等を包
含する。
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。まずＲ３
が水素である化合物（Ｉ）〔以下、化合物（Ｉ−Ｉ）と
いう〕は式（II） ｛式中、Ｒ′２はＲ２又はアミノ基がアミノ保護基で保
護されたＲ２をＲ′３はカルボキシル保護基を、Ａは塩
素もしくは式−OSO2Ｒ８〔式中、Ｒ８は炭素数１〜６の
低級アルキル（例えばメチル）、又は炭素数６〜２０の
非置換もしくは置換のアリール基（例えばフェニル、ナ
フチル、トリル等）である〕で表される基を表し、Ｘは
前記と同義である｝で表される化合物と式ＨＳ(CH2)nＲ
１（式中、Ｒ１、ｎは前記と同義である）で表されるチ
オールとを不活性溶媒中、塩基の存在下反応させ、必要
に応じ保護基を脱離させることにより製造できる。化合
物（II）の合成法は特開昭56-16491、特願昭59-30988に
記載されているか、参考例に示す。
が水素である化合物（Ｉ）〔以下、化合物（Ｉ−Ｉ）と
いう〕は式（II） ｛式中、Ｒ′２はＲ２又はアミノ基がアミノ保護基で保
護されたＲ２をＲ′３はカルボキシル保護基を、Ａは塩
素もしくは式−OSO2Ｒ８〔式中、Ｒ８は炭素数１〜６の
低級アルキル（例えばメチル）、又は炭素数６〜２０の
非置換もしくは置換のアリール基（例えばフェニル、ナ
フチル、トリル等）である〕で表される基を表し、Ｘは
前記と同義である｝で表される化合物と式ＨＳ(CH2)nＲ
１（式中、Ｒ１、ｎは前記と同義である）で表されるチ
オールとを不活性溶媒中、塩基の存在下反応させ、必要
に応じ保護基を脱離させることにより製造できる。化合
物（II）の合成法は特開昭56-16491、特願昭59-30988に
記載されているか、参考例に示す。
一般式（II）のＲ′２中、アミノ保護基としてはペプチ
ド化学に使用される脱離容易なアミノ保護基であればい
ずれでもよいが、特にトリチル、ホルミル、クロロアセ
チル、ブロモアセチル、２，２，２−トリクロロアセチ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ルなどが例示される。又、Ｒ′３中、カルボキシル保護
基としてはペプチド化学に使用される脱離容易な保護基
であればいずれでもよいが、特にｔーブチル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ベンツヒドリル、トリチル、
トリメチルシリルなどが例示される。
ド化学に使用される脱離容易なアミノ保護基であればい
ずれでもよいが、特にトリチル、ホルミル、クロロアセ
チル、ブロモアセチル、２，２，２−トリクロロアセチ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ルなどが例示される。又、Ｒ′３中、カルボキシル保護
基としてはペプチド化学に使用される脱離容易な保護基
であればいずれでもよいが、特にｔーブチル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ベンツヒドリル、トリチル、
トリメチルシリルなどが例示される。
化合物（II）とチオールとの反応において、不活性溶媒
としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、アセトニトリル等が用いられ、塩基としては水素化
ナトリウム、水素化リチウム等の金属水素化物、トリエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン等の有機アミン類等が用いられる。
反応は０〜９０℃で行い、チオールは化合物（II）に対
し１〜４当量、塩基はチオールと当量用いるのが好まし
い。このようにして得られる生成物をそのまま、もしく
はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の手法により
精製し、次の脱保護を行う。なお、Ｒ１が第４アンモニ
ウム基である化合物（Ｉ）は、別法として化合物（II）
とＲ′１（CH2）ｎＳＨ（式中、Ｒ′１は第４アンモニ
ウム基を除くＲ１を表し、ｎは前記と同義である）で表
されるチオールとを上記と同様に反応させ、さらにＲ９
Ｚ〔式中、Ｒ９は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の低
級アルキル（メチル、エチル等）、又は −（CH2）ｍＹ′（式中、Ｙ′はヒドロキシル、カルボ
キシル又はカルバモイルであり、ｍは前記と同義であ
る）で表される基であり、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素等の
ハロゲン又はメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
等を表す〕で表される化合物を用いて常法により第４級
アンモニウム塩とし、ついで必要に応じ保護基を脱離す
ることによっても製造できる。
としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、アセトニトリル等が用いられ、塩基としては水素化
ナトリウム、水素化リチウム等の金属水素化物、トリエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン等の有機アミン類等が用いられる。
反応は０〜９０℃で行い、チオールは化合物（II）に対
し１〜４当量、塩基はチオールと当量用いるのが好まし
い。このようにして得られる生成物をそのまま、もしく
はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の手法により
精製し、次の脱保護を行う。なお、Ｒ１が第４アンモニ
ウム基である化合物（Ｉ）は、別法として化合物（II）
とＲ′１（CH2）ｎＳＨ（式中、Ｒ′１は第４アンモニ
ウム基を除くＲ１を表し、ｎは前記と同義である）で表
されるチオールとを上記と同様に反応させ、さらにＲ９
Ｚ〔式中、Ｒ９は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の低
級アルキル（メチル、エチル等）、又は −（CH2）ｍＹ′（式中、Ｙ′はヒドロキシル、カルボ
キシル又はカルバモイルであり、ｍは前記と同義であ
る）で表される基であり、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素等の
ハロゲン又はメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
等を表す〕で表される化合物を用いて常法により第４級
アンモニウム塩とし、ついで必要に応じ保護基を脱離す
ることによっても製造できる。
次に脱保護の工程は、セファロスポリン化学で頻用され
ている手法を用いて、化合物の官能基を損なわずに行う
ことができる。例えばＲ′３がｔ−ブチルまたはベンツ
ヒドリルの場合はトリフルオロ酢酸、ギ酸等を用いて、
又ｐ−ニトロベンジル、ベンツヒドリルの場合は接触還
元によりカルボキシルに変換できる。またＲ′２中の保
護基がｔ−ブトキシカルボニルの場合は、トリフルオロ
酢酸、ギ酸を用いて、またトリチルの場合は酢酸、塩酸
を用いて、ベンジルオキシカルボニルの場合は接触還元
により除去できるが、カルボキシル保護基とアミノ保護
基が同時に脱離するような組合せが望ましい。
ている手法を用いて、化合物の官能基を損なわずに行う
ことができる。例えばＲ′３がｔ−ブチルまたはベンツ
ヒドリルの場合はトリフルオロ酢酸、ギ酸等を用いて、
又ｐ−ニトロベンジル、ベンツヒドリルの場合は接触還
元によりカルボキシルに変換できる。またＲ′２中の保
護基がｔ−ブトキシカルボニルの場合は、トリフルオロ
酢酸、ギ酸を用いて、またトリチルの場合は酢酸、塩酸
を用いて、ベンジルオキシカルボニルの場合は接触還元
により除去できるが、カルボキシル保護基とアミノ保護
基が同時に脱離するような組合せが望ましい。
かくして得られる化合物（Ｉ−１）は必要に応じ常法に
従い各種無機、有機塩基と反応させるか、又はエステル
化することにより、水素以外のＲ３を有する化合物
（Ｉ）に導くことができる。
従い各種無機、有機塩基と反応させるか、又はエステル
化することにより、水素以外のＲ３を有する化合物
（Ｉ）に導くことができる。
化合物（Ｉ）はグラム陽性菌、グラム陰性菌に対し、強
い抗菌活性を有し、各種感染症の治療に有用であり、一
般のセファロスポリン剤と同様な各種担体材料、賦形
剤、希釈剤などで製剤化され、それら剤型に応じて注射
薬、経口薬、座薬等として投与される。
い抗菌活性を有し、各種感染症の治療に有用であり、一
般のセファロスポリン剤と同様な各種担体材料、賦形
剤、希釈剤などで製剤化され、それら剤型に応じて注射
薬、経口薬、座薬等として投与される。
次に本発明の実施例、参考例を示す。
実施例１． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセタミド〕−
３−（４−ピリジル）メチルチオ−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カル
ボン酸の製造 （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセタ
ミド〕−３−メタンスルホニルオキシ−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルボン酸ベンツヒドリルエステル４３９mgを４mlのジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、室温にて、0.13
mlの４−メルカプトメチルピリジンと0.156mlのジイソ
プロピルエチルアミンを加え２時間反応させた。反応液
を減圧下濃縮し、残渣に５０mlの酢酸エチルと、５０ml
の水を加え、有機層を分離し、溶媒を減圧下留去させ、
得られた油状物質をシリカゲル２５mlを用いるカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）により精製す
ると４２２mgの（６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキ
シイミノアセタミド〕−３−（４−ピリジル）メチルチ
オ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−
８−オキソ−２−カルボン酸ベンツヒドリルエステルを
淡黄色粉末として得た（収率９３％）。この粉末２００
mgを塩化メチレン２mlとアニソール0.2mlに溶解し、ト
リフルオロ酢酸２mlを加え室温にて１時間反応させた。
反応液を減圧濃縮し、残渣を４mlのメタノールと0.4ml
の水に溶解し、室温にて２時間放置した。反応液を減圧
濃縮し、残渣をダイヤイオンＨＰ−１０ ４０mlを用い
るカラムクロマトグラフィー（溶出剤；水：メタノール
＝２：１）で精製すると、７５mgの白色粉末を得た。こ
の粉末は下記の物性値を示し、表記化合物と同定した。
収率65.4％ IRνｍａｘ ＫＢｒ（ｃｍ−１）1737,1696,1655,1638, 1611,1560,1541,1503 ＮＭＲ（DMSO-d6） δ 9.26(1H,d),8.53(2H,d), 7.38(2H,d),7.33(2H,s),6.76(1H,s), 5.20(1H,dd),4.10(2H,s),3.96(3H,s) 実施例２． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセタミド〕−
