JPH0533960B2 - - Google Patents
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- JPH0533960B2 JPH0533960B2 JP61086791A JP8679186A JPH0533960B2 JP H0533960 B2 JPH0533960 B2 JP H0533960B2 JP 61086791 A JP61086791 A JP 61086791A JP 8679186 A JP8679186 A JP 8679186A JP H0533960 B2 JPH0533960 B2 JP H0533960B2
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- aryl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、抗菌剤として有用な新規16員環マク
ロライド系抗生物質誘導体、更に詳細には、経口
投与によつても高い血中濃度を与える20−Ｏ−ア
シル−19，20−エノールマクロライド系抗生物質
誘導体およびその塩に関する。 〔従来の技術およびその問題点〕 従来、16員環マクロライド系抗生物質としては
数多くの誘導体、特に後記一般式（）の19位が
ホルミル基であるデスマイコシン誘導体およびＯ
−マイカミノシル−タイロノライド（OMT）誘
導体が合成され、報告されている。 しかしながら、これらはイン・ビトロでは高い
抗菌活性を示すが、経口投与による動物感染治療
実験では充分な効果を示さない。この原因は19位
のホルミル基が吸収特性に関係し、高い血中濃度
を得ることができないのではないかとの示唆もな
されている。しかし、今日まで斯かる欠点を克服
した化合物は見出されていない。 〔問題点を解決するための手段〕 斯かる実状において、本発明者らは、19位ホル
ミル基を種々の基で修飾し、イン・ビボにおける
血中濃度を向上せしめんと鋭意研究を行つた結
果、19位ホルミル基をエノールアシル化した
（）式の化合物が経口投与において高い血中濃
度を与え、優れた抗菌作用を示すことを見出し、
本発明を完成した。 すなわち、本発明は、次の一般式（）で表わ
される20−Ｏ−アシル−19，20−エノールマクロ
ライド系抗生物質誘導体およびその塩を提供する
ものである。 〔Ｒは低級アルカノイルまたはシクロアルキル−
低級アルカノイル基を示す。 R1は炭素数２〜３個のアルカノイル基を示す。 R2は水素原子、メチル、−COOR4、−
CONHR5、−CH2X、−CH2−Ｑ−R6、
ロライド系抗生物質誘導体、更に詳細には、経口
投与によつても高い血中濃度を与える20−Ｏ−ア
シル−19，20−エノールマクロライド系抗生物質
誘導体およびその塩に関する。 〔従来の技術およびその問題点〕 従来、16員環マクロライド系抗生物質としては
数多くの誘導体、特に後記一般式（）の19位が
ホルミル基であるデスマイコシン誘導体およびＯ
−マイカミノシル−タイロノライド（OMT）誘
導体が合成され、報告されている。 しかしながら、これらはイン・ビトロでは高い
抗菌活性を示すが、経口投与による動物感染治療
実験では充分な効果を示さない。この原因は19位
のホルミル基が吸収特性に関係し、高い血中濃度
を得ることができないのではないかとの示唆もな
されている。しかし、今日まで斯かる欠点を克服
した化合物は見出されていない。 〔問題点を解決するための手段〕 斯かる実状において、本発明者らは、19位ホル
ミル基を種々の基で修飾し、イン・ビボにおける
血中濃度を向上せしめんと鋭意研究を行つた結
果、19位ホルミル基をエノールアシル化した
（）式の化合物が経口投与において高い血中濃
度を与え、優れた抗菌作用を示すことを見出し、
本発明を完成した。 すなわち、本発明は、次の一般式（）で表わ
される20−Ｏ−アシル−19，20−エノールマクロ
ライド系抗生物質誘導体およびその塩を提供する
ものである。 〔Ｒは低級アルカノイルまたはシクロアルキル−
低級アルカノイル基を示す。 R1は炭素数２〜３個のアルカノイル基を示す。 R2は水素原子、メチル、−COOR4、−
CONHR5、−CH2X、−CH2−Ｑ−R6、
【式】
【式】
【式】テトラヒドロフラニルオキ
シメチル、テトラヒドロピラニルオキシメチルま
たは
たは
【式】基を示す。
R3は水素原子または水酸基を示す。
Ａは単結合または酸素原子を示す。
R4は低級アルキル、アリール、アラルキル、
アリール−Ｑ−低級アルキル（Ｑは後記と同じ）、
アリール−Ｑ−低級アルキル（Ｑは後記と同じ）、
【式】（Ｙは硫黄原子またはスル
ホニル基）、ピリジル−低級アルキルまたはチエ
ニル−低級アルキル基を示す。 R5は低級アルキル、アリールまたはアラルキ
ル基を示す。 R6は低級アルキル、低級アルカノイル、低級
アルキルチオ−低級アルキル、ジ低級アルキルア
ミノ−低級アルキル、アリールまたは
ニル−低級アルキル基を示す。 R5は低級アルキル、アリールまたはアラルキ
ル基を示す。 R6は低級アルキル、低級アルカノイル、低級
アルキルチオ−低級アルキル、ジ低級アルキルア
ミノ−低級アルキル、アリールまたは
【式】（R15、R16は水素原子、低級アルキ
ルまたはアリール基；R17はアリール基）基を示
す。 R7は水素原子、低級アルキル、低級アルケニ
ルまたはアリール基を示す。 R8は置換基を有していてもよい低級アルキル
基を示す。 R9はアリール、アラルキル、チエニル−低級
アルキルまたは置換基を有していてもよいチアゾ
リル基を示すか、あるいはR8およびR9が隣接す
る窒素原子と一緒になつて５〜８員環の含窒素単
環複素環を形成する。 R10は低級アルキル基を示す。 R11は低級アルキル、シクロアルキル、アリー
ルまたはアラルキル基を示すか、あるいはR10お
よびR11が隣接する窒素原子と一緒になつて、異
種原子として窒素原子もしくは酸素原子を含んで
もよい５〜８員環の含窒素単環複素環を形成す
る。 R12は低級アルキル、アリールまたはアラルキ
ル基を示す。 R13は水素原子または低級アルキル基を示す。 R14は水素原子または水酸基を示す。 Ｑは酸素原子または硫黄原子を示す。 Ｘはハロゲン原子を示す。〕 本発明の20−Ｏ−アシル−19，20−エノールマ
クロライド系抗生物質は、例えば次式（）、 で表わされる19−ホルミル−マクロライド系抗生
物質に塩基の存在下、ROR（）〔式中、Ｒは前
記と同じ〕で表わされるカルボン酸無水物を反応
させることにより製造される。 原料の19−ホルミル−マクロライド系抗生物質
（）は、（）式中R1が水素原子で表わされる
第１表に示す公知の化合物をアシル化することに
より製造される。
す。 R7は水素原子、低級アルキル、低級アルケニ
ルまたはアリール基を示す。 R8は置換基を有していてもよい低級アルキル
基を示す。 R9はアリール、アラルキル、チエニル−低級
アルキルまたは置換基を有していてもよいチアゾ
リル基を示すか、あるいはR8およびR9が隣接す
る窒素原子と一緒になつて５〜８員環の含窒素単
環複素環を形成する。 R10は低級アルキル基を示す。 R11は低級アルキル、シクロアルキル、アリー
ルまたはアラルキル基を示すか、あるいはR10お
よびR11が隣接する窒素原子と一緒になつて、異
種原子として窒素原子もしくは酸素原子を含んで
もよい５〜８員環の含窒素単環複素環を形成す
る。 R12は低級アルキル、アリールまたはアラルキ
ル基を示す。 R13は水素原子または低級アルキル基を示す。 R14は水素原子または水酸基を示す。 Ｑは酸素原子または硫黄原子を示す。 Ｘはハロゲン原子を示す。〕 本発明の20−Ｏ−アシル−19，20−エノールマ
クロライド系抗生物質は、例えば次式（）、 で表わされる19−ホルミル−マクロライド系抗生
物質に塩基の存在下、ROR（）〔式中、Ｒは前
記と同じ〕で表わされるカルボン酸無水物を反応
させることにより製造される。 原料の19−ホルミル−マクロライド系抗生物質
（）は、（）式中R1が水素原子で表わされる
第１表に示す公知の化合物をアシル化することに
より製造される。
【表】
本発明化合物（）と対応する19−ホルミル−
マクロライド系抗生物質の抗菌活性並びに経口投
与したときの血中濃度と感染治療効果を比較して
示せば第２表のとおりである。
マクロライド系抗生物質の抗菌活性並びに経口投
与したときの血中濃度と感染治療効果を比較して
示せば第２表のとおりである。
第２表から明らかなように、本発明化合物は経
口投与によつて高い血中濃度を示すので、経口用
の抗菌製剤とすることができる有用なものであ
る。 〔実施例〕 次に実施例を挙げて説明する。 実施例 １ ３，20−ジ−Ｏ−プロピオニル−19，20−エノ
ール−23−Ｏ−ジメチルカルバモイル−OMT 2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−OMT ジメチル
