JPH0533716B2 - - Google Patents
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- JPH0533716B2 JPH0533716B2 JP59199827A JP19982784A JPH0533716B2 JP H0533716 B2 JPH0533716 B2 JP H0533716B2 JP 59199827 A JP59199827 A JP 59199827A JP 19982784 A JP19982784 A JP 19982784A JP H0533716 B2 JPH0533716 B2 JP H0533716B2
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Description
【発明の詳細な説明】
＜産業上の利用分野＞
本発明は、医薬として有用な、下記一般式
［］で示される４−オキソ−２−アゼチジンカ
ルボン酸誘導体およびその塩に関する。 （式中、R1は、アジド基、アミノ基、低級ア
シルアミノ基、メルカプト基または低級アルキル
チオ基を、 R2は、式【式】または 【式】〓式中、R3は、水素原子または 低級アルキル基を意味する。〓で示されるイミダ
ゾリル基を、 Ｙは水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基また
はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基を意味す
る。） ＜発明の具体的説明＞ 本発明の目的化合物［］についてさらに説明
すると以下の通りである。 R1の意味する「低級アシルアミノ基」および
「低級アルキルチオ基」、R3の意味する「低級ア
ルキル基」における“低級”とは炭素数１乃至５
個の直鎖または分枝状の炭素鎖を意味する。従つ
て、低級アシルアミノ基とは、アセチルアミノ
基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、
ペンタノイルアミノ基、sec−ブチリルアミノ基
などであり、低級アルキルチオ基としては、メチ
ルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソ
プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基
などであり、また、低級アルキル基とは、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロ
ピル基、sec−ブチル基などである。 Ｙの意味する低級アルコキシ基としては、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基などの炭素数１乃至５個の直鎖または
分枝状の低級アルコキシ基である。 本発明の目的化合物〔〕は少なくとも３個の
不整炭素原子を有しており、これに基づく立体異
性体が存在する。本発明の目的化合物にはこれら
の異性体の分離されたものおよび混合物を包含す
る。 また本発明の目的化合物〔〕は、酸または塩
基と塩を形成する。本発明に包含される塩として
は、非毒性の酸との塩（例えば塩酸塩、硫酸塩な
どの無機酸塩、およびクエン酸塩、酢酸塩、酒石
酸塩などの有機塩酸）、および非毒性の塩基との
塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩などの無機
塩基との塩、およびアンモニウム塩、トリメチル
アミン塩などの有機塩基との塩）が挙げられる。 本発明の目的化合物〔〕は、そのままあるい
は適宜の薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈
剤と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、
注射剤（静脈内、皮下、筋肉内）、坐剤などの形
態で経口的または非経口的に投与することができ
る。 ＜発明の効果および利用＞ 本発明目的化合物〔〕の投与量は、化合物
〔〕の種類、年令、体重、症状、投与経路など
により異なるが、たとえば、注射の場合、約
0.001〜10mg好ましくは0.01〜0.1mg（１回投与量）
であり、経口の場合約0.05〜500mg好ましくは0.1
〜10mg（１回投与量）である。 本発明の目的化合物〔〕に関連する化合物と
しては、別名を「サイロトロピン放出ホルモン」
（TRH）ともいうＬ−ピログルタミル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−プロリンアミド（pGlu−His−Pro
−NH2）が知られている。 TRHの存在は1960年代から既に知られていた
が、1970年にその構造が確認された
〔Endocrinology，86，1143（1970）〕。TRHは、
本来哺乳動物の脳下垂体におけるサイロトロピン
（TSH）の放出を調節するホルモンとされてい
た。しかし、その後の研究によつて、このトリペ
プチドTRHの生物学的機能はTSH放出の調節に
限定されるものではなく、中枢神経系（CNS）
に広く作用することが明らかになり、この発見に
よつて新しい研究の分野が開かれた〔Science，
178，417（1972），Lancet，２，999（1972）〕。か
くして、TRHは、TSH放出活性のほかに、バル
ビツール酸塩類やアルコールによつて起こされた
睡眠の継続時間の減少、種々の薬剤の刺激による
低体温症状の抑制、運動活性の亢進、ハロペリド
ールによつて起こされる全身強直症の防止あるい
は記憶力増強作用、精神分裂病の症状の改善、抗
うつ病作用等のCNSに対する作用を有すること
が知られている。更にTRHは脳内の機能性もし
くは器質性障害たとえば頭部外傷、脳手術、脳血
管障害、脳腫瘍などに起因する意識障害とりわけ
急性ないし亜急性の意識障害の改善、治療剤であ
ることも見い出されている（特開昭51−118841
号）。臨床治療面において、TRHよりTSH放出
活性は弱いか殆んど示さず、しかも上記した
CNSに対する作用はTRHと同等かまたはそれ以
上の作用を与えるようなTRH誘導体の出現が要
望されていた。その様な目的で種々のTRH誘導
体が合成され、CNSに対する作用も更に拡大さ
れて来た。この目的で合成された化合物として
は、例えば、TRHよりTSH放出活性が弱いが麻
酔拮抗作用、自発運動の増加またはドパミン様作
用があり人の睡眠剤中毒、意識障害、多動児、精
