JPH05339228A - ３，５−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 - Google Patents
３，５−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬Info
- Publication number
- JPH05339228A JPH05339228A JP5023107A JP2310793A JPH05339228A JP H05339228 A JPH05339228 A JP H05339228A JP 5023107 A JP5023107 A JP 5023107A JP 2310793 A JP2310793 A JP 2310793A JP H05339228 A JPH05339228 A JP H05339228A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- group
- substituted
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 31
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- UYBXBHWVHLJSAK-UHFFFAOYSA-N 1-(diethylamino)-1-(3-methylsulfonylbenzoyl)guanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)N(C(N)=N)C(=O)C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 UYBXBHWVHLJSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- MMWSUVKDLMPSIA-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3,4-dimethyl-5-sulfamoylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(S(N)(=O)=O)=C1C MMWSUVKDLMPSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 abstract description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 abstract 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 abstract 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 48
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 48
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- -1 phenylthio, methylthio Chemical group 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- KXLGNRLHNRLKND-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dichloro-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(C)(=O)=O)=C1 KXLGNRLHNRLKND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMACKMPNYCQJNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-5-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 IMACKMPNYCQJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJGKNTNJHTUTJD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 RJGKNTNJHTUTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFBWISZZCCBUIB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(Cl)=C1Cl ZFBWISZZCCBUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMPMQNHRDZSEQW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-5-sulfinobenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC(S(O)=O)=C1C LMPMQNHRDZSEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFSRCRBIUDPUFB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-methylsulfonylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(C(=O)NC(N)=N)=C1 AFSRCRBIUDPUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUTBMATZUQWFSR-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 KUTBMATZUQWFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOMMWUDWCAAWMC-UHFFFAOYSA-N 4-anilino-3-chloro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 SOMMWUDWCAAWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- NLINGVJAUGKBHO-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dimethyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=C(C)C(S(C)(=O)=O)=C1 NLINGVJAUGKBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRIPSJPRLVIZDV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-anilino-3-chloro-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 CRIPSJPRLVIZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMHFFQUGVGEGIG-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3,4-dimethyl-5-methylsulfonylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(S(C)(=O)=O)=C1C JMHFFQUGVGEGIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- BVLCLHANOXEAJI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorosulfonyl-4,5-dimethylbenzoyl)benzoic acid Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=CC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 BVLCLHANOXEAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRSZKHITONYRDD-UHFFFAOYSA-N 2-sulfinobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S(O)=O KRSZKHITONYRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZGNROXSHPSJSN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(Cl)=C1Cl KZGNROXSHPSJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLODYLZOPVBEW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-(diaminomethylidene)-5-methylsulfonylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(Cl)=C1Cl TYLODYLZOPVBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYGIYGUJFNICT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-(diaminomethylidene)-5-sulfamoylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NJYGIYGUJFNICT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPHHJAOJUJHJKD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VPHHJAOJUJHJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJAAUWGWDLSCB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC(S(C)(=O)=O)=C1C YNJAAUWGWDLSCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPNZXSQBFBKAFQ-UHFFFAOYSA-N 3-(butylsulfamoyl)-4,5-dichloro-n-(diaminomethylidene)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(Cl)=C1Cl OPNZXSQBFBKAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTDOMGGVPXQDSS-UHFFFAOYSA-N 3-(butylsulfamoyl)-4,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound CCCCNS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(Cl)=C1Cl DTDOMGGVPXQDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVZYQIQAIGKWKT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-chloro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(N)=C1Cl NVZYQIQAIGKWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMHMVOMUENFCDU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-methylsulfonylbenzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(N)=C1Cl JMHMVOMUENFCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBTHOSZMTIPJLR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WBTHOSZMTIPJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCXNUFYBJYVJK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-(diaminomethylidene)-5-methylsulfonylbenzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(N)=CC(C(=O)NC(N)=N)=C1 RJCXNUFYBJYVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFJQYAUWUWVWRZ-UHFFFAOYSA-N 3-benzylsulfonyl-4,5-dichloro-n-(diaminomethylidene)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(=O)(=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1 AFJQYAUWUWVWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPHMCYZIFBHCL-UHFFFAOYSA-N 3-benzylsulfonyl-4,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(=O)(=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1 CFPHMCYZIFBHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCPFVKVGZDYEMY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methyl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(C(O)=O)C=C1S(N)(=O)=O SCPFVKVGZDYEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPDVPJMKLXYCOA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 YPDVPJMKLXYCOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGJIGLGYXMGHJN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(Cl)=C1OC1=CC=CC=C1 PGJIGLGYXMGHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJLUJPWADUCQR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methylsulfonyl-4-phenylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=S)=CC(Cl)=C1C1=CC=CC=C1 NZJLUJPWADUCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOKINCCNOERST-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-methyl-5-sulfamoylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=C(C(=O)NC(N)=N)C=C1S(N)(=O)=O UBOKINCCNOERST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLAJCFKDACIXOP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-methylsulfonyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(Cl)=C1OCC(F)(F)F FLAJCFKDACIXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEKWCAOYRZVBAI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-methylsulfonyl-4-phenoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(Cl)=C1OC1=CC=CC=C1 UEKWCAOYRZVBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCYJSJVLYPBMQP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-methylsulfonyl-4-phenylbenzenecarbothioamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=S)NC(N)=N)=CC(Cl)=C1C1=CC=CC=C1 OCYJSJVLYPBMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWBQFMSCOCJRDV-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonyl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 CWBQFMSCOCJRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLBLXGRAQJZGCV-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC(C(O)=O)=C1 CLBLXGRAQJZGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNKHVGWMZCRRRH-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-n-(diaminomethylidene)-5-methylsulfonylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC(C(=O)NC(N)=N)=C1 LNKHVGWMZCRRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCLHXGXGFBBTA-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 ODCLHXGXGFBBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAEAVXRWTCNJOT-UHFFFAOYSA-N 3-sulfamoyl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 RAEAVXRWTCNJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQXQBFUUVCDIRK-UHFFFAOYSA-N 3-trifluoromethylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FQXQBFUUVCDIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGAADOZATQJWLS-UHFFFAOYSA-N 4-(butylamino)-3-chloro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CCCCNC1=C(Cl)C=C(C(O)=O)C=C1S(C)(=O)=O XGAADOZATQJWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HODNUTNESXHKIJ-UHFFFAOYSA-N 4-(butylamino)-3-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-methylsulfonylbenzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCNC1=C(Cl)C=C(C(=O)NC(N)=N)C=C1S(C)(=O)=O HODNUTNESXHKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORUWVCGKLLZNHE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(Cl)=C1N ORUWVCGKLLZNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKZCAAQGKLEEJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-methylsulfonylbenzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(Cl)=C1N PCKZCAAQGKLEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFVMUDQAIKFENL-UHFFFAOYSA-N 4-anilino-3-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-methylsulfonylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 GFVMUDQAIKFENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFZMFGOOVBJJKY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylsulfonyl-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl MFZMFGOOVBJJKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBQTUAUWSDCKX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl ZWBQTUAUWSDCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSHTWOXWQEPPI-UHFFFAOYSA-N 6-sulfonylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C=CC=CC1=S(=O)=O USSHTWOXWQEPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGXMCFDZZQLHMP-UHFFFAOYSA-L ClC1=C(C=C(C=C1Cl)C(=O)O)S(=O)(=O)[O-].[Na+].[Na+].ClC1=C(C=C(C=C1Cl)C(=O)O)S(=O)(=O)[O-] Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1Cl)C(=O)O)S(=O)(=O)[O-].[Na+].[Na+].ClC1=C(C=C(C=C1Cl)C(=O)O)S(=O)(=O)[O-] VGXMCFDZZQLHMP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000007192 Meerwein reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJXYCEZMTZTQCH-UHFFFAOYSA-L disodium;3-carboxy-5-chlorobenzenesulfinate Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(S([O-])=O)=C1.OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(S([O-])=O)=C1 JJXYCEZMTZTQCH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AMIMGIZDCDZNQW-UHFFFAOYSA-L disodium;5-carboxy-2,3-dichlorobenzenesulfinate Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S([O-])=O)=C1.OC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S([O-])=O)=C1 AMIMGIZDCDZNQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YXNKZJOWBGNQNS-UHFFFAOYSA-L disodium;5-carboxy-2,3-dimethylbenzenesulfinate Chemical compound [Na+].[Na+].CC1=CC(C(O)=O)=CC(S([O-])=O)=C1C.CC1=CC(C(O)=O)=CC(S([O-])=O)=C1C YXNKZJOWBGNQNS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- SOCZZEUSRLLRME-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC(S(C)(=O)=O)=C1 SOCZZEUSRLLRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- FBZXCCIWGJFHAA-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyl benzoate Chemical compound CS(=O)(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 FBZXCCIWGJFHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- BZMXJKPPGUYICS-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)sulfonyl-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C)C(OC)=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(=O)NC(N)=N)C(F)(F)F)=C1OC BZMXJKPPGUYICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGRKGLUMCBEAZ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-sulfamoyl-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(S(N)(=O)=O)=C1 GDGRKGLUMCBEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/44—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 式Ｉ
【化１】
〔式中、Ｒ(１)はＲ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ
−ＳＯ2−であって、ここでＲ(４)およびＲ(５)はアル
キ（ケニ）ルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(７)（ここでＲ(７)
はシクロアルキルまたはフェニルである）であり、Ｒ
(５)はまたＨの意味も有しそしてＲ(６)はＨまたはＣ1
〜Ｃ4−アルキルであり、Ｒ(２)は水素、ハロゲン、ア
ルキル、Ｏ−（ＣＨ2)mＣpＦ2p+1、−Ｘ−Ｒ(１０)であ
って、ここでＸはＯ、ＳまたはＮＲ(１１)であり、Ｒ
(１０)はＨ、（シクロ）アルキル（メチル）または−Ｃ
nＨ2n−Ｒ(１２)（ここでＲ(１２)はフェニルである）
でありそしてＲ(３)はとりわけＲ(１)と同一の定義を有
する〕のベンゾイルグアニジンおよびその薬学的に許容
しうる塩。 【効果】 該化合物は不整脈、梗塞症、狭心症、アテロ
ーム性動脈硬化症、糖尿病合併症、癌および繊維症の治
療薬として有用でありかつ細胞性ナトリウム／プロトン
交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の阻害剤である。
−ＳＯ2−であって、ここでＲ(４)およびＲ(５)はアル
キ（ケニ）ルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(７)（ここでＲ(７)
はシクロアルキルまたはフェニルである）であり、Ｒ
(５)はまたＨの意味も有しそしてＲ(６)はＨまたはＣ1
〜Ｃ4−アルキルであり、Ｒ(２)は水素、ハロゲン、ア
ルキル、Ｏ−（ＣＨ2)mＣpＦ2p+1、−Ｘ−Ｒ(１０)であ
って、ここでＸはＯ、ＳまたはＮＲ(１１)であり、Ｒ
(１０)はＨ、（シクロ）アルキル（メチル）または−Ｃ
nＨ2n−Ｒ(１２)（ここでＲ(１２)はフェニルである）
でありそしてＲ(３)はとりわけＲ(１)と同一の定義を有
する〕のベンゾイルグアニジンおよびその薬学的に許容
しうる塩。 【効果】 該化合物は不整脈、梗塞症、狭心症、アテロ
ーム性動脈硬化症、糖尿病合併症、癌および繊維症の治
療薬として有用でありかつ細胞性ナトリウム／プロトン
交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の阻害剤である。
Description
【０００１】本発明は式Ｉ
【化３】 〔式中、Ｒ(１)はＲ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ
−ＳＯ2−であり、ここでｍは０、１または２であり、
Ｒ(４)およびＲ(５)はＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−
アルケニルまたは−Ｃ nＨ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは０、
１、２、３または４であり、Ｒ(７)はＣ5〜Ｃ7−シクロ
アルキルであるかまたは、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ
(９)（ここでＲ(８)およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−
アルキルである）からなる群より選択される置換基１〜
３個によって置換されているフェニルである｝であり、
Ｒ(５)はまたＨの意味も有し、Ｒ(６)はＨまたはＣ1〜
Ｃ4−アルキルであり、または
−ＳＯ2−であり、ここでｍは０、１または２であり、
Ｒ(４)およびＲ(５)はＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−
アルケニルまたは−Ｃ nＨ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは０、
１、２、３または４であり、Ｒ(７)はＣ5〜Ｃ7−シクロ
アルキルであるかまたは、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ
(９)（ここでＲ(８)およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−
アルキルである）からなる群より選択される置換基１〜
３個によって置換されているフェニルである｝であり、
Ｒ(５)はまたＨの意味も有し、Ｒ(６)はＨまたはＣ1〜
Ｃ4−アルキルであり、または
【０００２】Ｒ(５)およびＲ(６)は一緒になって４また
は５個のメチレン基であることができ、そのうちの１つ
のＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジ
ルによって置き換えることができ、Ｒ(２)は水素、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｏ−（ＣＨ2)mＣpＦ
2p +1または−Ｘ−Ｒ(１０)であり、ここでｍは０または
１であり、ｐは１、２または３であり、ＸはＯ、Ｓまた
はＮＲ(１１)であり、Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルキル、シクロヘキシルメチ
ル、シクロペンチルメチルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)
｛ここでｎは０、１、２、３または４でありそしてＲ
(１２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（ここでＲ(８)
およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルである）か
らなる群より選択される置換基１〜３個で置換されてい
るフェニルである｝であり、Ｒ(１１)はＨまたはＣ1〜
Ｃ3アルキルであり、またはＲ(１０)およびＲ(１１)は
一緒になって４または５個のメチレン基であることがで
き、そのうちの１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ
Ｈ3またはＮ−ベンジルによって置き換えることがで
き、
は５個のメチレン基であることができ、そのうちの１つ
のＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジ
ルによって置き換えることができ、Ｒ(２)は水素、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｏ−（ＣＨ2)mＣpＦ
2p +1または−Ｘ−Ｒ(１０)であり、ここでｍは０または
１であり、ｐは１、２または３であり、ＸはＯ、Ｓまた
はＮＲ(１１)であり、Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルキル、シクロヘキシルメチ
ル、シクロペンチルメチルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)
｛ここでｎは０、１、２、３または４でありそしてＲ
(１２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（ここでＲ(８)
およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルである）か
らなる群より選択される置換基１〜３個で置換されてい
るフェニルである｝であり、Ｒ(１１)はＨまたはＣ1〜
Ｃ3アルキルであり、またはＲ(１０)およびＲ(１１)は
一緒になって４または５個のメチレン基であることがで
き、そのうちの１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ
Ｈ3またはＮ−ベンジルによって置き換えることがで
き、
【０００３】Ｒ(３)はＲ(１)と同じ定義を有するか、ま
たはＣ1〜Ｃ6−アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｘ−Ｒ(１０)で
あり、ここでＸはＯ、ＳまたはＮＲ(１１)であり、Ｒ
(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロア
ルキル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル
または−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)｛ここでｎは０〜４であり
そしてＲ(１２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（ここ
でＲ(８)およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルで
ある）からなる群より選択される置換基１〜３個で置換
されているフェニルである｝であり、Ｒ(１１)はＨまた
はＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、Ｒ(１０)およびＲ(１１)
はまた一緒になって４または５個のメチレン基であるこ
とができかつ１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3
またはＮ−ベンジルによって置き換えることができる〕
で表されるベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的
に許容しうる塩〔但し、同時に、
たはＣ1〜Ｃ6−アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｘ−Ｒ(１０)で
あり、ここでＸはＯ、ＳまたはＮＲ(１１)であり、Ｒ
(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロア
ルキル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル
または−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)｛ここでｎは０〜４であり
そしてＲ(１２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（ここ
でＲ(８)およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルで
ある）からなる群より選択される置換基１〜３個で置換
されているフェニルである｝であり、Ｒ(１１)はＨまた
はＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、Ｒ(１０)およびＲ(１１)
はまた一緒になって４または５個のメチレン基であるこ
とができかつ１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3
またはＮ−ベンジルによって置き換えることができる〕
で表されるベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的
に許容しうる塩〔但し、同時に、
【０００４】Ｒ(１)がＲ(４)−ＳＯm（ここでｍ＝０〜
２）またはＲ(５)Ｒ(６)ＮＳＯ2−であり、Ｒ(２)がハ
ロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルでありそしてＲ(３)が−Ｎ
Ｒ(１０)Ｒ(１１)である化合物は除外する〕に関する。
２）またはＲ(５)Ｒ(６)ＮＳＯ2−であり、Ｒ(２)がハ
ロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルでありそしてＲ(３)が−Ｎ
Ｒ(１０)Ｒ(１１)である化合物は除外する〕に関する。
【０００５】式Ｉの好ましい化合物は式中、Ｒ(１)がＲ
(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−であり、こ
こでｍは０、１または２であり、Ｒ(４)はメチルまたは
ＣnＨ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは０または１であり、Ｒ
（７）は置換されていないかまたはＣｌ、ＣＦ3、メチ
ルおよびメトキシからなる群より選択される置換基１〜
３個によって置換されているフェニルである｝であり、
Ｒ(５)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリルまたは−Ｃn
Ｈ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは０、１、２または３であり、
Ｒ(７)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（ここでＲ(８)
およびＲ(９)はＨまたはメチルである）からなる群より
選択される置換基１〜３個によって置換されているフェ
ニルである｝であり、Ｒ(６)はＨまたはメチルであり、
Ｒ(５)およびＲ(６)は一緒になって４または５個のメチ
レン基であることができ、そのうちの１つのＣＨ2基は
Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置き換
えることができ、
(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−であり、こ
こでｍは０、１または２であり、Ｒ(４)はメチルまたは
ＣnＨ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは０または１であり、Ｒ
（７）は置換されていないかまたはＣｌ、ＣＦ3、メチ
ルおよびメトキシからなる群より選択される置換基１〜
３個によって置換されているフェニルである｝であり、
Ｒ(５)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリルまたは−Ｃn
Ｈ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは０、１、２または３であり、
Ｒ(７)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（ここでＲ(８)
およびＲ(９)はＨまたはメチルである）からなる群より
選択される置換基１〜３個によって置換されているフェ
ニルである｝であり、Ｒ(６)はＨまたはメチルであり、
Ｒ(５)およびＲ(６)は一緒になって４または５個のメチ
レン基であることができ、そのうちの１つのＣＨ2基は
Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置き換
えることができ、
【０００６】Ｒ(２)が水素、Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3または−Ｘ
−Ｒ(１０)であり、ここでＸはＯ、ＳまたはＮＲ(１１)
であり、Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは−Ｃ
nＨ2n−Ｒ(１２)｛ここで酸素または硫黄の意味を有す
るＸの場合のｎは０であり、そしてＮＲ(１１)の意味を
有するＸの場合のｎは０または１であり、そしてＲ(１
２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3および
メチルからなる群より選択される置換基１〜３個によっ
て置換されているフェニルである）であり、Ｒ(１１)は
水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、Ｒ(１０)および
Ｒ(１１)はまた一緒になって４または５個のメチレン基
であることができ、１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3
またはＮ−ベンジルによって置き換えることができ、Ｒ
(３)がメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
Ｆ、Ｃｌまたは−Ｘ−Ｒ(１０)であり、ここでＸはＯ、
ＳまたはＮＲ(１１)であり、Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−
アルキルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)｛ここでｎは０ま
たは１であり、Ｒ(１２)は置換されていないかまたはＣ
ｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択
される置換基１〜３個で置換されているフェニルであ
る）であり、Ｒ(１１)は水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキル
であり、Ｒ(１０)およびＲ(１１)はまた一緒になって４
または５個のメチレン基であることもできる、化合物お
よびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
−Ｒ(１０)であり、ここでＸはＯ、ＳまたはＮＲ(１１)
であり、Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは−Ｃ
nＨ2n−Ｒ(１２)｛ここで酸素または硫黄の意味を有す
るＸの場合のｎは０であり、そしてＮＲ(１１)の意味を
有するＸの場合のｎは０または１であり、そしてＲ(１
２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3および
メチルからなる群より選択される置換基１〜３個によっ
て置換されているフェニルである）であり、Ｒ(１１)は
水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、Ｒ(１０)および
Ｒ(１１)はまた一緒になって４または５個のメチレン基
であることができ、１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3
またはＮ−ベンジルによって置き換えることができ、Ｒ
(３)がメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
Ｆ、Ｃｌまたは−Ｘ−Ｒ(１０)であり、ここでＸはＯ、
ＳまたはＮＲ(１１)であり、Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−
アルキルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)｛ここでｎは０ま
たは１であり、Ｒ(１２)は置換されていないかまたはＣ
ｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択
される置換基１〜３個で置換されているフェニルであ
る）であり、Ｒ(１１)は水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキル
であり、Ｒ(１０)およびＲ(１１)はまた一緒になって４
または５個のメチレン基であることもできる、化合物お
よびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【０００７】式Ｉの特に好ましい化合物は式中、Ｒ(１)
がＲ(４)−ＳＯ2−またはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−であ
り、ここでＲ(４)はメチルであり、Ｒ(５)およびＲ(６)
は水素であり、Ｒ(２)が水素、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3また
はＸ−Ｒ(１０)であり、ここでＸは酸素またはＮ−Ｒ
(１１)であり、Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまた
は−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)（ここでｎ＝０または１、Ｒ(１
２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌおよびメチル
からなる群より選択される置換基１つによって置換され
ているフェニルである）であり、Ｒ(１１)は水素または
Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、Ｒ(３)がメチル、Ｆまたは
Ｃｌである化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩
である。
がＲ(４)−ＳＯ2−またはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−であ
り、ここでＲ(４)はメチルであり、Ｒ(５)およびＲ(６)
は水素であり、Ｒ(２)が水素、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3また
はＸ−Ｒ(１０)であり、ここでＸは酸素またはＮ−Ｒ
(１１)であり、Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまた
は−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)（ここでｎ＝０または１、Ｒ(１
２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌおよびメチル
からなる群より選択される置換基１つによって置換され
ているフェニルである）であり、Ｒ(１１)は水素または
Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、Ｒ(３)がメチル、Ｆまたは
Ｃｌである化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩
である。
【０００８】極めて特に好ましい化合物は３−クロロ−
４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−５−メチルスルホニルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩および３,４−ジメチル−５
−スルファモイルベンゾイルグアニジン塩酸塩である。
４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−５−メチルスルホニルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩および３,４−ジメチル−５
−スルファモイルベンゾイルグアニジン塩酸塩である。
【０００９】置換基Ｒ(１)〜Ｒ(１２)の１つが不斉中心
を有する場合には、本発明はＳおよびＲの両配置を有す
る化合物を包含する。該化合物は光学異性体、ジアステ
レオマー、ラセミ体またはそれらの混合物として存在す
ることができる。
を有する場合には、本発明はＳおよびＲの両配置を有す
る化合物を包含する。該化合物は光学異性体、ジアステ
レオマー、ラセミ体またはそれらの混合物として存在す
ることができる。
【００１０】意図されたアルキル基は直鎖または分枝鎖
状形態のいずれかで存在することができる。
状形態のいずれかで存在することができる。
【００１１】〔製造方法〕本発明はさらに式Ｉの化合物
(＝化合物Ｉ)の製造方法に関する。それは式II
(＝化合物Ｉ)の製造方法に関する。それは式II
【化４】 （式中Ｒ(１)〜Ｒ(３)は前述の定義を有しそしてＬは求
核的に容易に置換されうる離脱基である）の化合物をグ
アニジンと反応させることからなる。
核的に容易に置換されうる離脱基である）の化合物をグ
アニジンと反応させることからなる。
【００１２】式IIにおいてＬがアルコキシ基好ましくは
メトキシ基、フェノキシ基またはフェニルチオ、メチル
チオもしくは２−ピリジルチオ基または窒素複素環好ま
しくは１−イミダゾリルである活性化された酸誘導体は
それの基となるカルボニルクロリド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）
から例えばチオニルクロリドを用いて、それ自体知られ
ている方法で得るのが有利である。該カルボニルクロリ
ドそれ自体は、それの基となるカルボン酸（式II、Ｌ＝
ＯＨ）からそれ自体知られている方法で順次製造されう
る。
メトキシ基、フェノキシ基またはフェニルチオ、メチル
チオもしくは２−ピリジルチオ基または窒素複素環好ま
しくは１−イミダゾリルである活性化された酸誘導体は
それの基となるカルボニルクロリド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）
から例えばチオニルクロリドを用いて、それ自体知られ
ている方法で得るのが有利である。該カルボニルクロリ
ドそれ自体は、それの基となるカルボン酸（式II、Ｌ＝
ＯＨ）からそれ自体知られている方法で順次製造されう
る。
【００１３】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロリドの
外に、式IIで表されるその他の活性化された酸誘導体も
それの基となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から
直接、それ自体知られている方法で製造されうる。例え
ばＬ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルはメタノー
ル中において気体ＨＣｌで処理することにより、式IIの
イミダゾリド(Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. C
hem. Int. Ed. Engl.１, ３５１−３６７（１９６
２））はカルボニルジイミダゾールで処理することによ
り、混合無水物IIは不活性溶媒中でトリエチルアミンの
存在下にＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドを用
いることにより製造されそしてまた安息香酸の活性化は
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−
〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕
−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラフル
オロボレート（“ＴＯＴＵ”）（Weiss and Krommer, C
hemiker Zeitung ９８，８１７（１９７４））を用いて
なされる。式IIの活性カルボン酸誘導体を製造するため
に適当な多数の方法は原典文献の詳説の項にJ. March,A
dvanced Organic Chemistry, Third Edition （John Wi
ley & Sons, １９８５）、p．３５０中に示されてい
る。
外に、式IIで表されるその他の活性化された酸誘導体も
それの基となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から
直接、それ自体知られている方法で製造されうる。例え
ばＬ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルはメタノー
ル中において気体ＨＣｌで処理することにより、式IIの
イミダゾリド(Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. C
hem. Int. Ed. Engl.１, ３５１−３６７（１９６
２））はカルボニルジイミダゾールで処理することによ
り、混合無水物IIは不活性溶媒中でトリエチルアミンの
存在下にＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドを用
いることにより製造されそしてまた安息香酸の活性化は
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−
〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕
−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラフル
オロボレート（“ＴＯＴＵ”）（Weiss and Krommer, C
hemiker Zeitung ９８，８１７（１９７４））を用いて
なされる。式IIの活性カルボン酸誘導体を製造するため
に適当な多数の方法は原典文献の詳説の項にJ. March,A
dvanced Organic Chemistry, Third Edition （John Wi
ley & Sons, １９８５）、p．３５０中に示されてい
る。
【００１４】式IIの活性カルボン酸誘導体とグアニジン
との反応はそれ自体知られた方法で、プロトン性または
非プロトン性極性不活性有機溶媒中で実施される。メタ
ノールまたはＴＨＦは、２０°ないし該溶媒の沸点にお
けるメチルベンゾエート（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジ
ンとの反応の場合には適当であることが判明した。化合
物IIと塩不含グアニジンとの反応の大部分では、非プロ
トン性不活性溶媒例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンまた
はジオキサン中で反応を行うのが有利であった。しか
し、前記のIIとグアニジンとの反応では塩基例えばＮａ
ＯＨを用いる場合には、水を溶媒として使用することも
できる。
との反応はそれ自体知られた方法で、プロトン性または
非プロトン性極性不活性有機溶媒中で実施される。メタ
ノールまたはＴＨＦは、２０°ないし該溶媒の沸点にお
けるメチルベンゾエート（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジ
ンとの反応の場合には適当であることが判明した。化合
物IIと塩不含グアニジンとの反応の大部分では、非プロ
トン性不活性溶媒例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンまた
はジオキサン中で反応を行うのが有利であった。しか
し、前記のIIとグアニジンとの反応では塩基例えばＮａ
ＯＨを用いる場合には、水を溶媒として使用することも
できる。
【００１５】Ｌ＝Ｃｌの場合には、反応は例えばハロゲ
ン化水素酸を結合させる過剰グアニジン形態での酸スカ
ベンジャーを加えて実施するのが有利である。
ン化水素酸を結合させる過剰グアニジン形態での酸スカ
ベンジャーを加えて実施するのが有利である。
【００１６】式IIで表される基本的な安息香酸誘導体の
いくつかは文献で知られており、記載されている。知ら
れていない式IIの化合物は文献で知られている方法によ
って製造することができる。
いくつかは文献で知られており、記載されている。知ら
れていない式IIの化合物は文献で知られている方法によ
って製造することができる。
【００１７】Ｒ(２)がハロゲンの意味を有するかまたは
Ｒ(３)がニトロの意味を有する式II（例えばＬ＝−ＯＨ
または−Ｏ−メチル）のカルボン酸またはそれらのエス
テルは、式IIで表されるその他のカルボン酸のための出
発化合物として他方面に使用できる。Ｒ(２)の位置にあ
るハロゲンを多数の求核性試薬例えばメルカプタンＲ
(１０)−ＳＨ、フェノールＲ(１０)−ＯＨまたは第１も
しくは第２アミンＲ(１０)Ｒ(１１)ＮＨにより、知られ
た方法で極めて好都合に置き換えてＬ＝−ＯＨまたは−
Ｏ−メチルであるその他の安息香酸誘導体IIを生成させ
ることが可能であるか、またはニトロを、ＮＨ2への還
元的変換の後に多数の反応（アルキル化、アシル化また
はジアゾ化、それに続くサンドマイヤー、ウルマン、メ
ーヤワイン等の各反応）でＬ＝−ＯＨまたは−Ｏ−メチ
ルであるその他の安息香酸誘導体IIに変換することが可
能である。
Ｒ(３)がニトロの意味を有する式II（例えばＬ＝−ＯＨ
または−Ｏ−メチル）のカルボン酸またはそれらのエス
テルは、式IIで表されるその他のカルボン酸のための出
発化合物として他方面に使用できる。Ｒ(２)の位置にあ
るハロゲンを多数の求核性試薬例えばメルカプタンＲ
(１０)−ＳＨ、フェノールＲ(１０)−ＯＨまたは第１も
しくは第２アミンＲ(１０)Ｒ(１１)ＮＨにより、知られ
た方法で極めて好都合に置き換えてＬ＝−ＯＨまたは−
Ｏ−メチルであるその他の安息香酸誘導体IIを生成させ
ることが可能であるか、またはニトロを、ＮＨ2への還
元的変換の後に多数の反応（アルキル化、アシル化また
はジアゾ化、それに続くサンドマイヤー、ウルマン、メ
ーヤワイン等の各反応）でＬ＝−ＯＨまたは−Ｏ−メチ
ルであるその他の安息香酸誘導体IIに変換することが可
能である。
【００１８】一般に、ベンゾイルグアニジンＩは弱塩基
であって、酸と結合して塩を形成することができる。可
能な酸付加塩は薬学的に許容しうる全ての酸の塩、例え
ばハロゲン化物特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩
およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
であって、酸と結合して塩を形成することができる。可
能な酸付加塩は薬学的に許容しうる全ての酸の塩、例え
ばハロゲン化物特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩
およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１９】化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。
アシルグアニジンを代表する主なエステルはピラジン誘
導体のアミロライドであり、それはカリウム貯留性利尿
剤として治療に使用されている。アミロライド型のその
他の多数の化合物例えばジメチルアミロライドまたはエ
チルイソプロピルアミロライドは文献に記載されてい
る。
アシルグアニジンを代表する主なエステルはピラジン誘
導体のアミロライドであり、それはカリウム貯留性利尿
剤として治療に使用されている。アミロライド型のその
他の多数の化合物例えばジメチルアミロライドまたはエ
チルイソプロピルアミロライドは文献に記載されてい
る。
【００２０】
【化５】
【００２１】さらに、アミロライドの抗不整脈性質を示
す研究が開示されている（Circulation ７９，１２５７
−６３（１９８９））。しかし、抗不整脈剤として広く
使用するのに障害であるのは、この作用の顕著性が極く
僅かであるにすぎず、しかも降圧および塩分排泄性作用
を伴いそしてこれらの副作用が心臓不整脈の治療に望ま
しくないという点にある。
す研究が開示されている（Circulation ７９，１２５７
−６３（１９８９））。しかし、抗不整脈剤として広く
使用するのに障害であるのは、この作用の顕著性が極く
僅かであるにすぎず、しかも降圧および塩分排泄性作用
を伴いそしてこれらの副作用が心臓不整脈の治療に望ま
しくないという点にある。
【００２２】また、アミロライドの抗不整脈性質の指摘
は単離した動物心臓での実験でもなされた（Eur. Heart
J. ９（suppl. １）：１６７（１９８８）（アブスト
ラクトの書物））。例えば、ラット心臓において、人工
的に生起させた心室細動がアミロライドによって完全に
抑制されうることが見出された。前記アミロライド誘導
体のエチルイソプロピルアミロライドは、このモデルで
アミロライドよりも強力でさえあった。
は単離した動物心臓での実験でもなされた（Eur. Heart
J. ９（suppl. １）：１６７（１９８８）（アブスト
ラクトの書物））。例えば、ラット心臓において、人工
的に生起させた心室細動がアミロライドによって完全に
抑制されうることが見出された。前記アミロライド誘導
体のエチルイソプロピルアミロライドは、このモデルで
アミロライドよりも強力でさえあった。
【００２３】米国特許第５,０９１,３９４号（ＨＯＥ
８９／Ｆ ２８８）には基Ｒ(３)に相当する位置に水素
原子を担持しているベンゾイルグアニジンが記載されて
いる。
８９／Ｆ ２８８）には基Ｒ(３)に相当する位置に水素
原子を担持しているベンゾイルグアニジンが記載されて
いる。
【００２４】米国特許第３,７８０,０２７号には、構造
的に式Ｉの化合物と類似していて、商業的に入手しうる
ループ利尿剤例えばブメタニドから誘導されるアシルグ
アニジンが請求されている。強い塩利尿（salidiureti
c）活性が相応してこれらの化合物について報告されて
いる。
的に式Ｉの化合物と類似していて、商業的に入手しうる
ループ利尿剤例えばブメタニドから誘導されるアシルグ
アニジンが請求されている。強い塩利尿（salidiureti
c）活性が相応してこれらの化合物について報告されて
いる。
【００２５】従って、本発明化合物が所望されない不利
な塩利尿性質を有しないで、例えば酸素欠乏症の場合に
発揮される極めて良好な抗不整脈性質を有することは意
外であった。それらの薬理学的性質の結果として、該化
合物は梗塞予防および梗塞治療並びに狭心症治療のため
の心臓保護成分を有する抗不整脈製剤として非常に適し
ている。それらはまた虚血で生起される傷害特に虚血で
生起される心臓不整脈の発生における病態生理学的過程
を予防的に妨げるかまたは大いに減少させる。病理学上
の低酸素および虚血状態に対するそれらの保護作用のた
めに、式Ｉの本発明化合物は細胞性Ｎａ+／Ｈ+交換機序
の抑制の結果、虚血またはそれにより惹起される一次も
しくは二次性疾患により生ずる急性または慢性の全傷害
の治療製剤として使用されうる。これは例えば器官移植
のような外科的処置関与の際の製剤としてのそれらの使
用に関する。そこでは本発明化合物を、除去前または除
去中のドナーの器官および除去された器官を保護するた
めに、例えばそれを生理学的浴液中で処置または貯蔵中
並びにレシピエントの身体への移植中の両方の場合に使
用することができる。該化合物はまた例えば心臓血管お
よび末梢血管の血管形成外科関与の処置中における有用
な保護製剤でもある。虚血で惹起される損傷に対する保
護作用によって、該化合物はまた神経系特に中枢神経系
の虚血の治療用製剤としても適当である。例えばそれら
は発作または脳水腫の治療に適している。さらにまた、
式Ｉの本発明化合物はショック形態例えばアレルギー
性、心臓性、血液量減少性および細菌性ショックの治療
に適している。
な塩利尿性質を有しないで、例えば酸素欠乏症の場合に
発揮される極めて良好な抗不整脈性質を有することは意
外であった。それらの薬理学的性質の結果として、該化
合物は梗塞予防および梗塞治療並びに狭心症治療のため
の心臓保護成分を有する抗不整脈製剤として非常に適し
ている。それらはまた虚血で生起される傷害特に虚血で
生起される心臓不整脈の発生における病態生理学的過程
を予防的に妨げるかまたは大いに減少させる。病理学上
の低酸素および虚血状態に対するそれらの保護作用のた
めに、式Ｉの本発明化合物は細胞性Ｎａ+／Ｈ+交換機序
の抑制の結果、虚血またはそれにより惹起される一次も
しくは二次性疾患により生ずる急性または慢性の全傷害
の治療製剤として使用されうる。これは例えば器官移植
のような外科的処置関与の際の製剤としてのそれらの使
用に関する。そこでは本発明化合物を、除去前または除
去中のドナーの器官および除去された器官を保護するた
めに、例えばそれを生理学的浴液中で処置または貯蔵中
並びにレシピエントの身体への移植中の両方の場合に使
用することができる。該化合物はまた例えば心臓血管お
よび末梢血管の血管形成外科関与の処置中における有用
な保護製剤でもある。虚血で惹起される損傷に対する保
護作用によって、該化合物はまた神経系特に中枢神経系
の虚血の治療用製剤としても適当である。例えばそれら
は発作または脳水腫の治療に適している。さらにまた、
式Ｉの本発明化合物はショック形態例えばアレルギー
性、心臓性、血液量減少性および細菌性ショックの治療
に適している。
【００２６】さらに、式Ｉの本発明化合物は細胞増殖例
えば繊維芽細胞増殖および血管性平滑筋細胞の増殖に対
する強力な阻止作用を有することを特徴とする。すなわ
ち、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次または二次原因であ
る疾患のための有用な治療剤としてみなすことができ
る。従って、該化合物は抗アテローム性動脈硬化剤とし
て並びに遅発性の糖尿病合併症、癌、繊維症性疾患例え
ば肺繊維症、肝繊維症もしくは腎繊維症、器官肥大およ
び過形成特に前立腺過形成もしくは前立腺肥大に対する
剤として使用することができる。
えば繊維芽細胞増殖および血管性平滑筋細胞の増殖に対
する強力な阻止作用を有することを特徴とする。すなわ
ち、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次または二次原因であ
る疾患のための有用な治療剤としてみなすことができ
る。従って、該化合物は抗アテローム性動脈硬化剤とし
て並びに遅発性の糖尿病合併症、癌、繊維症性疾患例え
ば肺繊維症、肝繊維症もしくは腎繊維症、器官肥大およ
び過形成特に前立腺過形成もしくは前立腺肥大に対する
剤として使用することができる。
【００２７】本発明化合物は細胞性ナトリウム−プロト
ン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の活性阻害剤であ
る。この交互輸送機構は多くの疾患（本態性高血圧、ア
テローム性動脈硬化、糖尿病等）において、容易に測定
可能な細胞例えば赤血球、血小板または白血球中にさえ
生じている。従って、本発明化合物は例えばある種の形
態の高血圧症およびまたアテローム性動脈硬化症または
糖尿病、増殖性疾患等の測定および鑑別のための診断剤
としての使用において、優れている簡単な科学的ツール
として適当である。さらに、式Ｉの化合物は高血圧例え
ば本態性高血圧を防止するための予防治療にも適してい
る。
ン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の活性阻害剤であ
る。この交互輸送機構は多くの疾患（本態性高血圧、ア
テローム性動脈硬化、糖尿病等）において、容易に測定
可能な細胞例えば赤血球、血小板または白血球中にさえ
生じている。従って、本発明化合物は例えばある種の形
態の高血圧症およびまたアテローム性動脈硬化症または
糖尿病、増殖性疾患等の測定および鑑別のための診断剤
としての使用において、優れている簡単な科学的ツール
として適当である。さらに、式Ｉの化合物は高血圧例え
ば本態性高血圧を防止するための予防治療にも適してい
る。
【００２８】〔製剤の調製〕化合物Ｉを含有する製剤は
経口、非経口、静脈内、直腸または吸入投与されうる
が、好ましい投与は疾患の個々の種類による。化合物Ｉ
は獣またはヒトの医薬に適合するように、それ自体でま
たは製剤補助剤と一緒に使用されうる。
経口、非経口、静脈内、直腸または吸入投与されうる
が、好ましい投与は疾患の個々の種類による。化合物Ｉ
は獣またはヒトの医薬に適合するように、それ自体でま
たは製剤補助剤と一緒に使用されうる。
【００２９】所望の製剤に適した補助剤は当業者ならば
よく知っている。溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤化用
補助剤および他の活性化合物の外に、例えば賦形剤、抗
酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味調整剤、保存
剤、溶解剤または着色剤を使用することができる。
よく知っている。溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤化用
補助剤および他の活性化合物の外に、例えば賦形剤、抗
酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味調整剤、保存
剤、溶解剤または着色剤を使用することができる。
【００３０】経口投与形態では、活性化合物を経口用に
適した添加物例えば賦形剤、溶解剤または不活性希釈剤
と混合し次に慣用法で適当な投与形態例えば錠剤、コー
ティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、または水
性、アルコール性もしくは油性溶液にする。使用できる
不活性賦形剤としては例えばアラビアゴム、マグネシ
ア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、
