JPH05339154A - 肝機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡと云う）を有効
成分とする錠剤等。 【効果】 肝臓中のコレステロールの低下、更にはコレ
ステロールとリン脂質の比が低下し、従ってミクロソー
ム膜の流動性が高まり、肝細胞の強化即ち肝機能が改善
される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はドコサヘキサエン酸又は
その誘導体を有効成分として含有する肝機能改善剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】ドコサヘキサエン酸又はその誘導体はそ
の混合組成物として、例えば糖尿病合併症治療剤（特開
昭60-248610)、痔疾治療剤（特開昭61-24518) 、リポキ
シゲナーゼ代謝刺激剤（特開昭63-230632)、脳機能改善
剤（特開平1-27982)、抗がん剤（特開平1-153629）、嚢
胞腎治療剤（特開平２-235811)そして抗不整脈剤（特開
平４-29928) などとして公知である。

【０００３】一般的な肝臓疾患用剤としてはポリエンホ
スファチジルコリン製剤が、コレステロール生合成を阻
害するものとしてはメビノリン、メバロチン系の化合物
が使用され、血清中のコレステロールを除去したり、動
脈硬化症を予防する物質としてリノール酸、リノレン酸
などの高級不飽和脂肪酸が喧伝されていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】数少ない肝臓用剤のな
かで、永年に亙って使用されているポリエンホスファチ
ジルコリン製剤は安全性の面に於てはほぼ満足できる水
準にあったが、コレステロール低下作用については、ご
く温和な作用を示すのみであり、メビノリン、メバロチ
ン系の製剤はコレステロールをその中間体段階で強烈に
抑制するところから、その効果は高く評価されるもので
あるが、中間体のステロール化合物の合成を阻害するも
のであるところから、ステロール化合物から生合成され
る人体にとって必須な情報伝達物質、ホルモンの合成を
も抑制する傾向にあり、その使用に障害を来すものであ
った。

【０００５】又、高級不飽和脂肪酸については、動脈硬
化症などの予防のために長期に亙って服用して、はじめ
て効果が云々できる性質の物質であり、医薬として単一
化合物での厳密な実験が行なわれないまま、その温和な
効果が大きく取り上げられているに過ぎない。我国に於
ても魚肉類の摂取が減少の一途をたどるに従い、肝臓機
能の劣化即ち肝硬変、肝がん、肝炎、脂肪肝をはじめ各
種肝疾患の増加が指摘され、コレステロールの除去を含
め肝機能改善のための薬剤が望まれていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは長年に亙っ
て海洋生物、主に魚類の構成成分について研究を継続し
て来ていたが、昨今特に高級不飽和脂肪酸について、そ
の効果が広く報告されているにかかわらず、それらの報
告がいずれも単一物質によって得られたものではなく、
安定しない種々の混合物の実験に基づくものであったこ
とに鑑み、まず高純度の高級不飽和脂肪酸の製造につい
ての研究を進めた結果、その効果に注目していたドコサ
ヘキサエン酸（以下ＤＨＡと略すことがある）の効率的
な高純度分離精製に成功して特許出願し、特開平４-950
48号として公開された。次いでこの方法を更に改良して
得た事実上純粋なＤＨＡを用いて、肝機能に関する種々
の試験を実施した結果、従来報告されていた効果よりの
推測を超える結果を得た。即ち、肝臓に於る解毒作用及
び生合成作用の根源である各種酵素を保持しているミク
ロソームの機能維持及び賦活に、ＤＨＡが顕著なる効果
なる効果を示すことが見い出され本発明が完成されたも
のである。一般に肝臓の細胞膜や細胞内顆粒であるミク
ロソームの脂質二重膜の流動性、即ち柔軟性や強化によ
り肝機能は向上する。そしてこの脂質二重膜の成分であ
るリン脂質に対するコレステロールの比が小さい程流動
性が高くなることが知られている。

【０００７】本発明で用いるＤＨＡは遊離酸をはじめ、
そのエステル、グリセリド、リン脂質、コリン化合物、
有機酸化合物、アミノ酸化合物等を含み、ドコサヘキサ
エン酸及びその誘導体とは上記等の化合物を含むもので
ある。

【０００８】本発明で用いるＤＨＡの投与量は 0.1〜50
ｇ／１日、好ましくは 0.5〜10ｇ／１日である。投与方
法としては経口、静脈及び経腸等が利用できる。経口投
与では錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散在、液剤等に、非
経口投与では皮下、筋肉内、静脈注射剤、坐剤、外用剤
等に調製できる。経口投与担体の賦形剤としては例えば
乳糖、ショ糖、各種デンプン、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース、ＣＭ
Ｃ、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム
等を、結合剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニ
ルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シェラ
ック、白糖等を、その他通常用いる着色剤、崩壊剤を用
いることができる。患者の負担を考慮した場合、ＤＨＡ
の投与に関しては経口投与が最も好ましいが、その中で
汎用されている軟カプセル剤として用いるときはＤＨＡ
単体を封入すれば足りるが、抗酸化剤としてdl−α−ト
コフェロール又はカテキンなどの 0.1〜 0.3％を含ませ
ることもできる。1 カプセルの内容量は 100〜1,000mg
が適当であるから、例えばドコサヘキサエン酸エチルエ
ステル 250mgとdl−α−トコフェロール（又はカテキ
ン） 0.5mgを軟カプセル剤として成形すれば足りる。ま
た、各種食品用基材や他の食品と混合し、一般食品や健
康食品として成形することにより利用することもでき
る。

