JPH07109251A - オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 式 【化１】 〔式中、Ｒ(１)はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、(シクロ)
アルキルもしくは(Ｏ)(Ｓ)〔ＮＲ(５)〕(ＣＨ₂)_b−(Ｃ
Ｆ₂)_c−ＣＦ₃；−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)もしくは−
ＣＲ(１０)Ｒ(１１)Ｒ(１２)；ナフチル、(ビ)フェニル
(イル)もしくは(Ｃ₁〜Ｃ₉)−ヘテロアリール；−ＳＲ
(１３)、−ＯＲ(１３)、−ＮＨＲ(１３)、−ＮＲ(１３)
Ｒ(１４)、−ＣＨＲ(１３)Ｒ(１５)、−Ｃ〔Ｒ(１５)Ｒ
(１６)〕ＯＨ、−Ｃ≡ＣＲ(１８)、−Ｃ〔Ｒ(１９)〕＝
ＣＲ(１８)、−〔ＣＲ(２０)Ｒ(２１)〕 _k−(ＣＯ)−
〔ＣＲ(２２)Ｒ(２３)Ｒ(２４)〕_lであり、Ｒ(２)およ
びＲ(３)はＲ(１)と同様の定義を有し、Ｒ(４)はアルキ
ル、Ｈａｌ、ＣＮまたは−(ＣＨ₂)_n−(ＣＦ₂)_o−ＣＦ₃
である〕で表されるオルト置換ベンゾイルグアニジンお
よびその薬学的に許容しうる塩。 【効果】 該化合物は望ましくない塩利尿性質を示さず
に、不整脈、梗塞症、狭心症の治療薬として有用であり
かつ該化合物は細胞性Ｎａ⁺／Ｈ⁺交互輸送機構の阻害活
性を有するために虚血により惹起される全傷害の治療薬
としても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は式Ｉ

【化３】 〔式中、Ｒ(１)はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ
₂、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロア
ルキルまたはＸ_a−（ＣＨ₂)_b−（ＣＦ₂)_c−ＣＦ₃であ
り、Ｘは酸素、ＳまたはＮＲ(５)であり、ａは０または
１であり、ｂは０、１または２であり、ｃは０、１、２
または３であり、Ｒ(５)はＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル
または−Ｃ_dＨ_2dＲ(６)であり、ｄは０、１、２、３ま
たは４であり、Ｒ(６)は（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキ
ル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（これらの
芳香族基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ₃、メチル、メトキシもしくはＮＲ(７)Ｒ(８)（ここ
でＲ(７)およびＲ(８)は独立していてＨであるかまたは
（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）からなる群より選択さ
れる置換基１〜３個によって置換されている）であり、
またはＲ(１)は−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)または−Ｃ
Ｒ(１０)Ｒ(１１)Ｒ(１２)であり、Ｒ(１０)は−Ｃ_fＨ
_2f−（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₉）−
ヘテロアリールまたはフェニル（これらの芳香族系基は
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メ
トキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノもしくは
ジメチルアミノからなる群より選択される置換基１〜３
個によって置換されている）であり、ｆは０、１または
２であり、Ｒ(１１)およびＲ(１２)はそれぞれ独立して
いて前述のＲ(１０)の定義を有するかまたは水素もしく
は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり、またはＲ(１)はフェ
ニル、ナフチル、ビフェニリルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘ
テロアリール、ＣまたはＮを介して結合された（Ｃ₁〜
Ｃ₉）−ヘテロアリールであって、それらは置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒ
ドロキシル、アミノ、メチルアミノもしくはジメチルア
ミノからなる群より選択される置換基１〜３個によって
置換されており、またはＲ(１)は−ＳＲ(１３)、−ＯＲ
(１３)、−ＮＨＲ(１３)、−ＮＲ(１３)Ｒ(１４)、−Ｃ
ＨＲ(１３)Ｒ(１５)、−Ｃ〔Ｒ(１５)Ｒ(１６)〕ＯＨ、
−Ｃ≡ＣＲ(１８)、−Ｃ〔Ｒ(１９)〕＝ＣＲ(１８)、−
〔ＣＲ(２０)Ｒ(２１)〕_k−(ＣＯ)−〔ＣＲ(２２)Ｒ(２
３)Ｒ(２４)〕_lであり、Ｒ(１３)およびＲ(１４)は同一
であるかまたは相異なっていて−(ＣＨ₂)_g−（ＣＨＯ
Ｈ)_h−（ＣＨ₂)_i−（ＣＨＯＨ)_j−Ｒ(１７)であり、Ｒ
(１７)は水素、メチルまたは−（ＣＨ₂)_g−Ｏ−（ＣＨ₂
−ＣＨ₂Ｏ)_h−Ｒ(２４)であり、ｇ、ｈまたはｉは同一
であるかまたは相異なっていて０、１、２、３または４
であり、ｊは１、２、３または４であり、Ｒ(１５)およ
びＲ(１６)は同一であるかまたは相異なっていて、水
素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであるかまたはそれらを担
持している炭素原子と一緒になって（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シク
ロアルキルであり、Ｒ(１８)はフェニル（これは置換さ
れていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキ
シまたはＮＲ(２５)Ｒ(２６)からなる群より選択される
置換基１〜３個によって置換されており、ここでＲ(２
５)およびＲ(２６)はＨであるかまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−
アルキルである）であり、またはＲ(１８)は（Ｃ₁〜
Ｃ₉）−ヘテロアリール（これは置換されていないかま
たはフェニルの場合のように置換されている）であり、
またはＲ(１８)は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル（これは置換
されていないかまたは１〜３個のＯＨによって置換され
ている）であり、またはＲ(１８)は（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シク
ロアルキルであり、そしてＲ(１９)、Ｒ(２０)、Ｒ(２
１)、Ｒ(２２)およびＲ(２３)は水素またはメチルであ
り、ｋは０、１、２、３または４であり、ｌは０、１、
２、３または４であり、Ｒ(２４)はＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−
アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルまたは−Ｃ_m
Ｈ_2m−Ｒ(１８)であり、ｍは１、２、３または４であ
り、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立していて前記のＲ
(１)と同様の定義を有し、そしてＲ(４)は（Ｃ₁〜Ｃ₃）
−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたは−（ＣＨ
₂)_n−（ＣＦ₂)_o−ＣＦ₃であり、ｎは０または１であ
り、ｏは０、１または２である〕で表されるベンゾイル
グアニジンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩に関す
る。