３−（１−メチルピリジニウム−４−イル）メチルチオ
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８
−オキソ−２−カルボキシレートの製造法 実施例１と同じ操作によって得られる（６Ｒ，７Ｓ）−
７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセタミド〕−３−
（４−ピリジル）メチルチオ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸
ベンツヒドリルエステル１９８mgを５mlのクロロホルム
に溶解し、１mlのヨウ化メチルを加え室温にて一夜反応
させた。反応液を濃縮し、残渣に２mlの塩化メチレンと
0.2mlのアニソール、２mlトリフルオロ酢酸を加え室温
にて２時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に４
mlのメタノールと、0.4mlの水を加えpH1.0に調整し、室
温にて２時間放置した。反応液から溶媒を留去させ、ダ
イヤイオンＨＰ−１０ ５０mlを用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製し８２mgの黄色粉末を得た。この
粉末は下記の物性値を示し、表記化合物と同定した。収
率68.2％。
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセタミド〕−
３−（４−ピリジル）メチルチオ−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カル
ボン酸の製造 （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセタ
ミド〕−３−メタンスルホニルオキシ−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルボン酸ベンツヒドリルエステル４３９mgを４mlのジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、室温にて、0.13
mlの４−メルカプトメチルピリジンと0.156mlのジイソ
プロピルエチルアミンを加え２時間反応させた。反応液
を減圧下濃縮し、残渣に５０mlの酢酸エチルと、５０ml
の水を加え、有機層を分離し、溶媒を減圧下留去させ、
得られた油状物質をシリカゲル２５mlを用いるカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）により精製す
ると４２２mgの（６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキ
シイミノアセタミド〕−３−（４−ピリジル）メチルチ
オ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−
８−オキソ−２−カルボン酸ベンツヒドリルエステルを
淡黄色粉末として得た（収率９３％）。この粉末２００
mgを塩化メチレン２mlとアニソール0.2mlに溶解し、ト
リフルオロ酢酸２mlを加え室温にて１時間反応させた。
反応液を減圧濃縮し、残渣を４mlのメタノールと0.4ml
の水に溶解し、室温にて２時間放置した。反応液を減圧
濃縮し、残渣をダイヤイオンＨＰ−１０ ４０mlを用い
るカラムクロマトグラフィー（溶出剤；水：メタノール
＝２：１）で精製すると、７５mgの白色粉末を得た。こ
の粉末は下記の物性値を示し、表記化合物と同定した。
収率65.4％ IRνｍａｘ ＫＢｒ（ｃｍ−１）1737,1696,1655,1638, 1611,1560,1541,1503 ＮＭＲ（DMSO-d6） δ 9.26(1H,d),8.53(2H,d), 7.38(2H,d),7.33(2H,s),6.76(1H,s), 5.20(1H,dd),4.10(2H,s),3.96(3H,s) 実施例２． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセタミド〕−
３−（１−メチルピリジニウム−４−イル）メチルチオ
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８
−オキソ−２−カルボキシレートの製造法 実施例１と同じ操作によって得られる（６Ｒ，７Ｓ）−
７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセタミド〕−３−
（４−ピリジル）メチルチオ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸
ベンツヒドリルエステル１９８mgを５mlのクロロホルム
に溶解し、１mlのヨウ化メチルを加え室温にて一夜反応
させた。反応液を濃縮し、残渣に２mlの塩化メチレンと
0.2mlのアニソール、２mlトリフルオロ酢酸を加え室温
にて２時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に４
mlのメタノールと、0.4mlの水を加えpH1.0に調整し、室
温にて２時間放置した。反応液から溶媒を留去させ、ダ
イヤイオンＨＰ−１０ ５０mlを用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製し８２mgの黄色粉末を得た。この
粉末は下記の物性値を示し、表記化合物と同定した。収
率68.2％。
IRνmax KBr(cm-1) 1749,1646,1559,1541,1469 実施例３． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド〕
−３−（２−ピリジル）メチルチオ−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カル
ボン酸の製造 実施例１において用いた４−メルカプトメチルピリジン
のかわりに２−メルカプトメチルピリジンを用いる以外
は実施例１と同様の操作を行うと、６８mgの白色粉末を
得た。この粉末は下記の物性値を示し表記化合物と同定
した。収率59.3％。
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド〕
−３−（２−ピリジル）メチルチオ−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カル
ボン酸の製造 実施例１において用いた４−メルカプトメチルピリジン
のかわりに２−メルカプトメチルピリジンを用いる以外
は実施例１と同様の操作を行うと、６８mgの白色粉末を
得た。この粉末は下記の物性値を示し表記化合物と同定
した。収率59.3％。
IRνmax KBr(cm-1) 1747,1653,1541,1508,1465,1434 ＮＭＲ（DMSO-d6） δ 9.28(1H,d),8.48(1H,m), 7.85(1H,dt),7.4〜7.2(2H,m),7.20(2H,s),6.77
(1H,s),5.40(1H,dd), 4.19(2H,s),3.84(3H,s) 実施例４． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド〕
−３−（３−ピリジル）メチルチオ−１−アザビシクロ
−〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルボン酸の製造 実施例１において用いた４−メルカプトメチルピリジン
のかわりに３−メルカプトメチルピリジンを用いる以外
は実施例１と同じ操作を行うと、６２mgの白色粉末を得
た。この粉末は下記の物性値を示し表記化合物と同定し
た。収率５４％。
(1H,s),5.40(1H,dd), 4.19(2H,s),3.84(3H,s) 実施例４． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド〕
−３−（３−ピリジル）メチルチオ−１−アザビシクロ
−〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルボン酸の製造 実施例１において用いた４−メルカプトメチルピリジン
のかわりに３−メルカプトメチルピリジンを用いる以外
は実施例１と同じ操作を行うと、６２mgの白色粉末を得
た。この粉末は下記の物性値を示し表記化合物と同定し
た。収率５４％。
IRνmax KBr(cm-1) 1745,1683,1654,1543, 1539 ＮＭＲ（DMSO-d6） δ 9.23(1H,d),8.52(H,m), 7.6〜7.8(1H,m),7.14〜7.24(2H,m), 7.10(2
H,s),6.77(1H,s),5.2(1H,dd), 4.13(2H,s),3.97(3H,s) 実施例５． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔（Ｒ）フェニルグリシルアミ
ド〕−３−（１−メチルピリジニウム−４−イル）メチ
ルチオ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボキシレートの製造 （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルフェニルグリシルアミド〕−３−クロロ−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ
−２−カルボン酸ベンツヒドリルエステル６１６mgを５
mlのＤＭＦに溶解し、0.24mlの４−メルカプトメチルピ
リジンと0.26mlのジイソプロピルエチルアミンを加え室
温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、５０mlの
酢酸エチルと５０mlの水を加え、有機層を分離した。こ
の有機層を水で洗滌し、溶媒を留去し、残渣に１０mlの
塩化メチレンと１mlのヨウ化メチルを加え、一夜撹拌し
た。反応液を濃縮し、残渣に５mlの塩化メチレン、0.5m
lのアニソール及び５mlのトリフルオロ酢酸を加え、室
温にて１時間反応させた。反応液を濃縮し得られた淡黄
色油状物質を水に溶かし、ダイヤイオンＨＰ−１０ ５
０mlを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する
と２１３mgの淡黄色粉末を得た。この粉末は下記の物性
値を示し表記化合物と同定した。収率４７％。
H,s),6.77(1H,s),5.2(1H,dd), 4.13(2H,s),3.97(3H,s) 実施例５． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔（Ｒ）フェニルグリシルアミ
ド〕−３−（１−メチルピリジニウム−４−イル）メチ
ルチオ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボキシレートの製造 （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルフェニルグリシルアミド〕−３−クロロ−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ
−２−カルボン酸ベンツヒドリルエステル６１６mgを５
mlのＤＭＦに溶解し、0.24mlの４−メルカプトメチルピ
リジンと0.26mlのジイソプロピルエチルアミンを加え室
温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、５０mlの
酢酸エチルと５０mlの水を加え、有機層を分離した。こ
の有機層を水で洗滌し、溶媒を留去し、残渣に１０mlの
塩化メチレンと１mlのヨウ化メチルを加え、一夜撹拌し
た。反応液を濃縮し、残渣に５mlの塩化メチレン、0.5m
lのアニソール及び５mlのトリフルオロ酢酸を加え、室
温にて１時間反応させた。反応液を濃縮し得られた淡黄
色油状物質を水に溶かし、ダイヤイオンＨＰ−１０ ５
０mlを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する
と２１３mgの淡黄色粉末を得た。この粉末は下記の物性
値を示し表記化合物と同定した。収率４７％。
IRνmax KBr(cm-1) 1749,1696,1683,1652, 1647,1599,1547,1537 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ 8.65(2H,d),7.91(2H,d), 7.43(5H,s),5.30(1H,d),5.23(1H,s), 4.38(3H,s),4.20(2H,s),3.8(1H,m), 2.5〜2.2(2H,m),1.8〜1.0(2H,m) 実施例６． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド〕
−３−〔（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルチ
オ〕−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン
−８−オキソ−２−カルボン酸の製造 実施例１で用いた４−メルカプトメチルピリジン0.13ml
のかわりに４−メルカプトメチル−２−メチルチアゾー
ル0.15mlを用いる以外は実施例１と同じ操作を行うと、
７４mgの白色粉末を得た。この粉末は下記の物性値を示
し、表記化合物と同定した。収率６５％。
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド〕
−３−〔（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルチ
オ〕−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン
−８−オキソ−２−カルボン酸の製造 実施例１で用いた４−メルカプトメチルピリジン0.13ml
のかわりに４−メルカプトメチル−２−メチルチアゾー
ル0.15mlを用いる以外は実施例１と同じ操作を行うと、
７４mgの白色粉末を得た。この粉末は下記の物性値を示
し、表記化合物と同定した。収率６５％。
IRνmax KBr(cm-1) 1749,1664,1528,1508, 1458 ＮＭＲ（CD3OD） δ 7.20(1H,s),6.79(1H,s), 5.43(1H,d),4.13(2H,s),3.98(3H,s), 3.8(1H,m),2.63(3H,s), 実施例７． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド〕
−３−〔２−（１−メチルピリジニウム−４−イル）エ
チルチオ〕−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２
−エン−８−オキソ−２−カルボキシレートの製造 （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセ
タミド〕−３−メタンスルホニルオキシ−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−
カルボン酸ベンツヒドリルエステル４３４mgを５mlのＤ
ＭＦに溶解し、1.6mlの４−メルカプトエチルピリジン
と2.4mlのジイソプロピルエチルアミンを加え室温にて
1.5時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に５０m
lの酢酸エチルと５０mlの水を加え、有機層を分離す
る。この有機層から溶媒を留去させた後１０mlの塩化メ
チレンと１mlのヨウ化メチルを加え、室温にて１８時間
反応させた。反応液から溶媒を留去し、得られる淡褐色
固体に５mlの塩化メチレンと0.5mlのアニソール、５ml
のトリフルオロ酢酸を加え室温にて２時間撹拌した。反
応液を濃縮し、残渣を少量の水に溶かし、ダイヤイオン
ＨＰ−１０を用いたカラムクロマトグラフィーにより精
製すると、９２mgの淡褐色粉末を得た。この粉末は下記
の物性値を示し、表記化合物と同定した。収率35.6％。
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド〕
−３−〔２−（１−メチルピリジニウム−４−イル）エ
チルチオ〕−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２
−エン−８−オキソ−２−カルボキシレートの製造 （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセ
タミド〕−３−メタンスルホニルオキシ−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−
カルボン酸ベンツヒドリルエステル４３４mgを５mlのＤ
ＭＦに溶解し、1.6mlの４−メルカプトエチルピリジン
と2.4mlのジイソプロピルエチルアミンを加え室温にて
1.5時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に５０m
lの酢酸エチルと５０mlの水を加え、有機層を分離す
る。この有機層から溶媒を留去させた後１０mlの塩化メ
チレンと１mlのヨウ化メチルを加え、室温にて１８時間
反応させた。反応液から溶媒を留去し、得られる淡褐色
固体に５mlの塩化メチレンと0.5mlのアニソール、５ml
のトリフルオロ酢酸を加え室温にて２時間撹拌した。反
応液を濃縮し、残渣を少量の水に溶かし、ダイヤイオン
ＨＰ−１０を用いたカラムクロマトグラフィーにより精
製すると、９２mgの淡褐色粉末を得た。この粉末は下記
の物性値を示し、表記化合物と同定した。収率35.6％。
IRνmax KBr(cm-1) 1742,1650,1634,1540, 1532,1504 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ 8.50(2H,d),7.22(2H,d), 6.68(1H,s),5.21(1H,d),4.13(3H,s), 3.78(3H,s) 実施例８． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド〕
−３−〔２−アミノチアゾール−４−イル−メチルチ
オ）−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン
−８−オキソ−２−カルボキン酸の製造 実施例１で用いた４−メルカプトメチルピリジンのかわ
りに２−アミノ−４−メルカプトメチルチアゾール0.12
mlを用いる以外は実施例１と同様の操作を行うと、６２
mgの白色粉末を得た。この粉末は下記の物性値を示し、
表記化合物と同定した。収率５４％。
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド〕
−３−〔２−アミノチアゾール−４−イル−メチルチ
オ）−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン
−８−オキソ−２−カルボキン酸の製造 実施例１で用いた４−メルカプトメチルピリジンのかわ
りに２−アミノ−４−メルカプトメチルチアゾール0.12
mlを用いる以外は実施例１と同様の操作を行うと、６２
mgの白色粉末を得た。この粉末は下記の物性値を示し、
表記化合物と同定した。収率５４％。
IRνmax KBr(cm-1) 1750,1742,1670,1654, 1620,1540 ＮＭＲ（DMSO-d6+CD3OD） δ 6.77(1H,s),6.33(1H,
s),5.40(1H,d),3.87(3H,s),2.6(2H,m),2.1〜1.8(2H,m) 実施例９． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド〕
−３−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−４−イ
ル−メチルチオ）−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オク
ト−２−エン−８−オキソ−２−カルボキシレートの製
造 実施例１によって得られる（６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノ−アセタミド〕−３−（４−ピリジ
ルメチルチオ）−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト
−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸ベンツヒドリ
ルエステル２００mgを塩化メチレン５mlに溶解しヨウ化
アセタミド１２０mgを加え２日間反応させた。反応液を
減圧濃縮し、残渣に２mlの塩化メチレンと0.2mlアニソ
ール、２mlのトリフルオロ酢酸を加え室温にて２時間反
応させた。反応液を濃縮し、４mlのメタノールと0.4ml
の水を加えpH１に調整し、２時間撹拌した。反応液を濃
縮し、得られた褐色油状物質をダイヤイオンＨＰ−１０
４０mlを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出剤；
水：メタノール＝２：１）で精製すると７９mgの淡褐色
粉末を得た。この粉末は下記の物性値を示し、表記化合
物と同定した。収率65.7％。
s),5.40(1H,d),3.87(3H,s),2.6(2H,m),2.1〜1.8(2H,m) 実施例９． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセタミド〕
−３−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−４−イ
ル−メチルチオ）−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オク
ト−２−エン−８−オキソ−２−カルボキシレートの製
造 実施例１によって得られる（６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノ−アセタミド〕−３−（４−ピリジ
ルメチルチオ）−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト
−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸ベンツヒドリ
ルエステル２００mgを塩化メチレン５mlに溶解しヨウ化
