JPS6178785A - 新規４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体 - Google Patents
新規４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体Info
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- JPS6178785A JPS6178785A JP59199827A JP19982784A JPS6178785A JP S6178785 A JPS6178785 A JP S6178785A JP 59199827 A JP59199827 A JP 59199827A JP 19982784 A JP19982784 A JP 19982784A JP S6178785 A JPS6178785 A JP S6178785A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は、医薬として有用な、下記一般式［Ｉ］で示さ
れる４−オキノー２−アゼチジ／カルボン酸誘導体およ
びその塩に関する。
れる４−オキノー２−アゼチジ／カルボン酸誘導体およ
びその塩に関する。
（式中 Ｒ１は、アジド基、アミノ基、低級アシルアミ
ノ基、メルカプト基または低級アルキルチオ基を。
ノ基、メルカプト基または低級アルキルチオ基を。
Ｒ２は１式Ｒ８−と）または 舎−
ＮＲ’ （式中。
Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基を意味する。）
）で示されるイミダゾリル基を。
）で示されるイミダゾリル基を。
Ｙは、水酸基、低級アルフキシ基、アミン基またはモノ
もしくはジ低級アルキルアミノ基を意味する。） 〈発明の具体的説明〉 本発明の目的化合物［Ｉ］についてさらに説明すると以
下の通りである。
もしくはジ低級アルキルアミノ基を意味する。） 〈発明の具体的説明〉 本発明の目的化合物［Ｉ］についてさらに説明すると以
下の通りである。
Ｒ１の意味する「低級アシルアミノ基」および「低級ア
ルキルチオ基」、Ｒ３の意味する「低級アルキル基」に
おける″低級″ とは炭素数１乃至５個の直鎖まだは分
枝状の炭素鎖を意味する。従って、低級アシルアミノ基
とは。
ルキルチオ基」、Ｒ３の意味する「低級アルキル基」に
おける″低級″ とは炭素数１乃至５個の直鎖まだは分
枝状の炭素鎖を意味する。従って、低級アシルアミノ基
とは。
アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基。
ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基。
５ｅｅ−ブチリルアミ７基などであり、低級アルキルチ
オ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピル
チオ基、イソプロピルチオ 薯基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基などであり、また
、低級アルキル基とは、メチル基。
オ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピル
チオ基、イソプロピルチオ 薯基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基などであり、また
、低級アルキル基とは、メチル基。
エチル基、グロビル基、ブチル基、イノプロピル基、
５ｅｃ−ブチル基などである。
５ｅｃ−ブチル基などである。
Ｙの意味する低級アルコキシ基としては。
メトキシ基、エトキシ基、グａボキシ基、インプロポキ
シ基、ブトキシ基、 ｔｅｒｔ−ブトキシ基。
シ基、ブトキシ基、 ｔｅｒｔ−ブトキシ基。
ペンチルオキシ基などの炭素数１乃至５個の直鎖または
分校状の低級アルコキシ基である。
分校状の低級アルコキシ基である。
本発明の目的化合物〔１〕は少なくとも３個の不整炭素
原子を有しており、これに基づく立体異性体が存在する
。本発明の目的化合物にはこれらの異性体の分離された
ものおよび混合物を包含する。
原子を有しており、これに基づく立体異性体が存在する
。本発明の目的化合物にはこれらの異性体の分離された
ものおよび混合物を包含する。
また本発明の目的化合物〔■〕は、酸または塩基と塩を
形成する。本発明に包含される塩としては、非毒性の酸
との塩（例えば塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、および
クエン酸塩、酢酸塩。
形成する。本発明に包含される塩としては、非毒性の酸
との塩（例えば塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、および
クエン酸塩、酢酸塩。
酒石酸塩などの有機酸塩）、および非毒性の塩基との塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩基との
塩、およびアンモニウム塩。
（例えばナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩基との
塩、およびアンモニウム塩。
トリメチルアミン塩などの有機塩基との塩）が挙げられ
る。
る。
本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、その１まあるいは適宜の
薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、散
剤、顆粒剤９錠剤、カプセル剤、注射剤（静脈内、皮下