神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病の改善治療
に有用であるとされているTRH誘導体（特開昭
52−116465号）、頭部外傷後の意識障害に対する
作用、ヘキソバルビタールによる睡眠継続時間の
減少作用があり、脳内の器質性もしくは機能性障
害に起因する意識障害患者、老衰または精神疲労
を呈する患者の治療またうつ状態などの治療に有
用であるとされているTRH誘導体（特開昭56−
59714号）が知られている。 本発明の目的化合物は、TRHのピログルタミ
ル（pGlu）構造部分を従来全く採用されていな
かつた４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニル
構造（β−ラクタム構造）に変換したTRH誘導
体である点に化学構造上の特徴を有し、しかも薬
理作用上は上記したTRH及び従来公知のTRH誘
導体よりも顕著に強力なONS作用を有し、医薬
として有用である。例えば精神分裂病、うつ病、
脳血管障害後遺症、頭部外傷、老年痴呆、てんか
ん等における意識障害改善剤あるいは意欲減退、
抑うつ症、記憶減退などの改善剤として有用であ
る。 本発明の化合物の薬理作用は、つぎの様に測定
した。その結果を、測定方法と共に示す。 実験例 １ （ペントバルビタールによる低体温に対する作
用） 試験を検体化合物各投与量につき18ｇ〜22ｇの
体重を有する各９匹の雄マウスの群について行な
う。ペントバルビタール・ナトリウム塩55mg／Kg
を腹腔内投与し、投与10分後TRHまたは検体化
合物を動物に静脈内投与する。動物の直腸温を検
体化合物投与30分後に記録し、その結果を生理食
塩水のみを静脈内投与した対照群と比較して、
1.5℃直腸温を上昇させる投与量（ED 1.5℃）で表
わした。結果は表１に示す通りである。 【表】 ＜製造法＞ 本発明によれば、目的化合物は以下の経路によ
り製造される。 （式中、R1，R2，R3およびＹは前記の意味を
示す。Y′は水酸基、アミノ基またはモノもしく
はジ低級アルキルアミノ基を意味する。） すなわち、本発明によれば目的化合物〔〕は (a) 化合物〔〕と化合物〔〕とを反応させて
化合物〔〕を作り、次いでこの化合物〔〕
と化合物〔〕とを反応させるか、あるいは、 (b) 化合物〔〕と化合物〔〕とを反応させ
て、化合物〔〕を作り、次いで得られた化合
物〔〕と化合物〔〕を反応させることによ
つて製造できる。 また、こうして得られた目的化合物〔1〕は
置換基Ｙを変換することにより他の目的化合物
〔2〕に導くこともできる。 上記、(a)または(b)で採用される化合物［1］
の製造反応はペプチド合成反応であり、それ自体
公知の手法が用いられる。通常使用できる手法と
しては、ジシクロヘキシルカルボジイミドを縮合
剤とする方法、アジド法、酸クロリド法、酸無水
物法、活性エステル法が挙げられる。これらの方
法を行なうには、通常各工程のペプチド形成反応
に先きだち、原料化合物のその反応に関与しない
アミノ基、イミノ基、カルボキシ基等の官能基を
保護することが行なわれ、また、ペプチド形成反
応に関与するアミノ基、イミノ基またはカルボキ
シル基は必要により活性化する。 アミノ基、イミノ基またはカルボキシル基が活
性化された化合物例えば活性エステルは、一旦単
離してからペプチド合成反応に付してもよく、ま
た単離しないでペプチド合成反応に付しても良
い。 アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジル
オキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基、フタロイル基、トリフルオロアセチル基など
が、またイミノ基の保護基としては、例えばトシ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、
２，４−ジニトロフエニル基などが挙げられる。 カルボキシル基の保護基としては、メチルエス
テル、エチルエステル、ベンジルエステル、ｐ−
ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステルな
どのエステルの形態が用いられる。 反応に関与する基の活性化は、アミノ基、イミ
ノ基であるときはたとえば三塩化リンを用いるホ
スフアゾ法、ホスゲンを用いるイソシアナート
法、あるいは亜リン酸エステル法を用いることに
より、また、カルボキシル基のときは、活性エス
テル（２，４−ジニトロフエノールエステル、Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミドエステルなど）、ア
ジド、カルボン酸無水物の形で行なわれる。これ
らの内、化合物〔〕と〔〕との合成にはアジ
ド法あるいはジシクロヘキシルカルボジイミドを
縮合剤とする方法が好まれる。また、アミノ酸の
Ｎ−カルボキシ無水物を用いて保護基を用いずに
直接ペプチドとする方法を用いる事もできる。 次に、ペプチド形成反応は、常法により不活性
溶媒中、冷却乃至加温して行なわれる。好適な溶
媒としてはジメチルホルムアミド（DMF）、酢酸
エチル、ジクロルメタン（塩化メチレン）、テト
ラヒドロフラン等が用いられる。 反応生成物から保護基を除去する必要があると
きは、たとえば、ベンジルエステルの場合には接
触還元により、イミノ基の保護基がｐ−トルエン
スルホニル基の場合には無水フツ化水素、
HOBTまたはフツ化水素−ピリジンコンプレツ
クスなどを用いることにより、保護基がアルキル
エステルのときは加水分解により、保護基がベン
ジルオキシカルボキニル、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニルのときは接触還元または臭化水
素酸−酢酸処理により、保護基がｔ−ブチルオキ
シカルボニル基のときは酸分解により容易に除去
できる。 次に、本発明の目的化合物〔〕の置換基Ｙを
変換して、他の目的化合物に導く反応は、その反
応に関与する化合物の性質に応じて適宜の反応条
件が採用される。 ＜実施例＞ 以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明す
る。 なお、実施例で使用される原料化合物の製造法
を参考例で示す。 実施例および参考例で使用した略号は、以下の
意味を表わす。 NMR 核磁気共鳴スペクトル IR 赤外線吸収スペクトル Mass 質量分析スペクトル mp 融 点 His ヒスチジン Pro プロリン DMF ジメチルホルムアミド HOBT １−ハイドロキシ−１，２，３
−ベンゾトリアゾール TEF テトラヒドロフラン DCC ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド 参考例 １ （実施例１の原料） (S)−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−オキ
ソ−２−アゼチジンカルボン酸１〜 3.4ｇを乾燥
THF30mlに溶解し、これを乾燥THF22mlに溶か
した30.6ミリモルのリチウムジイソプロピルアミ
ド溶液中にＯ℃で加える。冷却浴をはずして35分
間攪拌した後、−70℃に冷却し、THF18mlに溶か
したｐ−トルエンスルホニルアジト3.5ｇの溶液
を滴下する。これを−50℃で１時間攪拌し、再び
−70℃に冷却する。 トリメチルシリルクロライド4.81ｇを加えた後
40℃に加温し、６時間攪拌する。反応混合物を減
圧下濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム3.7ｇ
を水100mlに溶かした溶液を加え、10％クエン酸
水溶液でPH３に調整する。この水溶液をエーテル
で３回抽出し、エーテル層は合わせて無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。過後液を濃縮して3.2
ｇの油状物を得る。これをシリカゲル（100ｇ）
のカラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（４：１）及び（２：１）で溶出
することにより（2S，3R）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−３−アジド−４−オキソ−２−アゼ
チジンカルボン酸２〜 1.6ｇを無色固体として得
る。 (i) NMR（CDCl3）δppm：0.18（3H，ｓ，
CH3），0.32（3H，ｓ，CH3），0.98（9H，ｓ，
tBu），4.00（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz），4.71（1H，ｄ，
Ｊ＝３Hz） (ii) IR（KBr）cm-1：2095，1740，1700 化合物２〜 1.78ｇをメタノール39mlに溶解し、
これに1N塩酸9.85mlを加え、室温下1.75時間攪拌
する。反応混合物を０℃に冷却し、1N−水酸化
ナトリウム9.85mlを加え、減圧下に濃縮乾固する
と油状物を得る。これをDMF10mlに溶解し3A−
モレキユラーシーブを加えて一夜静置した後溶媒
を減圧下に留去して、（2S，3R）−３−アジド−
４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸３〜を得
た。この化合物はこのまま、次の実施例１に使用
した。 実施例 １ 参考例１(b)で得られた化合物３〜をDMF15mlと
塩化メチレン15mlの混合溶媒に溶かしHOBT1.06
ｇを加えて氷冷する。これにDCC1.62ｇを加えた
後０℃で40分間攪拌する。（反応液Ａ） 一方、Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２
臭化水素酸塩４〜 2.71ｇをDMF32mlに溶解し、−
15℃でトリエチルアミン２mlを加える。これを−
５℃で20分間攪拌し、折出した塩を去すると遊
離塩基のDMF溶液（反応液Ｂ）が得られる。反
応液Ｂを反応液Ａに加え、０〜５℃で20時間攪拌
する。不溶物を去後、液を減圧濃縮して得ら
れる油状物をシリカゲル（180ｇ）のカラムクロ
マトグラフイーに付す。 クロロホルム−メタノール−アンモニア水
（80：20：２）で溶出するとN〓〔（2S，3R）−３−
アジド−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド５〜が
得られ、凍結乾燥して無色固体として58mgを得
た。 (i) NMR（d6−DMSO）δppm：1.86（4H，ｍ），
2.85〜3.00（2H，ｍ）4.08（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），4.6〜4.8（2H，ｍ），6.96（1H，ｓ），7.00
（1H）7.58（1H，ｓ），8.06（1H），8.65（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），8.78（1H） (ii) IR（KBr）cm-1：3400，2110，1765，1620〜
1680（ブロード） (iii) Mass（FAB）ｍ／ｚ：390（Ｍ＋１），362，
307 参考例 ２ （実施例２の原料） 化合物１〜 920mgを乾燥THF8mlに溶解し、こ
れを8.28ミリモルのリチウムジイソプロピルアミ
ドをTHF6mlに溶かした溶液に０℃で加える。 次いで冷却浴を除き35分間攪拌した後−70℃に
冷却する。 ジメチルジスルフイド0.47mlを加え−70〜−60
℃で30分間、次いで−50℃で１時間攪拌する。冷
却浴をはずして攪拌を続け、０℃まで昇温した所
で10％クエン酸水溶液５ml、氷水30ml、エーテル
50mlの混液中に注入する。10％クエン酸水溶液で
PH３〜４に調整し水層と有機層を分離する。水層
をエーテル30mlで抽出し、有機層を合わせた後水
洗する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減
圧下に除去すると淡黄色油状物を得る。 これをシリカゲル（80ｇ）のカラムクロマトグ
ラフイーで精製する。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（４：１）で溶出すると（2R，3R）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−３−メチルチオ−４−オキ
ソ−２−アゼチジンカルボン酸６〜 272mgを白色
固体として得た。 (i) NMR（CDCl3）δppm：0.16（3H，ｓ，
CH3），0.32（3H，ｓ，CH3），0.97（9H，ｓ），
2.19（3H，ｓ，SCH3），4.00（1H，ｄ，Ｊ＝３
Hz），4.27（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz） 化合物６〜 569mgをメタノール12mlに溶解し、
1N塩酸３mlを加え室温で1.75時間攪拌する。反
応液を０℃に冷却し、1N−水酸化ナトリウム３
mlを加え減圧下に濃縮乾固する。これを水溶液と
して凍結乾燥すると（2R，3R）−３−メチルチ