【０００２】好ましい式Ｉの化合物は式中、Ｒ(１)が
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ₂、(Ｃ₁〜Ｃ₈）−アル
キル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルまたはＸ_a−（Ｃ
Ｆ₂)_c−ＣＦ₃であり、Ｘが酸素またはＳであり、ａが０
または１であり、ｃが０、１、２または３であり、また
はＲ(１)が−ＳＲ(１０)または−ＯＲ(１０)であり、Ｒ
(１０)が−Ｃ_fＨ_2f−（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、
−（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールまたはフェニル（これ
らの芳香族系基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチ
ルアミノまたはジメチルアミノからなる群より選択され
る置換基１〜３個によって置換されている）であり、ｆ
が０または１であり、またはＲ(１)がフェニル、ナフチ
ル、ビフェニリルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリー
ル、ＣまたはＮを介して結合された（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテ
ロアリールであって、それらは置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、
アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノからなる
群より選択される置換基１〜３個によって置換されてお
り、またはＲ(１)が−ＳＲ(１３)、−ＯＲ(１３)、−Ｎ
ＨＲ(１３)、−ＮＲ(１３)Ｒ(１４)、−Ｃ≡ＣＲ(１
８)、−Ｃ〔Ｒ(１９)〕＝ＣＲ(１８)であり、Ｒ(１３)
およびＲ(１４)が同一であるかまたは相異なっていて−
（ＣＨ₂)_g−（ＣＨＯＨ)_h−（ＣＨ₂)_i−（ＣＨＯＨ)_j−
Ｒ(１７)であり、Ｒ(１７)は水素、メチルまたは−(Ｃ
Ｈ₂)_g−Ｏ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ)_h−Ｒ(２４)であり、
ｇ、ｈおよびｉは同一であるかまたは相異なっていて
０、１または２であり、ｊは１または２であり、Ｒ(１
８)がフェニル（これは置換されていないかまたはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシまたはＮＲ(２５)Ｒ(２
６)からなる群より選択される置換基１〜３個によって
置換されており、ここでＲ(２５)およびＲ(２６)はＨで
あるかまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）であり、
またはＲ(１８)が（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリール（これ
は置換されていないかまたはフェニルの場合のように置
換されている）であり、またはＲ(１８)が（Ｃ₁〜Ｃ₆）
−アルキル（これは置換されていないかまたは１〜３個
のＯＨによって置換されている）であり、またはＲ(１
８)が（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルであり、そしてＲ
(１９)が水素またはメチルであり、Ｒ(２)およびＲ(３)
が互いに独立していて前記Ｒ(１)と同様の定義を有しそ
してＲ(４)が（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、ＣＮまたは−(ＣＨ₂)_n−（ＣＦ₂)_o−ＣＦ₃であり、
ｎが０または１であり、ｏが０または１である化合物お
よびそれらの薬学的に許容しうる塩である。

【０００３】特に好ましい式Ｉの化合物は式中、Ｒ(１)
がＨ、Ｆ、Ｃｌ、(Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、(Ｃ₅〜Ｃ₆）
−シクロアルキルまたはＸ_a−（ＣＦ₂)₂−ＣＦ₃であり、
Ｘが酸素であり、ａが０または１であり、ｃが０または
１であり、またはＲ(１)が−ＳＲ(１０)または−ＯＲ
(１０)であり、Ｒ(１０)が（Ｃ₄〜Ｃ₆）−シクロアルキ
ル、キノリル、イソキノリル、ピリジルまたはフェニル
（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、
ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミ
ノまたはジメチルアミノからなる群より選択される置換
基１〜３個によって置換されている）であり、またはＲ
(１)がフェニル、ＣまたはＮを介して結合されているキ
ノリル、イソキノリル、ピリジルまたはイミダゾリル
（これらは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノもしくはジメチルアミノからなる群より選択され
る置換基１〜３個によって置換されている）であり、ま
たはＲ(１)が−Ｃ≡ＣＲ(１８)であり、Ｒ(１８)がフェ
ニルまたは（Ｃ₅〜Ｃ₆）−シクロアルキルであり、Ｒ
(２)およびＲ(３)が互いに独立していて前記Ｒ(１)と同
様の定義を有し、そしてＲ(４)がメチル、Ｆ、Ｃｌまた
はＣＦ₃である化合物およびそれらの薬学的に許容しう
る塩である。