、筋肉内）、坐剤などの形態で経口的または非経口的に
投与することができる。
薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、散
剤、顆粒剤９錠剤、カプセル剤、注射剤（静脈内、皮下
、筋肉内）、坐剤などの形態で経口的または非経口的に
投与することができる。
〈発明の効果および利用〉
本発明目的化合物ｍの投与量は、化合物［１）の種類１
年令９体重、症状、投与経路などにより異なるが、たと
えば、注射の場合、約０．００１〜１０■好ましくは０
．０１〜０．１■（１回投与量）であり、経口の場合的
０．０５〜５００ダ好ましくはｏ、ｉ〜１０■（１回投
与量）である。
年令９体重、症状、投与経路などにより異なるが、たと
えば、注射の場合、約０．００１〜１０■好ましくは０
．０１〜０．１■（１回投与量）であり、経口の場合的
０．０５〜５００ダ好ましくはｏ、ｉ〜１０■（１回投
与量）である。
本発明の目的化合物ＣＩ〕に関連する化合物としては、
別名を「サイロトロピン放出ホルモン」（ＴＲＨ）とも
いうし−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
ンアミド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）が知ら
れている。
別名を「サイロトロピン放出ホルモン」（ＴＲＨ）とも
いうし−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
ンアミド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）が知ら
れている。
ＴＲＨの存在は１９６０ 年代から既に知られていたが
、 １９７０年にその構造が確認された（Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏ−１ｏｇｙ、 ８６．１１４３ （１９７０）
）。ＴＲＨは１本来哨乳動物の脳下垂体におけるサイロ
トロピン（ＴＳＨ）の放出を調節するホルモンとされて
いた。しかし。
、 １９７０年にその構造が確認された（Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏ−１ｏｇｙ、 ８６．１１４３ （１９７０）
）。ＴＲＨは１本来哨乳動物の脳下垂体におけるサイロ
トロピン（ＴＳＨ）の放出を調節するホルモンとされて
いた。しかし。
その後の研究によって、このトリペプチドＴＲＩの生物
学的機能はＴＳ）ｆ放出の調節に限定されるものではな
く、中枢神経系（ＣＮＳ）に広く作用することが明らか
になり、この発見によって新しい研究の分野が開かれた
［５ｃｉｅｎｃｅ、１７８．４１７（１９７２）。
学的機能はＴＳ）ｆ放出の調節に限定されるものではな
く、中枢神経系（ＣＮＳ）に広く作用することが明らか
になり、この発見によって新しい研究の分野が開かれた
［５ｃｉｅｎｃｅ、１７８．４１７（１９７２）。
Ｌａｎｃｅｔ、Ｚ ９９９（１９７２））。かくして、
ＴＲＨは、 ＴＳＨ放出活性のほかに、バルビッール
酸塩類やアルコールによって起こされた睡眠の継続時間
の減少９種々の薬剤の刺激による低体温症状の抑制。
ＴＲＨは、 ＴＳＨ放出活性のほかに、バルビッール
酸塩類やアルコールによって起こされた睡眠の継続時間
の減少９種々の薬剤の刺激による低体温症状の抑制。
運動活性の元通、・・ロベリドールによって起こされる
全身強直症の防止あるいは記憶力増強作用、精神分裂病
の症状の改善、抗うつ偶作用等のＣＮＳに対する作用を
有することが知られている。更にＴＲＨは脳内の機能性
もしくは器質性障害たとえば頭部外傷、脳手術、脳血管
障害、脳腫瘍などに起因する意識障害とりわけ急性ない
し亜急性の意識障害の改善、治療剤であることも見い出
されている（特開昭５１−１１８８４１号）。
全身強直症の防止あるいは記憶力増強作用、精神分裂病
の症状の改善、抗うつ偶作用等のＣＮＳに対する作用を
有することが知られている。更にＴＲＨは脳内の機能性
もしくは器質性障害たとえば頭部外傷、脳手術、脳血管
障害、脳腫瘍などに起因する意識障害とりわけ急性ない
し亜急性の意識障害の改善、治療剤であることも見い出
されている（特開昭５１−１１８８４１号）。
臨床治療面において、 ＴＲＨよすＴＳＨ放出活性は弱
いか殆んど示ざず、しかも上記したＣＮＳに対する作用
はＴＲＨと同等か捷たはそれ以上の作用を与えるような
ＴＲＨ誘導体の出現が要望されていた。その様な目的で
種々のＴＲＨ誘導体が合成きれ、 ＣＮＳに対する作用
も更に拡大きれて来た。
いか殆んど示ざず、しかも上記したＣＮＳに対する作用
はＴＲＨと同等か捷たはそれ以上の作用を与えるような
ＴＲＨ誘導体の出現が要望されていた。その様な目的で
種々のＴＲＨ誘導体が合成きれ、 ＣＮＳに対する作用
も更に拡大きれて来た。
この目的で合成された化合物としては１例えば。
ＴＲＨよすＴＳＨ放出活性が弱いが麻酔拮抗作用。
自発運動の増加またはドパミン様作用があり大の睡眠剤
中毒、意識障害、多動児、精神分裂病。
中毒、意識障害、多動児、精神分裂病。
うつ病、パーキンソン氏病の改善治療に有用であるとさ
れているＴＲＨ誘導体（特開昭５２−１１６４６５号）
。
れているＴＲＨ誘導体（特開昭５２−１１６４６５号）
。
頭部外傷後の意識障害に対する作用、ヘキソパルピター
ルによる睡眠継続時間の減少作用があり、脳内の器質性
もしくは機能性障害に起因する意識障害患者、老衰また
は精神疲労を呈する患者の治療またうつ状態などの治療
に有用でるるとされているＴＲＨ誘導体（特開昭５６−
５９７１４号）が知られている。
ルによる睡眠継続時間の減少作用があり、脳内の器質性
もしくは機能性障害に起因する意識障害患者、老衰また