オ−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸７〜を
含む白色粉末を得た。これは精製することなしに
次の実施例の原料として用いた。 実施例 ２ 参考例２(b)で得られた７〜を含む白色粉末を
DMF5mlと塩化メチレン５mlの混液に溶解し、
HOBT324mgを加え、次いで氷冷下にDCC618mg
を加えて40分間攪拌する。 この反応混合物に実施例１と同様にして調製し
たＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（遊離塩
基）２ミリモルのDMF溶液を加える。 ０〜５℃で一夜攪拌した後、不溶物を去す
る。液を減圧濃縮して得られる油状物をシリカ
ゲル（100ｇ）のカラムクロマトグラフイーに付
す。クロロホルム−メタノール−アンモニア水
（80：20：２）の混液で溶出するとN〓〔（2R，3R）
−３−メチルチオ−４−オキソ−２−アゼチジニ
ルカルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン
アミド８〜が得られ、凍結乾燥後無色固体として
236mgを得る。 (i) mp142〜144℃ (ii) NMR（d6−DMSO）δppm：1.85（4H，ｍ），
2.06（3H，ｓ，SCH3），2.84〜2.96（2H，ｍ），
6.93（1H，ｓ），6.98（1H），7.56（1H，ｓ）8.04
（1H），8.5（2H，ｍ）． (iii) IR（KBr）cm-1：3400（ブロード），1755，
1620〜1680（ブロード） (iv) Mass（FABm／ｚ：395（Ｍ＋１），381，349 参考例 ３ （実施例３の原料） （±）シス−３−アジド−４−オキソ−２−ア
ゼチジンカルボン酸メチルエステル９〜 1.67ｇ、
パラトルエンスホン酸１水和物1.86ｇをDMF50
mlに溶解し、10％Pd−C400mgを加えて常温、常
圧下で水素化する。触媒を去し、溶媒を減圧下
に留去して粘稠な油状物を得る。これを塩化メチ
レン80mlに溶解し−10℃に冷却しトリエチルアミ
ン2.89ml、アセチルクロリド0.736mlを順次加え、
同温度で１時間20分攪拌する。反応混合物を減圧
下に濃縮し、残留物をシリカゲル（100ｇ）のカ
ラムクロマトグラフイーに付す。酢酸エチル−メ
タノール（10：１）で溶出することにより、（±）
シス−３−アセチルアミノ−４−オキソ−２−ア
ゼチジンカルボン酸メチルエステル１１〜 683mg
を白色固体として得る。 (i) NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：1.98（3H，
ｓ，CH3CO）3.77（3H，ｓ，OCH3），4.46
（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.45（1H，ｄ，Ｊ＝６
Hz） (ii) IR（KBr）cm-1：3250，3175，3080，1745，
1650 化合物１１〜 497mgをメタノール40mlに溶解し、
氷冷下IN−水酸化ナトリウム2.7mlを加え、氷冷
下に25分間、次いで冷却浴をはずして30分間攪拌
する。再び氷冷しIN塩酸2.7mlを加え減圧下に濃
縮乾固する。残留物をアセトニトリル−ベンゼン
混液を用いて減圧下に共沸脱水して、（±）シス
−３−アセチルアミノ−４−オキソ−２−アゼチ
ジンカルボン酸１２〜を含む残留物を得た。これ
は、このまま次の実施例に用いた。 実施例 ３ 参考例３(b)で得られた化合物12〜を含む残留物
と実施例１と同様にして調製したＬ−ヒスチジル
−Ｌ−プロリンアミド（遊離塩基）とを実施例２
と同様の操作により反応させる。得られた反応混
合物をシリカゲル（150ｇ）のカラムクロマトグ
ラフイーにて精製する。 酢酸エチル−メタノール−アンモニア水（20：
10：１）を用いて目的化合物を溶出させ、溶媒を
除去後凍結乾燥する。 N〓〔（2S，3S）−３−アセチルアミノ−４−オキ
ソ−２−アゼチジニルカルボニル〕−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミド13a〜とN〓−〔（2R，3R）
−３−アセチルアミノ−４−オキソ−２−アゼチ
ジニルカルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リンアミド13b〜の混合物として274mgを得る。 (i) NMR（D2O）δppm：1.88〜2.10（7H），2.95
〜3.16（2H），3.5（1H，ｍ），3.8（1H，ｍ），4.4
（1H，ｍ），4.57（1H，ｍ），4.7〜5.04（1H，
ｍ），5.35（1H，ｍ），7.08（1H），7.88（1H）， (ii) IR（KBr）cm-1：3350（ブロード），1755，
1620〜1680（ブロード） Mass（FAB）ｍ／ｚ：406（Ｍ＋１），363，
235
［］で示される４−オキソ−２−アゼチジンカ
ルボン酸誘導体およびその塩に関する。 （式中、R1は、アジド基、アミノ基、低級ア
シルアミノ基、メルカプト基または低級アルキル
チオ基を、 R2は、式【式】または 【式】〓式中、R3は、水素原子または 低級アルキル基を意味する。〓で示されるイミダ
ゾリル基を、 Ｙは水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基また
はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基を意味す
る。） ＜発明の具体的説明＞ 本発明の目的化合物［］についてさらに説明
すると以下の通りである。 R1の意味する「低級アシルアミノ基」および
「低級アルキルチオ基」、R3の意味する「低級ア
ルキル基」における“低級”とは炭素数１乃至５
個の直鎖または分枝状の炭素鎖を意味する。従つ
て、低級アシルアミノ基とは、アセチルアミノ
基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、
ペンタノイルアミノ基、sec−ブチリルアミノ基
などであり、低級アルキルチオ基としては、メチ
ルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソ
プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基
などであり、また、低級アルキル基とは、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロ
ピル基、sec−ブチル基などである。 Ｙの意味する低級アルコキシ基としては、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基などの炭素数１乃至５個の直鎖または
分枝状の低級アルコキシ基である。 本発明の目的化合物〔〕は少なくとも３個の
不整炭素原子を有しており、これに基づく立体異
性体が存在する。本発明の目的化合物にはこれら
の異性体の分離されたものおよび混合物を包含す
る。 また本発明の目的化合物〔〕は、酸または塩
基と塩を形成する。本発明に包含される塩として
は、非毒性の酸との塩（例えば塩酸塩、硫酸塩な
どの無機酸塩、およびクエン酸塩、酢酸塩、酒石
酸塩などの有機塩酸）、および非毒性の塩基との
塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩などの無機
塩基との塩、およびアンモニウム塩、トリメチル
アミン塩などの有機塩基との塩）が挙げられる。 本発明の目的化合物〔〕は、そのままあるい
は適宜の薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈
剤と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、
注射剤（静脈内、皮下、筋肉内）、坐剤などの形
態で経口的または非経口的に投与することができ
る。 ＜発明の効果および利用＞ 本発明目的化合物〔〕の投与量は、化合物
〔〕の種類、年令、体重、症状、投与経路など
により異なるが、たとえば、注射の場合、約
0.001〜10mg好ましくは0.01〜0.1mg（１回投与量）
であり、経口の場合約0.05〜500mg好ましくは0.1
〜10mg（１回投与量）である。 本発明の目的化合物〔〕に関連する化合物と
しては、別名を「サイロトロピン放出ホルモン」
（TRH）ともいうＬ−ピログルタミル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−プロリンアミド（pGlu−His−Pro
−NH2）が知られている。 TRHの存在は1960年代から既に知られていた
が、1970年にその構造が確認された
〔Endocrinology，86，1143（1970）〕。TRHは、
本来哺乳動物の脳下垂体におけるサイロトロピン
（TSH）の放出を調節するホルモンとされてい
た。しかし、その後の研究によつて、このトリペ
プチドTRHの生物学的機能はTSH放出の調節に
限定されるものではなく、中枢神経系（CNS）
に広く作用することが明らかになり、この発見に
よつて新しい研究の分野が開かれた〔Science，
178，417（1972），Lancet，２，999（1972）〕。か
くして、TRHは、TSH放出活性のほかに、バル
ビツール酸塩類やアルコールによつて起こされた
睡眠の継続時間の減少、種々の薬剤の刺激による
低体温症状の抑制、運動活性の亢進、ハロペリド
ールによつて起こされる全身強直症の防止あるい
は記憶力増強作用、精神分裂病の症状の改善、抗
うつ病作用等のCNSに対する作用を有すること
が知られている。更にTRHは脳内の機能性もし
くは器質性障害たとえば頭部外傷、脳手術、脳血
管障害、脳腫瘍などに起因する意識障害とりわけ
急性ないし亜急性の意識障害の改善、治療剤であ
ることも見い出されている（特開昭51−118841
号）。臨床治療面において、TRHよりTSH放出
活性は弱いか殆んど示さず、しかも上記した
CNSに対する作用はTRHと同等かまたはそれ以
上の作用を与えるようなTRH誘導体の出現が要
望されていた。その様な目的で種々のTRH誘導
体が合成され、CNSに対する作用も更に拡大さ
れて来た。この目的で合成された化合物として
は、例えば、TRHよりTSH放出活性が弱いが麻
酔拮抗作用、自発運動の増加またはドパミン様作
用があり人の睡眠剤中毒、意識障害、多動児、精
神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病の改善治療
に有用であるとされているTRH誘導体（特開昭
52−116465号）、頭部外傷後の意識障害に対する
作用、ヘキソバルビタールによる睡眠継続時間の
減少作用があり、脳内の器質性もしくは機能性障
害に起因する意識障害患者、老衰または精神疲労
を呈する患者の治療またうつ状態などの治療に有
用であるとされているTRH誘導体（特開昭56−
59714号）が知られている。 本発明の目的化合物は、TRHのピログルタミ
ル（pGlu）構造部分を従来全く採用されていな
かつた４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニル
構造（β−ラクタム構造）に変換したTRH誘導
体である点に化学構造上の特徴を有し、しかも薬
理作用上は上記したTRH及び従来公知のTRH誘
導体よりも顕著に強力なONS作用を有し、医薬
として有用である。例えば精神分裂病、うつ病、
脳血管障害後遺症、頭部外傷、老年痴呆、てんか
ん等における意識障害改善剤あるいは意欲減退、
抑うつ症、記憶減退などの改善剤として有用であ
る。 本発明の化合物の薬理作用は、つぎの様に測定
した。その結果を、測定方法と共に示す。 実験例 １ （ペントバルビタールによる低体温に対する作
用） 試験を検体化合物各投与量につき18ｇ〜22ｇの
体重を有する各９匹の雄マウスの群について行な
う。ペントバルビタール・ナトリウム塩55mg／Kg
を腹腔内投与し、投与10分後TRHまたは検体化
合物を動物に静脈内投与する。動物の直腸温を検
体化合物投与30分後に記録し、その結果を生理食
塩水のみを静脈内投与した対照群と比較して、
1.5℃直腸温を上昇させる投与量（ED 1.5℃）で表
わした。結果は表１に示す通りである。 【表】 ＜製造法＞ 本発明によれば、目的化合物は以下の経路によ
り製造される。 （式中、R1，R2，R3およびＹは前記の意味を
示す。Y′は水酸基、アミノ基またはモノもしく
はジ低級アルキルアミノ基を意味する。） すなわち、本発明によれば目的化合物〔〕は (a) 化合物〔〕と化合物〔〕とを反応させて
化合物〔〕を作り、次いでこの化合物〔〕
と化合物〔〕とを反応させるか、あるいは、 (b) 化合物〔〕と化合物〔〕とを反応させ
て、化合物〔〕を作り、次いで得られた化合
物〔〕と化合物〔〕を反応させることによ
つて製造できる。 また、こうして得られた目的化合物〔1〕は
置換基Ｙを変換することにより他の目的化合物
〔2〕に導くこともできる。 上記、(a)または(b)で採用される化合物［1］