【０００４】（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールはフェニル
またはナフチルから誘導される基であって、そこでは１
個以上のＣＨ基がＮによって置換されておりそして／ま
たはそこでは少なくとも２個の隣接ＣＨ基（５員芳香族
環を形成している）がＳ、ＮＨまたはＯによって置換さ
れている基を意味するものと理解される。さらに、二環
式基（インドリジニルにおけるような）の融合部位の１
個または両方の原子はまたＮ原子であることも可能であ
る。

【０００５】特に、（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールはフ
ラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリ
ル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジ
ニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニ
ルであると云える。

【０００６】置換基Ｒ（１）〜Ｒ（４）の１つが１個以
上の不斉中心を有する場合には、これらの中心はＳ配置
またはＲ配置のいずれかを有することができる。該化合
物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそ
れらの混合物として存在することができる。アルキル基
は直鎖または分枝鎖状のいずれかであることができる。

【０００７】さらに本発明は化合物Ｉの製造方法に関す
る。それは式

【化４】 （式中Ｒ(１)〜Ｒ(４)は前述に記載の意味を有しそして
Ｌは求核的に容易に置換されうる離脱基である）の化合
物をグアニジンと反応させることからなる。

【０００８】式IIにおいてＬがアルコキシ好ましくはメ
トキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオも
しくは２−ピリジルチオ基または窒素複素環好ましくは
１−イミダゾリルである活性化された酸誘導体はそれ自
体知られた方法でそれの基となるカルボニルクロリド
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得ることができ、そして
それらのカルボニルクロリドに関してはそれ自体知られ
た方法で、例えばチオニルクロリドを用いてそれの基と
なるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造されうる。

【０００９】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロリドの
外に、式IIで表されるその他の活性化された酸誘導体も
それの基となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から
直接、それ自体知られている方法で製造されうる。例え
ばＬ＝ＯＣＨ₃である式IIのメチルエステルはメタノー
ル中において気体ＨＣｌで処理することにより、式IIの
イミダゾリド（Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl.1, 351-367(1962)）はカルボニル
ジイミダゾールで処理することにより、混合無水物IIは
不活性溶媒中でトリエチルアミンの存在下にＣｌ−ＣＯ
ＯＣ₂Ｈ₅またはトシルクロリドを用いることにより製造
されそしてまた安息香酸の活性化はジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキ
シカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テ
トラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（“Ｔ
ＯＴＵ”）〔Proceedings of the 21st European Pepti
de Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and
D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕を用いてなされ
る。式IIを有する活性カルボン酸誘導体を製造するため
の一連の適当な方法はJ. March, Advanced Organic Che
mistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985) p3
50に原典文献の詳説の項において示されている。

【００１０】式IIの活性カルボン酸誘導体とグアニジン
との反応はそれ自体知られた方法で、極性であり不活性
のプロトン性または非プロトン性有機溶媒中で実施され
る。これに関して、メチルベンゾエート（II、 Ｌ＝ＯＭ
ｅ）とグアニジンとの反応で使用する場合にはメタノー
ル、イソプロパノールまたはＴＨＦが２０℃からこれら
溶媒の沸点までの温度で適していることが判明した。非
プロトン性の不活性溶媒例えばＴＨＦ、ジメトキシエタ
ンおよびジオキサンは、化合物IIと塩を含まないグアニ
ジンとの反応の多くの場合において用いるのが有利であ
る。しかし、IIとグアニジンとの反応における溶媒とし
て、例えばＮａＯＨのような塩基を用いながら水を使用
することも可能である。Ｌ＝Ｃｌの場合にはハロゲン化
水素酸を結合させるのに例えば過剰グアニジンの形態で
の酸捕獲剤を加えるのが有利である。

【００１１】式IIを有する基本的な安息香酸誘導体のい
くつかは知られており、文献に記載されている。知られ
ていない式IIの化合物は文献で知られた方法により製造
できる。得られた安息香酸を前記手法の１種に従って反
応させると本発明の化合物Ｉが得られる。３、４、５お
よび６位におけるいくつかの置換基の導入は文献で知ら
れた方法、例えばアリールハライドまたはアリールトリ
フレートと例えば有機スズ酸塩、有機ホウ素酸（organo
boronic acid）もしくは有機ボランまたは有機銅もしく
は有機亜鉛の各化合物とのパラジウム媒介による交叉カ
ップリングにより遂行される。

【００１２】ベンゾイルグアニジンＩは一般には弱塩基
であり、酸と結合して塩を形成することができる。全て
の薬理学的に許容しうる酸の塩例えばハライド特に塩酸
塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、
リン酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスル
ホン酸塩が適当な酸付加塩である。

【００１３】化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。
該アシルグアニジンの最も優れた代表はピラジン誘導体
のアミロライドであり、それはカリウム貯留性利尿剤と
して治療に用いられている。アミロライド型のその他の
多数の化合物例えばジメチルアミロライドまたはエチル
イソプロピルアミロライドは文献に記載されている。

【化５】

【００１４】さらにアミロライドの抗不整脈性質を示す
研究が知られるようになった（Circulation 79, 1257〜
1263(1989)）。しかし、アミロライドの抗不整脈剤とし
ての広汎にわたるいずれもの使用に対して不利と考えら
れる因子は、この作用の顕著性が極く僅かであるにすぎ
ず、しかも降圧および塩分排泄作用を伴い、そしてこれ
らの副作用が心臓不整脈の治療に望ましくないという点
にある。