は精神疲労を呈する患者の治療またうつ状態などの治療
に有用でるるとされているＴＲＨ誘導体（特開昭５６−
５９７１４号）が知られている。
本発明の目的化合物は、 ＴＲＨのピログルタミル（ｐ
Ｇｌｕ）構造部分を従来全く採用されていなかった４−
オキソ−２−アゼチジニルカルボニル構造（β−ラクタ
ム構造）に変換したＴＲＩ（誘導体である点に化学構造
上の特徴を有し、しかも薬理作用上は上記したＴＰ、Ｈ
及び従来公知のＴＲＨ誘導体よシも顕著に強力なＣＮＳ
作用を有し、医薬として有用である。例えば精神分裂病
。
Ｇｌｕ）構造部分を従来全く採用されていなかった４−
オキソ−２−アゼチジニルカルボニル構造（β−ラクタ
ム構造）に変換したＴＲＩ（誘導体である点に化学構造
上の特徴を有し、しかも薬理作用上は上記したＴＰ、Ｈ
及び従来公知のＴＲＨ誘導体よシも顕著に強力なＣＮＳ
作用を有し、医薬として有用である。例えば精神分裂病
。
うつ病、脳血管障害後遺症１頭部外傷、老年痴呆、てん
かん等における意識障害改善剤あるいは意欲減退、抑う
つ症、記憶減退などの改善剤として有用である。
かん等における意識障害改善剤あるいは意欲減退、抑う
つ症、記憶減退などの改善剤として有用である。
〈製造法〉
本発明によれば、目的化合物は以下の経路により製造さ
れる。
れる。
〔■１〕
〔■、〕
すなわち１本発明によれば目的化合物〔■〕は（ａ）化
合物（ｎ）と化合物ＣＩ〕とを反応させて化合物（ＩＶ
）を作り９次いでこの化合物〔■〕と化合物〔ｖ〕とを
反応きせるか、あるいは。
合物（ｎ）と化合物ＣＩ〕とを反応させて化合物（ＩＶ
）を作り９次いでこの化合物〔■〕と化合物〔ｖ〕とを
反応きせるか、あるいは。
（ｂ）化合物〔■〕と化合物〔■〕とを反応させて、化
合物［ＶＩ）を作り９次いで得られた化合物〔■〕と化
合物〔■〕を反応させることによって製造できる。
合物［ＶＩ）を作り９次いで得られた化合物〔■〕と化
合物〔■〕を反応させることによって製造できる。
また、こうして得られた目的化合物（ｌｌｌは置換基Ｙ
を変換することにより他の目的化合物〔■２〕に導くこ
ともできる。
を変換することにより他の目的化合物〔■２〕に導くこ
ともできる。
上記、（ａ）または（ｂ）で採用される化合物［■１］
の製造反応はペプチド合成反応でゎり、それ自体公知の
手法が用いられる。通常使用できる手法トシては、ジン
２０ヘキシルカルボジイミドを縮合剤とする方法、アジ
ド法、酸りａリド法。
の製造反応はペプチド合成反応でゎり、それ自体公知の
手法が用いられる。通常使用できる手法トシては、ジン
２０ヘキシルカルボジイミドを縮合剤とする方法、アジ
ド法、酸りａリド法。
酸無水物法、活性エステル法が挙げられる。これらの方
法を行なうには９通常各工程のペプチド形成反応に先き
だち、原料化合物のその反応に関与しないアミノ基、イ
ミノ基、カルボキシル基等の官能基を保護することが行
なわれ、また、ペプチド形成反応に関与するアミン基、
イミノ基またはカルボキシル基は必要により活性化する
。
法を行なうには９通常各工程のペプチド形成反応に先き
だち、原料化合物のその反応に関与しないアミノ基、イ
ミノ基、カルボキシル基等の官能基を保護することが行
なわれ、また、ペプチド形成反応に関与するアミン基、
イミノ基またはカルボキシル基は必要により活性化する
。
アミン基、イミノ基またはカルボキシル基が活性化され
た化合物例えば活性エステルは、一旦単離してからペプ
チド合成反応に付してもよく、マた単離しないでペプチ
ド合成反応に付しても良い。
た化合物例えば活性エステルは、一旦単離してからペプ
チド合成反応に付してもよく、マた単離しないでペプチ
ド合成反応に付しても良い。
アミン基の保護基としては１例えば、ベンジルオキ７カ
ルボニル基、ｔ−プチルオキンカルボニル基、ｐ−メト
キシベンジルオキン力ルボニル基、フタロイル基、トリ
フルオロアセチル基などが、またイミノ基の保護基とし
ては１例エバトシル基、ベンジルオキシカルボニル基。
ルボニル基、ｔ−プチルオキンカルボニル基、ｐ−メト
キシベンジルオキン力ルボニル基、フタロイル基、トリ
フルオロアセチル基などが、またイミノ基の保護基とし
ては１例エバトシル基、ベンジルオキシカルボニル基。
ｐ−）トキシペンジルオキシ力ルボニル基、ベンジル基
、ス４−ジニトロフーニル基などが挙げられる。
、ス４−ジニトロフーニル基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としてハ、メチルエステル、エ
チルエステル、ベンジルエステル。
チルエステル、ベンジルエステル。
ｐ−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステルなど
のエステルの形態が用いられる。
のエステルの形態が用いられる。
反応に関与する基の活性化は、アミン基、イミノ基であ
るときはたとえば三塩化リンを用いるホスファゾ法、ホ
スゲンを用いるイソシアナート法、あるいは亜リン酸エ
ステル法を用いることにより、また、カルボキシル基の
ときは。
るときはたとえば三塩化リンを用いるホスファゾ法、ホ
スゲンを用いるイソシアナート法、あるいは亜リン酸エ
ステル法を用いることにより、また、カルボキシル基の
ときは。
活性エステル（２，４−ンニトロフェノールエステル、
Ｎ−ヒドロキンサクシンイミドエステルなど）、アジド
、カルボン酸無水物の形で行なわれる。これらの内、化
合物〔■〕と〔■〕との合成にはアジド法あるいはジシ
クロへキブルカルポジイミドを縮合剤とする方法が好ま
れる。また、アミノ酸のＮ−カルボキシ無水物を用いて
保護基を用いずに直接ペプチドとする方法を用いる事も
できる。
Ｎ−ヒドロキンサクシンイミドエステルなど）、アジド
、カルボン酸無水物の形で行なわれる。これらの内、化
