JPH053465B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は酸素化グルタル酸誘導体、とくに式
（）で示される２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−３−（ヒドロキシまたはオキソ）グルタル酸
（）およびその誘導体： （式中、Ｘは

【式】または＝Ｏを示す） に関する。 化合物（）はペニシリン、セフアロスポリン
のアミド側鎖またはアリールグリシン系ペニシリ
ンおよびセフアロスポリンのアミノ修飾剤の合成
原料として用い得る。 前記化合物（）の誘導体は、アミノ保護体、
ヒドロキシ誘導体とカルボキシ誘導体を含む。 ここに、アミノ保護体におけるアミノ保護基と
しては、低級アルカノイル（ホルミル、アセチ
ル、イソブチリルなど）、ハロ低級アルカノイル
（クロロアセチル、ブロモアセチルなど）、アルキ
ル炭酸アシル（メトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、
ヨードエトキシカルボニルなど）、アラルキル炭
酸アシル（ベンジルオキシカルボニル、、ジメチ
ルベンジルオキシカルボニル、ニトロベンジルオ
キシカルボニルなど）、その他のアシル基やトリ
アリールメチル（トリフエニルメチルなど）、エ
ナミン形成基、トリアルキルシリル、その他のベ
ータラクタム化学などで用いられているアミノ保
護基を例示することができる。 ヒドロキシ誘導体における誘導基としては、ア
ミノ保護基について示したようなアシル基、アル
カンまたはアリールスルホニル（メタンスルホニ
ル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ト
ルエンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニルな
ど）、ホスホリル、ハロスルフイニルの他、該ヒ
ドロキシ基がハロゲンと置換したものなどを例示
できる。 カルボキシ誘導体は両カルボキシ基について同
一または相異なり、無機塩基、有機塩基の塩およ
びエステル類などである。ここにエステル形成基
としては、低級アルキルエステル；ハロゲン、ア
ルコキシ、スルホニルなどで置換された低級アル
キルエステル；ベンジルエステル；低級アルキ
ル、アルコキシ、ニトロ、フエニルなどで置換さ
れたベンジルエステル；その他のベータラクタム
化学で用いられているものを例示できる。 この発明によればこの化合物(5)から誘導体され
る２−（２−アミノ−４−チアゾリル）グルタコ
ン酸誘導体(6)は、ペニシリン、セフアロスポリン
のアミノ修飾基として、強力な抗菌作用や、吸
収、代謝、排泄能の向上に利用することができ
る。本発明の目的とする３−酸素化グルタル酸誘
導体（）＝(5)は次の反応式によつて合成される。 （ハロゲン、Halはハロゲン原子、 Ｍは二価金属原子、 Ｒはエステル形成基、 R¹は水素またはアミノ保護基、 R²は水素またはヒドロキシ活性化基 をそれぞれ示す） 以下に各工程を順次説明する。 第１工程（錯化合物形成） アセトンジカルボン酸ジエステル(1)に水溶性の
半当量のアルカリ土類金属、たとえば、マグネシ
ウム、カルシウム、亜鉛、銅などの塩を作用させ
ると（２：１）錯化合物(2)が生成する。この反応
は有機塩基によつて促進される。水が共存すると
二水和物が晶出するが、これはベンゼン中、共沸
脱水すれば定量的に無水錯体を与える。この反応
は芳香族炭化水素、ハロ炭化水素、エーテル、エ
ステル、ニトリル系工業用溶媒や水などの不活性
溶媒中で進行する。生成物は溶媒の量や極性を調
節すれば容易に好収率で晶出するので濾取、洗浄
など常法により単離できる。反応温度は特に制限
はなく、時間は30分〜20時間である。 第二工程（ハロアセチル化） 錯化合物(2)と塩化ハロアセチルを反応させると
１−（ハロアセチル）アセトンジカルボン酸エス
テル(3)を得る。この反応も芳香族炭化水素、ハロ
炭化水素、エーテル、エステル、ニトリルなどの
系列に属する不活性溶媒中でも進行する。反応は
−30℃〜50℃、好ましくは室温付近でも十分進行
し、半時間〜10時間で完了する。塩化ハロアセチ
ルは１〜５当量、好ましくは１〜1.5当量で十分
である。この反応は、塩基によつて促進される。 第三工程（チアゾール閉環） ハロアセチルアセトンジカルボン酸エステル(3)
をチオ尿素１〜５当量と反応させれば、１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）アセトンジカルボン
酸エステル(4)を得る。この反応は、水または親水
性有機溶媒中で容易に進行する。この反応は、ハ
ロゲン化水素捕足剤により、促進される。反応は
室温でも１〜10時間で完結する。 第四工程（還元） １−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセトン
ジカルボン酸エステル(4)を還元剤と反応させると
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−ヒドロ
キシグルタル酸エステル(5)を得る。ここに還元剤
としては、化合物(4)のケトン基のみを選択的に還
元するもの、例えば水素化ほう素アルカリ金属や
ジボランなどが好ましい。この反応は、化合物(4)
と還元剤を溶解しうる極性有機溶媒中、−30℃〜
60℃で５〜100分間反応させるのが好ましい。 第五工程（アミノ基の保護とヒドロキシ基の活性
化） ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−ヒド
ロキシグルタル酸エステル(5)にアミノ保護基とし
てアシル基を導入する際にアシル化剤の量が過剰
のときは３位ヒドロキシ基も同時にアシル化され
て脱離基として活性化される。この場合には、常
法に従い、導入すべきアシル基を有する酸の反応
性誘導体、たとえば酸ハライド、無水物、活性ア
ミド、活性エステルなど２当量以上を酸捕足剤、
脱水剤などの存在下、要すれば無水の工業用溶媒
中で反応させる。このようなアシル基としてはｔ
−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ホルミル、アセチル、ハロアセチル、ベンゾ
イルなどがある。メタンスルホニル、ベンゼンス
ルホニル、トルエンスルホニルなどはアミノ保護
基には不適当であるがヒドロキシ基の活性化に適
している。 また、トリフエニルメチル基、エナミノ基など
を常法により導入するときは、アミノ基のみが変
化して、アミノ保護体を得る。 ３位ヒドロキシ基が活性化されていない場合に
は、さらに前記のようなアシル化剤を常法により
作用させて、ヒドロキシ基を活性化できる。 第六工程（二重結合の導入による利用） ２−｛２−（アミノまたは保護アミノ）−４−チ
アゾリル｝−３−ヒドロキシグルタル酸エステル
(5)に脱水剤を常法により作用する方法、３位ヒド
ロキシの活性化された化合物(5)に塩基を作用する
方法、加熱による脱離反応などの方法を適用すれ
ば目的とする２−｛２−（アミノまたは保護アミ
ノ）−４−チアゾリル｝グルタコン酸エステル(6)
を得る。ここに脱水剤としては酸無水物、アルミ
ナなど、塩基としては第三級塩基、DBUなど、
加熱としては50〜120℃程度を、それぞれ常法に
より適用できる。 前記各工程は、要すれば生成物の単離、精製を
省略して、次の工程に付すこともできる。 前記各合成工程は通常−70〜100℃、とくに−
20〜50℃の温度で10分間〜10時間かけて反応させ
ることが多い。これらは溶媒中、要すれば無水条
件下に実施する。その他の常法は、いずれも適用
できる。 反応用溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘ
キサン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、など）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、トリクロロエタン、クロロベンゼンなど）、
エーテル（ジエチルエーテル、メチルイソブチル
エーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒド
ロフランなど）、ケトン（アセトン、メチルエチ
ルケトン、シクロヘキサノンなど）、エステル
（酢酸エチル、酢酸イソブチル、安息香酸メチル
など）、ニトロ炭化水素（ニトロメタン、ニトロ
ベンゼンなど）、ニトリル（アセトニトリル、ベ
ンゾニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、ア
セトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドな
ど）、スルホキシド（ジメチルスルホキシドな
ど）、カルボン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸な
ど）、有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、キノリン
など）、アルコール（メタノール）、エタノール、
プロパノール、ヘキサノール、オクタノールベン
ジルアルコールなど）、水、その他の系列に属す
る工業用溶媒またはその混合物を例示できる。反
応によつては過剰の試薬を溶媒とすることもでき
る。 目的とする生成物は反応液から未反応原料、副
生成物、溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄、
濃縮、沈殿、濾過、乾燥などの常法により除去し
たのち、吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマ
トグラフイーなど、常用の後処理法を組合わせて
処理すれば単離することができる。 以下に実施例を示して本発明の態様を説明す
る。 実施例中、量を表わす部は原料１重量部に対す
る重量を、モル当量数は原料１モルに対するモル
数を示す。 実施例中の後処理には、通常は反応液に、必要
に応じて水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒を加
え、分液したのち、有機層を水洗、乾燥、減圧濃
縮して得られる残留物を、必要ならシリカゲル・
クロマトグラフイーで精製したのち、結晶化、沈
殿、濾過などで採取する方法などを組合わせて用
いる。生成物(6)の物理定数の測定値は別途合成品
の値と一致する。 使用した略号は、以下の通りである。 BOC＝第三級ブトキシカルボニル。 Cbz＝ベンジルオキシカルボニル。 Et＝エチル。 Me＝メチル。 Ph＝フエニル。 THF＝テトラヒドロフラン。 実施例 １ アセトンジカルボン酸ジメチルエステルをベン
ゼン５部にとかし、塩化マグネシウム1/2当量と
トリエチルアミン１当量を加え、デイーン・スタ
ーク脱水還流装置で脱水しながら一夜還流する。
反応液を濃縮し、エーテルを加え、析出する固体
を濾去する。濾液を濃縮すればアセトンジカルボ
ン酸ジメチルエステル・マグネシウム錯体を得
る。収率：92％。 NMR（CDCl₃）δ：3.17（ｓ，4H），3.60（ｓ，
6H），3.65（ｓ，6H），4.78（ｓ，2H）。 実施例 ２ アセトンジカルボン酸ジメチルエステル・マグ
ネシウム錯体をテトラヒドロフラン8.9部にとか
し、氷冷下クロロアセチルクロリド２等量を加
え、室温で3.5時間かきまぜる。反応液に氷水を
加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾
燥、濃縮して得る残渣をシリカゲル・クロマトグ
ラフイーで精製すれば１−クロロアセチルアセト
ンジカルボン酸ジメチルエステルを得る。収率：
29％。 NMR（CDCl₃）δ：3.72（ｓ，3H），3.78（ｓ，
5H），4.63（ｓ，2H），17.53（ｓ，1H）。 IR（CHCl₃）ν：1738，1710cm^-1。 実施例 ３ １−クロロアセチルアセトンジカルボン酸ジメ
チルエステルをエタノール８部にとかし、チオ尿
素1.5当量を加え、室温で3.5時間かきまぜる。反
応液を氷冷炭酸水素ナトリウム水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮す
れば１−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセト
ンジカルボン酸ジメチルエステルを得る。収率：
67.7％。mp.116〜117℃。 NMR（CD₃SOCD₃）δ：3.62（ｓ，3H），3.64
（ｓ，2H），3.67（ｓ，3H），6.52，6.64（２×ｓ，
1H），7.05，7.72（２×ｓ，2H），15.60（brs，
1H）。 IR（CHCl₃）ν：3280，1708，1680，1600，
1550cm^-1。 実施例 ４ １−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセトン
ジカルボン酸ジメチルエステルをジクロロメタン
10部とメタノール10部の混液にとかし、氷冷下に
水素化ホウ素ナトリウム0.55当量を少しづつ加
え、10分間かきまぜ、酢酸３当量を加え、さらに
10分間かきまぜる。反応液を５％炭酸水素ナトリ
ウム水に注入し、酢酸エチルとメチルエチルケト
ンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮すれば
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−ヒドロ
キシペンタン−1.5−ジ酸ジメチルエステルを得
る。収率95.7％。 NMR（CDCl₃）δ：2.50（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，2H），
3.66（ｓ，3H），3.71（ｓ，3H），3.78（ｄ，Ｊ＝５
Hz，1H），4.63（brs，1H），4.67（dt，J₁＝５Hz，
J₂＝6.5Hz，1H），5.75（brs，2H），6.33（ｓ，
1H）。 IR（CHCl₃）ν：3470，3380，1730.1600cm^-1。 実施例 ５ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−ヒド
ロキシペンタン−１，５−ジ酸ジメチルエステル
をアセトニトリル８部にとかし、氷冷下にピリジ
ン８当量とベンジルロロホーメート2.2当量を加
える。室温で１時間かきまぜたのち、更にベンジ
ルクロロホーメート１当量を加えて２時間かきま