の製造反応はペプチド合成反応であり、それ自体
公知の手法が用いられる。通常使用できる手法と
しては、ジシクロヘキシルカルボジイミドを縮合
剤とする方法、アジド法、酸クロリド法、酸無水
物法、活性エステル法が挙げられる。これらの方
法を行なうには、通常各工程のペプチド形成反応
に先きだち、原料化合物のその反応に関与しない
アミノ基、イミノ基、カルボキシ基等の官能基を
保護することが行なわれ、また、ペプチド形成反
応に関与するアミノ基、イミノ基またはカルボキ
シル基は必要により活性化する。 アミノ基、イミノ基またはカルボキシル基が活
性化された化合物例えば活性エステルは、一旦単
離してからペプチド合成反応に付してもよく、ま
た単離しないでペプチド合成反応に付しても良
い。 アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジル
オキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基、フタロイル基、トリフルオロアセチル基など
が、またイミノ基の保護基としては、例えばトシ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、
２，４−ジニトロフエニル基などが挙げられる。 カルボキシル基の保護基としては、メチルエス
テル、エチルエステル、ベンジルエステル、ｐ−
ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステルな
どのエステルの形態が用いられる。 反応に関与する基の活性化は、アミノ基、イミ
ノ基であるときはたとえば三塩化リンを用いるホ
スフアゾ法、ホスゲンを用いるイソシアナート
法、あるいは亜リン酸エステル法を用いることに
より、また、カルボキシル基のときは、活性エス
テル（２，４−ジニトロフエノールエステル、Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミドエステルなど）、ア
ジド、カルボン酸無水物の形で行なわれる。これ
らの内、化合物〔〕と〔〕との合成にはアジ
ド法あるいはジシクロヘキシルカルボジイミドを
縮合剤とする方法が好まれる。また、アミノ酸の
Ｎ−カルボキシ無水物を用いて保護基を用いずに
直接ペプチドとする方法を用いる事もできる。 次に、ペプチド形成反応は、常法により不活性
溶媒中、冷却乃至加温して行なわれる。好適な溶
媒としてはジメチルホルムアミド（DMF）、酢酸
エチル、ジクロルメタン（塩化メチレン）、テト
ラヒドロフラン等が用いられる。 反応生成物から保護基を除去する必要があると
きは、たとえば、ベンジルエステルの場合には接
触還元により、イミノ基の保護基がｐ−トルエン
スルホニル基の場合には無水フツ化水素、
HOBTまたはフツ化水素−ピリジンコンプレツ
クスなどを用いることにより、保護基がアルキル
エステルのときは加水分解により、保護基がベン
ジルオキシカルボキニル、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニルのときは接触還元または臭化水
素酸−酢酸処理により、保護基がｔ−ブチルオキ
シカルボニル基のときは酸分解により容易に除去
できる。 次に、本発明の目的化合物〔〕の置換基Ｙを
変換して、他の目的化合物に導く反応は、その反
応に関与する化合物の性質に応じて適宜の反応条
件が採用される。 ＜実施例＞ 以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明す
る。 なお、実施例で使用される原料化合物の製造法
を参考例で示す。 実施例および参考例で使用した略号は、以下の
意味を表わす。 NMR 核磁気共鳴スペクトル IR 赤外線吸収スペクトル Mass 質量分析スペクトル mp 融 点 His ヒスチジン Pro プロリン DMF ジメチルホルムアミド HOBT １−ハイドロキシ−１，２，３
−ベンゾトリアゾール TEF テトラヒドロフラン DCC ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド 参考例 １ （実施例１の原料） (S)−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−オキ
ソ−２−アゼチジンカルボン酸１〜 3.4ｇを乾燥
THF30mlに溶解し、これを乾燥THF22mlに溶か
した30.6ミリモルのリチウムジイソプロピルアミ
ド溶液中にＯ℃で加える。冷却浴をはずして35分
間攪拌した後、−70℃に冷却し、THF18mlに溶か
したｐ−トルエンスルホニルアジト3.5ｇの溶液
を滴下する。これを−50℃で１時間攪拌し、再び
−70℃に冷却する。 トリメチルシリルクロライド4.81ｇを加えた後
40℃に加温し、６時間攪拌する。反応混合物を減
圧下濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム3.7ｇ
を水100mlに溶かした溶液を加え、10％クエン酸
水溶液でPH３に調整する。この水溶液をエーテル
で３回抽出し、エーテル層は合わせて無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。過後液を濃縮して3.2
ｇの油状物を得る。これをシリカゲル（100ｇ）
のカラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（４：１）及び（２：１）で溶出
することにより（2S，3R）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−３−アジド−４−オキソ−２−アゼ
チジンカルボン酸２〜 1.6ｇを無色固体として得
る。 (i) NMR（CDCl3）δppm：0.18（3H，ｓ，
CH3），0.32（3H，ｓ，CH3），0.98（9H，ｓ，
tBu），4.00（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz），4.71（1H，ｄ，
Ｊ＝３Hz） (ii) IR（KBr）cm-1：2095，1740，1700 化合物２〜 1.78ｇをメタノール39mlに溶解し、
これに1N塩酸9.85mlを加え、室温下1.75時間攪拌
する。反応混合物を０℃に冷却し、1N−水酸化
ナトリウム9.85mlを加え、減圧下に濃縮乾固する
と油状物を得る。これをDMF10mlに溶解し3A−
モレキユラーシーブを加えて一夜静置した後溶媒
を減圧下に留去して、（2S，3R）−３−アジド−