合物〔■〕と〔■〕との合成にはアジド法あるいはジシ
クロへキブルカルポジイミドを縮合剤とする方法が好ま
れる。また、アミノ酸のＮ−カルボキシ無水物を用いて
保護基を用いずに直接ペプチドとする方法を用いる事も
できる。
次に、ペプチド形成反応は、常法により不活性溶媒中、
冷却乃至加温して行なわれる。好適な溶媒としてはジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ） 。
冷却乃至加温して行なわれる。好適な溶媒としてはジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ） 。
酢酸エチル、ジクロルメタン（塩化メチレン）。
テトラヒドロフラン等が用いられる。
反応生成物から保護基を除去する必要があるときは、た
とえば、ベンジルエステルの場合にＩｔｉ接触還元によ
り、ｐ−トルエンスルホニル基の場合には無水フッ化水
素、ＨＯＢＴまだはツク化水素−ピリジンコンプレック
スなどを用いることにより、保護基がアルキルエステル
のときは加水分解により、保護基がベンジルオキ７カル
ボニル、ｐ−メトキシペンジルオキシカルホ゛ニルのと
きは接触還元または臭化水素酸−酢酸処理により、保護
基がｔ−ブチルオキシカルボニル基のときは酸分解によ
り容易に除去できる。
とえば、ベンジルエステルの場合にＩｔｉ接触還元によ
り、ｐ−トルエンスルホニル基の場合には無水フッ化水
素、ＨＯＢＴまだはツク化水素−ピリジンコンプレック
スなどを用いることにより、保護基がアルキルエステル
のときは加水分解により、保護基がベンジルオキ７カル
ボニル、ｐ−メトキシペンジルオキシカルホ゛ニルのと
きは接触還元または臭化水素酸−酢酸処理により、保護
基がｔ−ブチルオキシカルボニル基のときは酸分解によ
り容易に除去できる。
次に１本発明の目的化合物〔Ｉ〕の置換基Ｙを変換して
、他の目的化合物に導く反応は、その反応に関与する化
合物の性質に応じて適宜の反応条件が採用される。
、他の目的化合物に導く反応は、その反応に関与する化
合物の性質に応じて適宜の反応条件が採用される。
〈実施例−〉
以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明する。
なお、実施例で使用きれる原料化合物の製造法を参考例
で示す。
で示す。
実施例および参考例で使用した略号は、以下の意味を表
わす。
わす。
ＮＭＲ核磁気共鳴スペクトル
ＩＲ赤外線吸収スペクトル
Ｍａｓｓ 質量分析スペクトル
ｍｐ 融点
Ｈｉｓ ヒスチジン
Ｐｒｏ プロリン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＨＯＢＴ １−ハイドロキシ−１，２，３，−ベ
ンゾトリアゾールＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＣＣシンクロへキシルカルボジイミド参考例１（実施
例１の原料） （ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−オキソ−
２−アゼチジンカルボン酸 １ ３．１’を乾燥ＴＨＦ
３０ ｍｌに溶解し、これを乾燥ＴＨＦ２２ｒｎｔに
溶かした３０．６ミリモルのリチウムジイノプロピルア
ミド溶液中にＯ′Ｃで加える。冷却浴をはずして３５分
間撹拌した後、−７０°Ｃに冷却し、 ＴＨＦ １８−
ニ溶かしたｐ−１−ルエンスルホニルアジト３．５１の
溶液を滴下する。これを−５０℃で１時間撹拌し、再び
一７０°Ｃに冷却する。
ンゾトリアゾールＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＣＣシンクロへキシルカルボジイミド参考例１（実施
例１の原料） （ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−オキソ−
２−アゼチジンカルボン酸 １ ３．１’を乾燥ＴＨＦ
３０ ｍｌに溶解し、これを乾燥ＴＨＦ２２ｒｎｔに
溶かした３０．６ミリモルのリチウムジイノプロピルア
ミド溶液中にＯ′Ｃで加える。冷却浴をはずして３５分
間撹拌した後、−７０°Ｃに冷却し、 ＴＨＦ １８−
ニ溶かしたｐ−１−ルエンスルホニルアジト３．５１の
溶液を滴下する。これを−５０℃で１時間撹拌し、再び
一７０°Ｃに冷却する。
トリメチルシリルクロライド４．８１１を加えた後４０
℃に加温し、６時間撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮
し、残留物に炭酸水素ナトｌ）ラム３．７ｆを水１００
−に溶かした溶液を加え、１０チクエン酸水溶液でｐＨ
３に調整する。この水溶液をエーテルで３回抽出し、エ
ーテル層は合わせて無水硫酸テ） ＩＪウムで乾燥する
。濾過後戸液を濃縮して３．２２の油状物を得る。これ
を７リカゲル（１００ＩＦ） のカラムクロマトグラ
フィーに付し。
℃に加温し、６時間撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮
し、残留物に炭酸水素ナトｌ）ラム３．７ｆを水１００
−に溶かした溶液を加え、１０チクエン酸水溶液でｐＨ
３に調整する。この水溶液をエーテルで３回抽出し、エ
ーテル層は合わせて無水硫酸テ） ＩＪウムで乾燥する
。濾過後戸液を濃縮して３．２２の油状物を得る。これ
を７リカゲル（１００ＩＦ） のカラムクロマトグラ
フィーに付し。
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）及び（２：１）で
溶出することにより（２Ｓ、 ３Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−３−アジド−４−オキノー２−アゼチ