アセタミド１２０mgを加え２日間反応させた。反応液を
減圧濃縮し、残渣に２mlの塩化メチレンと0.2mlアニソ
ール、２mlのトリフルオロ酢酸を加え室温にて２時間反
応させた。反応液を濃縮し、４mlのメタノールと0.4ml
の水を加えpH１に調整し、２時間撹拌した。反応液を濃
縮し、得られた褐色油状物質をダイヤイオンＨＰ−１０
４０mlを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出剤；
水：メタノール＝２：１）で精製すると７９mgの淡褐色
粉末を得た。この粉末は下記の物性値を示し、表記化合
物と同定した。収率65.7％。
IRνmax KBr(cm-1) 1747,1692,1659,1642, 1592,1544,1529 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ 8.63(2H,d),7.96(2H,d), 6.82(1H,s),5.40(2H,s),3.92(3H,s), 2.5〜1.3(4H,m) 実施例１０． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルメチル）チ
オ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−
８−オキソ−２−カルボン酸の製造 （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−メタンスルホニロキシ−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル1.26ｇのＤＭＦ１３ml
溶液に撹拌下０℃にてジイソプロピルエチルアミン0.34
8ml、ついで２−メルカプトメチル−Ｎ−メチルイミダ
ゾール３３１mgを加えた。反応混合物を室温で５時間撹
拌した後、ＤＭＦを減圧下留去した。クロロホルム、水
を加え、有機層を分離した。水層をpH7.2とし、クロロ
ホルムで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水、
ついで飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／ク
ロロホルム）で分離・精製して、（６Ｒ，７Ｓ）−７−
〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔Ｎ−メ
チル−イミダゾール−２−イルメチル）チオ−１−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−
２−カルボキン酸ベンツヒドリルエステル1.31ｇを得
た。収率１００％。
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルメチル）チ
オ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−
８−オキソ−２−カルボン酸の製造 （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−メタンスルホニロキシ−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル1.26ｇのＤＭＦ１３ml
溶液に撹拌下０℃にてジイソプロピルエチルアミン0.34
8ml、ついで２−メルカプトメチル−Ｎ−メチルイミダ
ゾール３３１mgを加えた。反応混合物を室温で５時間撹
拌した後、ＤＭＦを減圧下留去した。クロロホルム、水
を加え、有機層を分離した。水層をpH7.2とし、クロロ
ホルムで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水、
ついで飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／ク
ロロホルム）で分離・精製して、（６Ｒ，７Ｓ）−７−
〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔Ｎ−メ
チル−イミダゾール−２−イルメチル）チオ−１−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−
２−カルボキン酸ベンツヒドリルエステル1.31ｇを得
た。収率１００％。
この付加体３０５mgに、無水塩化メチレン３ml、アニソ
ール0.2mlを加え、０℃でトリフルオロ酢酸３mlを加
え、０℃で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、メ
タノール4.5ml、水0.5mlを加え、５０℃で１時間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、ダイヤイオンＨＰ−１０（１
０ml；２５％メタノール／水）で精製を行い、標題の化
合物に相当する淡黄色粉末１０２mgを得た。この粉末は
下記の物性値を示し、表記化合物と同定した。
ール0.2mlを加え、０℃でトリフルオロ酢酸３mlを加
え、０℃で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、メ
タノール4.5ml、水0.5mlを加え、５０℃で１時間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、ダイヤイオンＨＰ−１０（１
０ml；２５％メタノール／水）で精製を行い、標題の化
合物に相当する淡黄色粉末１０２mgを得た。この粉末は
下記の物性値を示し、表記化合物と同定した。
収率６６％。
IRνmax KBr(cm-1) 1746(vs),1652(m),1646(sh), 1590,1539 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ 9.25(1H,d,J=8.4Hz),
7.3〜7.0(2H,m),7.19(1H,br.s),6.93(1H,S),6.70(1H,
s), 5.40(1H,dd,J=5.4,8.4Hz),4.18(2H,d,J=11.5Hz),
4.0〜3.5(1H,m),3.82(3H,s), 3.60(3H,s),2.8〜2.2(2H,m),2.1〜1.1(2H,m) 実施例１１． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリウム−２−イル
メチル）チオ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２
−エン−８−オキソ−２−カルボキシレートの製造 実施例１０で得られる（６Ｒ，７Ｓ）７−〔２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（Ｎ−メチルイミダ
ゾール−２−イルメチル）チオ−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸
ベンツヒドリルエステル２００mgを塩化メチレン２mlに
溶解し、ヨウ化メチル２mlを加え、２日間撹拌した。溶
媒を減圧下留去した後、実施例１０と全く同じ脱保護の
条件を施した。ダイヤイオンＨＰ−１０（１０ml；１５
％メタノール／水）で分離精製して、凍結乾燥の後、表
記の化合物56.2mgを白色粉末として得た。収率５４％ IRνmax KBr(cm-1) 1748,1700,1655,1612, 1545,1538 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） 7.40(2H,s),6.99(1H,s), 5.47(1H,d,J=5.1Hz),4.35(2H,br.S), 4.2〜3.8(1H,m)4.02(3H,s)3.88(6H,s), 2.7〜1.5(4H,m) 実施例１２． （６Ｒ，７Ｓ）７−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（2,4−ジメチルチアゾール−５−イルメチル）チ
オ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−
８−オキソ−２−カルボン酸の製造 実施例１で用いた４−メルカプトメチルピリジンの代わ
りに、2,4−ジメチル−５−メルカプトメチルチアゾー
ルを用いる以外は実施例１と同じ操作を行って、75.8mg
（３０％）の白色粉末を得た。この粉末は下記の物性値
を示し、表記の化合物と同定した。
7.3〜7.0(2H,m),7.19(1H,br.s),6.93(1H,S),6.70(1H,
s), 5.40(1H,dd,J=5.4,8.4Hz),4.18(2H,d,J=11.5Hz),
4.0〜3.5(1H,m),3.82(3H,s), 3.60(3H,s),2.8〜2.2(2H,m),2.1〜1.1(2H,m) 実施例１１． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリウム−２−イル
メチル）チオ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２
−エン−８−オキソ−２−カルボキシレートの製造 実施例１０で得られる（６Ｒ，７Ｓ）７−〔２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（Ｎ−メチルイミダ
ゾール−２−イルメチル）チオ−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸
ベンツヒドリルエステル２００mgを塩化メチレン２mlに
溶解し、ヨウ化メチル２mlを加え、２日間撹拌した。溶
媒を減圧下留去した後、実施例１０と全く同じ脱保護の
条件を施した。ダイヤイオンＨＰ−１０（１０ml；１５
％メタノール／水）で分離精製して、凍結乾燥の後、表
記の化合物56.2mgを白色粉末として得た。収率５４％ IRνmax KBr(cm-1) 1748,1700,1655,1612, 1545,1538 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） 7.40(2H,s),6.99(1H,s), 5.47(1H,d,J=5.1Hz),4.35(2H,br.S), 4.2〜3.8(1H,m)4.02(3H,s)3.88(6H,s), 2.7〜1.5(4H,m) 実施例１２． （６Ｒ，７Ｓ）７−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（2,4−ジメチルチアゾール−５−イルメチル）チ
オ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−
８−オキソ−２−カルボン酸の製造 実施例１で用いた４−メルカプトメチルピリジンの代わ
りに、2,4−ジメチル−５−メルカプトメチルチアゾー
ルを用いる以外は実施例１と同じ操作を行って、75.8mg
（３０％）の白色粉末を得た。この粉末は下記の物性値
を示し、表記の化合物と同定した。
IRνmax KBr(cm-1) 1756,1655,1530 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ 9.28(1H,d,J=8.8Hz), 7.20(2H,br.s),6.76(1H,s),5.39(1H,dd,J=4.