グルコースまたはデンプン特にコーンスターチがある。
ここでの調製は乾湿の両顆粒として実施されうる。適当
な油性賦形剤または溶媒は、例えば植物性油または動物
性油例えばヒマワリ油もしくは魚肝油である。
適した添加物例えば賦形剤、溶解剤または不活性希釈剤
と混合し次に慣用法で適当な投与形態例えば錠剤、コー
ティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、または水
性、アルコール性もしくは油性溶液にする。使用できる
不活性賦形剤としては例えばアラビアゴム、マグネシ
ア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、
グルコースまたはデンプン特にコーンスターチがある。
ここでの調製は乾湿の両顆粒として実施されうる。適当
な油性賦形剤または溶媒は、例えば植物性油または動物
性油例えばヒマワリ油もしくは魚肝油である。
【００３１】皮下または静脈内投与では活性化合物を、
所望によりこの目的に慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤
またはその他の補助剤を用いて溶液、懸濁液または乳液
にする。適当な溶媒は例えば水、生理食塩溶液またはア
ルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロー
ル、およびまた糖溶液例えばグルコースもしくはマンニ
トール溶液あるいはまた前記の種々の溶媒の混合物であ
る。
所望によりこの目的に慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤
またはその他の補助剤を用いて溶液、懸濁液または乳液
にする。適当な溶媒は例えば水、生理食塩溶液またはア
ルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロー
ル、およびまた糖溶液例えばグルコースもしくはマンニ
トール溶液あるいはまた前記の種々の溶媒の混合物であ
る。
【００３２】エーロゾルまたはスプレー形態での投与に
適当な製剤は例えば、薬学的に許容しうる溶媒特にエタ
ノールまたは水またはこれら溶媒の混合物中に入れた式
Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。また
必要により、該製剤はさらにその他の製薬補助剤例えば
界面活性剤、乳化剤および安定剤並びに噴射ガスを含有
することもできる。このような製剤は活性化合物を通
常、約０.１〜１０重量％特に約０.３〜３重量％の濃度
で含有する。
適当な製剤は例えば、薬学的に許容しうる溶媒特にエタ
ノールまたは水またはこれら溶媒の混合物中に入れた式
Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。また
必要により、該製剤はさらにその他の製薬補助剤例えば
界面活性剤、乳化剤および安定剤並びに噴射ガスを含有
することもできる。このような製剤は活性化合物を通
常、約０.１〜１０重量％特に約０.３〜３重量％の濃度
で含有する。
【００３３】投与すべき式Ｉの活性化合物の量および投
与頻度は用いる化合物の効力および作用期間、さらに治
療すべき疾患の種類および重度並びに治療すべき哺乳動
物の性、年令、重量および個々の反応性に左右される。
与頻度は用いる化合物の効力および作用期間、さらに治
療すべき疾患の種類および重度並びに治療すべき哺乳動
物の性、年令、重量および個々の反応性に左右される。
【００３４】平均して、約７５kgの患者の場合の式Ｉの
化合物の１日当たりの用量は体重１kgにつき少なくとも
０.００１mg好ましくは０.０１〜１０mgより好ましくは
１mgである。疾患の急性発現では例えば心臓性梗塞に罹
患した直後では、より多くの特により多くの頻度での投
与量、例えば１日当たり４回までの個別用量が必要とさ
れうる。特に、例えば集中介護病棟の梗塞患者の場合に
静脈内投与する際には、１日当たり２００mgまでが必要
とされうる。
化合物の１日当たりの用量は体重１kgにつき少なくとも
０.００１mg好ましくは０.０１〜１０mgより好ましくは
１mgである。疾患の急性発現では例えば心臓性梗塞に罹
患した直後では、より多くの特により多くの頻度での投
与量、例えば１日当たり４回までの個別用量が必要とさ
れうる。特に、例えば集中介護病棟の梗塞患者の場合に
静脈内投与する際には、１日当たり２００mgまでが必要
とされうる。
【００３５】実験 安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）からベンゾイルグアニジン
(Ｉ)を製造するための一般的方法 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを無水テトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)６０ml中に溶解または懸濁し、次にカル
ボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）で処
理する。室温で２時間撹拌した後に、グアニジン２.９
５ｇ（０.０５モル）をこの反応溶液中に入れる。一夜
撹拌した後に、ＴＨＦを減圧下（Rotavapor）で留去
し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH６
〜７に調整しそして対応するベンゾイルグアニジン（式
Ｉ）を濾去する。こうして得られたベンゾイルグアニジ
ンは水性またはメタノール性塩酸またはその他の薬理学
的に許容しうる酸での処理によって対応する塩に変換さ
れうる。
(Ｉ)を製造するための一般的方法 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを無水テトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)６０ml中に溶解または懸濁し、次にカル
ボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）で処
理する。室温で２時間撹拌した後に、グアニジン２.９
５ｇ（０.０５モル）をこの反応溶液中に入れる。一夜
撹拌した後に、ＴＨＦを減圧下（Rotavapor）で留去
し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH６
〜７に調整しそして対応するベンゾイルグアニジン（式
Ｉ）を濾去する。こうして得られたベンゾイルグアニジ
ンは水性またはメタノール性塩酸またはその他の薬理学
的に許容しうる酸での処理によって対応する塩に変換さ
れうる。
【００３６】
実施例１
【化６】
【００３７】３−クロロ−５−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジン塩酸塩：無色結晶、融点２３０℃。 合成経路： ａ） １０〜１５℃で水中における重亜硫酸ナトリウム
および一定のpH８〜９（ＮａＯＨ、ガラス電極）を用い
て３−クロロ−５−クロロスルホニル安息香酸を還元し
て３−クロロ−５−カルボキシベンゼンスルフィン酸に
し、ＨＣｌで酸性化し次に白色沈殿を濾去する。 ｂ） 水中でＮａＯＨ２当量を用いてａ）からジナトリ
ウム３−クロロ−５−カルボキシベンゼンスルフィネー
トを得、蒸発させ、アセトン中に懸濁し次に結晶を濾去
する。白色結晶、融点＞３００℃。 ｃ） ＤＭＦでヨウ化メチル１当量を用いてｂ）から８
０℃／８時間でメチル３−クロロ−５−メチルスルホニ
ルベンゾエートを得、溶媒を留去し、酢酸エチル／トル
エン混合物（１：３）によるシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィーにかける。無色結晶、融点７５℃。 ｄ） ｃ）からアルカリ加水分解によって３−クロロ−
５−メチルスルホニル安息香酸を得次いでＨＣｌで酸性
化する。白色結晶性粉末、融点２１４℃。 ｅ） ｄ）から一般的方法（前記参照）によって３−ク
ロロ−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸
塩を得る。無色結晶、融点２３０℃。
イルグアニジン塩酸塩：無色結晶、融点２３０℃。 合成経路： ａ） １０〜１５℃で水中における重亜硫酸ナトリウム
および一定のpH８〜９（ＮａＯＨ、ガラス電極）を用い
て３−クロロ−５−クロロスルホニル安息香酸を還元し
て３−クロロ−５−カルボキシベンゼンスルフィン酸に
し、ＨＣｌで酸性化し次に白色沈殿を濾去する。 ｂ） 水中でＮａＯＨ２当量を用いてａ）からジナトリ
ウム３−クロロ−５−カルボキシベンゼンスルフィネー
トを得、蒸発させ、アセトン中に懸濁し次に結晶を濾去
する。白色結晶、融点＞３００℃。 ｃ） ＤＭＦでヨウ化メチル１当量を用いてｂ）から８
０℃／８時間でメチル３−クロロ−５−メチルスルホニ
ルベンゾエートを得、溶媒を留去し、酢酸エチル／トル
エン混合物（１：３）によるシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィーにかける。無色結晶、融点７５℃。 ｄ） ｃ）からアルカリ加水分解によって３−クロロ−
５−メチルスルホニル安息香酸を得次いでＨＣｌで酸性
化する。白色結晶性粉末、融点２１４℃。 ｅ） ｄ）から一般的方法（前記参照）によって３−ク
ロロ−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸
塩を得る。無色結晶、融点２３０℃。
【００３８】実施例２
【化７】
【００３９】３,４−ジメチル−５−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩：無色結晶、融点２８８
℃。 合成経路： ａ） 実施例１、ａ）と類似の方法で５−クロロスルホ
ニル−３,４−ジメチルベンゾイル安息香酸から重亜硫
酸ナトリウムによる還元で２,３−ジメチル−５−カル
ボキシベンゼンスルフィン酸を得る。白色結晶、融点２
１３℃。 ｂ） 実施例１、ｂ）と類似の方法で２,３−ジメチル
−５−カルボキシベンゼンスルフィン酸からジナトリウ
ム２,３−ジメチル−５−カルボキシベンゼンスルフィ
ネートを得る。無色結晶、融点＞３２０℃。 ｃ） 実施例１、ｃ）と類似の方法でジナトリウム２,
３−ジメチル−５−カルボキシベンゼンスルフィネート
からメチル３,４−ジメチル−５−メチルスルホニルベ
ンゾエートを得る。無色結晶、融点１０２℃。 ｄ） 実施例１、ｄ）と類似の方法でメチル３,４−ジ
メチル−５−メチルスルホニルベンゾエートから３,４
−ジメチル−５−メチルスルホニル安息香酸を得る。エ
タノールから無色結晶として得られる。融点２２４℃。 ｅ） 一般的方法に従って３,４−ジメチル−５−メチ
ルスルホニル安息香酸から３,４−ジメチル−５−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得る。無色
結晶、融点２８８℃。
ベンゾイルグアニジン塩酸塩：無色結晶、融点２８８
℃。 合成経路： ａ） 実施例１、ａ）と類似の方法で５−クロロスルホ
ニル−３,４−ジメチルベンゾイル安息香酸から重亜硫
酸ナトリウムによる還元で２,３−ジメチル−５−カル
ボキシベンゼンスルフィン酸を得る。白色結晶、融点２
１３℃。 ｂ） 実施例１、ｂ）と類似の方法で２,３−ジメチル
−５−カルボキシベンゼンスルフィン酸からジナトリウ
ム２,３−ジメチル−５−カルボキシベンゼンスルフィ
ネートを得る。無色結晶、融点＞３２０℃。 ｃ） 実施例１、ｃ）と類似の方法でジナトリウム２,
３−ジメチル−５−カルボキシベンゼンスルフィネート
からメチル３,４−ジメチル−５−メチルスルホニルベ
ンゾエートを得る。無色結晶、融点１０２℃。 ｄ） 実施例１、ｄ）と類似の方法でメチル３,４−ジ
メチル−５−メチルスルホニルベンゾエートから３,４
−ジメチル−５−メチルスルホニル安息香酸を得る。エ
タノールから無色結晶として得られる。融点２２４℃。 ｅ） 一般的方法に従って３,４−ジメチル−５−メチ
ルスルホニル安息香酸から３,４−ジメチル−５−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得る。無色
結晶、融点２８８℃。
【００４０】実施例３
【化８】
【００４１】一般的方法に従って３,４−ジメチル−５
−スルファモイル安息香酸から３,４−ジメチル−５−
スルファモイルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得る。無
色結晶、融点２７０℃。
−スルファモイル安息香酸から３,４−ジメチル−５−
スルファモイルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得る。無
色結晶、融点２７０℃。
【００４２】
【化９】
【００４３】５−（１−ブチルスルファモイル）−３,
４−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩は、３,４−
ジクロロ安息香酸をクロロスルホン酸と１４０〜１６０
℃で反応させて３,４−ジクロロ−５−クロロスルホニ
ル安息香酸（融点２０３℃）を調製し、それをＮ−ブチ
ルアミンと反応させて５−（１−ブチルスルファモイ
ル）−３,４−ジクロロ安息香酸（融点１６０〜１６５
℃）を得次いでそれをカルボニルジイミダゾールで活性
化してグアニジンと反応させそしてＨＣｌで処理して５
−（１−ブチルスルファモイル）−３,４−ジクロロベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩にすることにより得られる。
融点１４０〜１４５℃。
４−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩は、３,４−
ジクロロ安息香酸をクロロスルホン酸と１４０〜１６０
℃で反応させて３,４−ジクロロ−５−クロロスルホニ
ル安息香酸（融点２０３℃）を調製し、それをＮ−ブチ
ルアミンと反応させて５−（１−ブチルスルファモイ
ル）−３,４−ジクロロ安息香酸（融点１６０〜１６５
℃）を得次いでそれをカルボニルジイミダゾールで活性
化してグアニジンと反応させそしてＨＣｌで処理して５
−（１−ブチルスルファモイル）−３,４−ジクロロベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩にすることにより得られる。
融点１４０〜１４５℃。
【００４４】実施例５
【化１０】 ５−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファモイル−３,４
−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩は、３,４−ジ
クロロ−５−クロロスルホニル安息香酸をＮ−メチルベ
ンジルアミンと反応させて５−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルスルファモイル−３,４−ジクロロベンズアミド（融
点１５５〜１６０℃）を得次いで一般的方法（前記参
照）に従って反応を行うことにより得られる。無色結
晶、融点１８５〜１９０℃。
−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩は、３,４−ジ
クロロ−５−クロロスルホニル安息香酸をＮ−メチルベ
ンジルアミンと反応させて５−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルスルファモイル−３,４−ジクロロベンズアミド（融
点１５５〜１６０℃）を得次いで一般的方法（前記参
照）に従って反応を行うことにより得られる。無色結
晶、融点１８５〜１９０℃。
【００４５】実施例６
【化１１】 ３,４−ジクロロ−５−スルファモイルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩（無色結晶性物質、融点２３４〜２３６
℃）は一般的方法（前記参照）に従って３,４−ジクロ
ロ−５−スルファモイル安息香酸から得られる。
ニジン塩酸塩（無色結晶性物質、融点２３４〜２３６
℃）は一般的方法（前記参照）に従って３,４−ジクロ
ロ−５−スルファモイル安息香酸から得られる。
【００４６】実施例７
【化１２】 ３,４−ジクロロ−５−メチルスルホニルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩（無色結晶、融点２３６〜２４０℃）
は、３,４−ジクロロ−５−クロロスルホニル安息香酸
から出発して亜硫酸で還元することによりジナトリウム
２,３−ジクロロ−５−カルボキシベンゼンスルフィネ
ート（融点＞３００℃）を得、それを過剰のヨウ化メチ
ルと反応させてメチル３,４−ジクロロ−５−メチルス
ルホニルベンゾエートを得、それを加水分解して３,４
−ジクロロ−５−メチルスルホニル安息香酸（１９６〜
１９９℃）を得次いで一般的方法に従って反応を行うこ
とにより得られる。
アニジン塩酸塩（無色結晶、融点２３６〜２４０℃）
は、３,４−ジクロロ−５−クロロスルホニル安息香酸
から出発して亜硫酸で還元することによりジナトリウム
２,３−ジクロロ−５−カルボキシベンゼンスルフィネ
ート（融点＞３００℃）を得、それを過剰のヨウ化メチ
ルと反応させてメチル３,４−ジクロロ−５−メチルス
ルホニルベンゾエートを得、それを加水分解して３,４
−ジクロロ−５−メチルスルホニル安息香酸（１９６〜
１９９℃）を得次いで一般的方法に従って反応を行うこ
とにより得られる。
【００４７】実施例８
【化１３】 ３−クロロ−４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−５−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融
点２２２〜２２４℃）は、メチル３,４−ジクロロ−５
−メチルスルホニルベンゾエートから出発して、オート
クレーブ中でジエチルアミンと反応（１６０℃、１２時
間）させ次にアルカリ加水分解に付して３−クロロ−４
−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−５−メチルスルホニル安息
香酸（融点１１５〜１１７℃）を得そして一般的方法
（前記参照）に従ってグアニジンとの反応を行うことに
より得られる。
スルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融