ジンカルボン酸 ２ １．６ｆを無色固体〜 として得る。
溶出することにより（２Ｓ、 ３Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−３−アジド−４−オキノー２−アゼチ
ジンカルボン酸 ２ １．６ｆを無色固体〜 として得る。
（ｉ） ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）δｐｐｍ ： ０．１
８ （３Ｈ，ｓ、 ＣＨ３）、 ０．３２（３Ｈ，８
，ＣＨ３） ＋ ０” （９Ｈ＋ ｓ＋ ｔＢｕ）
＋ ４．００ （ＬＨ＋ｄ、 Ｊ＝３Ｈｚ） 、 ４
．７１ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３Ｈｚ）化合物ｊ １．
７８ｆをメタノール３９ｆｎｔに溶解し。
８ （３Ｈ，ｓ、 ＣＨ３）、 ０．３２（３Ｈ，８
，ＣＨ３） ＋ ０” （９Ｈ＋ ｓ＋ ｔＢｕ）
＋ ４．００ （ＬＨ＋ｄ、 Ｊ＝３Ｈｚ） 、 ４
．７１ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３Ｈｚ）化合物ｊ １．
７８ｆをメタノール３９ｆｎｔに溶解し。
これにＩＮ塩酸９．８５−を加え、室温下１．７５時間
撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、 ＩＮ−水酸化
ナトリウム９．８５ｒＩｌｔを加え、減圧下に濃縮乾固
すると油状物を得る。これをＤＭＦ １０−に溶解し３
Ａ−モレキーノーシーブを加えて一夜静置した後溶媒を
減圧下に留去して、（２Ｓ、３Ｒ） −３−アジド−４
−オキノー２−アゼチジンカルボン酸之を得だ。この化
合物はこのまま１次の実施例１に使用した。
撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、 ＩＮ−水酸化
ナトリウム９．８５ｒＩｌｔを加え、減圧下に濃縮乾固
すると油状物を得る。これをＤＭＦ １０−に溶解し３
Ａ−モレキーノーシーブを加えて一夜静置した後溶媒を
減圧下に留去して、（２Ｓ、３Ｒ） −３−アジド−４
−オキノー２−アゼチジンカルボン酸之を得だ。この化
合物はこのまま１次の実施例１に使用した。
実施例１
参考例１（ｂ）で得られた化合物３をＤＭＦ１５ｍ／と
塩化メチレン１５ ｍｌの混合溶媒に溶かしＩ（ＯＢＴ
１．０６Ｆを加えて氷冷する。これにＤＣＣ１，６２
ｇを加えた後０°Ｃで４０分間攪拌する。（反応液Ａ）
一方、Ｌ−ヒスチ゛ジルーＬ−グロリ／アミド２臭化水
素酸塩迭 λ７１１をＤＭＦ ３２−に溶解し。
塩化メチレン１５ ｍｌの混合溶媒に溶かしＩ（ＯＢＴ
１．０６Ｆを加えて氷冷する。これにＤＣＣ１，６２
ｇを加えた後０°Ｃで４０分間攪拌する。（反応液Ａ）
一方、Ｌ−ヒスチ゛ジルーＬ−グロリ／アミド２臭化水
素酸塩迭 λ７１１をＤＭＦ ３２−に溶解し。
−１５°Ｃでトリエチルアミン２７を加える。これを−
５℃で２０分間撹拌し、析出した塩を戸去すると遊離塩
基のＤＭＦ溶液（反応液Ｂ）が得られる。反応ＩＢを反
応液Ａに加え、０〜５℃で２０時間撹拌する。不溶物を
戸去後、Ｐ液を減圧濃縮して得られる油状物を７リカゲ
ル（１ｓｏｔ）のカラムクロマトグラフィーに付す。
５℃で２０分間撹拌し、析出した塩を戸去すると遊離塩
基のＤＭＦ溶液（反応液Ｂ）が得られる。反応ＩＢを反
応液Ａに加え、０〜５℃で２０時間撹拌する。不溶物を
戸去後、Ｐ液を減圧濃縮して得られる油状物を７リカゲ
ル（１ｓｏｔ）のカラムクロマトグラフィーに付す。
クロロホルム−メタノール−アンモニア水（８０： ２
０ ： ２ ） テ溶出するとＮａ−〔（２ｓ 、
３Ｒ）−３−アジド−４−オキソ−２−アゼチジニルカ
ルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−７”ロリンアミド
５ が得られ、凍結乾燥して無色固体として５８■を得
た。
０ ： ２ ） テ溶出するとＮａ−〔（２ｓ 、
３Ｒ）−３−アジド−４−オキソ−２−アゼチジニルカ
ルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−７”ロリンアミド
５ が得られ、凍結乾燥して無色固体として５８■を得
た。
（ｉ） ＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ： １．
８６ （４Ｈ，ｍ ） 、 Ｚ８５〜３．００ （２Ｈ
，ｍ） ４．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、 ４
．６〜８．７８（ＩＨ） （ｉｉ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’ ： ３４００．
２１１０．１７６５．１６２０〜１６８０（ブロード） （ｆ！り Ｍａｓｓ （ＦＡＢ）”！／、 ： ３９０
（Ｍ＋ １ ） 、 ３６λ３０７参考例２（実施
例２の原料） 化合物よ ９２０′Ｎ！を乾燥ＴＨＦ ８−に溶解し。
８６ （４Ｈ，ｍ ） 、 Ｚ８５〜３．００ （２Ｈ
，ｍ） ４．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、 ４
．６〜８．７８（ＩＨ） （ｉｉ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’ ： ３４００．
２１１０．１７６５．１６２０〜１６８０（ブロード） （ｆ！り Ｍａｓｓ （ＦＡＢ）”！／、 ： ３９０
（Ｍ＋ １ ） 、 ３６λ３０７参考例２（実施
例２の原料） 化合物よ ９２０′Ｎ！を乾燥ＴＨＦ ８−に溶解し。
これを８．２８ミリモルのリチウムジイングロビルアミ
ドをＴＨＦ ６ゴに溶かした溶液に０℃で加える。
ドをＴＨＦ ６ゴに溶かした溶液に０℃で加える。
次いで冷却浴を除き３５分間撹拌した後−７０℃に冷却
する。
する。
ジメチルジスルフィド０．４７ｆｎｔを加え一７θ〜−
６０℃で３０分間９次いで−ＳＯ″Ｃで１時間撹拌する
。
６０℃で３０分間９次いで−ＳＯ″Ｃで１時間撹拌する
。
冷却浴をはずして撹拌を続け、０°Ｃまで昇温した所で
１０％クエン酸水溶液５ｍｌ、氷水３０ツ、エーテル５
０−の混液中に注入する。１０チクエン酸水溶液でｐＨ
３〜４に調整し水層と有機層を分離する。水層をエーテ
ル３０−で抽出し、有機層を合わせた後水洗する。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に除去すると淡
黄色油状物を得る。
１０％クエン酸水溶液５ｍｌ、氷水３０ツ、エーテル５
０−の混液中に注入する。１０チクエン酸水溶液でｐＨ
３〜４に調整し水層と有機層を分離する。水層をエーテ
ル３０−で抽出し、有機層を合わせた後水洗する。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に除去すると淡
黄色油状物を得る。
これをシリカゲル（８０ｆ）のカラムクロマドグラフイ
ーで精製する。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で
溶出すると（２Ｒ，３Ｒ）−ｔ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−３−メチルチオ−４−オキノー２−アゼチジンカ
ルボ／酸ｉ ２７２ｍｇを白、 色固体として得た。
ーで精製する。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で
溶出すると（２Ｒ，３Ｒ）−ｔ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−３−メチルチオ−４−オキノー２−アゼチジンカ
ルボ／酸ｉ ２７２ｍｇを白、 色固体として得た。
（ｉ） ＮＭＲ（ｃｐｃ１３）δｐｐｍ ： ０．１６
（３Ｈ，＊ 、 ＣＨ３）、 ０．３２（３Ｈ、ｓ、
ＣＨ３）、 ０６９７ （９Ｈ，ｓ）、 １１９
（３Ｈ，ｓ。
（３Ｈ，＊ 、 ＣＨ３）、 ０．３２（３Ｈ、ｓ、
ＣＨ３）、 ０６９７ （９Ｈ，ｓ）、 １１９
（３Ｈ，ｓ。
５ＣＨ３）、 ４．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、
４．２７（ＩＨ，ｄ。
４．２７（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝３Ｈｚ）。
化合物乏５６９〜をメタノール１２ｒｎｔに溶解し。
ＩＮ 塩酸３−を加え室温で１．７５時間撹拌する。
反応液を０℃に冷□却し、 ＩＮ−水酸化ナトリウム
３−を加え減圧下に濃縮乾固する。これを水溶液として
凍結乾燥すると（２ｆｋ、 ３Ｒ）−３−メチルチオ−
４−オキノー２−アゼチン／カルボン酸芝を含む白色粉
末を得た。これは精製することなしに次の実施例の原料
として用いた。
３−を加え減圧下に濃縮乾固する。これを水溶液として
凍結乾燥すると（２ｆｋ、 ３Ｒ）−３−メチルチオ−
４−オキノー２−アゼチン／カルボン酸芝を含む白色粉
末を得た。これは精製することなしに次の実施例の原料
として用いた。
実施例２
参考例２（ｂ）で得られた逆を含む白色粉末をＤＭＦ
５−と塩化メチレン５−の混液に溶解し。
５−と塩化メチレン５−の混液に溶解し。
ＨＯＢＴ３２４ｍｙを加え１次イー’ｃ’氷冷下にＤＣ
Ｃ６１８ａｙを加えて４０分間撹拌する。
Ｃ６１８ａｙを加えて４０分間撹拌する。
この反応混合物に実施例１と同様にして調製したし一ヒ
スチジルーＬ−プロリンアミド（遊離塩基）２ミリモレ
のＤＭＦ溶液を加える。
スチジルーＬ−プロリンアミド（遊離塩基）２ミリモレ
のＤＭＦ溶液を加える。
０〜５℃で一夜撹拌した後、不溶物を戸去する。
ｐ液を減圧濃縮して得られる油状物をシリカゲル（ｉｏ
ｏ ｒ ）のカラムクロマトグラフィーに付す。
ｏ ｒ ）のカラムクロマトグラフィーに付す。
クロロホルム−メタノール−アンモニア水（８゜： ２
０ ： ２ ）の混液で溶出すると Ｎα−（（２Ｒ，
３Ｒ）−３−メチルチオ−４−オキソ−２−アゼチジニ
ルカルホ′ニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ −７”ロリン
アミド芝が得られ、凍結乾燥後無色固体として２３６１
ｒＩｇを得る。（ｊｕｍｐ １４２〜１４４℃（ｉＤ
ＮＭＲ（ｄ ’−ＤＭＳ Ｏ）δｐｐｍ ： １．８
５ （４Ｈ，ｍ ） 、 ２［６（３ｆ（、ｓ、５Ｃ
Ｈ３）、２８４〜Ｚ９６（２Ｈ，ｍ）、 ６．９３
（ＩＨ，ｓ）、 ６．９８（ＬＨ）、 ７．５６
（ＩＨ，ｓ）８．０４（ＩＨ）、 ＆５（２Ｈ，ｍ
）。
０ ： ２ ）の混液で溶出すると Ｎα−（（２Ｒ，
３Ｒ）−３−メチルチオ−４−オキソ−２−アゼチジニ
ルカルホ′ニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ −７”ロリン
アミド芝が得られ、凍結乾燥後無色固体として２３６１
ｒＩｇを得る。（ｊｕｍｐ １４２〜１４４℃（ｉＤ
ＮＭＲ（ｄ ’−ＤＭＳ Ｏ）δｐｐｍ ： １．８
５ （４Ｈ，ｍ ） 、 ２［６（３ｆ（、ｓ、５Ｃ
Ｈ３）、２８４〜Ｚ９６（２Ｈ，ｍ）、 ６．９３
（ＩＨ，ｓ）、 ６．９８（ＬＨ）、 ７．５６
（ＩＨ，ｓ）８．０４（ＩＨ）、 ＆５（２Ｈ，ｍ
）。
（曲ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ ：３４００（７’ｃ＋−ド
