JPH0616548A

JPH0616548A - 組織異常増殖抑制剤

Info

Publication number: JPH0616548A
Application number: JP19470992A
Authority: JP
Inventors: Kazuyoshi Yazawa; 一良矢澤; Sei Kondo; 聖近藤; Hiroyasu Esumi; 浩安江角; Masami Takahashi; 真美高橋; Takashi Sugimura; 隆杉村
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1992-06-30
Filing date: 1992-06-30
Publication date: 1994-01-25

Abstract

(57)【要約】【目的】ガンに進展する前段階の病変、例えば大腸に
於る異常腺窩、肝臓に於る過形成結節、腎臓に於る異型
上皮過形成等の組織異常増殖を改善するためのＤＨＡを
成分とする治療薬を提供する。【構成】ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）類を有効成分
として含む組織異常増殖抑制剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はドコサヘキサエン酸類
（以下単にＤＨＡとする事がある）を有効成分とする組
織異常増殖、例えば異常腺窩、過形成結節、異型上皮過
形成の抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】魚食中心の人種では循環系が改善される
ことは古くから知られており、その油脂成分の１つであ
るＤＨＡを成分として含有する組成物は糖尿病合併症改
善剤（特開昭60−248610) 、痔疾改善剤（特開昭61−24
518)、リポキシゲナーゼ代謝刺激剤（特開昭63−23063
2) 、脳機能向上剤（特開平１−290625) 、脳機能改善
剤（特開平１−27982)、嚢胞腎改善剤（特開平２−2358
11) そして不整脈改善剤（特開平４−29928)などとし
て、又はそれらの治療剤として有効であることが公開さ
れている。

【０００３】更に魚油を長期に亘って摂取することによ
って乳癌や大腸癌にかかりにくいとの報告（R.A.Karmal
iJ.Natl.Cancer Inst.,:73 (2) 457〜461, 1984)があ
る。さらに魚油に含まれるＤＨＡに関してはＥＰＡとの
混合物及びそれらとγ−リノレン酸との混合物によるin
Vitroに於る癌細胞の増殖抑制効果（特開昭61−8312
2)、また純度74％のＤＨＡエチルエステル及びＤＨＡを
28％含んだ魚油によるラット大腸癌治癒実験（医学のあ
ゆみ，145, 911, 1988及び特開平１−153629) などが報
告されている。

【０００４】一般にガンは前ガン状態（異常腺窩、過形
成結節、異型上皮過形成等）より移行する。前ガン状態
は自然治癒もあるが、ガンにほとんど移行する。上記の
報告はガンの治癒効果を示すものであるが、本発明は、
前ガン状態即ちガン化の初期段階（イニシエ−ション）
において強く抑制することを見い出したものである。ガ
ンに至ったものについて強い治癒効果は期待できない
が、前ガン段階で抑制することにより、強く効果を示す
ものであり、イニシエ−ション段階により効果的である
ことを発見した。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】現在までのＤＨＡに係
る種々の報告は、その効率的な精製法が確立されていな
いこともあっていずれもＤＨＡを含有する組成物による
もので、多種成分が混在して、その量比とも安定させた
実験ではなく、そのため各結果において基準の設置等実
験方法に差異があるためか、効無効が正反対となるもの
などもあり、特開平１−153629に於るガン増殖抑制の実
験も、その結果に於て、又実験方法に於て充分認められ
るものではなく、わずかに増殖の阻止が示唆されるにと
どまるのみであった。

【０００６】癌細胞が病巣として完成してしまった癌の
薬物による治療は長期の投与によっても相当な困難を伴
い、外科手術、放射線照射等の患者の生命力を奪い取る
苛酷な治療を組み合わせても完治が難しいのが現状であ
る。癌に対する認識が高まり、癌が病巣として完成する
前段階における発見が検診機器、試薬等の発達によって
可能になりつつある現状から、ガンに進展する前段階に
於る病変を改善するための安全性及び治癒率の高い薬剤
が切望されていた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】長年に亘って魚類の脂質
について研究を継続して来た本発明者らは上記の課題を
解決すべく、以前よりその活性に注目し、ＤＨＡが大腸
に於る異常腺窩、肝臓に於る過形成結節、腎臓に於る異
型上皮過形成など各ガンに進展する可能性の高い疾患即
ち組織異常増殖の改善に有効であることを見い出しこの
発明を完成した。

【０００８】本発明による抑制剤は有効成分としてＤＨ
Ａ類を含む、ＤＨＡ類としては遊離酸又はそれのエステ
ル、グリセライド、リン脂質、水溶性を高めたコリン誘
導体、アスコルビン酸体、ニコチン酸体、アミノ酸体な
どが含まれる。また本発明物質は従来の物質にない発ガ
ンの前段階の疾患に有効であって、極めて低毒性である
と云う優れた特徴を有する。