【００１５】アミロライドが抗不整脈性質を有するとい
う指摘はまた単離した動物の心臓でなされた実験でも得
られた（Eur. Heart J. 9(suppl 1): 167(1988）(抄録
本)）。すなわち例えばラット心臓を使用して、アミロ
ライドが人工的に惹起された心室の細動を完全に抑制す
ることができるということが見出された。このモデル系
において前記アミロライド誘導体のエチルイソプロピル
アミロライドはアミロライドよりも遥かに強力でさえあ
った。

【００１６】しかし、芳香族核のオルト位にある置換基
を担持していないベンゾイルグアニジン類は米国特許第
5091394号（HOE 89／F 288）およびドイツ特許出願P 42
04575.4号（HOE 92／F 034）の各明細書中に記載されて
いる。米国特許第3780027号には構造的に式Ｉの化合物
に類似していて、商業的に入手可能なループ利尿剤例え
ばブメタニドから誘導されるアシルグアニジン類が特許
請求されている。強い塩利尿活性が相応してこれらの化
合物について報告されている。

【００１７】従って、本発明化合物がいずれもの望まし
くなくかつ不利な塩利尿性質を示さずに、例えば酸素欠
乏症状に伴って起こるタイプの不整脈に対して極めて良
好な活性を示すということは意外であった。それらの薬
理性質の結果として、該化合物は梗塞症の予防および治
療並びに狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗
不整脈製剤として使用するのに極めて適切である。また
該化合物は、特に虚血で惹起される心臓不整脈の顕在化
に関連する虚血生起による傷害の発現と共に生ずる病態
生理学的進行を予防的に阻止するかまたは強力に減少さ
せる。病理学上の低酸素性および虚血性状態に対するそ
れらの保護作用のために、式Ｉの本発明化合物は細胞性
Ｎａ⁺／Ｈ⁺交互輸送機構の阻止の結果として、虚血症ま
たはそれにより一次または二次的に惹起される病気によ
って生ずる急性または慢性の全傷害を治療するための医
薬として使用されうる。これは例えば臓器移植に関連の
外科的処置関与の際の医薬としての該化合物の使用にも
適用され、該化合物を臓器除去中および前のドナーの臓
器保護のために使用することおよび例えば生理学的浴液
中で処置されている場合またはこれらの液中に貯蔵され
ている場合およびまたレシピエントの身体中への臓器移
植の際における除去された臓器保護のために使用するこ
とが可能である。該化合物はまた例えば心臓血管または
末梢血管における血管形成外科関与の処置中における有
用な保護製剤でもある。虚血で惹起される損傷に対する
それらの保護作用に従って、該化合物はまた神経系特に
ＣＮＳの虚血治療例えば卒中または脳水腫治療用の医薬
として使用するためにも適当である。これに加えて、本
発明の式Ｉの化合物はまたショック形態例えばアレルギ
ー性、心臓性、血液量減退性および細菌性ショックの治
療に使用するにも適している。

【００１８】この外に本発明の式Ｉの化合物は細胞増殖
例えば繊維芽細胞増殖および脈管構造の平滑筋細胞の増
殖に及ぼすそれらの強力な阻止作用も注目に値する。こ
のために、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次または二次的
原因を示す疾患に使用するための価値ある治療剤として
適しており、そのために抗アテローム性動脈硬化症剤、
糖尿病性二次合併症、癌性疾患、繊維形成性疾患例えば
肺繊維症、肝繊維症または腎繊維症に対する剤および臓
器肥大および過形成特に前立腺の過形成または肥大に対
する剤として使用されうる。

【００１９】本発明化合物は細胞性ナトリウム／プロト
ン交互輸送機構(Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体)の効能ある阻害剤で
ある。この交互輸送機構はまた多くの疾患（本態性高血
圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病等）において、容易
に測定可能なタイプの細胞例えば赤血球、血小板または
白血球中において高められている。従って本発明化合物
は例えばある種の形態の高血圧症およびまたアテローム
性動脈硬化症または糖尿病、増殖性疾患等の測定および
鑑別のための診断剤としての使用において優れていて簡
単な科学的ツールとして適当である。さらに式Ｉの化合
物は高血圧例えば本態性高血圧の生成を防止するための
予防治療に使用するのも適している。

【００２０】〔製剤の調製〕化合物Ｉを含有する製剤は
経口、非経口、静脈内、直腸または吸入投与されうる
が、好ましい投与経路は疾患の発現の状態に左右され
る。化合物Ｉは獣またはヒトの医薬の双方において、単
独でまたは製薬補助物質と一緒に使用されうる。当業者
の専門知識から、当業者ならば所望の製剤に適した補助
物質についてよく知っている。溶媒、ゲル形成剤、坐薬
基剤、錠剤化用補助物質および他の活性化合物の外に、
例えば担体、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味
調整剤、保存剤、溶解剤または色素を使用することがで
きる。

【００２１】経口用形態を調製するには活性化合物を経
口用に適した添加物例えば賦形剤物質、安定剤または不
活性希釈剤と混合し次に慣用法で投与に適した形態例え
ば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤
または水性アルコール性もしくは油性溶液にする。不活
性賦形剤としては例えばアラビアゴム、マグネシア、炭
酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコ
ースまたはデンプン特にコーンスターチを使用すること
ができる。ここでの調製は乾湿の両顆粒として実施され
うる。油性の賦形剤物質または溶媒として使用するには
植物性油または動物性油例えばヒマワリ油もしくは魚肝
油が適当である。