【０００９】液剤は、ＤＨＡのアミノ酸化合物やアスコ
ルビン酸化合物を用いるか水性または油性の懸濁液、乳
化剤、リポソームなどを用いてもよくそれらにpH緩衝
剤、安定剤、等張剤、局所麻酔剤等を配合させてもよ
い。例えばドコサヘキサエノイルＬ−グルタミン酸ジナ
トリウム100g、グリセリン 25g、dl−α−トコフェロー
ル0.1gに水を加えて1000mlとした液を滅菌して用いる。

【００１０】急性毒性試験 ドコサヘキサエン酸エチルエステルの急性毒性試験を行
った。 試験動物：ddY-N 系マウス ５週令 雄雌各５匹 結果 ＬＤ_5O：＞2000mg／kg（雄雌共） 試験供用マウスは試験終了時に屠殺して肉眼的に剖検し
たが、雌雄とも1160、1380、1660及び2000mg／kg全ての
投与群においても主要臓器等に異常は認められなかっ
た。

【００１１】以下の実施例において本発明の対象物質た
るドコサヘキサエン酸の有効性をその基本的な化合物で
あるエチルエステルによって証明するが、本実施例に示
されるような効果は、ＤＨＡのリン脂質化合物、トリグ
リセリドあるいはアスコルビン酸エステル等においても
認められる。

【００１２】

【実施例】

実施例１ ４週令のSprague-Dowley系雄ラット18匹を３群に分け、
食餌脂肪10％を含むＡＩＮ組成の純化飼料（下表参照）
を３週間自由摂食させた。ラットの健康状態及び等状態
を厳密に保つため食餌脂肪は飽和脂肪酸、単価不飽和脂
肪酸及び多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）がそれぞれ等量
になるように調整し、ＰＵＦＡのうち約10％はｎ−３
系、残りをｎ−６系とした。ｎ−３系としてα−リノレ
ン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）の各
エチルエステルを比較として用いた。ラットは１日平均
ＡＬＡグループで20.4ｇ、ＥＰＡグループで20.8ｇ、Ｄ
ＨＡグループで21.3ｇを摂取した。

【００１３】 食 餌 組 成（％） ─────────────────────────── カゼイン ２０ 脂肪 １０ 混合ビタミン（ＡＩＮ） １ 混合ミネラル（ＡＩＮ） ３．５ 酒石酸コリン ０．２ ＤＬ−メチオニン ０．３ セルロース ５ コーンスターチ １５ ───────────────────────────

【００１４】以上をショ糖で 100％とする。３週間後に
各ラットを解剖し血漿脂質及び肝臓の脂質成分の分析を
行った。その結果を下表に示す。

【００１５】 血漿及び肝臓中の脂質 ─────────────────────────────────── 血 漿（mg／dl） 肝 臓（mg／ｇ） ＣＨＯＬ ＴＧ ＰＬ ＣＨＯＬ ＴＧ ＰＬ DHA 57.0±2.2 127±18 299±76 2.38±0.13 10.6±1.4 27.5±0.5 ALA 80.9±2.9 114±17 356±44 3.35±0.27 20.5±2.5 29.0±0.6 EPA 71.3±6.1 85±14 366±80 2.95±0.14 13.6±2.4 30.9±0.7 ─────────────────────────────────── 表中、ＣＨＯＬはコレステロール、ＴＧはトリグリセリ
ド、ＰＬはリン脂質を示す。

【００１６】この試験によってＤＨＡは血漿中のみなら
ず肝臓中のコレステロールをも有意に低下させると共
に、血漿中では一見劣るようにみえた中性脂肪をも肝臓
中では極めて有意に低下させた。また肝臓ミクロソーム
膜を常法により採取し、その脂質を分析した結果を下表
に示す。

【００１７】 肝ミクロソーム中の脂質 ─────────────────────────────────── ＣＨＯＬ ＰＬ ＣＨＯＬ／ＰＬ （ｎｍｏｌ／ｍｇ蛋白質） （×10^-2） ＤＨＡ 40.1±4.0 464±49 9.5±1.9 ＡＬＡ 44.3±3.8 380±63 14.1±3.3 ＥＰＡ 40.1±2.2 376±76 13.4±3.1 ─────────────────────────────────── 表中のＣＨＯＬ、ＰＬは前記と同じ

【００１８】この試験によってＤＨＡは肝ミクロソーム
の膜を構成するリン脂質を損傷する事なく、構成するコ
レステロールのみを特異的に低下させた。そして、この
表からもわかるように、ＣＨＯＬ／ＰＬが低下してお
り、ミクロソーム膜の流動性が高まり、肝細胞が強化さ
れることになる。

【００１９】

【発明の効果】ＤＨＡは生成され血漿中に溶出して来る
コレステロール代謝にも関与はするが、主に代謝の低下
又は異常によって肝臓ミクロソームに蓄積されたコレス
テロールを特異的に代謝して、ミクロソーム脂質膜の柔
軟性を回復させて酵素、活動の賦活を計ること、及び中
性脂肪をも有意に低下させ、現在完治が困難である脂肪
肝、肝硬変等に対する肝機能改善の治療薬として有望で
ある。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ドコサヘキサエン酸又はその誘導体を有
   効成分とする肝機能改善剤。
2. 【請求項２】 ドコサヘキサエン酸又はその誘導体を有
   効成分とする肝ミクロソームに対する機能改善を基本と
   した肝機能改善剤。