ぜる。反応液を酢酸エチルと水でうすめ、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮す
る。残留物をシリカゲルクロマトグラフイーで精
製すれば２−（２−カーボベンゾキシアミノ−４
−チアゾリル）−３−ヒドロキシペンタン−１，
４ジ酸ジメチルエステル（Ｘ＝Ｈ，収率：66％）
と２−（２−カーボ−ベンゾキシアミノ−４−チ
アゾリル）−３−ベンジルオキシカルボニルオキ
シペンタン−１，５−ジ酸ジメチルエステル（Ｘ
＝Cbz，収率：11％）を得る。 （Ｘ＝Ｈ） NMR（CDCl₃）δ：2.43，2.44（２×ｄ，Ｊ＝５
Hz，Ｊ＝6.5Hz，2H），3.60（ｓ，3H），3.64（ｓ，
3H），4.08，4.11（２×ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｊ＝6.5Hz，
1H），4.40（brs，1H），4.65（ｍ，1H），5.27（ｓ，
1H），6.85（ｓ，1H），7.39（ｓ，5H），10.12（ｓ，
1H）。 IR（CHCl₃）ν3400，1720，1540cm^-1。 （Ｘ＝Cbz） NMR（CDCl₃）δ：2.65，2.66（２×ｄ，Ｊ＝
6.5Hz，Ｊ＝５Hz，2H），3.54（ｓ，3H），3.60
（ｓ，3H），4.42（ｄ，Ｊ＝5.5Hz，1H），5.10（ｓ，
2H），5.26（ｓ，2H），5.65（ｍ，1H），6.93（ｓ，
1H），7.33（ｓ，5H），7.37（ｓ，5H），10.15（brs，
1H）。 IR（CHCl₃）ν：3400，1735，1540cm^-1。 実施例 ６ ２−（２−カーボベンゾキシアミノ−４−チア
ゾリル）−３−ヒドロキシペンタン−１，５−ジ
酸ジメチルエステルをジクロロメタン13.4部にと
かし、−30℃に冷却し、トリエチルアミン1.2当量
と塩化メタンスルホニル1.2当量を加えて20分間
かきまぜる。これにトリエチルアミン1.2当量を
追加し、50分間かきまぜ、０℃で45分間と室温で
45分間かきまぜさらにトリエチルアミン0.6当量
を加えて１時間かきまぜる。反応液を酢酸エチル
と水でうすめ、水洗、乾燥、濃縮すれば２−（２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−ペンテン−1.5−ジ酸ジメチルエステ
ルを得る。収率：96.6％。 NMR（CDCl₃）：3.38，3.45（２×ｄ，Ｊ＝7.5
Hz，Ｊ＝6.5Hz，2H），3.63，3.67（２×ｓ，3H），
3.70，3.80（２×ｓ，3H），5.23，5.26（２×ｓ、
2H），7.05（ｓ，1H）。 IR（CHCl₃）ν：3390，1720，1540cm^-1。 実施例 ７ アセトンジカルボン酸ジメチルエステルと塩化
マグネシウム１当量を水8.6部にとかし、アンモ
ニア水を加えてPH９とする。混合物を１時間かき
まぜ、析出した結晶を濾取、水洗し、メタノール
から再結晶すればアセトンカジカルボン酸ジメチ
ルエステルのマグネシウム錯体・二水和物を得
る。収率：62.7％。mp.78〜81℃。 NMR（CDCl₃）δ：3.15（ｓ，4H），3.43（ｓ，
4H），3.57（ｓ，6H），3.63（ｓ，6H），4.77（Ｓ，
2H）。 IR（Nujol）ν：3440，3160，1720，1632cm^-1。 実施例 ８ アセトンジカルボン酸ジメチルエステルをベン
ゼン５部にとかし、塩化マグネシウム0.53当量と
トリエチルアミン1.05当量を加え、デイーン・ス
ターク脱水還流装置下に５時間還流、攪拌する。
反応液を濃縮乾固し、テトラヒドロフラン10部に
とかし、氷冷下塩化クロロアセチル1.5当量を滴
下する。混合物を室温で200分間かきまぜたのち、
塩化クロロアセチル0.2当量を加えて１時間かき
まぜる。これに氷冷下希塩酸２部を加え、５分間
かきまぜたのち、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮する。残渣をエ
タノール９部にとかし、チオ尿素1.6当量を加え
て30分間かきまぜたのち、一夜放置する。反応液
を氷冷炭酸水素ナトリウム水でうすめ、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮し、エ
ーテルでうすめれば１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）アセトンジカルボン酸ジメチルエステル
を晶出する。収率：52.5％。mp.112〜115℃。 実施例 ９ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−ヒド
ロキシペンタン−１，４−ジ酸ジメチルエステル
を98％ギ酸12部にとかし、氷冷下、無水酢酸11部
に加えて、室温で30分間、60℃で35分間かきまぜ