【００２２】皮下または静脈内投与では活性化合物を、
所望によりこの目的に慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤
またはその他の補助物質を用いて溶液、懸濁液または乳
液にする。適当な溶媒は例えば水、生理食塩溶液または
アルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロ
ールおよびまた糖溶液例えばグルコースもくしはマンニ
トール溶液あるいはまた前記の種々の溶媒の混合物であ
る。

【００２３】製薬的に無害な溶媒例えば特にエタノール
もくしは水、またはこのような溶媒の混合物中に入れた
式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液はエーロゾ
ルまたはスプレー形態での投与用の製剤として使用する
のに適当である。また必要により、該製剤はさらにその
他の製薬補助物質例えば界面活性剤、乳化剤または安定
剤並びに噴射ガスを含有することもできる。このような
製剤は通常活性化合物を約０.１〜１０重量％特に約０.
３〜３重量％の濃度で含有する。投与すべき式Ｉの活性
化合物の量および投与頻度は用いる化合物の強度および
作用期間、さらに治療すべき疾患の性質および重度並び
に治療すべき哺乳動物の性、年齢、重量および個々の反
応性に左右される。

【００２４】平均して、約７５kgの患者の場合の式Ｉの
化合物の１日当たりの用量は体重１kg当たり少なくとも
０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg、多くて１
０mg／kg好ましくは１mg／kgである。疾患の急性発現で
は例えば心臓性梗塞に羅患した直後では、より多くの特
により多くの頻度での投与量、例えば１日当たり４回ま
での個別用量が必要とされうる。特に、例えば集中介護
病棟の梗塞患者の場合に静脈内投与する際には、１日当
たり２００mgまでが必要とされうる。

【００２５】略語表： ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） m.p. 融点 ＴＨＦ テトラヒドロフラン eq. 当量 ＣＮＳ 中枢神経系

【００２６】

【実施例】

実験 ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造するための一般的方
法 方法Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から １.０eq．の式IIを有する安息香酸誘導体を無水ＴＨＦ
（５ml／mmol）中に溶解または懸濁し、次に１.１eq．
のカルボニルジイミダゾールを加えた。ＲＴで２時間撹
拌後に５.０eq．のグアニジンを反応溶液中に導入し
た。一夜撹拌後ＴＨＦを減圧留去し(Rotavapor)、混合
物に水を加え次いで２Ｎ ＨＣｌでpH６〜７に調整し、
対応するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾去した。こ
のようにして得られたベンゾイルグアニジンを水性、メ
タノール性またはエーテル性塩酸またはその他の薬理学
的に許容しうる酸での処理によって対応する塩に変換す
ることができた。

【００２７】ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造するた
めの一般的方法 方法Ｂ：アルキルベンゾエート（II、Ｌ＝Ｏ−アルキ
ル）から １.０eq．の式IIを有するアルキルベンゾエートおよび
５.０eq．のグアニジン（遊離塩基）をイソプロパノー
ル中に溶解するかまたはＴＨＦ中に懸濁し、変換が完了
するまで（薄層でチェックする）還流下で加熱した（典
型的な反応時間２〜５時間）。溶媒を減圧留去し（Rota
vapor）、残留物をＥＡ中に取入れ、ＮａＨＣＯ₃溶液で
３回洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空中で留
去し、残留物を適当な溶離剤例えばＥＡ／ＭｅＯＨ
５：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し
た。（塩形成：方法Ａ参照）。

【００２８】実施例１ ２,３−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩：無色結
晶、m.p．２３２℃。 ２,３−ジクロロ安息香酸から方法Ａに従って製造され
た。

【００２９】実施例２ ２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩：無色結晶、ガラス状 ２−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸から方
法Ｂに従って製造された。

【００３０】実施例３ ２,４−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩：無色結
晶、m.p．２４２℃。 ２,４−ジクロロ安息香酸から方法Ａに従って製造され
た。

【００３１】実施例４ ２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩：無色結晶、m.p．１４３〜１４５℃。 ２−フルオロ−４−トリフルオロメチル安息香酸から方
法Ｂに従って製造された。

【００３２】実施例５ ２,５−ジメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩：無色結
晶、m.p．２４７℃。 ２,５−ジメチル安息香酸から方法Ａに従って製造され
た。

【００３３】実施例６ ２,５−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩：無色結
晶、m.p．２０９℃。 ２,５−ジクロロ安息香酸から方法Ａに従って製造され
た。

【００３４】実施例７ ２,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩：無色結晶、m.p．２４０〜２４２℃。 ２,５−ビス(トリフルオロメチル）安息香酸から方法Ａ
に従って製造された。

【００３５】実施例８ ２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩：無色結晶、m.p．１６８〜１７０℃。 ２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸から方
法Ａに従って製造された。

【００３６】実施例９ ２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩：無色結晶、m.p．２０９〜２１１℃。 ２−クロロ−５−トリフルオロメチル安息香酸から方法
Ａに従って製造された。