4,8.8Hz),4.22(2H,br.s),4.0〜3.7(1H,m),3.84(3H,s),
2.51(3H,s), 2.3〜1.6(4H,m),2.26(3h,s), 1.4〜1.1（２Ｈ，ｍ） 実施例１３． ７−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−３−（４−ピリ
ジルメチルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸の製
造 １）ジフェニルメチル ７−〔（(R)−２−フェニル−
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−
３−（４−ピリジル）メチルチオ−３−セフェム−４−
カルボキシレートの合成 ジフェニルメチル ７−〔（(R)−２−フェニル−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−３−
クロロ−３−セフェム−４−カルボキシレート633.5mg
を無水ジメチルホルムアミド５mlに溶かし（４−ピリジ
ル）メチルオール２５０mgと亜硫酸水素ナトリウム４１
６mgを加え室温で３時間反応させた後、さらに亜硫酸水
素ナトリウム１０４mgを加え２時間反応させた。反応液
に水１０mlを加え酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合
わせ、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトに付
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（1/3）で溶出する画分
を集め表記化合物４８０mgを得た。収率66.5％。
4,8.8Hz),4.22(2H,br.s),4.0〜3.7(1H,m),3.84(3H,s),
2.51(3H,s), 2.3〜1.6(4H,m),2.26(3h,s), 1.4〜1.1（２Ｈ，ｍ） 実施例１３． ７−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−３−（４−ピリ
ジルメチルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸の製
造 １）ジフェニルメチル ７−〔（(R)−２−フェニル−
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−
３−（４−ピリジル）メチルチオ−３−セフェム−４−
カルボキシレートの合成 ジフェニルメチル ７−〔（(R)−２−フェニル−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−３−
クロロ−３−セフェム−４−カルボキシレート633.5mg
を無水ジメチルホルムアミド５mlに溶かし（４−ピリジ
ル）メチルオール２５０mgと亜硫酸水素ナトリウム４１
６mgを加え室温で３時間反応させた後、さらに亜硫酸水
素ナトリウム１０４mgを加え２時間反応させた。反応液
に水１０mlを加え酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合
わせ、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトに付
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（1/3）で溶出する画分
を集め表記化合物４８０mgを得た。収率66.5％。
IRνmax KBr(cm-1) 2980,1784,1672,1602, 1496,1454,1368 ＮＭＲ（ＣＤＣ３＋ＣＤ３ＯＤ３） δ 8.5〜8.35
(2H,m),7.5〜7.3(5H,m),7.2〜7.1(2H,m), 6.93(1H,s),5.66(1H,d,J=5.1Hz),5.23(1H,s),
4.87(1H,d,J=5.1Hz),3.8(2H,s), 3.32(2H,s) ２）７−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−３−（４−
ピリジル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシ
レートの合成 ジフェニルメチル ７−〔（(R)−２−フェニル−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド−３−
（４−ピリジル）メチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート２５０mgを無水塩化メチレン４mlとアニソ
ール0.1mlに溶かし、氷冷下、予め０℃に冷却したトリ
フルオロ酢酸４mlを加え９０分０℃で反応させた。その
後トルエン３０mlを加え減圧濃縮後、残渣に適量の水を
加え炭酸水素ナトリウムでpH4.5〜5.0に調整し、ダイヤ
イオンＨＰ−１０に通塔し、５０％メタノール水で溶出
されるフラクションを集め、表記化合物１５０mgを得
た。収率９５％。
(2H,m),7.5〜7.3(5H,m),7.2〜7.1(2H,m), 6.93(1H,s),5.66(1H,d,J=5.1Hz),5.23(1H,s),
4.87(1H,d,J=5.1Hz),3.8(2H,s), 3.32(2H,s) ２）７−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−３−（４−
ピリジル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシ
レートの合成 ジフェニルメチル ７−〔（(R)−２−フェニル−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド−３−
（４−ピリジル）メチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート２５０mgを無水塩化メチレン４mlとアニソ
ール0.1mlに溶かし、氷冷下、予め０℃に冷却したトリ
フルオロ酢酸４mlを加え９０分０℃で反応させた。その
後トルエン３０mlを加え減圧濃縮後、残渣に適量の水を
加え炭酸水素ナトリウムでpH4.5〜5.0に調整し、ダイヤ
イオンＨＰ−１０に通塔し、５０％メタノール水で溶出
されるフラクションを集め、表記化合物１５０mgを得
た。収率９５％。
IRνmax KBr(cm-1) 3406,1766,1689,1603, 1506,1391,1342,1251,1181 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ＋Ｄ２Ｏ＋ＤＣ＋ＤＭＳＯ−
ｄ６） δ 8.87(2H,d,J=6.3Hz),8.07(2H,d,J=6.3Hz),
7.63(5H,s),5.73(1H,d,J=5.1Hz),5.33(1H,s),5.20(1H,
d,J=5.1Hz),4.41(2H,s),3.80(1H,d,J=18Hz),3.60(1H,d,
J=18Hz) 実施例１４． ７−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−３−（４−メチ
ルピリジニウムメチルチオ）−３−セフェム−４−カル
ボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造 １）ジフェニルメチル ７−〔（(R)−２−フェニル−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド−３−
（４−メチルピリジニウム）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボキシレートアイオダイドの合成 ジフェニルメチル ７−〔（(R)−２−フェニル−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−３−
（４−ピリジル）メチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート２２０mgを無水塩化メチレン５mlに溶か
し、ヨウ化メチル0.2mlを加え終夜反応させ、その後減
圧濃縮し、表記化合物を得た。
ｄ６） δ 8.87(2H,d,J=6.3Hz),8.07(2H,d,J=6.3Hz),
7.63(5H,s),5.73(1H,d,J=5.1Hz),5.33(1H,s),5.20(1H,
d,J=5.1Hz),4.41(2H,s),3.80(1H,d,J=18Hz),3.60(1H,d,
J=18Hz) 実施例１４． ７−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−３−（４−メチ
ルピリジニウムメチルチオ）−３−セフェム−４−カル
ボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造 １）ジフェニルメチル ７−〔（(R)−２−フェニル−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド−３−
（４−メチルピリジニウム）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボキシレートアイオダイドの合成 ジフェニルメチル ７−〔（(R)−２−フェニル−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−３−
（４−ピリジル）メチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート２２０mgを無水塩化メチレン５mlに溶か
し、ヨウ化メチル0.2mlを加え終夜反応させ、その後減
圧濃縮し、表記化合物を得た。
IRνmax KBr(cm-1) 3182,2978,1780,1672, 1645,1557,1509,1496 ＮＭＲ（ＣＤＣ＋ＣＤ３ＯＤ） δ 8.60(2H,d,J=6.
0Hz),7.70(2H,d,J=6.0Hz),7.6〜7.2(5H,m)， 6.81(1H,s),5.65(1H,d,J=5.1Hz)， 5.27(1H,s),5.08(1H,d,J=5.1Hz)， 4.43(3H,s),4.29(2H,s),4.22〜4.08(1H,m),3.75〜3.6
5(1H,m),1.45(9H,s) ２）７−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−３−（４−
メチルピリジニウム）メチルチオ−３−セフェム−４−
カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成 ジフェニルメチル ７−〔（(R)−２−フェニル−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−３−
（４−メチルピリジニウム）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボキシレート アイオダイド２２０mgを無水
塩化メチレン４mlとアニソール0.2mlに溶かし氷冷下、
０℃に予冷したトリフルオロ酢酸４mlを加え０℃で４０
分間反応させた。その後トルエン１０mlを加え減圧濃縮
し、残渣を少量の水に溶かし炭酸水素ナトリウムでpH4.
5とし、ダイヤイオンＨＰ−１０に通塔した。５０％メ
タノール水で溶出される画分を集め表記化合物７４mgを
得た。
0Hz),7.70(2H,d,J=6.0Hz),7.6〜7.2(5H,m)， 6.81(1H,s),5.65(1H,d,J=5.1Hz)， 5.27(1H,s),5.08(1H,d,J=5.1Hz)， 4.43(3H,s),4.29(2H,s),4.22〜4.08(1H,m),3.75〜3.6
5(1H,m),1.45(9H,s) ２）７−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−３−（４−
メチルピリジニウム）メチルチオ−３−セフェム−４−
カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成 ジフェニルメチル ７−〔（(R)−２−フェニル−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−３−
（４−メチルピリジニウム）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボキシレート アイオダイド２２０mgを無水
塩化メチレン４mlとアニソール0.2mlに溶かし氷冷下、
０℃に予冷したトリフルオロ酢酸４mlを加え０℃で４０
分間反応させた。その後トルエン１０mlを加え減圧濃縮
し、残渣を少量の水に溶かし炭酸水素ナトリウムでpH4.