） 、 １７５５゜１６２０〜１６８０ （ブロード
） ｆＮＭａｓａ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ： ３９５（Ｍ＋１）
、３８１．３４９参考例３（実施例３の原料） （ト）シス−３−アジド−４−オキソ−２−アゼチジン
カルボ／酸メチルエステル ９ Ｌ６７ｊｉ、バラト
ルエンスホン酸１水和物 １．８６９をＤＭＦ５０Ｉ＋
１／に溶解し、 ｔｏ％Ｐｄ−０４００〜を加えて常
温、常下に留去して粘稠な油状物を得る。これを塩化。
） 、 １７５５゜１６２０〜１６８０ （ブロード
） ｆＮＭａｓａ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ： ３９５（Ｍ＋１）
、３８１．３４９参考例３（実施例３の原料） （ト）シス−３−アジド−４−オキソ−２−アゼチジン
カルボ／酸メチルエステル ９ Ｌ６７ｊｉ、バラト
ルエンスホン酸１水和物 １．８６９をＤＭＦ５０Ｉ＋
１／に溶解し、 ｔｏ％Ｐｄ−０４００〜を加えて常
温、常下に留去して粘稠な油状物を得る。これを塩化。
メチレン８０ｍ１に溶解し一１０℃に冷却しトリエチル
アミン２．８９ｍ１．アセチルクロリド０．７３６ａ／
を順次加え、同温度で１時間２０分撹拌する。反応混合
物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル（１００，９
）のカラムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチル−メ
タノール（１０：１）で溶出することによす、（ト）シ
ス−３−アセチルアミノ−４−オキノー２−アゼチジン
カルボン酸メチルエステル１１ ６８３ｍ９を白色固体
として得る。
アミン２．８９ｍ１．アセチルクロリド０．７３６ａ／
を順次加え、同温度で１時間２０分撹拌する。反応混合
物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル（１００，９
）のカラムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチル−メ
タノール（１０：１）で溶出することによす、（ト）シ
ス−３−アセチルアミノ−４−オキノー２−アゼチジン
カルボン酸メチルエステル１１ ６８３ｍ９を白色固体
として得る。
（ｉ）ＮＭＲ（ｃＤｃｔ３＋ｃＤ３ｏｎ）δｐｐｍ ：
１．９８（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３Ｃｏ）３．７７（３Ｈ，
Ｓ、 ０ＣＨ３）、 ４．４６（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈ
ｚ）。
１．９８（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３Ｃｏ）３．７７（３Ｈ，
Ｓ、 ０ＣＨ３）、 ４．４６（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈ
ｚ）。
５．４５（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ） 。
（！ｉ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ： ３２５０．
３１７５．３０８０． １７４５゜化合物１１ ４９７
ηをメタノール４０ｍ１に溶解し。
３１７５．３０８０． １７４５゜化合物１１ ４９７
ηをメタノール４０ｍ１に溶解し。
水冷下ＩＮ−水酸化ナトリウム２．７ｍｌを加え、水冷
下に２５分間１次いで冷却浴をはずして３０分間撹拌す
る。再び氷冷しＩＮ塩酸２．７ｒｕｌを加え減圧下に濃
縮乾固する。残留物をアセトニトリル−ベンゼン混液を
用いて減圧下に共沸脱水して、８１：）シス−３−アセ
チルアミノ−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸１
２を含む残留物を得た。これは、このまま次の実施例に
用いた。
下に２５分間１次いで冷却浴をはずして３０分間撹拌す
る。再び氷冷しＩＮ塩酸２．７ｒｕｌを加え減圧下に濃
縮乾固する。残留物をアセトニトリル−ベンゼン混液を
用いて減圧下に共沸脱水して、８１：）シス−３−アセ
チルアミノ−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸１
２を含む残留物を得た。これは、このまま次の実施例に
用いた。
実施例３
３ｂ
参考例３（ｂ）で得られた化合物建を含む残留型
物と実施例１と同様にして調整した Ｌ−ヒスチジル−
し−プロリンアミド（遊離塩基）とを実施例２と同様の
操作により反応させる。得られた反応混合物をシリカゲ
ル（１５０，９）のカラムクロマトグラフィーにて精製
する。
し−プロリンアミド（遊離塩基）とを実施例２と同様の
操作により反応させる。得られた反応混合物をシリカゲ
ル（１５０，９）のカラムクロマトグラフィーにて精製
する。
酢酸エチル−メタノール−アンモニア水（２０：１０
： １ ）を用いて目的化合物を溶出させ、溶媒を除去
後凍結乾燥する。
： １ ）を用いて目的化合物を溶出させ、溶媒を除去
後凍結乾燥する。
Ｎ’−（（２８，３３） −３−’７セｆルア ミ／
−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニル〕−Ｌ−ヒ
スチジル−し−プロリンアミド１３１と Ｎ −〔（２
Ｒ，３Ｒ） −３−アセチルアミノ−４−オキノー２−
アゼチジニルカルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−し−プロ