【００３７】実施例１０ ２−フルオロ−５−ヨード−３−トリフルオロメチルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩：無色結晶、m.p．１９７〜
２００℃。 合成経路： ａ） ２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾニ
トリルを５当量のトリフルオロメタンスルホン酸中にお
いて１当量のＮ−ヨードスクシンイミドとＲＴで２４時
間反応させて２−フルオロ−５−ヨード−３−トリフル
オロメチルベンゾニトリルを得た。無色結晶、m.p．６
５〜６７℃。 ｂ） ａ）を氷酢酸中の濃塩酸の混合物とともに加熱し
て２−フルオロ−５−ヨード−３−トリフルオロメチル
安息香酸を得た。無色結晶、m.p．１３６〜１３８℃。 ｃ） ｂ）から方法Ａに従って２−フルオロ−５−ヨー
ド−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸
塩を得た。

【００３８】実施例１１ ２,４−ジフルオロベンゾイルグアニジン塩酸塩：無色
結晶、m.p．１７０〜１７２℃。 ２,４−ジフルオロ安息香酸から方法Ａに従って製造さ
れた。

【００３９】実施例１２ ２,６−ジフルオロベンゾイルグアニジン塩酸塩：無色
結晶、m.p．２０８〜２１０℃。 ２,６−ジフルオロ安息香酸から方法Ａに従って製造さ
れた。

【００４０】実施例１３ ４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩：無色結晶、m.p．１５５〜１５７℃。 ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル安息香酸から方
法Ａに従って製造された。

【００４１】実施例１４ ６−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩：無色結晶、m.p．１７８〜１８０℃。 ６−フルオロ−２−トリフルオロメチル安息香酸から方
法Ａに従って製造された。

【００４２】実施例１５ ４−イミダゾリル−２−トリフルオロメチルベンゾイル
グアニジン塩酸塩：無色結晶、無定形 ４−イミダゾリル−２−トリフルオロメチル安息香酸か
ら方法Ａに従って製造された。

【００４３】実施例１６ ２−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．２２５℃。 ２−トリフルオロメチル安息香酸から方法Ａに従って製
造された。

【００４４】実施例１７ ２−クロロベンゾイルグアニジン塩酸塩：無色結晶、m.
p．１６１℃。 ２−クロロ安息香酸から方法Ａに従って製造された。

【００４５】実施例１８ ２,３−ジクロロ−４−メトキシベンゾイルグアニジン
塩酸塩：無色結晶、m.p．２２７℃。 ２,３−ジクロロ−４−メトキシ安息香酸から方法Ａに
従って製造された。

【００４６】実施例１９ ２−クロロ−５−メチルベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．１３４℃。 ２−クロロ−５−メチル安息香酸から方法Ａに従って製
造された。

【００４７】〔薬理データ〕 ラビット赤血球のＮａ⁺／Ｈ⁺交換体の阻止 New Zealand Whiteラビット（Ivanovas社製）に２％コ
レステロールを含有する標準食を６週間摂食させてＮａ
⁺／Ｈ⁺交換を活性化し、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換を介して赤血球
中に入るＮａ⁺流入を炎光測光法により測定した。血液
を耳の動脈から採取し、２５IUのカリウムヘパリンを用
いて血液が凝固しないようにした。各試料の一部分を遠
心分離によるヘマトクリットの二重測定用に使用した。
各場合の適量１００μｌを用いて、赤血球の初期Ｎａ⁺
含量を測定した。

【００４８】アミロライド感受性のナトリウム流入を測
定するために、各血液試料１００μｌをそれぞれ過浸透
性塩／スクロース培地（mmol／リットル １４０ＮａＣ
ｌ、３ＫＣｌ、１５０スクロース、０.１ウアバイン、
２０トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）５ml中
においてpH７.４および３７℃でインキュベートした。
次に赤血球を氷冷ＭｇＣｌ₂／ウアバイン溶液（mmol／m
l：１１２ＭｇＣｌ₂、０.１ウアバイン）で３回洗浄
し、蒸留水２.０ml中に溶血させた。細胞内ナトリウム
含量を炎光測定法により測定した。

【００４９】Ｎａ⁺の正味流入は初期ナトリウム値とイ
ンキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との間の
差から計算した。アミロライド阻害性ナトリウム流入
は、アミロライド３×１０^-4mol／リットルを用いた場
合および用いない場合のインキュベーション後の赤血球
のナトリウム含量における差から計算した。この手法は
また本発明化合物の場合にも用いられた。