４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸３〜を得
た。この化合物はこのまま、次の実施例１に使用
した。 実施例 １ 参考例１(b)で得られた化合物３〜をDMF15mlと
塩化メチレン15mlの混合溶媒に溶かしHOBT1.06
ｇを加えて氷冷する。これにDCC1.62ｇを加えた
後０℃で40分間攪拌する。（反応液Ａ） 一方、Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２
臭化水素酸塩４〜 2.71ｇをDMF32mlに溶解し、−
15℃でトリエチルアミン２mlを加える。これを−
５℃で20分間攪拌し、折出した塩を去すると遊
離塩基のDMF溶液（反応液Ｂ）が得られる。反
応液Ｂを反応液Ａに加え、０〜５℃で20時間攪拌
する。不溶物を去後、液を減圧濃縮して得ら
れる油状物をシリカゲル（180ｇ）のカラムクロ
マトグラフイーに付す。 クロロホルム−メタノール−アンモニア水
（80：20：２）で溶出するとN〓〔（2S，3R）−３−
アジド−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド５〜が
得られ、凍結乾燥して無色固体として58mgを得
た。 (i) NMR（d6−DMSO）δppm：1.86（4H，ｍ），
2.85〜3.00（2H，ｍ）4.08（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），4.6〜4.8（2H，ｍ），6.96（1H，ｓ），7.00
（1H）7.58（1H，ｓ），8.06（1H），8.65（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），8.78（1H） (ii) IR（KBr）cm-1：3400，2110，1765，1620〜
1680（ブロード） (iii) Mass（FAB）ｍ／ｚ：390（Ｍ＋１），362，
307 参考例 ２ （実施例２の原料） 化合物１〜 920mgを乾燥THF8mlに溶解し、こ
れを8.28ミリモルのリチウムジイソプロピルアミ
ドをTHF6mlに溶かした溶液に０℃で加える。 次いで冷却浴を除き35分間攪拌した後−70℃に
冷却する。 ジメチルジスルフイド0.47mlを加え−70〜−60
℃で30分間、次いで−50℃で１時間攪拌する。冷
却浴をはずして攪拌を続け、０℃まで昇温した所
で10％クエン酸水溶液５ml、氷水30ml、エーテル
50mlの混液中に注入する。10％クエン酸水溶液で
PH３〜４に調整し水層と有機層を分離する。水層
をエーテル30mlで抽出し、有機層を合わせた後水
洗する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減
圧下に除去すると淡黄色油状物を得る。 これをシリカゲル（80ｇ）のカラムクロマトグ
ラフイーで精製する。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（４：１）で溶出すると（2R，3R）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−３−メチルチオ−４−オキ
ソ−２−アゼチジンカルボン酸６〜 272mgを白色
固体として得た。 (i) NMR（CDCl3）δppm：0.16（3H，ｓ，
CH3），0.32（3H，ｓ，CH3），0.97（9H，ｓ），
2.19（3H，ｓ，SCH3），4.00（1H，ｄ，Ｊ＝３
Hz），4.27（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz） 化合物６〜 569mgをメタノール12mlに溶解し、
1N塩酸３mlを加え室温で1.75時間攪拌する。反
応液を０℃に冷却し、1N−水酸化ナトリウム３
mlを加え減圧下に濃縮乾固する。これを水溶液と
して凍結乾燥すると（2R，3R）−３−メチルチ
オ−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸７〜を
含む白色粉末を得た。これは精製することなしに
次の実施例の原料として用いた。 実施例 ２ 参考例２(b)で得られた７〜を含む白色粉末を
DMF5mlと塩化メチレン５mlの混液に溶解し、
HOBT324mgを加え、次いで氷冷下にDCC618mg
を加えて40分間攪拌する。 この反応混合物に実施例１と同様にして調製し
たＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（遊離塩
基）２ミリモルのDMF溶液を加える。 ０〜５℃で一夜攪拌した後、不溶物を去す
る。液を減圧濃縮して得られる油状物をシリカ
ゲル（100ｇ）のカラムクロマトグラフイーに付
す。クロロホルム−メタノール−アンモニア水
（80：20：２）の混液で溶出するとN〓〔（2R，3R）
−３−メチルチオ−４−オキソ−２−アゼチジニ
ルカルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン
アミド８〜が得られ、凍結乾燥後無色固体として
236mgを得る。 (i) mp142〜144℃ (ii) NMR（d6−DMSO）δppm：1.85（4H，ｍ），
2.06（3H，ｓ，SCH3），2.84〜2.96（2H，ｍ），
6.93（1H，ｓ），6.98（1H），7.56（1H，ｓ）8.04
（1H），8.5（2H，ｍ）． (iii) IR（KBr）cm-1：3400（ブロード），1755，
1620〜1680（ブロード） (iv) Mass（FABm／ｚ：395（Ｍ＋１），381，349 参考例 ３ （実施例３の原料） （±）シス−３−アジド−４−オキソ−２−ア
ゼチジンカルボン酸メチルエステル９〜 1.67ｇ、
パラトルエンスホン酸１水和物1.86ｇをDMF50
mlに溶解し、10％Pd−C400mgを加えて常温、常
圧下で水素化する。触媒を去し、溶媒を減圧下
に留去して粘稠な油状物を得る。これを塩化メチ
レン80mlに溶解し−10℃に冷却しトリエチルアミ
ン2.89ml、アセチルクロリド0.736mlを順次加え、
同温度で１時間20分攪拌する。反応混合物を減圧
下に濃縮し、残留物をシリカゲル（100ｇ）のカ
ラムクロマトグラフイーに付す。酢酸エチル−メ
タノール（10：１）で溶出することにより、（±）
シス−３−アセチルアミノ−４−オキソ−２−ア
ゼチジンカルボン酸メチルエステル１１〜 683mg
を白色固体として得る。 (i) NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：1.98（3H，
ｓ，CH3CO）3.77（3H，ｓ，OCH3），4.46
（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.45（1H，ｄ，Ｊ＝６
Hz） (ii) IR（KBr）cm-1：3250，3175，3080，1745，
1650 化合物１１〜 497mgをメタノール40mlに溶解し、
氷冷下IN−水酸化ナトリウム2.7mlを加え、氷冷
下に25分間、次いで冷却浴をはずして30分間攪拌
する。再び氷冷しIN塩酸2.7mlを加え減圧下に濃
縮乾固する。残留物をアセトニトリル−ベンゼン
混液を用いて減圧下に共沸脱水して、（±）シス
−３−アセチルアミノ−４−オキソ−２−アゼチ
ジンカルボン酸１２〜を含む残留物を得た。これ
は、このまま次の実施例に用いた。 実施例 ３ 参考例３(b)で得られた化合物12〜を含む残留物
と実施例１と同様にして調製したＬ−ヒスチジル
−Ｌ−プロリンアミド（遊離塩基）とを実施例２
と同様の操作により反応させる。得られた反応混
合物をシリカゲル（150ｇ）のカラムクロマトグ
ラフイーにて精製する。 酢酸エチル−メタノール−アンモニア水（20：
10：１）を用いて目的化合物を溶出させ、溶媒を
除去後凍結乾燥する。 N〓〔（2S，3S）−３−アセチルアミノ−４−オキ
ソ−２−アゼチジニルカルボニル〕−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミド13a〜とN〓−〔（2R，3R）
−３−アセチルアミノ−４−オキソ−２−アゼチ
ジニルカルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リンアミド13b〜の混合物として274mgを得る。 (i) NMR（D2O）δppm：1.88〜2.10（7H），2.95
〜3.16（2H），3.5（1H，ｍ），3.8（1H，ｍ），4.4
（1H，ｍ），4.57（1H，ｍ），4.7〜5.04（1H，
ｍ），5.35（1H，ｍ），7.08（1H），7.88（1H）， (ii) IR（KBr）cm-1：3350（ブロード），1755，
1620〜1680（ブロード） Mass（FAB）ｍ／ｚ：406（Ｍ＋１），363，
235
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は、アジド基、アミノ基、低級ア
シルアミノ基、メルカプト基または低級アルキル
チオ基を、 R2は、式【式】または 【式】〓式中、R3は、水素原子または 低級アルキル基を意味する。〓で示されるイミダ
ゾリル基を、 Ｙは水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基また
はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基を意味す
る。） で示される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン
酸誘導体およびその塩。
Priority Applications (7)
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|---|---|---|---|
| JP59199827A JPS6178785A (ja) | 1984-09-25 | 1984-09-25 | 新規４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体 |
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| CA1270097A CA1270097C (en) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | SUBSTITUTED AZETIDINONE DERIVATIVES |
| DE8585304532T DE3577986D1 (de) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Substituierte azetidinonverbindungen, deren herstellung und ihre enthaltenden arzneimittel. |
| EP85304532A EP0171159B1 (en) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Substituted azetidinone compounds, their preparation, and medicaments containing them |
| CA000485150A CA1270097A (en) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Substituted azetidinone compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59199827A JPS6178785A (ja) | 1984-09-25 | 1984-09-25 | 新規４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
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|---|---|
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Family
ID=16414297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59199827A Granted JPS6178785A (ja) | 1984-06-25 | 1984-09-25 | 新規４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6178785A (ja) |
-
1984
- 1984-09-25 JP JP59199827A patent/JPS6178785A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6178785A (ja) | 1986-04-22 |
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