アセタールから得た2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−
23−Ｏ−（イミダゾール−１−イルカルボニル）−
OMT ジメチルアセタール（特開昭58−
140096）10.9ｇをジクロロエタン200mlに溶かし、
これに氷冷下ジメチルアミンを通じて飽和させた
後、室温で２時間攪拌した。反応後、減圧下で反
応溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（ワコーゲル
Ｃ−300、300ｇ）のカラムにチヤージし、ベンゼ
ン−アセトン（７：１）で溶出した。Rf値0.45付
近〔担体；メルク社製HPTLCシリカゲル
60F254、Art5642、展開溶媒；ベンゼン−アセト
ン（２：１）〕のフラクシヨンを集め、減圧乾固
して2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−23−Ｏ−ジメチ
ルカルバモイル−OMT ジメチルアセタール
7.50ｇを得た。 上記生成物6.88ｇをピリジン35mlに溶かし、こ
れに４−ジメチルアミノ−ピリジン230mg（0.2当
量）および無水プロピオン酸4.85ml（４当量）を
加え、50℃で４時間撹拌した。反応液を希アンモ
ニア水にあけ、クロロホルムで抽出した後、減圧
濃縮した。残渣を40％含水アセトニトリル75mlに
溶かし、これにトリフルオロ酢酸６mlを加え、室
温で１時間撹拌して脱アセタール化した。反応液
を希アンモニア水にあけ、クロロホルムで抽出
し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮して2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−
プロピオニル−23−Ｏ−ジメチルカルバモイル−
OMT6.75ｇを得た。 上記生成物１ｇをピリジン５mlに溶かし、無水
プロピオン酸0.634ml（４当量）、４−ジメチルア
ミノ−ピリジン75mg（0.5当量）を加え、55℃で
一夜撹拌して20−Ｏ−アシル−19，20−エノール
化した。反応後、減圧下でピリジンを留去し、残
渣をクロロホルムで抽出した。抽出液を希塩酸、
希アンモニア水の順で洗浄し、whatman1PS
紙に通して乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲル（メルク社製、Art9385、30ｇ）にチヤ
ージし、ベンゼン−アセトン（20：１）→ベンゼ
ン−アセトン（12：１）の順で溶出するカラムク
ロマトグラフイーを行つて、2′，4′−ジ−Ｏ−ア
セチル−３，20−ジ−Ｏ−プロピオニル−19，20
−エノール−23−Ｏ−ジメチルカルバモイル−
OMT502mgを得た。 上記生成物をメタノール５mlに溶かし、55℃で
４〜６時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲル（メルク社製、Art9385、15ｇ）のカラ
ムにチヤージし、クロロホルム−メタノール
（100：１〜50：１）で溶出するカラムクロマトグ
ラフイーを行つて所望の３，20−ジ−Ｏ−プロピ
オニル−19，20−エノール−23−Ｏ−ジメチルカ
ルバモイル−OMTを20−Ｏ−アシル基のシス、
トランス体混合物として得た。収量295mg PMR（100MHz、CDCl3中）δppm；1.82、1.84
（ｓ、3H）、2.50、2.53（ｓ、6H）、2.89（ｓ、
6H）、5.83、5.94（ｄ、Ｈ−13）、6.22、6.38（ｄ、
Ｈ−10）、7.02、7.14（ｄ、Ｈ−20）、7.24、7.36
（ｄ、Ｈ−11） Mass（CI）；781（MH+）、763、707、651、460、
248、230、192、174 高速液体クロマトグラフイー（HPLC）〔YMC
−GEL′ODS Ｓ−５（(株)山村化学研究所製）４×
150mm0.2MNaH2PO4水溶液（PH2.5）−メタノー
ル（４：６）、35℃〕；12.8分（trans異性体）、
13.5分（cis異性体） cis／trans（NMRカツプリング・コンスタント
より決定）；40／47 実施例 ２ 20−Ｏ−ブチリル−19，20−エノール−３−Ｏ
−プロピオニル−23−Ｏ−ジメチルカルバモイ
ル−OMT 実施例１の20−Ｏ−アシル−19，20−エノール
化において、無水プロピオン酸0.634mlの代りに
無水酪酸0.809mlを用いて標題の化合物を得た。
収量369mg PMR（100MHz、CDCl3中）δppm；1.84（br.s、
3H）、2.52、2.54（ｓ、6H）、2.91（ｓ、6H）、
5.86、5.96（ｄ、Ｈ−13）、6.23、6.38（ｄ、Ｈ−
10）、7.03、7.15（ｄ、Ｈ−20）、7.26、7.36（ｄ、
Ｈ−11） Mass（CI）；795（MH+）、721、651、530、460、
262、244、192、174 HPLC；19.9分（trans異性体）、21.0分（cis異性
体） cis／trans；39／51 実施例 ３ 20−Ｏ−イソバレリル−19，20−エノール−３
−Ｏ−プロピオニル−23−Ｏ−ジメチルカルバ
モイル−OMT 実施例１の20−Ｏ−アシル−19，20−エノール
化において、無水プロピオン酸0.634mlの代りに
無水イン吉草酸0.98mlを用いて標題の化合物を得
た。 PMR（100MHz、CDCl3中）δppm；1.82、1.84
（ｓ、3H）、2.43（br.s、2H）、2.51、2.53（ｓ、
6H）、2.90（ｓ、6H）、5.85、5.95（ｄ、Ｈ−
13）、6.21、6.36（ｄ、Ｈ−10）、7.01、7.13（ｄ、
Ｈ−20）、7.27、7.36（ｄ、Ｈ−11） Mass（CI）；809（MH+）、735、651、542、460、
276、258、192、174 HPLC；32.6分（trans異性体）、35.3分（cis異性
体） cis／trans；31／47 実施例 ４ ３，20−ジ−Ｏ−プロピオニル−19，20−エノ
ール−23−Ｏ−ジメチルカルバモイル−OMT
のcis異性体およびtrans異性体 実施例１記載の方法で得た2′，4′−ジ−Ｏ−ア
セチル−３−Ｏ−プロピオニル−23−Ｏ−ジメチ
ルカルバモイル−OMT1.5ｇをピリジン７mlに溶
かし、これに無水プロピオン酸（４当量）および
４−ジメチルアミノ−ピリジン75mlを加え、55℃
で一夜撹拌した。反応後、減圧下ピリジンを留去
し、残渣をクロロホルムで抽出した。抽出液を希
塩酸、希アンモニア水の順で洗浄し、
whatman1PS紙に通して乾燥した後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲル（メルク社製、
Art9385、30ｇ）にチヤージし、ベンゼン−アセ
トン（20：１）→ベンゼン−アセトン（12：１）
の順で溶出するカラムクロマトグラフイーを行つ
た。Rf値0.58付近および0.61付近〔担体；メルク
社製、TLCシリカゲル60F254、Art5715、展開溶
媒；ベンゼン−アセトン（３：１）〕のフラクシ
ヨンを各々集め、減集乾固して2′，4′−ジ−Ｏ−
アセチル−３，20−ジ−Ｏ−プロピオニル−19，
20−エノール−23−Ｏ−ジメチルカルバモイル−
OMTのcis異性体を多く含む画分478mgおよび
trans異性体を多く含む画分388mgを得た。これら
を再度上記と同じカラムクロマトグラフイーを繰
り返して、上記生成物のcis異性体142mgおより
trnas異性体213mgを得た。 これらを各々メタノール５mlに溶かし、55℃で
４時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲル（メルク社製、Art9358、15ｇ）のカラムに
チヤージし、クロロホルム−メタノール（100：
１〜50：１）で溶出するカラムクロマトグラフイ
ーを行つて、３，20−ジ−Ｏ−プロピオニル−
19，20−エノール−23−Ｏ−ジメチルカルバモイ
ル−OMTのcis異性体96mgおよびtrans異性体114
mgを得た。 cis異性体 PMR（100MHz、CDCl3中）δppm；1.85（ｓ、
3H）、2.53（ｓ、6H）、2.89（ｓ、6H、CON
（CH3）2）、4.14（ｍ、Ｈ−23）、4.25（ｄ、Ｈ−
1′）、4.8（2H、Ｈ−15、Ｈ−19）、5.36（ｍ、Ｈ
−３）、5.83（ｄ、Ｈ−13）、6.37（ｄ、Ｈ−10）、
7.14（ｄ、Ｈ−20、Ｊ＝6.4）、7.25（ｄ、Ｈ−11） Mass（CI）；781（MH+）、763、707、651、612、
338、230、174 HPLC；13.9分 trans異性体 PMR（100MHz、CDCl3中）δppm；1.82（ｓ、
3H）、2.51（ｓ、6H）、2.90（ｓ、6H、CON
（CH3）2）、4.15（ｍ、Ｈ−23）、4.19（ｄ、Ｈ−
1′）、4.87（d.t、Ｈ−15）、5.24（ｄ、Ｈ−３）、