【００５０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/155 ＡＣＶ Ｃ０７Ｃ 233/78 7106−4Ｈ 235/50 7106−4Ｈ 237/34 7106−4Ｈ 323/60 7419−4Ｈ (72)発明者 ハインツ−ヴエルナー・クレーマン ドイツ連邦共和国デー−61350バートホム ブルク．アンデアホーレンアイヒエ３ (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国デー−65929フランクフ ルト．ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ(１)はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁
   〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルま
   たはＸ_a−（ＣＨ₂)_b−（ＣＦ₂)_c−ＣＦ₃であり、 Ｘは酸素、ＳまたはＮＲ(５)であり、 ａは０または１であり、 ｂは０、１または２であり、 ｃは０、１、２または３であり、 Ｒ(５)はＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたは−Ｃ_dＨ_2d
   Ｒ(６)であり、 ｄは０、１、２、３または４であり、 Ｒ(６)は（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、フェニル、ビ
   フェニリルまたはナフチル（これらの芳香族基は置換さ
   れていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキ
   シもしくはＮＲ(７)Ｒ(８)（ここでＲ(７)およびＲ(８)
   は独立していてＨであるかまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキ
   ルである）からなる群より選択される置換基１〜３個に
   よって置換されている）であり、またはＲ(１)は−ＳＲ
   (１０)、−ＯＲ(１０)または−ＣＲ(１０)Ｒ(１１)Ｒ
   (１２)であり、 Ｒ(１０)は−Ｃ_fＨ_2f−（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキ
   ル、−（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールまたはフェニル
   （これらの芳香族系基は置換されていないかまたはＦ、
   Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミ
   ノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノからなる群よ
   り選択される置換基１〜３個によって置換されている）
   であり、 ｆは０、１または２であり、 Ｒ(１１)およびＲ(１２)はそれぞれ独立していて前述の
   Ｒ(１０)の定義を有するかまたは水素もしくは（Ｃ₁〜
   Ｃ₄）−アルキルであり、またはＲ(１)はフェニル、ナ
   フチル、ビフェニリルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリ
   ール、ＣまたはＮを介して結合された（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘ
   テロアリールであって、それらは置換されていないかま
   たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシ
   ル、アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノから
   なる群より選択される置換基１〜３個によって置換され
   ており、またはＲ(１)は−ＳＲ(１３)、−ＯＲ(１３)、
   −ＮＨＲ(１３)、−ＮＲ(１３)Ｒ(１４)、−ＣＨＲ(１
   ３)Ｒ(１５)、−Ｃ〔Ｒ(１５)Ｒ(１６)〕ＯＨ、−Ｃ≡
   ＣＲ(１８)、−Ｃ〔Ｒ(１９)〕＝ＣＲ(１８)、−〔ＣＲ
   (２０)Ｒ(２１)〕_k−（ＣＯ）−〔ＣＲ(２２)Ｒ(２３)
   Ｒ(２４)〕_lであり、 Ｒ(１３)およびＲ(１４)は同一であるかまたは相異なっ
   ていて−(ＣＨ₂)_g−（ＣＨＯＨ)_h−（ＣＨ₂)_i−（ＣＨ
   ＯＨ)_j−Ｒ(１７)であり、 Ｒ(１７)は水素、メチルまたは−（ＣＨ₂)_g−Ｏ−（Ｃ
   Ｈ₂−ＣＨ₂Ｏ)_h−Ｒ(２４)であり、 ｇ、ｈまたはｉは同一であるかまたは相異なっていて
   ０、１、２、３または４であり、 ｊは１、２、３または４であり、 Ｒ(１５)およびＲ(１６)は同一であるかまたは相異なっ
   ていて、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであるかまたは
   それらを担持している炭素原子と一緒になって（Ｃ₃〜
   Ｃ₈）−シクロアルキルであり、 Ｒ(１８)はフェニル（これは置換されていないかまたは
   Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシまたはＮＲ(２５)
   Ｒ(２６)からなる群より選択される置換基１〜３個によ
   って置換されており、ここでＲ(２５)およびＲ(２６)は
   Ｈであるかまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）であ
   り、またはＲ(１８)は（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリール
   （これは置換されていないかまたはフェニルの場合のよ
   うに置換されている）であり、またはＲ(１８)は（Ｃ₁
   〜Ｃ₆）−アルキル（これは置換されていないかまたは
   １〜３個のＯＨによって置換されている）であり、また
   はＲ(１８)は（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルであり、そ
   してＲ(１９)、Ｒ(２０)、Ｒ(２１)、Ｒ(２２)およびＲ
   (２３)は水素またはメチルであり、 ｋは０、１、２、３または４であり、 ｌは０、１、２、３または４であり、 Ｒ(２４)はＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）
   −シクロアルキルまたは−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ(１８)であり、 ｍは１、２、３または４であり、 Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立していて前記のＲ(１)
   と同様の定義を有し、そしてＲ(４)は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−ア
   ルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたは−（ＣＨ ₂)_n
   −（ＣＦ₂)_o−ＣＦ₃であり、 ｎは０または１であり、 ｏは０、１または２である〕で表されるベンゾイルグア
   ニジンおよびそれらの医薬的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ(１)がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ
   Ｏ₂、(Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロア
   ルキルまたはＸ_a−（ＣＦ₂)_c−ＣＦ₃であり、 Ｘは酸素またはＳであり、 ａが０または１であり、 ｃが０、１、２または３であり、またはＲ(１)が−ＳＲ