リンアミド１３ｂの混合物としてア − ２７４■を得る。
−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニル〕−Ｌ−ヒ
スチジル−し−プロリンアミド１３１と Ｎ −〔（２
Ｒ，３Ｒ） −３−アセチルアミノ−４−オキノー２−
アゼチジニルカルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−し−プロ
リンアミド１３ｂの混合物としてア − ２７４■を得る。
Ｎ） ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ ： １．８８〜Ｚ
ＩＯ（７Ｈ）、 ２．９５〜３．１６（２Ｈ）、 ３
．５（ＩＨ，ｍ）、 ３．８（ＩＨ，ｍ）、 ４．４（
ＩＨ，ｍ）。
ＩＯ（７Ｈ）、 ２．９５〜３．１６（２Ｈ）、 ３
．５（ＩＨ，ｍ）、 ３．８（ＩＨ，ｍ）、 ４．４（
ＩＨ，ｍ）。
４、’ｕ（ＩＨ，ｍ）、 ４．７〜５．０４（ＩＨ，
ｍ）、 ５．３５（ＩＨ，ｍ）。
ｍ）、 ５．３５（ＩＨ，ｍ）。
７．０８（ＩＨ）、 ７．８８（ＩＨ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は、アジド基、アミノ基、低級アシルア
ミノ基、メルカプト基または低級アルキルチオ基を、 Ｒ＾２は、式▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾３は、
水素原子または低級アルキル基を意味する。）で示され
るイミダゾリル基を、Ｙは、水酸基、低級アルコキシ基
、アミノ基またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ基
を意味する。） で示される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導
体およびその塩
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59199827A JPS6178785A (ja) | 1984-09-25 | 1984-09-25 | 新規４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体 |
| US06/747,018 US4719207A (en) | 1984-06-25 | 1985-06-20 | CNS active substituted azetidinone compounds |
| DE8585304532T DE3577986D1 (de) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Substituierte azetidinonverbindungen, deren herstellung und ihre enthaltenden arzneimittel. |
| CA1270097A CA1270097C (en) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | SUBSTITUTED AZETIDINONE DERIVATIVES |
| EP85304532A EP0171159B1 (en) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Substituted azetidinone compounds, their preparation, and medicaments containing them |
| AT85304532T ATE53218T1 (de) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Substituierte azetidinonverbindungen, deren herstellung und ihre enthaltenden arzneimittel. |
| CA000485150A CA1270097A (en) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Substituted azetidinone compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59199827A JPS6178785A (ja) | 1984-09-25 | 1984-09-25 | 新規４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6178785A true JPS6178785A (ja) | 1986-04-22 |
| JPH0533716B2 JPH0533716B2 (ja) | 1993-05-20 |
Family
ID=16414297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59199827A Granted JPS6178785A (ja) | 1984-06-25 | 1984-09-25 | 新規４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6178785A (ja) |
-
1984
- 1984-09-25 JP JP59199827A patent/JPS6178785A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0533716B2 (ja) | 1993-05-20 |
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