る。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフイーで分離すると２−（２−ホルムアミド
−４−チアゾリル）−３−ホルミルオキシペンタ
ン−1.5−ジ酸ジメチルエステルの異性体Ａ（収
率：48％）と異性体Ｂ（収率：32％）を得る。 （異性体Ａ） NMR（CDCl₃）δ：2.78（ｄ，Ｊ＝６Hz，2H），
3.69（ｓ，3H），3.74（ｓ，3H），4.38（ｄ，Ｊ＝６
Hz，1H），5.97（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H），7.29（ｓ，
1H），7.96（ｓ，1H），9.66（ｓ，2H）。 IR（CHCl₃）ν：3370，3150，1730，1702，
1530cm^-1。 （異性体Ｂ） NMR（CDCl₃）δ：2.79（ｄ，Ｊ＝６Hz，2H），
3.68（ｓ，3H），3.73（ｓ，3H），4.33（ｄ，Ｊ＝７
Hz，1H），5.92（dt，J₁＝７Hz，J₂＝６Hz，1H），
7.01（ｓ，1H），7.96（ｓ，1H），8.73（ｓ，1H），
10.90（brs，1H）。 IR（CHCl₃）ν：3380，3160，1740，1720，
1685cm^-1。 実施例 10 ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−ヒド
ロキシペンタン−１，５−ジ酸ジメチルエステル
を98％ギ酸12部にとかし、氷冷下、無水酢酸11部
を加え、室温で５分間、60℃で35分間加熱する。
反応液を濃縮し、残渣をベンゼン10部とテトラヒ
ドロフラン20部にとかす。これにDBU1.15当量
を加え、20分間かきまぜる。反応液を希塩酸でう
すめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾
燥、濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラ
フイーで精製すれば２−（２−ホルムアミド−４
−チアゾリル）−２−ペンテン−１，５−ジ酸ジ
メチルエステルのシス異性体（収率：24.8％）と
トランス異性体（収率：41.4％）を得る。 （シス異性体） NMR（CD₃OD−CDCl₃）δ：3.57（ｄ，Ｊ＝7.5
Hz，2H），3.73（ｓ，3H），3.87（ｓ，3H），7.08
（ｔ，Ｊ＝7.5Hz，1H），7.10（ｓ，1H），8.50（ｓ，
1H）。 IR（CHCl₃）ν：3390，3150，1715，1700，
1535cm^-1。 （トランス異性体） NMR（CDCl₃）δ：3.35（ｄ，Ｊ＝7.5Hz，2H），
3.67（ｓ，3H），3.79（ｓ，3H），7.04（ｓ，1H），
7.25（ｔ，Ｊ＝7.5Hz，1H），8.50（ｓ，1H），11.75
（brs，1H）。 IR（CHCl₃）ν：3380，3140，1722，1705，
1695，1525cm^-1。 実施例 11 ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−ヒド
ロキシペンタン−１，５−ジ酸ジメチルエステル
をジクロロメタン13部にとかし、氷冷下、トリエ
チルアミン1.05当量と塩化トリチル1.05当量を加
え、室温で2.5時間かきまぜたのち、トリエチル
アミン0.15当量と塩化トリチル0.15当量を追加
し、６時間かきまぜる。反応液をジクロロメタン
でうすめ、水洗、乾燥、濃縮する。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフイーで分離すれば２−（２
−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−３−ヒド
ロキシペンタン−1.5−ジ酸ジメチルエステルの
異性体Ａ（収率：68.1％）と異性体Ｂ（収率：12.8
％）を得る。 （異性体Ａ） NMR（CDCl₃）δ：2.25，2.29（２×ｄ，Ｊ＝６
Hz，Ｊ＝7.5Hz，2H），3.60（２×ｓ，6H），3.70
（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H），4.30（brs，1H），4.55（ｍ，
1H），6.14（ｓ，1H），6.63（ｓ，1H），7.26（ｓ，
15H）。 IR（CHCl₃）ν：3380，3300，1725，1590，
1500cm^-1。 （異性体Ｂ） NMR（CDCl₃）δ：2.31，2.33（２×ｄ，Ｊ＝８
Hz，Ｊ＝６Hz，2H），3.65（２×ｓ，6H），3.71
（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H），4.49（ｍ，1H），6.21（ｓ，
1H），6.51（ｓ，1H），7.28（ｓ，15H）。 IR（CHCl₃）ν：3380，3320，1725，1690，
1495cm^-1。 実施例 12 ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
３−ヒドロキシペンタン−１，５−ジ酸ジメチル
エステルの異性体Ａをジクロロメタン13部にとか
し、トリエチルアミン1.2当量と塩化メタンスル
ホニル1.2当量を−30℃で滴下し、同温で25分間
と氷冷下１時間かきまぜる。混合物にトリエチル
アミン1.6当量と塩化メタンスルホニル0.1当量を
追加し、２時間かきまぜる。反応液を−20℃に一
夜放置し、希塩酸でうすめ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥、濃縮する。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフイーで精製すれば、２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−ペ
ンテン−１，５−ジ酸ジメチルエステルのシス−
トランス異性体（３：２）混合物を得る。収率
86.1％。 NMR（CDCl₃）δ：3.43（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，2H），
3.62，3.64（２×ｓ，3H），3.70，3.75（２×ｓ，
3H），6.44，6.63（２×ｓ，1H），6.54，6.70（２×
ｓ，1H），7.01（ｔ，Ｊ＝6.5Hz，1H），7.25（ｓ，
15H）。 IR（CHCl₃）ν：3380，1720，1703，1500cm^-1。 実施例 13 ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−ヒド
ロキシペンタン−1.5−ジ酸ジメチルエステルジ
クロロメタン13部にとかし、−20℃でトリエチル
アミン2.5当量と塩化クロロアセチル2.5当量を35
分間に滴下し、１時間かきまぜる。これにトリエ
チルアミン0.2当量と塩化クロロアセチル0.2当量
を追加し、35分間かきまぜたのち、氷片を加えて
10分間かきまぜる。反応液を希塩酸でうすめ、有
機層を炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥、
濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフイ
ーで精製すれば２−（２−クロロアセトアミド−
４−チアゾリル）−３−クロロアセトキシペンタ
ン−１，５−ジ酸ジメチルエステル（Ｘ＝Cl
CO、収率：82.9％）と２−（２−クロロアセトア
ミド−４−チアゾリル）−３−ヒドロキシペンタ
ン−１，５−ジ酸ジメチルエステル（Ｘ＝Ｈ，収
率：1.4％）を得る。 （Ｘ＝Ｈ） NMR（CDCl₃）δ：2.49（ｄ，Ｊ＝６Hz，2H），
3.67（ｓ，3H），3.70（ｓ，3H），4.00（ｄ，Ｊ＝５
Hz，1H），4.28（ｓ，2H），4.50（brs，1H），4.80
（dt，J₁＝６Hz，J₂＝５Hz，1H），6.93（ｓ，1H），
10.25（brs，1H）。 IR（CHCl₃）ν：3360，1730，1710，1600，
1535cm^-1。 （Ｘ＝Cl CO） NMR（CDCl₃）δ：2.80（ｄ，Ｊ＝６Hz，2H），
3.67（ｓ，3H），3.73（ｓ，3H），3.96（ｓ，2H），
4.30（ｓ，2H），4.31（ｄ，Ｊ＝６Hz，1H），5.87
（dt，J₁＝J₂＝６Hz，1H），7.01（ｓ，1H），9.95
（brs，1H）。 IR（CHCl₃）ν：3360，1730，1685，1535cm^-1。 実施例 14 ２−（２−クロロアセトアミド−４−チアゾリ
ル）−３−クロロアセトキシペンタン−１，５−
ジ酸ジメチルエステルをテトラヒドロフラン９部
にとし、DBU1.12当量を滴下し、室温で40分間
かきまぜる。反応液を希塩酸でうすめ、ジクロロ
メタンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製
すれば２−（２−クロロアセトアミド−４−チア
ゾリル）−２−ペンテン−１，５−ジ酸ジメチル
エステルを得る。収率：73.7％。 NMR（CDCl₃）δ：3.50，3.57（２×ｄ，Ｊ＝７
Hz，Ｊ＝６Hz，2H），3.68，3.73（２×ｓ，3H），
3.79，3.85（２×ｓ，3H），4.25（ｓ，2H），7.15，
7.21（２×ｓ，1H），10.10（brs，1H）。 IR（CHCl₃）ν：3470，1725，1715，1680，
1535cm^-1。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）で示される２−（２−アミノ−４−
   チアゾリル）−３−（ヒドロキシまたはオキソ）グ
   ルタル酸（）およびその誘導体： （式中、Ｘは【式】または＝Ｏを示す）