   (１０)または−ＯＲ(１０)であり、 Ｒ(１０)が−Ｃ_fＨ_2f−（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキ
   ル、−（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールまたはフェニル
   （これらの芳香族系基は置換されていないかまたはＦ、
   Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミ
   ノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群より
   選択される置換基１〜３個によって置換されている）で
   あり、 ｆが０または１であり、またはＲ(１)がフェニル、ナフ
   チル、ビフェニリルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリー
   ル、ＣまたはＮを介して結合された（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテ
   ロアリールであって、それらは置換されていないかまた
   はＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、
   アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノからなる
   群より選択される置換基１〜３個によって置換されてお
   り、またはＲ(１)が−ＳＲ(１３)、−ＯＲ(１３)、−Ｎ
   ＨＲ(１３)、−ＮＲ(１３)Ｒ(１４)、−Ｃ≡ＣＲ(１
   ８)、−Ｃ〔Ｒ(１９)〕＝ＣＲ(１８)であり、 Ｒ(１３)およびＲ(１４)が同一であるかまたは相異なっ
   ていて−（ＣＨ₂)_g−（ＣＨＯＨ)_h−（ＣＨ₂)_i−（ＣＨ
   ＯＨ)_j−Ｒ(１７)であり、 Ｒ(１７)は水素、メチルまたは−(ＣＨ₂)_g−Ｏ−（ＣＨ
   ₂−ＣＨ₂Ｏ)_h−Ｒ(２４)であり、 ｇ、ｈおよびｉは同一であるかまたは相異なっていて
   ０、１または２であり、ｊは１または２であり、 Ｒ(１８)がフェニル（これは置換されていないかまたは
   Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシまたはＮＲ(２５)
   Ｒ(２６)からなる群より選択される置換基１〜３個によ
   って置換されており、ここでＲ(２５)およびＲ(２６)は
   Ｈであるかまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）であ
   り、またはＲ(１８)が（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリール
   （これは置換されていないかまたはフェニルの場合のよ
   うに置換されている）であり、またはＲ(１８)が（Ｃ₁
   〜Ｃ₆）−アルキル（これは置換されていないかまたは
   １〜３個のＯＨによって置換されている）であり、また
   はＲ(１８)が（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルであり、そ
   してＲ(１９)が水素またはメチルであり、 Ｒ(２)およびＲ(３)が互いに独立していて前記Ｒ（１）
   と同様の定義を有し、そしてＲ(４)が（Ｃ₁〜Ｃ₂）−ア
   ルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは−(ＣＨ₂)_n−（Ｃ
   Ｆ₂)_o−ＣＦ₃であり、 ｎが０または１であり、 ｏが０または１である、請求項１に記載の式Ｉの化合物
   およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
3. 【請求項３】 Ｒ(１)がＨ、Ｆ、Ｃｌ、(Ｃ₁〜Ｃ₈）−
   アルキル、（Ｃ₅〜Ｃ ₆）−シクロアルキルまたはＸ_a−
   （ＣＦ₂)₂−ＣＦ₃であり、 Ｘが酸素であり、 ａが０または１であり、 ｃが０または１であり、またはＲ(１)が−ＳＲ(１０)ま
   たは−ＯＲ(１０)であり、 Ｒ(１０)が（Ｃ₄〜Ｃ₆）−シクロアルキル、キノリル、
   イソキノリル、ピリジルまたはフェニル（これは置換さ
   れていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキ
   シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチ
   ルアミノからなる群より選択される置換基１〜３個によ
   って置換されている）であり、またはＲ(１)がフェニ
   ル、ＣまたはＮを介して結合されているキノリル、イソ
   キノリル、ピリジルまたはイミダゾリル（これらは置換
   されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキ
   シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノもしくはジメ
   チルアミノからなる群より選択される置換基１〜３個に
   よって置換されている）であり、またはＲ(１)が−Ｃ≡
   ＣＲ(１８)であり、 Ｒ(１８)がフェニルまたは（Ｃ₅〜Ｃ₆）−シクロアルキ
   ルであり、 Ｒ(２)およびＲ(３)が互いに独立していて前記Ｒ(１)と
   同様の定義を有し、そしてＲ(４)がメチル、Ｆ、Ｃｌま
   たはＣＦ₃である、請求項１記載の式Ｉの化合物および
   それらの薬学的に許容しうる塩。
4. 【請求項４】 式II 【化２】 （式中Ｒ(１)〜Ｒ(４)は請求項１に記載の意味を有しそ
   してＬは求核的に容易に置換されうる離脱基である）の
   化合物をグアニジンと反応させることからなる、請求項
   １記載の化合物の製造方法。
5. 【請求項５】 不整脈治療用医薬の製造における請求項
   １記載の化合物の使用。
6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物の有効量に慣用の
   添加剤を加え、その混合物を適当な投与形態で投与する
   不整脈の治療方法。
7. 【請求項７】 心臓性梗塞の治療または予防用医薬の製
   造における請求項１記載の化合物の使用。
8. 【請求項８】 狭心症の治療または予防用医薬の製造に
   おける請求項１記載の化合物の使用。
9. 【請求項９】 心臓虚血状態の治療または予防用医薬の
   製造における請求項１記載の化合物の使用。
10. 【請求項１０】 末梢および中枢神経系の虚血状態並び
    に卒中の治療または予防用医薬の製造における請求項１
    記載の化合物の使用。
11. 【請求項１１】 末梢器官および四肢の虚血状態の治療
    または予防用医薬の製造における請求項１記載の化合物
    の使用。
12. 【請求項１２】 ショック状態治療用医薬の製造におけ
    る請求項１記載の化合物の使用。
13. 【請求項１３】 外科手術および臓器移植に用いる医薬
    の製造における請求項１記載の化合物の使用。
14. 【請求項１４】 外科処置用移植物の保存および貯蔵用
    医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
15. 【請求項１５】 細胞増殖が一次または二次原因である
    疾患の治療用医薬の製造における請求項１記載の化合物
    の使用、すなわち抗アテローム性動脈硬化症剤としてお
    よび糖尿病二次合併症、癌疾患、繊維形成性疾患例えば
    肺繊維症、肝繊維症または腎繊維症および前立腺肥大に
    対する薬剤としての使用。
16. 【請求項１６】 高血圧症および増殖性疾患の診断用お
    よびＮａ⁺／Ｈ⁺交換体を阻止する科学的ツールの製造用
    における請求項１記載の化合物の使用。
17. 【請求項１７】 請求項１記載の化合物の有効量を含有
    する医薬。