【０００９】本発明で用いられるＤＨＡ類は、本発明者
らが鋭意研究の末完成した特開平４−95048 によって効
率的に製造が可能である。

【００１０】本発明の有効成分であるＤＨＡ類の投与量
は好ましくは 0.1〜50ｇ／day 、より好ましくは 0.5〜
10ｇ／day である。また、その投与方法としては、経口
投与、静脈投与、経腸投与等を行なうことができる。経
口投与では錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等
に、非経口投与では注射剤、坐剤、外用剤等の形態に調
製される。経口投与担体としては、通常用いられる乳化
剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤等を用いることが
できる。賦形剤としては例えば、乳糖、ショ糖、デンプ
ン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等
を、結晶剤としてポリビニルアルコール、ボリビニルエ
ーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シエラッ
ク、白糖等を、その他着色剤、崩壊剤は通常公知のもの
を用いることができる。なお、錠剤は通常公知の方法で
コーティングしても良い。また、液剤は水性または油性
の懸濁液、乳化剤、溶液、シロップ、エリキシル剤その
他であっても良く、通常用いられる方法にて調製され
る。注射剤を調製する場合には、本発明のＤＨＡ類に乳
化剤、pH緩衝剤、安定化剤、等張剤、局所麻酔剤等を添
加し、常法により皮下、筋肉内、静脈注射剤を製造する
ことができる。坐剤を製造する場合の基剤としては、例
えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂
肪酸トリグリセライド、ウイテプゾール等の油性基剤を
用いることができる。

【００１１】ＤＨＡ類の経口投与に当っては、１カプセ
ルの内容量はほぼ 100〜250mg が適当であり、その際は
抗酸化剤としてdl−α−トコフェロール又はカテキンな
どを0.1〜0.3 ％含ませることもできる。更に具体的に
はＤＨＡエチルエステル（97％純度）250mg をゼラチン
カプセルに成形するか、ＤＨＡエチルエステル（97％純
度）250mg にdl−α−トコフェロール 0.5mgを配合の上
ゼラチンカプセルにより成形する。又、水溶性を得たい
のであればエチルエステルに代えてグルタミン酸ナトリ
ウムやアスコルビン酸誘導体などを用いることも可能で
ある。

【００１２】

【発明の効果】本発明によれば、ガンに進展する可能性
が高い大腸に於る異常腺窩、肝臓に於る過形成結節、腎
臓に於る異型上皮過形成即ち組織異常増殖を抑制するこ
とができる。

【００１３】以下、本発明を大腸に於る異常腺窩に対す
るＤＨＡエチルエステルの効果を例として具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００１４】

【実施例】

実施例１２０mg／kg体重あたりのジメチルヒドラジン（ＤＭＨ）
の皮下投与ラット（Ｆ−344 系雄性、実験開始６週
令、各群５匹、第１週目に３回のＤＭＨを投与）に、６
週令より４週間週６日0.7ml（約0.63ｇ）のＤＨＡエチ
ルエステル（純度97％）を胃内強制投与を行った。コン
トロールにはＤＨＡエチルエステルの代りに精製水を与
えた。実験終了後解剖して、消化管における病巣を調べ
た。その結果を表１〜３に示す。表中病巣は、異常腺窩
（Aberrant Crypt）塊を示す。

【００１５】表１ラット１匹当りの病巣の数（５匹平均±標準偏差） ──────────────────────────── コントロール群 39±12個 ──────────────────────────── ＤＨＡエチルエステル投与群 26±13個 ────────────────────────────

【００１６】表２ラット１匹当りの部位別異常腺窩の数（５匹の平均） ─────────────────────────────────── 盲腸近位結腸遠位結腸直腸総数 ─────────────────────────────────── コントロール群 0.4 0.4 67.6 0.8 69.2 ─────────────────────────────────── ＤＨＡエチル 0.2 0.2 36.2 0 36.6 エステル投与群（50％） (50％) (53.6％）（０％）（52.9％） ───────────────────────────────────

【００１７】表３一病巣あたりの平均異常腺窩数（５匹平均±標準偏差） ──────────────────────────── コントロール群 1.76±0.18個 ──────────────────────────── ＤＨＡエチルエステル投与群 1.39±0.11個 ────────────────────────────

【００１８】実施例２ＤＭＨ20mg／kg体重皮下投与ラット（Ｆ−344 系、雄
性、実験開始６週令、各群５匹、第１週目に３回のＤＭ
Ｈを投与）に６週令より８週間週５日 0.7ml（約0.63m
g）のＤＨＡエチルエステル（純度97％）を胃内強制投
与を行った。結腸における病巣を調べた。病巣は実施例
１と同様に異常腺窩塊を示す。表４〜６に結果を示す。

【００１９】表４結腸における病巣の数（５匹平均±標準偏差） ──────────────────────────── コントロール群 23±11 個 ──────────────────────────── ＤＨＡエチルエステル投与群 11±３個 ────────────────────────────

【００２０】表５一個体あたりの異常腺窩の数（５匹平均±標準偏差） ──────────────────────────── コントロール群 60.2±26.2個 ──────────────────────────── ＤＨＡエチルエステル投与群 18.8±6.4 個 ────────────────────────────

【００２１】表６一病巣あたりの平均異常腺窩数（５匹平均±標準偏差） ──────────────────────────── コントロール群 2.75±0.52個 ──────────────────────────── ＤＨＡエチルエステル投与群 1.69±0.23個 ────────────────────────────

【００２３】ＤＨＡエチルエステルの急性毒性試験（雌
雄各５匹）ＬＤ_5O：＞ 2,000mg／kg (ddY−Ｎ系マウス５週令）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ドコサヘキサエン酸類を有効成分として
含む組織異常増殖抑制剤
【請求項２】組織異常増殖が大腸に於る異常腺窩、肝
臓に於る過形成結節又は腎臓に於る異型上皮過形成であ
る請求項１の抑制剤。