点２２２〜２２４℃）は、メチル３,４−ジクロロ−５
−メチルスルホニルベンゾエートから出発して、オート
クレーブ中でジエチルアミンと反応（１６０℃、１２時
間）させ次にアルカリ加水分解に付して３−クロロ−４
−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−５−メチルスルホニル安息
香酸（融点１１５〜１１７℃）を得そして一般的方法
（前記参照）に従ってグアニジンとの反応を行うことに
より得られる。
【００４８】実施例９
【化１４】 ３−クロロ−５−メチルスルホニル−４−フェノキシベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２７１〜２
７４℃）は、メチル３,４−ジクロロ−５−メチルスル
ホニルベンゾエートから出発して、ＤＭＦ中でフェノー
ルおよび炭酸カリウムと反応（８０℃、６.５時間）さ
せ次にアルカリ加水分解に付して３−クロロ−５−メチ
ルスルホニル−４−フェノキシ安息香酸（融点２１０〜
２１２℃）を得そして一般的方法（前記参照）に従って
グアニジンと反応させることにより得られる。
ンゾイルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２７１〜２
７４℃）は、メチル３,４−ジクロロ−５−メチルスル
ホニルベンゾエートから出発して、ＤＭＦ中でフェノー
ルおよび炭酸カリウムと反応（８０℃、６.５時間）さ
せ次にアルカリ加水分解に付して３−クロロ−５−メチ
ルスルホニル−４−フェノキシ安息香酸（融点２１０〜
２１２℃）を得そして一般的方法（前記参照）に従って
グアニジンと反応させることにより得られる。
【００４９】実施例１０
【化１５】 ３−クロロ−５−メチルスルホニル−４−フェニルチオ
ベンゾイルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２２８〜
２３０℃）はメチル３,４−ジクロロ−５−メチルスル
ホニルベンゾエートから出発して、ＤＭＦでチオフェノ
ールおよび炭酸カリウムと反応（１２０℃、６.５時
間）させ次にアルカリ加水分解に付して３−クロロ−５
−メチルスルホニル−４−フェニルチオ安息香酸（融点
２３１〜２３３℃）を得そして一般的方法（前記参照）
に従ってグアニジンと反応させることにより得られる。
ベンゾイルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２２８〜
２３０℃）はメチル３,４−ジクロロ−５−メチルスル
ホニルベンゾエートから出発して、ＤＭＦでチオフェノ
ールおよび炭酸カリウムと反応（１２０℃、６.５時
間）させ次にアルカリ加水分解に付して３−クロロ−５
−メチルスルホニル−４−フェニルチオ安息香酸（融点
２３１〜２３３℃）を得そして一般的方法（前記参照）
に従ってグアニジンと反応させることにより得られる。
【００５０】実施例１１
【化１６】 ３−ベンジルスルホニル−４,５−ジクロロベンゾイル
グアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２６２℃）はジナト
リウム２,３−ジクロロ−５−カルボキシベンゼンスル
ホネートをＤＭＦ中でベンジルクロライド２当量と反応
（８０℃、５時間）させ次に酸加水分解（２０％ＨＣｌ
水溶液、氷酢酸中、３時間還流）に付して５−ベンジル
スルホニル−３,４−ジクロロ安息香酸（融点１８３
℃）を得次いで一般的方法に従ってグアニジンと反応さ
せることにより得られる。
グアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２６２℃）はジナト
リウム２,３−ジクロロ−５−カルボキシベンゼンスル
ホネートをＤＭＦ中でベンジルクロライド２当量と反応
（８０℃、５時間）させ次に酸加水分解（２０％ＨＣｌ
水溶液、氷酢酸中、３時間還流）に付して５−ベンジル
スルホニル−３,４−ジクロロ安息香酸（融点１８３
℃）を得次いで一般的方法に従ってグアニジンと反応さ
せることにより得られる。
【００５１】実施例１２
【化１７】 ４−（１−ブチルアミノ）−３−クロロ−５−メチルス
ルホニルベンゾイルグアニジンジ塩酸塩（無色結晶、融
点２００℃）は３,４−ジクロロ−５−メチルスルホニ
ル安息香酸（融点２１５〜２２０℃）から出発して、オ
ートクレーブ中でｎ−ブチルアミンと反応（１４０℃、
１２時間）させて４−（１−ブチルアミノ）−３−クロ
ロ−５−メチルスルホニル安息香酸（融点１５５〜１６
０℃）を得、それを前記方法（前記参照）に従ってグア
ニジンと反応させることにより得られる。
ルホニルベンゾイルグアニジンジ塩酸塩（無色結晶、融
点２００℃）は３,４−ジクロロ−５−メチルスルホニ
ル安息香酸（融点２１５〜２２０℃）から出発して、オ
ートクレーブ中でｎ−ブチルアミンと反応（１４０℃、
１２時間）させて４−（１−ブチルアミノ）−３−クロ
ロ−５−メチルスルホニル安息香酸（融点１５５〜１６
０℃）を得、それを前記方法（前記参照）に従ってグア
ニジンと反応させることにより得られる。
【００５２】実施例１３
【化１８】 ４−アミノ−３−クロロ−５−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジンジ塩酸塩（無色結晶、融点２７０℃）は
４−アミノ−３−クロロ−５−メチルスルホニル安息香
酸（融点２５５〜２６１℃）から出発して、前記方法
（前記参照）に従ってグアニジンと反応させることによ
り得られる。
イルグアニジンジ塩酸塩（無色結晶、融点２７０℃）は
４−アミノ−３−クロロ−５−メチルスルホニル安息香
酸（融点２５５〜２６１℃）から出発して、前記方法
（前記参照）に従ってグアニジンと反応させることによ
り得られる。
【００５３】実施例１４
【化１９】 ３−クロロ−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）
−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
（無色結晶、融点２６１℃）はメチル３,４−ジクロロ
−５−メチルスルホニルベンゾエートから出発して、Ｄ
ＭＦ中で２,２,２−トリフルオロエタノールおよび炭酸
カリウムと反応（１００℃、６時間）させ次にアルカリ
加水分解に付して３−クロロ−４−（２,２,２−トリフ
ルオロエトキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸（融
点２１４〜２２０℃）を得、それを前記方法（前記参
照）に従ってグアニジンと反応させることにより得られ
る。
−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
（無色結晶、融点２６１℃）はメチル３,４−ジクロロ
−５−メチルスルホニルベンゾエートから出発して、Ｄ
ＭＦ中で２,２,２−トリフルオロエタノールおよび炭酸
カリウムと反応（１００℃、６時間）させ次にアルカリ
加水分解に付して３−クロロ−４−（２,２,２−トリフ
ルオロエトキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸（融
点２１４〜２２０℃）を得、それを前記方法（前記参
照）に従ってグアニジンと反応させることにより得られ
る。
【００５４】実施例１５
【化２０】 ３−スルファモイル−５−トリフルオロメチルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２３５〜２３８
℃）は、３−トリフルオロメチル安息香酸をニトロ化
（２０％発煙硫酸中の１００％ ＨＮＯ3、室温で３時
間）による反応に付して５−ニトロ−３−トリフルオロ
メチル安息香酸（融点１２６〜１２９℃）を得、次に接
触水添（エタノール中の酸化白金（IV）、室温、１気
圧）して５−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸
（融点１３３〜１３７℃）を得、それをメーヤワイン
（Meerwein）反応に付して５−クロロスルホニル−３−
トリフルオロメチル安息香酸（融点１４４〜１４７℃）
を得、アンモニア水溶液（２５％、室温で１４時間）と
反応させて５−スルファモイル−３−トリフルオロメチ
ル安息香酸（融点２３５〜２４０℃）を得次に前記方法
（前記参照）に従ってグアニジンと反応させることによ
り得られる。
ルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２３５〜２３８
℃）は、３−トリフルオロメチル安息香酸をニトロ化
（２０％発煙硫酸中の１００％ ＨＮＯ3、室温で３時
間）による反応に付して５−ニトロ−３−トリフルオロ
メチル安息香酸（融点１２６〜１２９℃）を得、次に接
触水添（エタノール中の酸化白金（IV）、室温、１気
圧）して５−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸
（融点１３３〜１３７℃）を得、それをメーヤワイン
（Meerwein）反応に付して５−クロロスルホニル−３−
トリフルオロメチル安息香酸（融点１４４〜１４７℃）
を得、アンモニア水溶液（２５％、室温で１４時間）と
反応させて５−スルファモイル−３−トリフルオロメチ
ル安息香酸（融点２３５〜２４０℃）を得次に前記方法
（前記参照）に従ってグアニジンと反応させることによ
り得られる。
【００５５】実施例１６
【化２１】 ３−アミノ−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ンジ塩酸塩（無色結晶、融点２６４℃）は、３−メチル
スルホニル安息香酸をニトロ化（２０％発煙硫酸中の１
００％ ＨＮＯ3、室温で３時間）による反応に付して５
−ニトロ−３−メチルスルホニル安息香酸（融点２１８
〜２２０℃）を得、次に接触水添（メタノール中のラネ
−ニッケル、室温、１気圧）して５−アミノ−３−メチ
ルスルホニル安息香酸（融点３００〜３１０℃）を得、
次に前記方法（前記参照）に従ってグアニジンと反応さ
せることにより得られる。
ンジ塩酸塩（無色結晶、融点２６４℃）は、３−メチル
スルホニル安息香酸をニトロ化（２０％発煙硫酸中の１
００％ ＨＮＯ3、室温で３時間）による反応に付して５
−ニトロ−３−メチルスルホニル安息香酸（融点２１８
〜２２０℃）を得、次に接触水添（メタノール中のラネ
−ニッケル、室温、１気圧）して５−アミノ−３−メチ
ルスルホニル安息香酸（融点３００〜３１０℃）を得、
次に前記方法（前記参照）に従ってグアニジンと反応さ
せることにより得られる。
【００５６】実施例１７
【化２２】 ３−アミノ−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジンジ塩酸塩（無色結晶、融点２７９〜２８
１℃）は、４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸
をニトロ化（２０％発煙硫酸中の１００％ ＨＮＯ3、９
０〜１００℃で４時間）による反応に付して４−クロロ
−５−ニトロ−３−メチルスルホニル安息香酸（融点１
９０〜１９４℃）を得、それを重亜硫酸ナトリウムで還
元して（１時間、水中で１００℃）５−アミノ−４−ク
ロロ−３−メチルスルホニル安息香酸（融点２６５〜２
６７℃）を得、次に前記方法（前記参照）に従ってグア
ニジンと反応させることにより得られる。
イルグアニジンジ塩酸塩（無色結晶、融点２７９〜２８
１℃）は、４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸
をニトロ化（２０％発煙硫酸中の１００％ ＨＮＯ3、９
０〜１００℃で４時間）による反応に付して４−クロロ
−５−ニトロ−３−メチルスルホニル安息香酸（融点１
９０〜１９４℃）を得、それを重亜硫酸ナトリウムで還
元して（１時間、水中で１００℃）５−アミノ−４−ク
ロロ−３−メチルスルホニル安息香酸（融点２６５〜２
６７℃）を得、次に前記方法（前記参照）に従ってグア
ニジンと反応させることにより得られる。
【００５７】実施例１８
【化２３】 ３−シアノ−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩（無色〜僅かに黄色の結晶、融点２７５〜２７
８℃（分解））は、シアン化銅（Ｉ）による３−アミノ
−５−メチルスルホニル安息香酸のサンドマイヤー（Sa
ndmeyer）反応により３−シアノ−５−メチルスルホニ
ル安息香酸（融点２２６〜２２８℃）を得次いでこれを
前記方法（前記参照）に従ってグアニジンと反応させる
ことにより得られる。
ン塩酸塩（無色〜僅かに黄色の結晶、融点２７５〜２７
８℃（分解））は、シアン化銅（Ｉ）による３−アミノ
−５−メチルスルホニル安息香酸のサンドマイヤー（Sa
ndmeyer）反応により３−シアノ−５−メチルスルホニ
ル安息香酸（融点２２６〜２２８℃）を得次いでこれを
前記方法（前記参照）に従ってグアニジンと反応させる
ことにより得られる。
【００５８】実施例１９
【化２４】 ３−クロロ−４−メチル−５−スルファモイルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２５６〜２５９
℃）は、３−クロロ−４−メチル−５−スルファモイル
安息香酸から前記方法（前記参照）に従ってグアニジン
と反応させることにより得られる。
ルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２５６〜２５９
℃）は、３−クロロ−４−メチル−５−スルファモイル
安息香酸から前記方法（前記参照）に従ってグアニジン
と反応させることにより得られる。
【００５９】実施例２０
【化２５】 ３−ジメチルアミノ−５−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２７８〜２９０℃
（分解））は、３−アミノ−５−メチルスルホニル安息
香酸をＤＭＦ／炭酸カリウム中でヨウ化メチルと反応
（６時間、７０℃）させ次に加水分解して３−ジメチル
アミノ−５−メチルスルホニル安息香酸（融点２００〜
２０３℃）にし、それを前記方法（前記参照）に従って
グアニジンと反応させることにより得られる。
グアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２７８〜２９０℃
（分解））は、３−アミノ−５−メチルスルホニル安息
香酸をＤＭＦ／炭酸カリウム中でヨウ化メチルと反応
（６時間、７０℃）させ次に加水分解して３−ジメチル
アミノ−５−メチルスルホニル安息香酸（融点２００〜
２０３℃）にし、それを前記方法（前記参照）に従って
グアニジンと反応させることにより得られる。
【００６０】実施例２１
【化２６】 ３−クロロ−４−（４−クロロベンジルアミノ）−５−
メチルスルホニルグアニジン塩酸塩は前記方法に従って
３−クロロ−４−（４−クロロベンジルアミノ）−５−
メチルスルホニル安息香酸およびグアニジンから得られ
る。無色結晶、融点２０９〜２１９℃。
メチルスルホニルグアニジン塩酸塩は前記方法に従って
３−クロロ−４−（４−クロロベンジルアミノ）−５−
メチルスルホニル安息香酸およびグアニジンから得られ
る。無色結晶、融点２０９〜２１９℃。
【００６１】実施例２２
【化２７】 ３−（２,５−ジメトキシ−４−メチルフェニルスルホ
ニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン
塩酸塩は、前記方法に従って３−（２,５−ジメトキシ
−４−メチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロ
メチル安息香酸およびグアニジンが得られる。無色結
晶、融点１７４℃。
ニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン
塩酸塩は、前記方法に従って３−（２,５−ジメトキシ
−４−メチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロ
メチル安息香酸およびグアニジンが得られる。無色結
晶、融点１７４℃。
【００６２】実施例２３
【化２８】 ４−アニリノ−３−クロロ−５−メチルスルホニルベン
ゾイルグアニジン塩酸塩は前記方法に従って４−アニリ
ノ−３−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸および
グアニジンから得られる。無色結晶、融点１７４℃。
ゾイルグアニジン塩酸塩は前記方法に従って４−アニリ
ノ−３−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸および
グアニジンから得られる。無色結晶、融点１７４℃。
【００６３】４−アニリノ−３−クロロ−５−メチルス
ルホニル安息香酸（融点１８７〜１８９℃）は １． メチル３,４−ジクロロ−５−メチルスルホニル
ベンゾエートを過剰のアニリン中において１２０℃で８
〜１０時間加熱し、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで処理す
ることによりメチル４−アニリノ−３−クロロ−５−メ
チルスルホニルベンゾエート（融点１６５〜１６９℃）
を除去し次に ２． メチル４−アニリノ−３−クロロ−５−メチルス
ルホニルベンゾエートをメタノール性／水性ＮａＯＨで
加水分解し、溶媒混合物を留去後に残留物を２Ｎ ＨＣ
ｌで処理することによって得られる。
ルホニル安息香酸（融点１８７〜１８９℃）は １． メチル３,４−ジクロロ−５−メチルスルホニル
ベンゾエートを過剰のアニリン中において１２０℃で８
〜１０時間加熱し、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで処理す
ることによりメチル４−アニリノ−３−クロロ−５−メ
チルスルホニルベンゾエート（融点１６５〜１６９℃）
を除去し次に ２． メチル４−アニリノ−３−クロロ−５−メチルス
ルホニルベンゾエートをメタノール性／水性ＮａＯＨで
加水分解し、溶媒混合物を留去後に残留物を２Ｎ ＨＣ