5とし、ダイヤイオンＨＰ−１０に通塔した。５０％メ
タノール水で溶出される画分を集め表記化合物７４mgを
得た。
IRνmax KBr(cm-1) 1788,1713,1508,1468, 1455,1383,1332,1271 1222 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ 8.60(2H,d,J=6.7Hz)， 7.86(2H,d,J=6.7Hz)，7.53(5H,s), 5.67(1H,d,J=4.6Hz),5.18(1H,s), 5.04(1H,d,J=4.6Hz),4.31(3H,s),4.11(2H,
s),3.65(1H,d,J=17.2Hz),3.31(1H,d,J=17.2Hz) 実施例１５． ７−〔２（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノ〕アセトアミド−３−（４−ピリジ
ルメチルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸の製造 １）ジフェニルメチル ７−〔２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミ
ノ〕アセトアミド−３−（４−ピリジル）メチルチオ−
３−セフェム−４−カルボキシレートの製造 ジフェニルメチル ７−〔２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ〕ア
セトアミド−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート1.4ｇを無水ジメチルホルムアミド５mlに溶か
し、重亜硫酸ナトリウム４当量を加え（４−ピリジル）
メチルチオール５００mgを加え４時間室温下に撹拌し
た。その後、水１０mlと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
２mlを加え酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ飽
和食塩水で２回の洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル〔1/3(v/v)〕で溶出される画分
を集め表記化合物９８０mgを得た。
s),3.65(1H,d,J=17.2Hz),3.31(1H,d,J=17.2Hz) 実施例１５． ７−〔２（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−メトキシイミノ〕アセトアミド−３−（４−ピリジ
ルメチルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸の製造 １）ジフェニルメチル ７−〔２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミ
ノ〕アセトアミド−３−（４−ピリジル）メチルチオ−
３−セフェム−４−カルボキシレートの製造 ジフェニルメチル ７−〔２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ〕ア
セトアミド−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート1.4ｇを無水ジメチルホルムアミド５mlに溶か
し、重亜硫酸ナトリウム４当量を加え（４−ピリジル）
メチルチオール５００mgを加え４時間室温下に撹拌し
た。その後、水１０mlと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
２mlを加え酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ飽
和食塩水で２回の洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル〔1/3(v/v)〕で溶出される画分
を集め表記化合物９８０mgを得た。
IRνmax KBr(cm-1) 1784,1731,1672,1599, 1561,1523,1496,1449,1415 ＮＭＲ（ＣＤＣ＋ＣＤ３ＯＤ） δ 8.45〜8.2（２
Ｈ，ｍ）， 7.31(25H,m),6.92(1H,s),7.70(1H,s), 5.71(1H,d,J=4.9Hz),5.03(1H,d,J=4.9Hz),
3.97(3H,s)3.91(2H,s),3.50(2H,s) ２）７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−メトキシイミノ〕アセトアミド−３−（４−
ピリジル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸
の製造 ジフェニルメチル ７−〔２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ〕ア
セトアミド−３−（４−ピリジル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート９０mgを無水塩化メチレ
ン１mlに溶かし、氷冷下アニソール0.2mlを加え、さら
に、予め０℃に冷却したトリフルオロ酢酸１mlを加え１
時間０℃で反応させた。その後、減圧濃縮し、残渣を水
に溶解し、炭酸水素ナトリウムでpH2.0とした後、ダイ
ヤイオンＨＰ−１０に通塔し、５０％メタノール水で溶
出される分画を集め、表記化合物を２２mgを得た。
Ｈ，ｍ）， 7.31(25H,m),6.92(1H,s),7.70(1H,s), 5.71(1H,d,J=4.9Hz),5.03(1H,d,J=4.9Hz),
3.97(3H,s)3.91(2H,s),3.50(2H,s) ２）７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−メトキシイミノ〕アセトアミド−３−（４−
ピリジル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸
の製造 ジフェニルメチル ７−〔２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ〕ア
セトアミド−３−（４−ピリジル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート９０mgを無水塩化メチレ
ン１mlに溶かし、氷冷下アニソール0.2mlを加え、さら
に、予め０℃に冷却したトリフルオロ酢酸１mlを加え１
時間０℃で反応させた。その後、減圧濃縮し、残渣を水
に溶解し、炭酸水素ナトリウムでpH2.0とした後、ダイ
ヤイオンＨＰ−１０に通塔し、５０％メタノール水で溶
出される分画を集め、表記化合物を２２mgを得た。
IRνmax KBr(cm-1) 3400,1770,1705,1664, 1655,1648,1603,1561,1540 1507,1385 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ＋Ｄ２Ｏ） δ 8.63(2H,d,J=5.6H
z), 7.84(2H,d,J=5.6Hz),6.89(1H,s)， 5.75(1H,d,J=4.9Hz),4.17(2H,s)， 4.00(3H,s),3.73(1H,d,J=18.3Hz)， 3.43(1H,d,J=18.3Hz) 実施例１６． ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノ〕アセトアミド−３−（１−メチ
ルピリジニウム−４−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボキシレートの製造 １）ジフェニルメチル７−〔２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ〕
アセトアミド−３−（１−メチルピリジウム−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
ヨウ化物シフェニルメチル ７−〔２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシ
イミノ〕アセトアミド−３−（４−ピリジル）メチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボキシレート２７０mgを無
水塩化メチレン５mlに溶かし、ヨウ化メチル0.1mlを加
え３日間放置し、その後減圧濃縮し、表記化合物３３３
mgを得た。
z), 7.84(2H,d,J=5.6Hz),6.89(1H,s)， 5.75(1H,d,J=4.9Hz),4.17(2H,s)， 4.00(3H,s),3.73(1H,d,J=18.3Hz)， 3.43(1H,d,J=18.3Hz) 実施例１６． ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノ〕アセトアミド−３−（１−メチ
ルピリジニウム−４−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボキシレートの製造 １）ジフェニルメチル７−〔２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ〕
アセトアミド−３−（１−メチルピリジウム−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
ヨウ化物シフェニルメチル ７−〔２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシ
イミノ〕アセトアミド−３−（４−ピリジル）メチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボキシレート２７０mgを無
水塩化メチレン５mlに溶かし、ヨウ化メチル0.1mlを加
え３日間放置し、その後減圧濃縮し、表記化合物３３３
mgを得た。
IRνmax KBr(cm-1) 1764,1664,1639,1518 ２）７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−メトキシイミノ〕アセトアミド−３−（１−
メチルピリジニウム−４−イル）メチルチオ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートの製造 ジフェニルメチル ７−〔２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ〕ア
セトアミド−３−（１−メチルピリジニウム−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
アイオダイド３００mgを無水塩化メチレン３mlに溶か
し、アニソール0.2mlを加え氷冷撹拌下、予め０℃に冷
却したトリフルオロ酢酸３mlを加え３０分反応させた。
その後トルエン５mlを加え減圧濃縮し残渣をエーテルで
洗浄後、少量の水−ジメチルスルホキシド１：１（v/
v）に溶かし、炭酸水素ナトリウムでpH2.5に調整し、ダ
イヤイオンＨＰ−１０に通塔した。ついで５０％メタノ
ール水で溶出される画分を集め表記化合物７８mgを得
た。
２−シン−メトキシイミノ〕アセトアミド−３−（１−
メチルピリジニウム−４−イル）メチルチオ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートの製造 ジフェニルメチル ７−〔２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ〕ア
セトアミド−３−（１−メチルピリジニウム−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
アイオダイド３００mgを無水塩化メチレン３mlに溶か
し、アニソール0.2mlを加え氷冷撹拌下、予め０℃に冷
却したトリフルオロ酢酸３mlを加え３０分反応させた。
その後トルエン５mlを加え減圧濃縮し残渣をエーテルで
洗浄後、少量の水−ジメチルスルホキシド１：１（v/
v）に溶かし、炭酸水素ナトリウムでpH2.5に調整し、ダ
イヤイオンＨＰ−１０に通塔した。ついで５０％メタノ
ール水で溶出される画分を集め表記化合物７８mgを得
た。
IRνmax KBr(cm-1) 3400,3272,1764,1654, 1636,1608,1531,1468,1389,1346 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ 8.70(2H,d,J=6.8Hz)， 7.94(2H,d,J=6.8Hz),6.93(1H,s)， 5.74(1H,d,J=4.9Hz),5.16(1H,d,J=4.9
Hz),4.35(3H,s),4.17((2H,s),4.00(3H,s),3.79(1H,d,J=
17.1Hz),3.48(1H,d,J=17.1Hz) 実施例１７． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチ
ル）チオ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−
エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造 実施例１で用いた４−メルカプトメチルピリジンの代わ
りに、４−メルカプトメチル−１，２，３−チアジアゾ
ールを用いる以外は、実施例１と同じ操作を行って、１
６３mgの白色粉末を得た。この粉末は下記の物性値を示
し、表記の化合物と同定した。収率７４％ IRνmax KBr(cm-1) 1740,1682,1654,1531, ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ 9.25(1H,d,J=9.3Hz)， 9.04(1H,s),7.16(2H,br.s),6.77(1H,s),5.43(1H,
dd,J=5.8,9.3Hz)， 4.56(2H,br.S),4.0〜3.71(1H,m)3.86(3H,s)2.9〜
1.2(4H,m), 参考例１． ジフェニルメチル ７−〔（(R)−２−フェニル−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−３−
クロロ−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 ７−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−３−クロロ−３
−セフェム−４−カルボン酸1.0ｇをテトラヒドロフラ
ン３０mlと水２０mlに懸濁させ氷冷撹拌下、トリエチル
アミンを加えpH8.5とし溶解した。この溶液にジターシ
ャリーブチルジカーボネート2.38ｇを加え２時間氷冷下
撹拌した後、さらに1.19ｇのジターシャリーブチルジカ
ーボネートを加え１時間反応させた。この間反応液のpH
はトリエチルアミンを加えpH7.8〜8.2を保つようにし
た。その後１Ｎ塩酸で反応液のpHを2.2とし酢酸エチル
で３回抽出し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄
の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチル1/1で洗浄の後、無水塩
化メチレン３０mlに溶解し、ジフェニルジアゾメタンを
加え赤色が消えなくなった時点で減圧濃縮した。残渣を
ｎ−ヘキサンで５回洗浄後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
1/1(v/v)の展開系でシリカゲルカラムクロマトを行い、
表記化合物1.23ｇを得た。収率71.3％。
Hz),4.35(3H,s),4.17((2H,s),4.00(3H,s),3.79(1H,d,J=
17.1Hz),3.48(1H,d,J=17.1Hz) 実施例１７． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチ
ル）チオ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−
エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造 実施例１で用いた４−メルカプトメチルピリジンの代わ
りに、４−メルカプトメチル−１，２，３−チアジアゾ
ールを用いる以外は、実施例１と同じ操作を行って、１
６３mgの白色粉末を得た。この粉末は下記の物性値を示
し、表記の化合物と同定した。収率７４％ IRνmax KBr(cm-1) 1740,1682,1654,1531, ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ 9.25(1H,d,J=9.3Hz)， 9.04(1H,s),7.16(2H,br.s),6.77(1H,s),5.43(1H,
dd,J=5.8,9.3Hz)， 4.56(2H,br.S),4.0〜3.71(1H,m)3.86(3H,s)2.9〜
1.2(4H,m), 参考例１． ジフェニルメチル ７−〔（(R)−２−フェニル−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド〕−３−
クロロ−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 ７−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−３−クロロ−３
−セフェム−４−カルボン酸1.0ｇをテトラヒドロフラ
ン３０mlと水２０mlに懸濁させ氷冷撹拌下、トリエチル
アミンを加えpH8.5とし溶解した。この溶液にジターシ
ャリーブチルジカーボネート2.38ｇを加え２時間氷冷下
撹拌した後、さらに1.19ｇのジターシャリーブチルジカ
ーボネートを加え１時間反応させた。この間反応液のpH
はトリエチルアミンを加えpH7.8〜8.2を保つようにし
た。その後１Ｎ塩酸で反応液のpHを2.2とし酢酸エチル
で３回抽出し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄
の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチル1/1で洗浄の後、無水塩
化メチレン３０mlに溶解し、ジフェニルジアゾメタンを
加え赤色が消えなくなった時点で減圧濃縮した。残渣を
ｎ−ヘキサンで５回洗浄後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
1/1(v/v)の展開系でシリカゲルカラムクロマトを行い、
表記化合物1.23ｇを得た。収率71.3％。
IRνmax KBr(cm-1) 3320,1783,1721,1687, 1665,1615,1559,1519,1497 ＮＭＲ（ＣＤＣ３＋ＣＤ３ＯＤ） δ 7.5〜7.2(5H,
m)， 6.93(1H,s),5.75(1H,d,J=4.5Hz)， 5.23(1H,s),4.96(1H,d,J=4.5Hz)， 3.71(1H,d,J=18Hz),3.36(1H,d,J=18Hz) 参考例２． ジフェニルメチル７−〔２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ〕アセ
トアミド−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシ
レートの合成 ７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン
酸９６０mgを1/15 Ｍ リン酸バッファー（pH7.38）３
５０mlとテトラヒドロフラン１２０mlに溶かし、氷冷撹
拌を行った。一方、２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ酢酸2.17ｇ
を５０mlの無水テトラヒドロフランに溶かし、−７０℃
に冷却下、トリエチルアミン0.68mlを加え、その後、五
塩化リン1.02ｇを加え撹拌下徐々に温度を−３０℃から
０℃として酸クロライド溶液を調製した。得られた酸ク
ロライド溶液を先のアミノ酸溶液にpH7.4〜8.0を保つよ
う同時にトリエチルアミンを加えながら滴下した。滴下
終了後３０分撹拌したのち、１Ｎ塩酸でpH2.0とし食塩
を飽和させた後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合
わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン１００ml
で溶かしジフェニルジアゾメタンを赤色が消えなくなる
まで加え、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンで５回洗
浄後、シリカゲルカラムクロマトを行い、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル2/1(v/v)で溶出し、表記化合物2.7ｇを得
た。収率79.9％ IRνmax KBr(cm-1) 3062,3034,1788,1732, 1682,1599,1522,1495,1448 ＮＭＲ（ＣＤＣ３＋ＣＤ３ＯＤ） δ 7.31(15H,m),
6.95(1H,s),6.66(1H,s),5.81(1H,d,J=5.2Hz),5.14(1H,
d,J=5.2Hz),3.98(3H,s),3.73(1H,s),3.58(1H,s) 参考例３． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセタ
ミド−３−メタンスルホニルオキシ−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カル
ボン酸ベンツヒドリルエステルの製造 （±）シス７−β−アミノ−３−メタンスルホニルオキ
シ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−
８−オキソ−２−カルボン酸2.0ｇを５０mlのテトラヒ
ドロフランと５０mlの水に加え飽和重曹水にてpH7.5に
調整し、溶解させた。この溶液に撹拌しつつフェニルア
セチルクロライド1.5mlをpH７に保ちつつ滴下した。室
温にて１時間反応後、酢酸エチル２０mlを加え有機層を
分離除去し、水層をpH1.9とし、５０mlの酢酸エチルに
て２回抽出し、溶媒を留去して淡黄色粒状結晶を得た。
この結晶を１００mlのリン酸バッファー（pH6.5）に溶
解し、ペニシリンアシラーゼ活性を有する固定化酵素
（調製法は特開昭55-138396,EP0014476A1に記載されて
いる）１００mlを加え１Ｎ水酸化セリウムにてpH7.0に
調整しながら３０℃にて4.5時間振盪した。固定化酵素
を別し、液をpH1.9とし、酢酸エチル５０mlにて２
回洗浄し、水層をpH3.0とした後約1/2になるまで濃縮
し、析出する結晶を取し乾燥して（６Ｒ，７Ｓ）７−
アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキソ−２−カル
ボン酸0.66ｇを得た。このようにして得られた結晶を水
２０mlとテトラヒドロフラン中２０mlに加え炭酸水素ナ
トリウム水溶液によりpH7.0とし、溶解させた。これに
２−トリチルアミノ−２−シン−メトキシイミノ酢酸0.
76ｇ、五塩化リン0.37ｇ及びトリエチルアミン0.25mlを
１０mlのテトラヒドロフラン中−２０℃で撹拌すること
によって得られる酸クロライド溶液をpH7.0に保ちつつ
滴下した。滴下終了後氷冷下１時間反応させ、反応液の
pHを２とし、５０mlの酢酸エチルにて２回抽出した。抽
出液の溶媒を留去し、クロロホルム３０mlを加えた。こ
の溶液に0.5ｇのジフェニルジアゾタンを加えエステル
化し、反応液を濃縮後、残渣をシリカゲル１００mlを用
いたカラムクロマトグラフィー（溶出剤 クロロホル
ム：酢酸エチル＝２０：１）で精製して0.73ｇの淡黄色
粉末として表記化合物を得た。
m)， 6.93(1H,s),5.75(1H,d,J=4.5Hz)， 5.23(1H,s),4.96(1H,d,J=4.5Hz)， 3.71(1H,d,J=18Hz),3.36(1H,d,J=18Hz) 参考例２． ジフェニルメチル７−〔２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ〕アセ
トアミド−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシ
レートの合成 ７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン
酸９６０mgを1/15 Ｍ リン酸バッファー（pH7.38）３
５０mlとテトラヒドロフラン１２０mlに溶かし、氷冷撹
拌を行った。一方、２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ酢酸2.17ｇ
を５０mlの無水テトラヒドロフランに溶かし、−７０℃
に冷却下、トリエチルアミン0.68mlを加え、その後、五
塩化リン1.02ｇを加え撹拌下徐々に温度を−３０℃から
０℃として酸クロライド溶液を調製した。得られた酸ク
ロライド溶液を先のアミノ酸溶液にpH7.4〜8.0を保つよ
う同時にトリエチルアミンを加えながら滴下した。滴下
終了後３０分撹拌したのち、１Ｎ塩酸でpH2.0とし食塩
を飽和させた後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合
わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン１００ml
で溶かしジフェニルジアゾメタンを赤色が消えなくなる
まで加え、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンで５回洗
浄後、シリカゲルカラムクロマトを行い、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル2/1(v/v)で溶出し、表記化合物2.7ｇを得
た。収率79.9％ IRνmax KBr(cm-1) 3062,3034,1788,1732, 1682,1599,1522,1495,1448 ＮＭＲ（ＣＤＣ３＋ＣＤ３ＯＤ） δ 7.31(15H,m),
6.95(1H,s),6.66(1H,s),5.81(1H,d,J=5.2Hz),5.14(1H,
d,J=5.2Hz),3.98(3H,s),3.73(1H,s),3.58(1H,s) 参考例３． （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセタ
ミド−３−メタンスルホニルオキシ−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カル
ボン酸ベンツヒドリルエステルの製造 （±）シス７−β−アミノ−３−メタンスルホニルオキ
シ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−エン−
８−オキソ−２−カルボン酸2.0ｇを５０mlのテトラヒ
ドロフランと５０mlの水に加え飽和重曹水にてpH7.5に
調整し、溶解させた。この溶液に撹拌しつつフェニルア
セチルクロライド1.5mlをpH７に保ちつつ滴下した。室
温にて１時間反応後、酢酸エチル２０mlを加え有機層を
分離除去し、水層をpH1.9とし、５０mlの酢酸エチルに
て２回抽出し、溶媒を留去して淡黄色粒状結晶を得た。
この結晶を１００mlのリン酸バッファー（pH6.5）に溶
解し、ペニシリンアシラーゼ活性を有する固定化酵素
（調製法は特開昭55-138396,EP0014476A1に記載されて
いる）１００mlを加え１Ｎ水酸化セリウムにてpH7.0に
調整しながら３０℃にて4.5時間振盪した。固定化酵素
を別し、液をpH1.9とし、酢酸エチル５０mlにて２
回洗浄し、水層をpH3.0とした後約1/2になるまで濃縮
し、析出する結晶を取し乾燥して（６Ｒ，７Ｓ）７−
アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキソ−２−カル
ボン酸0.66ｇを得た。このようにして得られた結晶を水
２０mlとテトラヒドロフラン中２０mlに加え炭酸水素ナ
トリウム水溶液によりpH7.0とし、溶解させた。これに
２−トリチルアミノ−２−シン−メトキシイミノ酢酸0.
76ｇ、五塩化リン0.37ｇ及びトリエチルアミン0.25mlを
１０mlのテトラヒドロフラン中−２０℃で撹拌すること
によって得られる酸クロライド溶液をpH7.0に保ちつつ
滴下した。滴下終了後氷冷下１時間反応させ、反応液の
pHを２とし、５０mlの酢酸エチルにて２回抽出した。抽
出液の溶媒を留去し、クロロホルム３０mlを加えた。こ
の溶液に0.5ｇのジフェニルジアゾタンを加えエステル
化し、反応液を濃縮後、残渣をシリカゲル１００mlを用
いたカラムクロマトグラフィー（溶出剤 クロロホル
ム：酢酸エチル＝２０：１）で精製して0.73ｇの淡黄色
粉末として表記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３＋ＣＤ３ＯＤ） δ 7.28(25H,s),
6.87(1H,s),6.54(1H,s),5.48(1H,d), 3.96(3H,s),3.8(1H,m),2.87(3H,s) 参考例４． Mueller-Hinton寒天（pH7.2）上での希釈法による本発
明化合物の抗菌活性（MICμｇ／ml）を第１表に示す。
化合物番号はその化合物の製造法を記した実施例番号を
表す。
6.87(1H,s),6.54(1H,s),5.48(1H,d), 3.96(3H,s),3.8(1H,m),2.87(3H,s) 参考例４． Mueller-Hinton寒天（pH7.2）上での希釈法による本発
明化合物の抗菌活性（MICμｇ／ml）を第１表に示す。
化合物番号はその化合物の製造法を記した実施例番号を
表す。
発明の効果 化合物（Ｉ）は、グラム陰性菌の他、グラム陽性菌にも
強い抗菌活性を有する。
強い抗菌活性を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 鶴見 秀紀
Claims (1)
- 【請求項１】式 〔式中、ｎは１〜５の整数であり、Ｒ１は非置換もしく
は低級アルキル、アミノ又は−（CH2）ｍＹ（式中、Ｙ
はヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル又はスル
ホで、ｍは１〜５の整数である）で置換された複素環基
（複素環基とは１〜３のＳおよび／またはＮを有する５
もしくは６員環の複素環基である）であり、Ｒ２は式 （式中、Ｒ４は非置換もしくはヒドロキシルで置換され
たフェニル、又は２−アミノチアゾリルである）で表さ
れる基、又は式 （式中、Ｒ５は低級アルキルである）で表される基であ
り、Ｒ３は水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属で
ある。 ただし、上記でＲ１は第４アンモニウム基であってもよ
く、この場合−CO2Ｒ３は−CO2 -を表すものとする。〕
で表されるカルバセフェム化合物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59241380A JPH0653739B2 (ja) | 1984-11-15 | 1984-11-15 | ３位置換カルバセフエム化合物 |
| EP85114501A EP0182301B1 (en) | 1984-11-15 | 1985-11-14 | 3-substituted carbacephem and cephem compounds and pharmaceutical compositions |
| DE8585114501T DE3583214D1 (de) | 1984-11-15 | 1985-11-14 | 3-substituierte carbacephem- und cephemverbindungen und ihre pharmazeutischen zusammensetzungen. |
| US06/798,320 US4760060A (en) | 1984-11-15 | 1985-11-15 | 3-heteroaralkylthio carbacephem compounds and antibacterial pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59241380A JPH0653739B2 (ja) | 1984-11-15 | 1984-11-15 | ３位置換カルバセフエム化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61122285A JPS61122285A (ja) | 1986-06-10 |
| JPH0653739B2 true JPH0653739B2 (ja) | 1994-07-20 |
Family
ID=17073421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59241380A Expired - Lifetime JPH0653739B2 (ja) | 1984-11-15 | 1984-11-15 | ３位置換カルバセフエム化合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4760060A (ja) |
| EP (1) | EP0182301B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0653739B2 (ja) |
| DE (1) | DE3583214D1 (ja) |
Families Citing this family (16)
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