5.55（d.d、Ｈ−19）、5.95（ｄ、Ｈ−13）、6.22
（ｄ、Ｈ−10）、7.02（ｄ、Ｈ−20、Ｊ＝12.5）、
7.36（ｄ、Ｈ−11） Mass（CI）；781（MH+）、763、707、651、518、
460、248、230、192、174 HPLC；12.7分 実施例 ５ 20−Ｏ−シクロペンチルアセチル−19，20−エ
ノール−３−Ｏ−プロピオニル−23−Ｏ−ジメ
チルカルバモイル−OMT 実施例１記載の方法で得た2′，4′−ジ−Ｏ−ア
セチル−３−Ｏ−プロピオニル−23−Ｏ−ジメチ
ルカルバモイル−OMT1ｇをピリジン５mlに溶
かし、これにシクロペンチル酢酸1.24ml（８当
量）、４−ジメチルアミノ−ピリジン75mgおよび
Ｎ，N′−ジシクロヘキシル−カルボジイミド
（DCC）1.02ｇ（４当量）を加え、55℃で70時間
撹拌した。析出した沈澱物を別し、液を減圧
下でピリジンを留去した。残渣をクロロホルムで
抽出し、抽出液を希塩酸、希アンモニア水の順で
洗浄し、whatman1PS紙に通して乾燥した後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メルク社製、
Art9385、30ｇ）にチヤージし、ベンゼン−アセ
トン（20：１）→ベンゼン−アセトン（12：１）
の順で溶出するカラムクロマトグラフイーを行つ
て、2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−20−Ｏ−シクロ
ペンチルアセチル−19，20−エノール−３−Ｏ−
プロピオニル−23−Ｏ−ジメチルカルバモイル−
OMT680mgを得た。これをメタノール５mlに溶
かし、55℃で６時間加熱した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲル（メルク社製、Art9385、
15ｇ）のカラムにチヤージし、クロロホルム−メ
タノール（100：１〜50：１）で溶出するカラム
クロマトグラフイーを行つて20−Ｏ−シクロペン
チルアセチル−19，20−エノール−３−Ｏ−プロ
ピオニル−23−Ｏ−ジメチルカルバモイル−
OMT403mgを得た。 PMR（100MHz、CDCl3中）δppm；1.82（br.s、
3H）、2.51、2.54（ｓ、6H）、2.89（ｓ、6H）、
5.85、5.95（ｄ、Ｈ−13）、6.21、6.36（ｄ、Ｈ−
10）、7.01、7.13（ｄ、Ｈ−20）、7.26、7.35（ｄ、
Ｈ−11） Mass（CI）；835（MH+）、760、724、650、174、
129 HPLC；70.3分 実施例 ６ ３，20−ジ−Ｏ−プロピオニル−19，20−エノ
ール−4″−デオキシデスマイコシン 2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−4″−デオキシデス
マイコシン（特開昭57−154197）290mgを乾燥ピ
リジン1.5mlに溶かし、無水プロピオン酸0.224
ml、４−ジメチルアミノ−ピリジン43mgを加え、
60℃で20時間撹拌した。反応液を希アンモニア水
にあけ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗
し、whatman1PS紙に通して乾燥した後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メルク社製、
Art9385）のカラムにチヤージし、ベンゼン−ア
セトン（15：１）→ベンゼン−アセトン（10：
１）の順で溶出するカラムクロマトグラフイーを
行つて2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−３，20−ジ−
Ｏ−プロピオニル−19，20−エノール−4″−デオ
キシデスマイコシン108mgを得た。これをメタノ
ール５mlに溶かし、55℃で16時間加熱撹拌した
後、減圧乾固して３，20−ジ−Ｏ−プロピオニル
−19，20−エノール−4″−デオキシデスマイコシ
ン96mgを得た。 PMR（60MHz、CDCl3中）δppm；1.81（12−
CH3）、2.50（Ｎ（CH3）2）、3.40（OCH3）、3.45
（OCH3）、4.20（Ｈ−1′）、4.63（Ｈ−1″）、5.22
（Ｈ−３）、5.43（Ｈ−19）、5.98（Ｈ−13）、6.20
（Ｈ−10）、7.03（Ｈ−20）、7.36（Ｈ−11） Mass（CI）；868（MH+）、850、794、738、174、
159 実施例 ７ ３，20−ジ−Ｏ−プロピオニル−19，20−エノ
ール−4′−デオキシデスマイコシン 2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシデスマイコシ
ン（特開昭57−154197）２ｇをメタノール10mlに
溶かし、これに氷冷下トリフルオロ酢酸１mlを加
えた後、室温で２時間撹拌した。反応液にクロロ
ホルムを加え、希アンモニア水を加えて抽出操作
を行つた。クロロホルム層を水洗し、
whatman1PS紙に通して乾燥した後、減圧濃
縮して粗製の2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシデ
スマイコシン ジメチルアセタール2.21ｇを得
た。これをジクロロメタン30mlに溶かし、これに
ピリジン446μ（2.2当量）を加え、氷／食塩の
寒剤で冷却下トリメチルシリルクロライド634ml
（２当量）を加え、そのまま撹拌した後、さらに
トリメチルシリルクロライド126μ（0.4当量）
を加え、6.5時間撹拌した。反応液にクロロホル
ムと希アンモニア水を加えて抽出操作を行い、ク
ロロホルム層を水洗し、whatman1PS紙に通
して乾燥した後、減圧濃縮して粗製の2′−Ｏ−ア
セチル−4″−Ｏ−トリメチルシリル−4′−デオキ
シデスマイコシン ジメチルアセタール2.22ｇ
（2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシデスマイコシ
ンから収率97％）を得た。これをジクロロエタン
30mlに溶かし、これにプロピオニルクロライド
633μ（３当量）およびトリベンジルアミン2.79
ｇ（４当量）を加え、70℃で撹拌した。途中でさ
らにプロピオニルクロライド633μおよびトリ
ベンジルアミン1.40ｇ（２当量）を加え、7.5時
間撹拌した。反応液にクロロホルムと希アンモニ
ア水を加えて抽出操作を行つた。クロロホルム層
を水洗し、whatman1PS紙に通して乾燥した
後、減圧濃縮して残渣8.2ｇを得た。これをシリ
カゲル（メルク社製、Art7734、30ｇ）にチヤー
ジし、ベンゼン−アセトン（３：１）で溶出する
カラムクロマトグラフイーを行つて2′−Ｏ−アセ
チル−4″−Ｏ−トリメチルシリル−３−Ｏ−プロ
ピオニル−4′−デオキシデスマイコシン ジメチ
ルアセタール1.88ｇを得た。これをアセトニトリ
ル−水−トリフルオロ酢酸（20：16：２）38mlを
加え、室温で１時間撹拌して脱アセタール化およ
び脱トリメチルシリル化を行つた。反応液を希ア
ンモニア水にあけ、クロロホルムで抽出した。抽
出液を水洗し、whatman1PS紙に通して乾燥
した後、減圧濃縮して粗製の2′−Ｏ−アセチル−
３−Ｏ−プロピオニル−4′−デオキシデスマイコ
シン1.631ｇを得た。 上記生成物1.43ｇ（1.68ｍＭ）をジクロロエタ
ン20mlに溶かし、これに２，３−ジヒドロフラン
353μ（３当量）およびピリジニウムｐ−トル
エンスルホン酸507mg（1.2当量）を加え、55℃で
７時間撹拌した。反応液にクロロホルムと希アン
モニア水を加え、抽出操作を行つた。有機溶媒層
を水洗し、whatman1PS紙に通して乾燥した
後、減圧濃縮して残渣1.75ｇを得た。これをシリ
カゲル（メルク社製、Art7734、30ｇ）のカラム
にチヤージし、ベンゼン−アセトン（５：１）、
ベンゼン−アセトン（３：１）の順で溶出するカ
ラムクロマトグラフイーを行つて2′−Ｏ−アセチ
ル−３−Ｏ−プロピオニル−4″−Ｏ−テトラヒド
ロフラニル−4′−デオキシデスマイコシン1.455
ｇを得た。 上記生成物1.044ｇ（1.13ｍＭ）をピリジン20
mlに溶かし、無水プロピオン酸869μ（６当量）
を加え、アルゴンガス気流下90℃で143時間撹拌
した。途中で無水プロピオン酸580μ（４当量）
を追加した。反応液に希アンモニア水および飽和
食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液
を水洗し、whatman1PS紙に通して乾燥した
後、減圧濃縮して残渣1.88ｇを得た。これをシリ
カゲル（メルク社製、Art7734、40ｇ）にチヤー
ジし、ベンゼン−アセトン（５：１）、ベンゼン
−アセトン（３：１）の順で溶出するカラムクロ
マトグラフイーを行つた。得られた有効成分をシ
リカゲル23ｇを用いて再カラムクラムクロマトグ
ラフイーを行つて、３，20−ジ−Ｏ−プロピオニ
ル−19，20−エノール−2′−Ｏ−アセチル−4″−
Ｏ−テトラヒドロフラニル−4′−デオキシデスマ
イコシン0.51ｇを得た。これにアセトニトリル−
水−トリフルオロ酢酸（10：８：１）19mlを加
え、0.5時間撹拌して脱テトラヒドロフラニル化
した。反応液に希アンモニア水を加え、クロロホ
ルムで抽出し、抽出液を水洗し、whatman1PS
紙に通して乾燥した後、減圧濃縮して３，20−
ジ−Ｏ−プロピオニル−19，20−エノール−2′−
Ｏ−アセチル−4′−デオキシデスマイコシンを得
た。これをメタノール20mlに溶かし、室温で12時
間撹拌した後、減圧濃縮して粗成物0.45ｇを得
た。これをシリカゲル（メルク社製、Art7734、
９ｇ）にチヤージし、クロロホルム−メタノール
（50：１）で溶出するカラムクロマトグラフイー
を行つて純粋な、20−ジ−Ｏ−プロピオニル−
19，20−エノール−4′−デオキシデスマイコシン
254mgと不純物を含む画分120mgを得た。不純物を
含む画分をシリカゲル（メルク社製、Art9385、
4.5ｇ）にチヤージし、クロロホルム−メタノー
ル（100：１）で溶出するカラムクロマトグラフ
イーを行つて更に43mgを得、全量で297mgの３，
20−ジ−Ｏ−プロピオニル−19，20−エノール−
4′−デオキシデスマイコシンを得た。 PMR（FX−100、CDCl3中）δppm；1.8（ｓ、C12
−CH3）、2.27（ｓ、Ｎ（CH3）2）、3.46（ｓ、2″−
OCH3）、3.61（ｓ、3″−OCH3）、4.14（ｄ、Ｈ−
1′）、4.56（ｄ、Ｈ−1″）、4.8（ｍ、Ｈ−15）、5.9
（ｄ、Ｈ−13）、6.25（ｄ、Ｈ−10）、6.98（ｄ、
Ｈ−20、7.38（ｄ、Ｈ−11） MS（CI）；MH+（見えず）、850（MH+−18）、794、
231、214、200、174、158 実施例 ８ ３，20，4″−トリ−Ｏ−プロピオニル−19，20
−エノール−4′−デオキシデスマイコシン 2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシデスマイコン
1.2ｇ（1.51ｍＭ）をピリジン６mlに溶かし、４
−ジメチルアミノ−ピリジン92mg（0.5当量）、無
水プロピオン酸1.16ml（６当量）を加え、55℃で
17時間撹拌した。反応液を飽和食塩水−希アンモ
ニア水にあけ、クロロホルムで抽出した。抽出液
を水洗し、whatman1PS紙に通して乾燥した
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メルク社
製、Art7734、20ｇ）のカラムにチヤージし、ベ
ンゼン−アセトン（４：１）で溶出するカラムク
ロマトグラフイーを行つて３，20，4″−トリ−Ｏ
−プロピオニル−19，20−エノール−2′−Ｏ−ア
セチル−4′−デオキシデスマイコシン705mgを得
た。これをエタノール10mlに溶かし、室温で15時
間撹拌した。反後液を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲル（メルク社製、Art7734、20ｇ）の
カラムにチヤージし、クロロホルム−メタノール
（100：１）で溶出するカラムクロマトグラフイー
を行つて３，20，4″−トリ−Ｏ−プロピオニル−
19，20−エノール−4′−デオキシデスマイコシン
351mg（収率25％）を得た。 PMR（Fx−100、CDCl3中）δppm；1.79（ｓ、12
−CH3）、2.34（ｓ、Ｎ（CH3）2）、3.45（ｓ、2″−
OCH3）、3.51（ｓ、3″−OCH3）、4.15（ｄ、Ｈ−
1′）、4.4（d.d、Ｈ−4″）、4.61（ｄ、Ｈ−1″）、5
.2
（br.d、Ｈ−３）、5.6（br.d、Ｈ−19）、5.9（br、
ｄ、Ｈ−13）、6.24（ｄ、Ｈ−10、トランス）、
6.4（ｄ、Ｈ−10、シス）、7.04（ｄ、Ｈ−20、ト
ランス、Ｊ＝12Hz）、7.36（ｄ、Ｈ−11） MS（CI）；924（MH+）、850、794、231、174、
158 実施例 ９ ３，20，4″−トリ−Ｏ−イソブチリル−19，20
−エノール−4′−デオキシデスマイコシン 4′−デオキシデスマイコシン1049mg（1.39ｍ
Ｍ）をジクロロメタン20mlに溶かし、これに無水
酢酸393μ（３当量）を加え、室温で2.5時間撹
拌した。反応液に７％アンモニア水を加えクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、whatman1PS紙に通して乾燥した後、減
圧濃縮して2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシデス
マイコシン1.14ｇを得た。 上記生成物800mg（１ｍＭ）をピリジン16mlに
溶かし、無水イソ酪酸2.49ml（15当量）を加え、
アルゴンガス気流下90℃で92時間撹拌した。反応
液をアンモニア含有飽和食塩水にあけ、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、
whatman1PS紙に通して乾燥した後、減圧濃
縮して油状物2.5ｇを得た。これをシリカゲル
（メルク社製、Art7734、25ｇ）のカラムにチヤ
ージし、ベンゼン−アセトン（７：１）で溶出す
るカラムクロマトグラフイーを行つて３，20，
4″−トリ−Ｏ−イソブチリル−19，20−エノール
−2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシデスマイコシ
ン0.30ｇを得た。これをメタノール20mlに溶か
し、室温で13時間撹拌した後、減圧濃縮して粗成
物274mgを得た。これをシリカゲル（メルク社製、
Art7734、10ｇ）のカラムにチヤージし、ベンゼ
ン−アセトン（３：１）で溶出するカラムクロマ
トグラフイーを行つて３，20，4″−トリ−Ｏ−プ
ロピオニル−19，20−エノール−4′−デオキシデ
スマイコシン184mg（収率19％）を得た。 PMR（Fx−100、CDCl3中）δppm；2.28（ｓ、Ｎ
（CH3）2）、2.31（ｓ、Ｎ（CH3）2）、3.45（ｓ、
2″−OCH3）、3.51（ｓ、3″−OCH3） MS（CI）；966（MH+）、878 実施例 10 ３，4″−ジ−Ｏ−プロピオニル−20−Ｏ−イソ
ブチリル−19，20−エノール−4′−デオキシデ
スマイコシン 2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシデスマイコシ
ン0.66ｇ（0.736ｍＭ）をピリジン４mlに溶かし、
これに４−ジメチルアミノ−ピリジン45mg（0.5
当量）および無水プロピオン酸566μ（６当量）
を加え、55℃で１時間撹拌した。反応液をアンモ
ニア含有食塩水にあけ、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
whatman1PS紙に通した後、減圧濃縮して粗
製の３，4″−ジ−Ｏ−プロピオニル−2′−Ｏ−ア
セチル−4′−デオキシデスマイコシン0.79ｇを得
た。これをピリジン10mlに溶かし、無水イソ酪酸
1.3ml（10当量）を加え、アルゴンガス気流下、
90℃、64時間撹拌した。反応液をアンモニア含有
飽和食塩水にあけ、クロロホルムで抽出した。抽
出液を食塩水で洗浄し、whatman1PS紙に通
した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メル
ク社製、Art7734、14ｇ）のカラムにチヤージ
し、ベンゼン−アセトン（10：１）〜（７：１）
で溶出するカラムクロマトグラフイーを行つて
３，4″−ジ−Ｏ−プロピオニル−20−Ｏ−イソブ
チリル−19，20−エノール−2′−Ｏ−アセチル−
4′−デオキシデスマイコシン0.39ｇを得た。 上記生成物をメタノール10mlに溶かし、室温で
20時間撹拌した後、減圧乾固して３，4″−ジ−Ｏ
−プロピオニル−20−Ｏ−イソブチリル−19，20
−エノール−4′−デオキシデスマイコシン0.34ｇ
（収率49％）を得た。 PMR（Fx−100、CDCl3中）δppm；2.27（ｓ、Ｎ
（CH3）2）、2.29（ｓ、Ｎ（CH3）2）、3.45（ｓ、
2″−OCH3）、3.51（ｓ、3″−OCH3） MS（CI）；938（MH+）、864 実施例 11 ３，20−ジ−Ｏ−アセチル−19，20−エノール
−23，4′−ジ−デオキシ−23−ジメチルアミノ
−OMT 23，4′−ジ−デオキシ−23−ジメチルアミノ−
OMT（特開昭58−15997）400mg（0.656ｍＭ）を
ジクロロメタン８mlに溶かし、これに無水酢酸
248μ（４当量）を加え、室温で３時間撹拌し
た。反後液に７％アンモニア水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、
whatman1PS紙に通した後、減圧濃縮して粗
製の2′−Ｏ−アセチル−23，4′−ジ−デオキシ−
23−ジメチルアミノ−OMT380mgを得た。 上記生成物319mg（0.49mM）をピリジン５ml
に溶かし、これに無水酢酸464ml（10当量）を加
え、90℃で63時間撹拌した。反応液に希アンモニ
ア水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を
食塩水で洗浄し、whatman1PS紙に通して乾
燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メ
ルク社製、Art7734、８ｇ）のカラムにチヤージ
し、クロロホルム−メタノール（30：１）で溶出
するカラムクロマトグラフイーを行つて３，20，
2′−トリ−Ｏ−アセチル−19，20−エノール−
23，4′−ジ−デオキシ−23−ジメチルアミノ−
OMT272mgを得た。これをメタノール10mlに溶
かし、室温で41時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣185mgを得た。これをシリカゲル（メル
ク社製、Art7734、10ｇ）のカラムにチヤージ
し、クロロホルム−メタノール（30：１）で溶出
するカラムクロマトグラフイーを行つて３，20−
ジ−Ｏ−アセチル−19，20−エノール−23，4′−
ジ−デオキシ−23−ジメチルアミノ−OMT106
mgを得た。 PMR（Fx−100、CDCl3中）δppm；1.82（ｓ、12
−CH3）、2.04、2.07（各ｓ、３、20−COCH3）、
2.18（ｓ、23N（CH3）2）、2.28（ｓ、3′N
（CH3）2）、4.15、4.20（各ｄ、Ｈ−1′、Ｊ＝6.9
Hz）、4.64（ｍ、Ｈ−15）、5.15（br、ｄ、Ｈ−
３、Ｊ＝12Hz）、5.70、5.80（各br.d、Ｈ−13、
Ｊ＝10Hz）、6.27、6.41（各、ｄ、Ｈ−10、Ｊ＝
16Hz）、6.97（ｄ、Ｈ−20、Ｊ＝12.5Hz、トラン
ス）、7.05（ｄ、Ｈ−20、Ｊ＝6.4Hz、シス）、
7.29、7.40（各ｄ、Ｈ−11、Ｊ＝16Hz MS（CI）；693（MH+）、651、633、158
口投与によつて高い血中濃度を示すので、経口用
の抗菌製剤とすることができる有用なものであ
る。 〔実施例〕 次に実施例を挙げて説明する。 実施例 １ ３，20−ジ−Ｏ−プロピオニル−19，20−エノ
ール−23−Ｏ−ジメチルカルバモイル−OMT 2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−OMT ジメチル
アセタールから得た2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−
23−Ｏ−（イミダゾール−１−イルカルボニル）−
OMT ジメチルアセタール（特開昭58−
140096）10.9ｇをジクロロエタン200mlに溶かし、
これに氷冷下ジメチルアミンを通じて飽和させた
後、室温で２時間攪拌した。反応後、減圧下で反
応溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（ワコーゲル
Ｃ−300、300ｇ）のカラムにチヤージし、ベンゼ
ン−アセトン（７：１）で溶出した。Rf値0.45付
近〔担体；メルク社製HPTLCシリカゲル
60F254、Art5642、展開溶媒；ベンゼン−アセト
ン（２：１）〕のフラクシヨンを集め、減圧乾固
して2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−23−Ｏ−ジメチ
ルカルバモイル−OMT ジメチルアセタール
7.50ｇを得た。 上記生成物6.88ｇをピリジン35mlに溶かし、こ
れに４−ジメチルアミノ−ピリジン230mg（0.2当
量）および無水プロピオン酸4.85ml（４当量）を
加え、50℃で４時間撹拌した。反応液を希アンモ
ニア水にあけ、クロロホルムで抽出した後、減圧
濃縮した。残渣を40％含水アセトニトリル75mlに
溶かし、これにトリフルオロ酢酸６mlを加え、室
温で１時間撹拌して脱アセタール化した。反応液
を希アンモニア水にあけ、クロロホルムで抽出
し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮して2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−
プロピオニル−23−Ｏ−ジメチルカルバモイル−
OMT6.75ｇを得た。 上記生成物１ｇをピリジン５mlに溶かし、無水
プロピオン酸0.634ml（４当量）、４−ジメチルア
ミノ−ピリジン75mg（0.5当量）を加え、55℃で
一夜撹拌して20−Ｏ−アシル−19，20−エノール
化した。反応後、減圧下でピリジンを留去し、残
渣をクロロホルムで抽出した。抽出液を希塩酸、
希アンモニア水の順で洗浄し、whatman1PS
紙に通して乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲル（メルク社製、Art9385、30ｇ）にチヤ
ージし、ベンゼン−アセトン（20：１）→ベンゼ
ン−アセトン（12：１）の順で溶出するカラムク
ロマトグラフイーを行つて、2′，4′−ジ−Ｏ−ア
セチル−３，20−ジ−Ｏ−プロピオニル−19，20
−エノール−23−Ｏ−ジメチルカルバモイル−
OMT502mgを得た。 上記生成物をメタノール５mlに溶かし、55℃で
４〜６時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲル（メルク社製、Art9385、15ｇ）のカラ
ムにチヤージし、クロロホルム−メタノール
（100：１〜50：１）で溶出するカラムクロマトグ
ラフイーを行つて所望の３，20−ジ−Ｏ−プロピ
オニル−19，20−エノール−23−Ｏ−ジメチルカ
ルバモイル−OMTを20−Ｏ−アシル基のシス、
トランス体混合物として得た。収量295mg PMR（100MHz、CDCl3中）δppm；1.82、1.84
（ｓ、3H）、2.50、2.53（ｓ、6H）、2.89（ｓ、
6H）、5.83、5.94（ｄ、Ｈ−13）、6.22、6.38（ｄ、
Ｈ−10）、7.02、7.14（ｄ、Ｈ−20）、7.24、7.36
（ｄ、Ｈ−11） Mass（CI）；781（MH+）、763、707、651、460、
248、230、192、174 高速液体クロマトグラフイー（HPLC）〔YMC
−GEL′ODS Ｓ−５（(株)山村化学研究所製）４×
150mm0.2MNaH2PO4水溶液（PH2.5）−メタノー
ル（４：６）、35℃〕；12.8分（trans異性体）、
13.5分（cis異性体） cis／trans（NMRカツプリング・コンスタント
より決定）；40／47 実施例 ２ 20−Ｏ−ブチリル−19，20−エノール−３−Ｏ
−プロピオニル−23−Ｏ−ジメチルカルバモイ
ル−OMT 実施例１の20−Ｏ−アシル−19，20−エノール
化において、無水プロピオン酸0.634mlの代りに
無水酪酸0.809mlを用いて標題の化合物を得た。
収量369mg PMR（100MHz、CDCl3中）δppm；1.84（br.s、
3H）、2.52、2.54（ｓ、6H）、2.91（ｓ、6H）、
5.86、5.96（ｄ、Ｈ−13）、6.23、6.38（ｄ、Ｈ−
10）、7.03、7.15（ｄ、Ｈ−20）、7.26、7.36（ｄ、
Ｈ−11） Mass（CI）；795（MH+）、721、651、530、460、
262、244、192、174 HPLC；19.9分（trans異性体）、21.0分（cis異性
体） cis／trans；39／51 実施例 ３ 20−Ｏ−イソバレリル−19，20−エノール−３
−Ｏ−プロピオニル−23−Ｏ−ジメチルカルバ
モイル−OMT 実施例１の20−Ｏ−アシル−19，20−エノール
化において、無水プロピオン酸0.634mlの代りに
無水イン吉草酸0.98mlを用いて標題の化合物を得
た。 PMR（100MHz、CDCl3中）δppm；1.82、1.84
（ｓ、3H）、2.43（br.s、2H）、2.51、2.53（ｓ、
6H）、2.90（ｓ、6H）、5.85、5.95（ｄ、Ｈ−
13）、6.21、6.36（ｄ、Ｈ−10）、7.01、7.13（ｄ、
Ｈ−20）、7.27、7.36（ｄ、Ｈ−11） Mass（CI）；809（MH+）、735、651、542、460、
276、258、192、174 HPLC；32.6分（trans異性体）、35.3分（cis異性
体） cis／trans；31／47 実施例 ４ ３，20−ジ−Ｏ−プロピオニル−19，20−エノ
ール−23−Ｏ−ジメチルカルバモイル−OMT
のcis異性体およびtrans異性体 実施例１記載の方法で得た2′，4′−ジ−Ｏ−ア
セチル−３−Ｏ−プロピオニル−23−Ｏ−ジメチ
ルカルバモイル−OMT1.5ｇをピリジン７mlに溶
かし、これに無水プロピオン酸（４当量）および
４−ジメチルアミノ−ピリジン75mlを加え、55℃
で一夜撹拌した。反応後、減圧下ピリジンを留去
し、残渣をクロロホルムで抽出した。抽出液を希
塩酸、希アンモニア水の順で洗浄し、
whatman1PS紙に通して乾燥した後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲル（メルク社製、
Art9385、30ｇ）にチヤージし、ベンゼン−アセ
トン（20：１）→ベンゼン−アセトン（12：１）
の順で溶出するカラムクロマトグラフイーを行つ
た。Rf値0.58付近および0.61付近〔担体；メルク
社製、TLCシリカゲル60F254、Art5715、展開溶
媒；ベンゼン−アセトン（３：１）〕のフラクシ
ヨンを各々集め、減集乾固して2′，4′−ジ−Ｏ−
アセチル−３，20−ジ−Ｏ−プロピオニル−19，
20−エノール−23−Ｏ−ジメチルカルバモイル−
OMTのcis異性体を多く含む画分478mgおよび
trans異性体を多く含む画分388mgを得た。これら
を再度上記と同じカラムクロマトグラフイーを繰
り返して、上記生成物のcis異性体142mgおより
trnas異性体213mgを得た。 これらを各々メタノール５mlに溶かし、55℃で
４時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲル（メルク社製、Art9358、15ｇ）のカラムに
チヤージし、クロロホルム−メタノール（100：
１〜50：１）で溶出するカラムクロマトグラフイ
ーを行つて、３，20−ジ−Ｏ−プロピオニル−
19，20−エノール−23−Ｏ−ジメチルカルバモイ
ル−OMTのcis異性体96mgおよびtrans異性体114
mgを得た。 cis異性体 PMR（100MHz、CDCl3中）δppm；1.85（ｓ、
3H）、2.53（ｓ、6H）、2.89（ｓ、6H、CON
（CH3）2）、4.14（ｍ、Ｈ−23）、4.25（ｄ、Ｈ−
1′）、4.8（2H、Ｈ−15、Ｈ−19）、5.36（ｍ、Ｈ
−３）、5.83（ｄ、Ｈ−13）、6.37（ｄ、Ｈ−10）、
7.14（ｄ、Ｈ−20、Ｊ＝6.4）、7.25（ｄ、Ｈ−11） Mass（CI）；781（MH+）、763、707、651、612、
338、230、174 HPLC；13.9分 trans異性体 PMR（100MHz、CDCl3中）δppm；1.82（ｓ、
3H）、2.51（ｓ、6H）、2.90（ｓ、6H、CON
（CH3）2）、4.15（ｍ、Ｈ−23）、4.19（ｄ、Ｈ−
1′）、4.87（d.t、Ｈ−15）、5.24（ｄ、Ｈ−３）、
5.55（d.d、Ｈ−19）、5.95（ｄ、Ｈ−13）、6.22
（ｄ、Ｈ−10）、7.02（ｄ、Ｈ−20、Ｊ＝12.5）、
7.36（ｄ、Ｈ−11） Mass（CI）；781（MH+）、763、707、651、518、
460、248、230、192、174 HPLC；12.7分 実施例 ５ 20−Ｏ−シクロペンチルアセチル−19，20−エ
ノール−３−Ｏ−プロピオニル−23−Ｏ−ジメ
チルカルバモイル−OMT 実施例１記載の方法で得た2′，4′−ジ−Ｏ−ア
セチル−３−Ｏ−プロピオニル−23−Ｏ−ジメチ
ルカルバモイル−OMT1ｇをピリジン５mlに溶
かし、これにシクロペンチル酢酸1.24ml（８当
量）、４−ジメチルアミノ−ピリジン75mgおよび
Ｎ，N′−ジシクロヘキシル−カルボジイミド
（DCC）1.02ｇ（４当量）を加え、55℃で70時間
撹拌した。析出した沈澱物を別し、液を減圧
下でピリジンを留去した。残渣をクロロホルムで
抽出し、抽出液を希塩酸、希アンモニア水の順で
洗浄し、whatman1PS紙に通して乾燥した後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メルク社製、
Art9385、30ｇ）にチヤージし、ベンゼン−アセ
トン（20：１）→ベンゼン−アセトン（12：１）
の順で溶出するカラムクロマトグラフイーを行つ
て、2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−20−Ｏ−シクロ
ペンチルアセチル−19，20−エノール−３−Ｏ−
プロピオニル−23−Ｏ−ジメチルカルバモイル−
OMT680mgを得た。これをメタノール５mlに溶
かし、55℃で６時間加熱した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲル（メルク社製、Art9385、
15ｇ）のカラムにチヤージし、クロロホルム−メ
タノール（100：１〜50：１）で溶出するカラム
クロマトグラフイーを行つて20−Ｏ−シクロペン
チルアセチル−19，20−エノール−３−Ｏ−プロ
ピオニル−23−Ｏ−ジメチルカルバモイル−
OMT403mgを得た。 PMR（100MHz、CDCl3中）δppm；1.82（br.s、
3H）、2.51、2.54（ｓ、6H）、2.89（ｓ、6H）、
5.85、5.95（ｄ、Ｈ−13）、6.21、6.36（ｄ、Ｈ−
10）、7.01、7.13（ｄ、Ｈ−20）、7.26、7.35（ｄ、
Ｈ−11） Mass（CI）；835（MH+）、760、724、650、174、
129 HPLC；70.3分 実施例 ６ ３，20−ジ−Ｏ−プロピオニル−19，20−エノ
ール−4″−デオキシデスマイコシン 2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−4″−デオキシデス
マイコシン（特開昭57−154197）290mgを乾燥ピ
リジン1.5mlに溶かし、無水プロピオン酸0.224
ml、４−ジメチルアミノ−ピリジン43mgを加え、
60℃で20時間撹拌した。反応液を希アンモニア水
にあけ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗
し、whatman1PS紙に通して乾燥した後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メルク社製、
Art9385）のカラムにチヤージし、ベンゼン−ア
セトン（15：１）→ベンゼン−アセトン（10：
１）の順で溶出するカラムクロマトグラフイーを
行つて2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−３，20−ジ−
Ｏ−プロピオニル−19，20−エノール−4″−デオ
キシデスマイコシン108mgを得た。これをメタノ
ール５mlに溶かし、55℃で16時間加熱撹拌した
後、減圧乾固して３，20−ジ−Ｏ−プロピオニル
−19，20−エノール−4″−デオキシデスマイコシ
ン96mgを得た。 PMR（60MHz、CDCl3中）δppm；1.81（12−
CH3）、2.50（Ｎ（CH3）2）、3.40（OCH3）、3.45
（OCH3）、4.20（Ｈ−1′）、4.63（Ｈ−1″）、5.22
（Ｈ−３）、5.43（Ｈ−19）、5.98（Ｈ−13）、6.20
（Ｈ−10）、7.03（Ｈ−20）、7.36（Ｈ−11） Mass（CI）；868（MH+）、850、794、738、174、
159 実施例 ７ ３，20−ジ−Ｏ−プロピオニル−19，20−エノ
ール−4′−デオキシデスマイコシン 2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシデスマイコシ
ン（特開昭57−154197）２ｇをメタノール10mlに
溶かし、これに氷冷下トリフルオロ酢酸１mlを加
えた後、室温で２時間撹拌した。反応液にクロロ
ホルムを加え、希アンモニア水を加えて抽出操作
を行つた。クロロホルム層を水洗し、
whatman1PS紙に通して乾燥した後、減圧濃
縮して粗製の2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシデ
スマイコシン ジメチルアセタール2.21ｇを得
た。これをジクロロメタン30mlに溶かし、これに
ピリジン446μ（2.2当量）を加え、氷／食塩の
寒剤で冷却下トリメチルシリルクロライド634ml
（２当量）を加え、そのまま撹拌した後、さらに
トリメチルシリルクロライド126μ（0.4当量）
を加え、6.5時間撹拌した。反応液にクロロホル
ムと希アンモニア水を加えて抽出操作を行い、ク
ロロホルム層を水洗し、whatman1PS紙に通
して乾燥した後、減圧濃縮して粗製の2′−Ｏ−ア
セチル−4″−Ｏ−トリメチルシリル−4′−デオキ
シデスマイコシン ジメチルアセタール2.22ｇ
（2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシデスマイコシ
ンから収率97％）を得た。これをジクロロエタン
30mlに溶かし、これにプロピオニルクロライド
633μ（３当量）およびトリベンジルアミン2.79
ｇ（４当量）を加え、70℃で撹拌した。途中でさ
らにプロピオニルクロライド633μおよびトリ
ベンジルアミン1.40ｇ（２当量）を加え、7.5時
間撹拌した。反応液にクロロホルムと希アンモニ
ア水を加えて抽出操作を行つた。クロロホルム層
を水洗し、whatman1PS紙に通して乾燥した
後、減圧濃縮して残渣8.2ｇを得た。これをシリ
カゲル（メルク社製、Art7734、30ｇ）にチヤー
ジし、ベンゼン−アセトン（３：１）で溶出する
カラムクロマトグラフイーを行つて2′−Ｏ−アセ
チル−4″−Ｏ−トリメチルシリル−３−Ｏ−プロ
ピオニル−4′−デオキシデスマイコシン ジメチ
ルアセタール1.88ｇを得た。これをアセトニトリ
ル−水−トリフルオロ酢酸（20：16：２）38mlを
加え、室温で１時間撹拌して脱アセタール化およ
び脱トリメチルシリル化を行つた。反応液を希ア
ンモニア水にあけ、クロロホルムで抽出した。抽
出液を水洗し、whatman1PS紙に通して乾燥
した後、減圧濃縮して粗製の2′−Ｏ−アセチル−
３−Ｏ−プロピオニル−4′−デオキシデスマイコ
シン1.631ｇを得た。 上記生成物1.43ｇ（1.68ｍＭ）をジクロロエタ
ン20mlに溶かし、これに２，３−ジヒドロフラン
353μ（３当量）およびピリジニウムｐ−トル
エンスルホン酸507mg（1.2当量）を加え、55℃で
７時間撹拌した。反応液にクロロホルムと希アン
モニア水を加え、抽出操作を行つた。有機溶媒層
を水洗し、whatman1PS紙に通して乾燥した
後、減圧濃縮して残渣1.75ｇを得た。これをシリ
カゲル（メルク社製、Art7734、30ｇ）のカラム
にチヤージし、ベンゼン−アセトン（５：１）、
ベンゼン−アセトン（３：１）の順で溶出するカ
ラムクロマトグラフイーを行つて2′−Ｏ−アセチ
ル−３−Ｏ−プロピオニル−4″−Ｏ−テトラヒド
ロフラニル−4′−デオキシデスマイコシン1.455
ｇを得た。 上記生成物1.044ｇ（1.13ｍＭ）をピリジン20
mlに溶かし、無水プロピオン酸869μ（６当量）
を加え、アルゴンガス気流下90℃で143時間撹拌
した。途中で無水プロピオン酸580μ（４当量）
を追加した。反応液に希アンモニア水および飽和
食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液
を水洗し、whatman1PS紙に通して乾燥した
後、減圧濃縮して残渣1.88ｇを得た。これをシリ
カゲル（メルク社製、Art7734、40ｇ）にチヤー
ジし、ベンゼン−アセトン（５：１）、ベンゼン
−アセトン（３：１）の順で溶出するカラムクロ
マトグラフイーを行つた。得られた有効成分をシ
リカゲル23ｇを用いて再カラムクラムクロマトグ
ラフイーを行つて、３，20−ジ−Ｏ−プロピオニ
ル−19，20−エノール−2′−Ｏ−アセチル−4″−
Ｏ−テトラヒドロフラニル−4′−デオキシデスマ
イコシン0.51ｇを得た。これにアセトニトリル−
水−トリフルオロ酢酸（10：８：１）19mlを加
え、0.5時間撹拌して脱テトラヒドロフラニル化
した。反応液に希アンモニア水を加え、クロロホ
ルムで抽出し、抽出液を水洗し、whatman1PS
紙に通して乾燥した後、減圧濃縮して３，20−
ジ−Ｏ−プロピオニル−19，20−エノール−2′−
Ｏ−アセチル−4′−デオキシデスマイコシンを得
た。これをメタノール20mlに溶かし、室温で12時
間撹拌した後、減圧濃縮して粗成物0.45ｇを得
た。これをシリカゲル（メルク社製、Art7734、
９ｇ）にチヤージし、クロロホルム−メタノール
（50：１）で溶出するカラムクロマトグラフイー
を行つて純粋な、20−ジ−Ｏ−プロピオニル−
19，20−エノール−4′−デオキシデスマイコシン
254mgと不純物を含む画分120mgを得た。不純物を
含む画分をシリカゲル（メルク社製、Art9385、
4.5ｇ）にチヤージし、クロロホルム−メタノー
ル（100：１）で溶出するカラムクロマトグラフ
イーを行つて更に43mgを得、全量で297mgの３，
20−ジ−Ｏ−プロピオニル−19，20−エノール−
4′−デオキシデスマイコシンを得た。 PMR（FX−100、CDCl3中）δppm；1.8（ｓ、C12
−CH3）、2.27（ｓ、Ｎ（CH3）2）、3.46（ｓ、2″−
OCH3）、3.61（ｓ、3″−OCH3）、4.14（ｄ、Ｈ−
1′）、4.56（ｄ、Ｈ−1″）、4.8（ｍ、Ｈ−15）、5.9
（ｄ、Ｈ−13）、6.25（ｄ、Ｈ−10）、6.98（ｄ、
Ｈ−20、7.38（ｄ、Ｈ−11） MS（CI）；MH+（見えず）、850（MH+−18）、794、
231、214、200、174、158 実施例 ８ ３，20，4″−トリ−Ｏ−プロピオニル−19，20
−エノール−4′−デオキシデスマイコシン 2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシデスマイコン
1.2ｇ（1.51ｍＭ）をピリジン６mlに溶かし、４
−ジメチルアミノ−ピリジン92mg（0.5当量）、無
水プロピオン酸1.16ml（６当量）を加え、55℃で
17時間撹拌した。反応液を飽和食塩水−希アンモ
ニア水にあけ、クロロホルムで抽出した。抽出液
を水洗し、whatman1PS紙に通して乾燥した
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メルク社
製、Art7734、20ｇ）のカラムにチヤージし、ベ
ンゼン−アセトン（４：１）で溶出するカラムク
ロマトグラフイーを行つて３，20，4″−トリ−Ｏ
−プロピオニル−19，20−エノール−2′−Ｏ−ア
セチル−4′−デオキシデスマイコシン705mgを得
た。これをエタノール10mlに溶かし、室温で15時
間撹拌した。反後液を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲル（メルク社製、Art7734、20ｇ）の
カラムにチヤージし、クロロホルム−メタノール
（100：１）で溶出するカラムクロマトグラフイー
を行つて３，20，4″−トリ−Ｏ−プロピオニル−
19，20−エノール−4′−デオキシデスマイコシン
351mg（収率25％）を得た。 PMR（Fx−100、CDCl3中）δppm；1.79（ｓ、12
−CH3）、2.34（ｓ、Ｎ（CH3）2）、3.45（ｓ、2″−
OCH3）、3.51（ｓ、3″−OCH3）、4.15（ｄ、Ｈ−
1′）、4.4（d.d、Ｈ−4″）、4.61（ｄ、Ｈ−1″）、5
.2
（br.d、Ｈ−３）、5.6（br.d、Ｈ−19）、5.9（br、
ｄ、Ｈ−13）、6.24（ｄ、Ｈ−10、トランス）、
6.4（ｄ、Ｈ−10、シス）、7.04（ｄ、Ｈ−20、ト
ランス、Ｊ＝12Hz）、7.36（ｄ、Ｈ−11） MS（CI）；924（MH+）、850、794、231、174、
158 実施例 ９ ３，20，4″−トリ−Ｏ−イソブチリル−19，20
−エノール−4′−デオキシデスマイコシン 4′−デオキシデスマイコシン1049mg（1.39ｍ
Ｍ）をジクロロメタン20mlに溶かし、これに無水
酢酸393μ（３当量）を加え、室温で2.5時間撹
拌した。反応液に７％アンモニア水を加えクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、whatman1PS紙に通して乾燥した後、減
圧濃縮して2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシデス
マイコシン1.14ｇを得た。 上記生成物800mg（１ｍＭ）をピリジン16mlに
溶かし、無水イソ酪酸2.49ml（15当量）を加え、
アルゴンガス気流下90℃で92時間撹拌した。反応
液をアンモニア含有飽和食塩水にあけ、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、
whatman1PS紙に通して乾燥した後、減圧濃
縮して油状物2.5ｇを得た。これをシリカゲル
（メルク社製、Art7734、25ｇ）のカラムにチヤ
ージし、ベンゼン−アセトン（７：１）で溶出す
るカラムクロマトグラフイーを行つて３，20，
4″−トリ−Ｏ−イソブチリル−19，20−エノール
−2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシデスマイコシ
ン0.30ｇを得た。これをメタノール20mlに溶か
し、室温で13時間撹拌した後、減圧濃縮して粗成
物274mgを得た。これをシリカゲル（メルク社製、
Art7734、10ｇ）のカラムにチヤージし、ベンゼ
ン−アセトン（３：１）で溶出するカラムクロマ
トグラフイーを行つて３，20，4″−トリ−Ｏ−プ
ロピオニル−19，20−エノール−4′−デオキシデ
スマイコシン184mg（収率19％）を得た。 PMR（Fx−100、CDCl3中）δppm；2.28（ｓ、Ｎ
（CH3）2）、2.31（ｓ、Ｎ（CH3）2）、3.45（ｓ、
2″−OCH3）、3.51（ｓ、3″−OCH3） MS（CI）；966（MH+）、878 実施例 10 ３，4″−ジ−Ｏ−プロピオニル−20−Ｏ−イソ
ブチリル−19，20−エノール−4′−デオキシデ
スマイコシン 2′−Ｏ−アセチル−4′−デオキシデスマイコシ
ン0.66ｇ（0.736ｍＭ）をピリジン４mlに溶かし、
これに４−ジメチルアミノ−ピリジン45mg（0.5
当量）および無水プロピオン酸566μ（６当量）
を加え、55℃で１時間撹拌した。反応液をアンモ
ニア含有食塩水にあけ、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
whatman1PS紙に通した後、減圧濃縮して粗
製の３，4″−ジ−Ｏ−プロピオニル−2′−Ｏ−ア
セチル−4′−デオキシデスマイコシン0.79ｇを得
た。これをピリジン10mlに溶かし、無水イソ酪酸
1.3ml（10当量）を加え、アルゴンガス気流下、
90℃、64時間撹拌した。反応液をアンモニア含有
飽和食塩水にあけ、クロロホルムで抽出した。抽
出液を食塩水で洗浄し、whatman1PS紙に通
した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メル
ク社製、Art7734、14ｇ）のカラムにチヤージ
し、ベンゼン−アセトン（10：１）〜（７：１）
で溶出するカラムクロマトグラフイーを行つて
３，4″−ジ−Ｏ−プロピオニル−20−Ｏ−イソブ
チリル−19，20−エノール−2′−Ｏ−アセチル−
4′−デオキシデスマイコシン0.39ｇを得た。 上記生成物をメタノール10mlに溶かし、室温で
20時間撹拌した後、減圧乾固して３，4″−ジ−Ｏ
−プロピオニル−20−Ｏ−イソブチリル−19，20
−エノール−4′−デオキシデスマイコシン0.34ｇ
（収率49％）を得た。 PMR（Fx−100、CDCl3中）δppm；2.27（ｓ、Ｎ
（CH3）2）、2.29（ｓ、Ｎ（CH3）2）、3.45（ｓ、
2″−OCH3）、3.51（ｓ、3″−OCH3） MS（CI）；938（MH+）、864 実施例 11 ３，20−ジ−Ｏ−アセチル−19，20−エノール
−23，4′−ジ−デオキシ−23−ジメチルアミノ
−OMT 23，4′−ジ−デオキシ−23−ジメチルアミノ−
OMT（特開昭58−15997）400mg（0.656ｍＭ）を
ジクロロメタン８mlに溶かし、これに無水酢酸
248μ（４当量）を加え、室温で３時間撹拌し
た。反後液に７％アンモニア水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、
whatman1PS紙に通した後、減圧濃縮して粗
製の2′−Ｏ−アセチル−23，4′−ジ−デオキシ−
23−ジメチルアミノ−OMT380mgを得た。 上記生成物319mg（0.49mM）をピリジン５ml
に溶かし、これに無水酢酸464ml（10当量）を加
え、90℃で63時間撹拌した。反応液に希アンモニ
ア水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を
食塩水で洗浄し、whatman1PS紙に通して乾
燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メ
ルク社製、Art7734、８ｇ）のカラムにチヤージ
し、クロロホルム−メタノール（30：１）で溶出
するカラムクロマトグラフイーを行つて３，20，
2′−トリ−Ｏ−アセチル−19，20−エノール−
23，4′−ジ−デオキシ−23−ジメチルアミノ−
OMT272mgを得た。これをメタノール10mlに溶
かし、室温で41時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣185mgを得た。これをシリカゲル（メル
ク社製、Art7734、10ｇ）のカラムにチヤージ
し、クロロホルム−メタノール（30：１）で溶出
するカラムクロマトグラフイーを行つて３，20−
ジ−Ｏ−アセチル−19，20−エノール−23，4′−
ジ−デオキシ−23−ジメチルアミノ−OMT106
mgを得た。 PMR（Fx−100、CDCl3中）δppm；1.82（ｓ、12
−CH3）、2.04、2.07（各ｓ、３、20−COCH3）、
2.18（ｓ、23N（CH3）2）、2.28（ｓ、3′N
（CH3）2）、4.15、4.20（各ｄ、Ｈ−1′、Ｊ＝6.9
Hz）、4.64（ｍ、Ｈ−15）、5.15（br、ｄ、Ｈ−
３、Ｊ＝12Hz）、5.70、5.80（各br.d、Ｈ−13、
Ｊ＝10Hz）、6.27、6.41（各、ｄ、Ｈ−10、Ｊ＝
16Hz）、6.97（ｄ、Ｈ−20、Ｊ＝12.5Hz、トラン
ス）、7.05（ｄ、Ｈ−20、Ｊ＝6.4Hz、シス）、
7.29、7.40（各ｄ、Ｈ−11、Ｊ＝16Hz MS（CI）；693（MH+）、651、633、158
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（）、 〔Ｒは低級アルカノイルまたはシクロアルキル−
低級アルカノイル基を示す。 R1は炭素数２〜３個のアルカノイル基を示す。 R2は水素原子、メチル、−COOR4、−
CONHR5、−CH2X、−CH2−Ｑ−R6、
【式】【式】 【式】【式】テトラ ヒドロフラニルオキシメチル、テトラヒドロピラ
ニルオキシメチルまたは
【式】基を示す。 R3は水素原子または水酸基を示す。 Ａは単結合または酸素原子を示す。 R4は低級アルキル、アリール、アラルキル、
アリール−Ｑ−低級アルキル（Ｑは後記と同じ）、
【式】（Ｙは硫黄原子またはスル ホニル基）、ピリジル−低級アルキルまたはチエ
ニル−低級アルキル基を示す。 R5は低級アルキル、アリールまたはアラルキ
ル基を示す。 R6は低級アルキル、低級アルカノイル、低級
アルキルチオ−低級アルキル、ジ低級アルキルア
ミノ−低級アルキル、アリールまたは 【式】（R15、R16は水素原子、低級アルキ ルまたはアリール基；R17はアリール基）基を示
す。 R7は水素原子、低級アルキル、低級アルケニ
ルまたはアリール基を示す。 R8は置換基を有していてもよい低級アルキル
基を示す。 R9はアリール、アラルキル、チエニル−低級
アルキルまたは置換基を有していてもよいチアゾ
リル基を示すか、あるいはR8およびR9が隣接す
る窒素原子と一緒になつて５〜８員環の含窒素単
環複素環を形成する。 R10は低級アルキル基を示す。 R11は低級アルキル、シクロアルキル、アリー
ルまたはアラルキル基を示すか、あるいはR10お
よびR11が隣接する窒素原子と一緒になつて異種
原子として窒素原子もしくは酸素原子を含んでも
よい５〜８員環の含窒素単環複素環を形成する。 R12は低級アルキル、アリールまたはアラルキ
ル基を示す。 R13は水素原子または低級アルキル基を示す。 R14は水素原子または水酸基を示す。 Ｑは酸素原子または硫黄原子を示す。 Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる化合物またはその塩。 ２ （）式中、Ａが単結合で、R2が
【式】 【式】（R8、R9、R10、R11およびＱ は前記と同じ）または
【式】（R14は前記と同じ） 基である特許請求の範囲第１項記載の化合物また
はその塩。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61086791A JPS62242694A (ja) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | ２０−０−アシル−１９，２０−エノ−ルマクロライド系抗生物質誘導体 |
| US07/036,456 US4804749A (en) | 1986-04-15 | 1987-04-09 | 20-O-Acyl-19,20-enolmacrolide antibiotic derivatives |
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Applications Claiming Priority (1)
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| JP61086791A JPS62242694A (ja) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | ２０−０−アシル−１９，２０−エノ−ルマクロライド系抗生物質誘導体 |
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Family
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Family Applications (1)
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