ｌで処理することによって得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/155 ＡＤＰ ＡＤＵ 31/18 ＡＢＰ 8413−4Ｃ ＡＢＳ ＡＣＶ 31/275 ＡＣＳ Ｃ０７Ｃ 311/37 7419−4Ｈ 311/39 7419−4Ｈ 323/65 7419−4Ｈ (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国デー−6000フランクフル ト・アム・マイン．ラウエンターラーヴエ ーク11 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−6236エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−6364フロールシユ タト．アム・レーマーカステル９ (72)発明者 ハインリヒ・エングラート ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム・ アム・タウヌス．シユトルムシユトラーセ 13 (72)発明者 フローリアン・ラング ドイツ連邦共和国デー−7778マルクドル フ．レープハルデ12
Claims (10)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ(１)はＲ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−
であり、ここでｍは０、１または２であり、 Ｒ(４)およびＲ(５)はＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−
アルケニルまたは−Ｃ nＨ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは０、
１、２、３または４であり、Ｒ(７)はＣ5〜Ｃ7−シクロ
アルキルであるかまたは、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ
(９)（ここでＲ(８)およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−
アルキルである）からなる群より選択される置換基１〜
３個によって置換されているフェニルである｝であり、 Ｒ(５)はまたＨの意味も有し、 Ｒ(６)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、またはＲ
(５)およびＲ(６)は一緒になって４または５個のメチレ
ン基であることができ、そのうちの１つのＣＨ2基は
Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって
置き換えることができ、 Ｒ(２)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
Ｏ−（ＣＨ2)mＣpＦ2p +1または−Ｘ−Ｒ(１０)であり、
ここでｍは０または１であり、 ｐは１、２または３であり、 ＸはＯ、ＳまたはＮＲ(１１)であり、 Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロ
アルキル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチ
ルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)｛ここでｎは０、１、
２、３または４でありそしてＲ(１２)は置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ(８)Ｒ(９)（ここでＲ(８)およびＲ(９)はＨまたは
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである）からなる群より選択される
置換基１〜３個で置換されているフェニルである｝であ
り、 Ｒ(１１)はＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、またはＲ
(１０)およびＲ(１１)は一緒になって４または５個のメ
チレン基であることができ、そのうちの１つのＣＨ2基
はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによっ
て置き換えることができ、 Ｒ(３)はＲ(１)と同じ定義を有するか、またはＣ1〜Ｃ6
−アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｘ−Ｒ(１０)であり、ここ
でＸはＯ、ＳまたはＮＲ(１１)であり、 Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロ
アルキル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチ
ルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)｛ここでｎは０〜４であ
りそしてＲ(１２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)
（ここでＲ(８)およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アル
キルである）からなる群より選択される置換基１〜３個
で置換されているフェニルである｝であり、Ｒ(１１)は
ＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、 Ｒ(１０)およびＲ(１１)はまた一緒になって４または５
個のメチレン基であることができかつ１つのＣＨ2基は
Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって
置き換えることができる〕で表されるベンゾイルグアニ
ジンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩〔但し、同時
に、 Ｒ(１)がＲ(４)−ＳＯm（ここでｍ＝０〜２）またはＲ
(５)Ｒ(６)ＮＳＯ2−であり、 Ｒ(２)がハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルでありそしてＲ
(３)が−ＮＲ(１０)Ｒ(１１)である化合物は除外す
る〕。 - 【請求項２】 Ｒ(１)がＲ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ
(６)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでｍは０、１または２で
あり、 Ｒ(４)はメチルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは
０または１であり、Ｒ（７）は置換されていないかまた
はＣｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より
選択される置換基１〜３個によって置換されているフェ
ニルである｝であり、 Ｒ(５)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリルまたは−Ｃn
Ｈ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは０、１、２または３であり、
Ｒ(７)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（ここでＲ(８)
およびＲ(９)はＨまたはメチルである）からなる群より
選択される置換基１〜３個によって置換されているフェ
ニルである｝であり、 Ｒ(６)はＨまたはメチルであり、またはＲ(５)およびＲ
(６)は一緒になって４または５個のメチレン基であるこ
とができ、そのうちの１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−Ｃ
Ｈ3またはＮ−ベンジルによって置き換えることがで
き、 Ｒ(２)が水素、Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3または−Ｘ−Ｒ(１０)で
あり、ここでＸはＯ、ＳまたはＮＲ(１１)であり、 Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは−ＣnＨ2n−
Ｒ(１２)｛ここで酸素または硫黄の意味を有するＸの場
合のｎは０であり、そしてＮＲ(１１)の意味を有するＸ
の場合のｎは０または１であり、そしてＲ(１２)は置換
されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびメチルか
らなる群より選択される置換基１〜３個によって置換さ
れているフェニルである）であり、 Ｒ(１１)は水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、 Ｒ(１０)およびＲ(１１)はまた一緒になって４または５
個のメチレン基であることができ、１つのＣＨ2基は
Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置き換
えることができ、 Ｒ(３)がメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、Ｆ、Ｃｌまたは−Ｘ−Ｒ(１０)であり、ここでＸは
Ｏ、ＳまたはＮＲ(１１)であり、 Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは−ＣnＨ2n−
Ｒ(１２)｛ここでｎは０または１であり、Ｒ(１２)は置
換されていないかまたはＣｌ、ＣＦ3、メチルおよびメ
トキシからなる群より選択される置換基１〜３個で置換
されているフェニルである）であり、Ｒ(１１)は水素ま
たはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、 Ｒ(１０)およびＲ(１１)はまた一緒になって４または５
個のメチレン基であることができる、請求項１記載の化
合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項３】 Ｒ(１)がＲ(４)−ＳＯ2−またはＲ(５)
Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでＲ(４)はメチルであ
り、 Ｒ(５)およびＲ(６)は水素であり、 Ｒ(２)が水素、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3またはＸ−Ｒ(１０)
であり、ここでＸは酸素またはＮ−Ｒ(１１)であり、 Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは−ＣnＨ2n−
Ｒ(１２)（ここでｎ＝０または１、Ｒ(１２)は置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌおよびメチルからなる群より
選択される置換基１つによって置換されているフェニル
である）であり、 Ｒ(１１)は水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、 Ｒ(３)がメチル、ＦまたはＣｌである、請求項１記載の
化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項４】 ３−クロロ−４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミ
ノ−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
および３,４−ジメチル−５−スルファモイルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩からなる群より選択される請求項１
記載の化合物。 - 【請求項５】 式II 【化２】 （式中Ｒ(１)〜Ｒ(３)は前述の定義を有しそしてＬは求
核的に容易に置換されうる離脱基である）の化合物をグ
アニジンと反応させることからなる、請求項１記載の化
合物の製造方法。 - 【請求項６】 不整脈または狭心症治療用医薬を製造す
るための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項７】 心臓性梗塞の治療または予防用医薬を製
造するための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項８】 心臓の虚血状態治療用医薬を製造するた
めの請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項９】 繊維芽細胞増殖が一次または二次原因で
ある疾患を治療するための医薬の製造における請求項１
記載の化合物の使用、すなわち抗アテローム性動脈硬化
症剤としておよび遅発性糖尿病合併症、癌および繊維形
成性疾患例えば肺繊維症、肝繊維症または腎繊維症に対
する薬剤としての使用。 - 【請求項１０】 高血圧症および増殖性疾患の診断用
に、Ｎａ+／Ｈ+交換体を阻止する科学的ツールを製造す
るための請求項１記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4204575 | 1992-02-15 | ||
| DE4204575:4 | 1992-02-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05339228A true JPH05339228A (ja) | 1993-12-21 |
| JP3523284B2 JP3523284B2 (ja) | 2004-04-26 |
Family
ID=6451807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02310793A Expired - Fee Related JP3523284B2 (ja) | 1992-02-15 | 1993-02-12 | ３，５−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5373024A (ja) |
| EP (1) | EP0556674B1 (ja) |
| JP (1) | JP3523284B2 (ja) |
| AT (1) | ATE139526T1 (ja) |
| AU (1) | AU661548B2 (ja) |
| CA (1) | CA2089439C (ja) |
| DE (1) | DE59302959D1 (ja) |
| DK (1) | DK0556674T3 (ja) |
| ES (1) | ES2089600T3 (ja) |
| FI (1) | FI930601L (ja) |
| GR (1) | GR3020290T3 (ja) |
| HU (1) | HU218788B (ja) |
| IL (1) | IL104713A (ja) |
| NO (1) | NO179549C (ja) |
| NZ (1) | NZ245894A (ja) |
| ZA (1) | ZA93984B (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0708091A1 (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-24 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Indoloylguanidine derivatives |
| WO1997011055A1 (en) * | 1995-09-20 | 1997-03-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroaryl-substituted acryloylguanidine derivatives and medicinal composition thereof |
| EP0787728A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-06 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof |
| WO1998039300A1 (en) * | 1997-03-06 | 1998-09-11 | Toa Eiyo Ltd. | CYCLOALKA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND DRUGS CONTAINING THE SAME |
| JP2003517033A (ja) * | 1999-12-14 | 2003-05-20 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換されたノルボルニルアミノ誘導体、その製造方法、その医薬または診断剤としての使用およびそれらを含む医薬 |
| US7875625B2 (en) | 2005-02-16 | 2011-01-25 | Toa Eiyo Ltd. | Cyclohepta[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivative and pharmaceutical product containing same |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| ATE144248T1 (de) * | 1992-07-01 | 1996-11-15 | Hoechst Ag | 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
| US5665739A (en) * | 1992-12-15 | 1997-09-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them |
| DK0612723T3 (da) * | 1993-02-20 | 1998-03-30 | Hoechst Ag | Substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling, deres anvendelse som lægemiddel, som inhibitor af den cellulære Na+/H+-udbytning eller som diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf |
| US6169107B1 (en) | 1993-04-28 | 2001-01-02 | Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoloylguanidine derivatives |
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4325822A1 (de) * | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4327244A1 (de) * | 1993-08-13 | 1995-02-16 | Hoechst Ag | Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4337611A1 (de) * | 1993-11-04 | 1995-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| DE4344550A1 (de) * | 1993-12-24 | 1995-06-29 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen |
| US5441984A (en) * | 1994-01-06 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Urea, thiourea and guanidine derivatives |
| DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4415873A1 (de) * | 1994-05-05 | 1995-11-09 | Hoechst Ag | Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4421495A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyloxy-benzoylguanidine |
| IL114670A0 (en) * | 1994-08-05 | 1995-11-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4430213A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Arylbenzoylguanidine |
| DE4430212A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate |
| DE4430861A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
| DE4430916A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE4432106A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
| DE4432101A1 (de) | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4432105A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US5627193A (en) * | 1995-02-09 | 1997-05-06 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds |
| ES2094696B1 (es) * | 1995-03-09 | 1997-09-01 | Univ Alicante | Aplicaciones de la halocina h7. |
| DE19517848A1 (de) * | 1995-05-16 | 1996-11-21 | Merck Patent Gmbh | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
| DE19526381A1 (de) * | 1995-07-19 | 1997-01-23 | Hoechst Ag | 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0765867A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316438A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| DE19603425A1 (de) | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Hoechst Ag | Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
-
1993
- 1993-02-05 ES ES93101842T patent/ES2089600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-05 DK DK93101842.8T patent/DK0556674T3/da active
- 1993-02-05 EP EP93101842A patent/EP0556674B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-05 AT AT93101842T patent/ATE139526T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 DE DE59302959T patent/DE59302959D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-10 US US08/015,926 patent/US5373024A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-11 FI FI930601A patent/FI930601L/fi unknown
- 1993-02-12 IL IL104713A patent/IL104713A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 NO NO930510A patent/NO179549C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 CA CA002089439A patent/CA2089439C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-12 ZA ZA93984A patent/ZA93984B/xx unknown
- 1993-02-12 JP JP02310793A patent/JP3523284B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-12 NZ NZ245894A patent/NZ245894A/xx unknown
- 1993-02-12 AU AU33015/93A patent/AU661548B2/en not_active Ceased
- 1993-02-12 HU HU9300367A patent/HU218788B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-20 GR GR960401455T patent/GR3020290T3/el unknown
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0708091A1 (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-24 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Indoloylguanidine derivatives |
| WO1997011055A1 (en) * | 1995-09-20 | 1997-03-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroaryl-substituted acryloylguanidine derivatives and medicinal composition thereof |
| EP0787728A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-06 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof |
| WO1998039300A1 (en) * | 1997-03-06 | 1998-09-11 | Toa Eiyo Ltd. | CYCLOALKA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND DRUGS CONTAINING THE SAME |
| US6258829B1 (en) | 1997-03-06 | 2001-07-10 | Toa Eiyo Ltd. | Cycloalka[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same |
| JP2003517033A (ja) * | 1999-12-14 | 2003-05-20 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換されたノルボルニルアミノ誘導体、その製造方法、その医薬または診断剤としての使用およびそれらを含む医薬 |
| US7875625B2 (en) | 2005-02-16 | 2011-01-25 | Toa Eiyo Ltd. | Cyclohepta[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivative and pharmaceutical product containing same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO179549C (no) | 1996-10-30 |
| HU9300367D0 (en) | 1993-04-28 |
| NO930510D0 (no) | 1993-02-12 |
| FI930601A7 (fi) | 1993-08-16 |
| DE59302959D1 (de) | 1996-07-25 |
| IL104713A (en) | 1998-02-08 |
| CA2089439A1 (en) | 1993-08-16 |
| GR3020290T3 (en) | 1996-09-30 |
| DK0556674T3 (da) | 1996-10-14 |
| ATE139526T1 (de) | 1996-07-15 |
| HUT65589A (en) | 1994-07-28 |
| NZ245894A (en) | 1995-01-27 |
| FI930601A0 (fi) | 1993-02-11 |
| AU661548B2 (en) | 1995-07-27 |
| FI930601L (fi) | 1993-08-16 |
| AU3301593A (en) | 1993-08-19 |
| ZA93984B (en) | 1993-09-20 |
| CA2089439C (en) | 2006-04-11 |
| EP0556674B1 (de) | 1996-06-19 |
| IL104713A0 (en) | 1993-06-10 |
| HU218788B (hu) | 2000-12-28 |
| ES2089600T3 (es) | 1996-10-01 |
| JP3523284B2 (ja) | 2004-04-26 |
| NO930510L (no) | 1993-08-16 |
| NO179549B (no) | 1996-07-22 |
| EP0556674A1 (de) | 1993-08-25 |
| US5373024A (en) | 1994-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3523284B2 (ja) | ３，５−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬 | |
| JP2978687B2 (ja) | ベンゾイルグアニジンおよびそれを含有する医薬 | |
| JP3321473B2 (ja) | アミノ置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬 | |
| JP3490739B2 (ja) | ３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬 | |
| JP3558224B2 (ja) | ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬 | |
| JP3806431B2 (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジンおよびそれらの製法 | |
| JP3790559B2 (ja) | 置換１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリノイルグアニジン類及び１，１−ジオキソ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジノイルグアニジン類 | |
| JP3875731B2 (ja) | ３，５−置換されたアミノベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH07592B2 (ja) | ベンゾイルグアニジン、その製法およびそれを含有する医薬 | |
| JPH07109251A (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH07304729A (ja) | ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JPH06239828A (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JP3647901B2 (ja) | 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JPH06234730A (ja) | ２，４−置換された５−（ｎ−置換スルファモイル）ベンゾイルグアニジン、それらの製法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
| JP3860619B2 (ja) | 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| EP0748795B1 (de) | Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine als Natrium-protonen Antiporter-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament | |
| JPH06234727A (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH0892196A (ja) | アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JPH0892215A (ja) | ヘテロ環ｎ−オキシドにより置換されたベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用、それを含有する医薬およびその調製のための中間生成物 | |
| JPH0931045A (ja) | ４−フルオロアルキル−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH0899950A (ja) | フルオロアルキル／アルケニル置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用、それらを含有する医薬 | |
| JPH09169721A (ja) | スルホニルアミノ置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断助剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬 | |
| HU211262A9 (hu) | Benzoil-guanidinek | |
| JPH09169718A (ja) | 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20030212 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040113 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040206 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080220 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090220 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100220 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100220 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110220 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120220 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |