JPH0587512B2 - - Google Patents

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JPH0587512B2
JPH0587512B2 JP59145794A JP14579484A JPH0587512B2 JP H0587512 B2 JPH0587512 B2 JP H0587512B2 JP 59145794 A JP59145794 A JP 59145794A JP 14579484 A JP14579484 A JP 14579484A JP H0587512 B2 JPH0587512 B2 JP H0587512B2
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acid
ester
thiazolyl
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amino
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Hiroshi Matsumura
Toshisada Yano
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
この発明はアミノチアゾリルグルタル酸誘導体
の製法、とくにハロアセチルマロン酸エステル
（）にチオ尿素を作用させて２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）マロン酸エステル（）とし、
このアミノ基を保護して２−（２−保護アミノ−
４−チアゾリル）マロン酸エステル（）として
ものにハロアルケン酸エステルを作用させて１−
（２−保護アミノ−４−チアゾリル）−２−プロペ
ン−（１，１，３−トリまたは１，１，３，３−
テトラ）カルボン酸エステル（）とし、これを
加水分解し、脱炭酸させて１−（２−保護アミノ
−４−チアゾリル）プロペン−１，３−ジカルボ
ン酸（）とし、これに半エステル化剤とアルコ
ールとを作用させて１−（２−保護アミノ−４−
チアゾリル）プロペン−１，３−ジカルボン酸半
エステル（）を製造することを特徴とするアミ
ノチアゾリルグルタル酸誘導体の製造方法に関す
る。
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】 （式中、Halはハロゲン、Ｒは同一または相異
なるエステル形成基、 R1，R2は水素またはアミノ保護基、 R3は水素またはCOOR基、 をそれぞれ示す） 化合物（）はペニシリン、セフアロスポリン
のアミド側鎖またはアリールグリシン系ペニシリ
ン、セフアロスポリンのアミノ修飾剤として、優
れた抗生物質の合成原料として用い得る。 前記式（）〜（）において、Ｒで示される
エステル形成基としては、低級アルキルまたはア
ルケニル；ハロゲン、アルコキシ、スルホニルな
どで置換された低級アルキル；ベンジル；アルキ
ルまたはアルケニル、アルコキシ、ニトロ、フエ
ニルなどで置換されているベンジル；その他のベ
ータラクタム化学で用いられているエステル形成
基を採用できる。 R1，R2で表わされるアミノ保護基としては、
低級アルカノイル；ハロ低級アルカノイル；アル
キル炭酸アシル；アラルキル炭酸アシル；ポリア
リールメチル；エナミン形成基；トリアルキルシ
リル；その他のベーターラクタム化学で用いられ
ているアミノ保護基を採用できる。 この発明によれば、目的とする１−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）プロペン−１，３，−ジカ
ルボン酸半エステル（）は次の反応式に従つて
合成される。
【化】 以下に各工程を順次説明する。化合物（），
（），（），（），（）はいずれも文献未記載
の新規化合物である。 工程(1) チアゾール閉環反応 ２−ハロアセチルマロン酸エステル（）に極
性有機溶媒中、チオ尿素１〜５当量を作用させれ
ば２−（２−アミノ−４−チアゾリル）マロン酸
エステル（）を好収率で製造できる。この反応
は室温でも十分に進行し、１時間〜15時間で終了
する。生成物は塩酸塩であるが、中和によつて遊
離アミンとすることができる。 工程(2) Ｎ−保護化反応 化合物（）のアミノ基を常法により保護すれ
ば対応する化合物（）を得る。 たとえば、保護にはアシル化には対応する酸の
ハライドまたは無水物をピリジンなど塩基の存在
下に作用させる方法を、トリチル化には対応する
ハライドを脱ハロゲン化水素剤の存在下に作用さ
せる方法を、エナミノ化には対応するカルボニル
化合物を酸の存在下に作用させる。 工程(3) 縮合反応 化合物（）を非プロトン性有機溶媒（エーテ
ル系有機溶媒など）中、アルカリ金属系強塩基１
〜５当量と反応させてソジオ化合物とし、好まし
くはハロアルケン酸エステル１〜３当量を室温で
30分ないし12時間反応させればトリまたはテトラ
カルボン酸エステル（）が生成する。 ここに強塩基としては水素化アルカリ金属、ア
ルカリ金属低級アルコキシド、水酸化アルカリ金
属などを利用できる。 なお、アルカリ金属としてはリチウム、ナトリ
ウム、カリウムがよい。 ハロアルケン酸におけるハロゲンとしては、塩
素、臭素がよい。 工程(4) 加水分解、脱炭酸反応 化合物（）はエステル基を脱離してカルボキ
シ基とすれば常温でもgem位のカルボキシ基が一
つ脱炭酸反応を起してジカルボン酸（）を生成
する。 ここにエステル基を脱離方法としては、次のよ
うな公知方法を採用することもできる。 １ アルキルエステルは苛性アルカリ等強塩基の
存在下に加水分解すれば遊離カルボン酸とな
る。 ２ 反応性の高いエステル基は酸、塩基、緩衝
液、イオン交換樹脂などと水性溶液中で接触さ
せれば脱保護できる。反応性が低いときにも、
公知の方法によつて反応性を高めれば、容易に
脱保護することができる場合もある。代表例に
は、たとえばトリクロルエチルエステルに金属
と酸、ｐ−ニトロベンジルエステルに接触還元
やジチオン酸塩、フエナシルエステルに光照射
などの活性化方法がある。 ３ アラルキルエステルは白金、パラジウム、ニ
ツケルなど触媒の存在下に水素を常法により作
用させて接触還元すれば脱保護できる。 ４ アラルキルエステル、シクロプロピルメチル
エステル、スルホニルエチルエステルなどは加
溶媒分解反応などによつて脱保護できる。この
反応では鉱酸、ルイス酸（塩化アルミニウム、
塩化スズ、四塩化チタンなど）、スルホン酸
（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸など）、強酸性カルボン酸（トリフルオ
ロ酢酸など）などを、要すればカチオン捕捉剤
の存在下に作用させる。 ５ フエナシルエステル、アルケニルエステル、
ヒドロキシアラルキルエステルなどは、塩基や
求核剤などの作用で、また、光化学的活性なフ
エナシルエステルなどは光照射により脱保護で
きる。 ６ ２−アルケニルエステルにアルカン酸アルカ
リ金属とパラジウム−トリフエニルホスフイン
を作用させればアルカリ金属塩を製造できる。 ７ その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を用
いることができる。 このような反応中または後処理中に中性または
酸性条件下に脱炭酸反応が起き、常法による後処
理を行なえば、目的とするジカルボン酸を得る。 工程(5) 半エステル化反応 ジカルボン酸（）は通常のエステル化条件で
はジエステルとなるが、半エステル化剤を作用さ
せれば半エステル（）を好収率で生ずる。例え
ばジカルボン酸（）を非プロトン性不活性溶媒
にとかし、エステル化すべきアルコールと半エス
テル化触媒として鉱酸、ルイス酸（ハロゲン化
燐、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化シリル、ハ
ロゲン化スズ、ハロゲン化チタンなど）、スルホ
ン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トリエンスルホン酸など）、脱水剤（五酸化
燐など）などを加え、好ましくは塩基不在下に０
〜80℃、とくに10〜40℃で１〜100時間反応させ
ればエステル化は３位カルボキシ基にのみ起り、
好収率で半エステルを製造できる。 前記合成方法は通常−70〜100℃、とくに−20
〜50℃の温度で10分間〜10時間かけて反応させる
ことが多い。これらは溶媒中、要すれば無水条件
下に実施する。その他の常法は、いずれも適用で
きる。 反応用溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘ
キサン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、など）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、トリクロロエタン、クロロベンゼンなど）、
エーテル（ジエチルエーテル、メチルイソブチル
エーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒド
ロフランなど）、ケトン（アセトン、メチルエチ
ルケトン、シクロヘキサノンなど）、エステル
（酢酸エチル、酢酸イソブチル、安息香酸メチル
など）、ニトロ炭化水素（ニトロメタン、ニトロ
ベンゼンなど）、ニトリル（アセトニトリル、ベ
ンゾニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、ア
セトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドな
ど）、スルホキシド（ジメチルスルホキシドな
ど）、カルボン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸な
ど）、有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、キノリン
など）、アルコール（メタノール、エタノール、
プロパノール、ヘキサノール、オクタノールベン
ジルアルコールなど）、水、その他の系列に属す
る工業用溶媒またはその混合物を例示できる。反
応によつては過剰の試薬を溶媒とすることもでき
る。 目的とする生成物は反応液から未反応原料、副
生成物、溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄、
濃縮、沈殿、濾過、乾燥などの常法により除去し
たのち、吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマ
トグラフイーなど、常用の後処理法を組合わせて
処理すれば単離することができる。 以下に実施例を示した本発明の態様を説明す
る。 生成物の物理定数は、表にまとめて実施例末尾
に記載した。表中、IRは、cm-1値を、NMRはδ
値を、Ｊ値は結合定数をHz値で示す。 実施例中、量を表わす部は原料１重量部に対す
る重量を、モル当量数は原料１モルに対するモル
数を示す。 実施例中の後処理には、通常は反応液に、必要
に応じて水、酸、ジクロロメタンなどの溶液を加
え、分液したのち、有機層を水洗、乾燥、減圧濃
縮して得られる残留物を、必要ならシリカゲル・
クロマトグラフイーで精製したのち、結晶化、沈
殿、濾過などで採取する方法などを組合わせて用
いる。生成物の物理定数の測定値は別途合成品の
値と一致する。 使用した略号は、以下の通りである。 BOC＝第三級ブトキシカルボニル。 Cbz＝ベンジルオキシカルボニル。 Et ＝エチル。 Me ＝メチル。 Ph ＝フエニル。 THF＝テトラヒドロフラン。 実施例 １
【化】 ２−（クロロアセチル）マロン酸ジエチルエス
テルをエタノール８部にとかし、チオ尿素1.9当
量を加えて室温で２時間かきまぜたのち、一夜放
置する。反応液を濃縮し、水でうすめたのち、炭
酸水素ナトリウム水で中和すれば２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）マロン酸ジエチルエステル
が晶出する。収率：79.2％。mp.99.5〜100.5℃。 IR（CHCl3）ν：3475，3390，2970，1725cm-1。 NMR（CDCl3）δ：1.25（ｔ，Ｊ＝6.6Hz，6H），
4.23（ｑ，Ｊ＝6.6Hz，4H），4.65（ｓ，1H），5.64
（brs，2H），6.54（ｓ，1H）． 実施例 ２−１
【化】 ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）マロン酸
ジエチルエステルを０℃で無水酢酸６部とぎ酸６
部の混合物に加え、１時間かきまぜる。反応液を
減圧濃縮し、酢酸エチルでうすめ、希塩酸、炭酸
水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥し、減圧濃縮
すれば２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリル）
マロン酸ジエチルエステルを得る。収率：70％。 実施例 ２−２
【化】 ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）マロン酸
ジエチルエステルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド10部にとかし、氷冷下、これにモノクロロアセ
チルクロリド1.3当量を加え、30分かきまぜる。
さらに１時間、室温でかきまぜたのち、反応液を
酢酸エチルと水でうすめ、水洗、乾燥後、減圧濃
縮すれば２−（２−モノクロロアセトアミド−４
−チアゾリル）マロン酸ジエチルエステルを得
る。収率：99.6％。 実施例 ２−３
【化】 ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）マロン酸
ジエチルエステルをピロ炭酸ｔ−ブチル2.25当量
にとかし、80℃で一夜かきまぜる。反応液を酢酸
エチルでうすめ、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水
と水で洗い、乾燥し、減圧濃縮すれば２−（２−
第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリ
ル）マロン酸ジエチルエステルを得る。収率：
73.3％。 実施例 ２−４
【化】 ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）マロン酸
ジエチルエステルをジクロロメタン24部にとか
し、０℃でこれにピリジン２当量とベンジルクロ
ロホーメート２当量を加え、30分間かきまぜる。
反応液を水で洗い、乾燥し、減圧濃縮すれば２−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−チ
アゾリル）マロン酸ジエチルエステルを得る。収
率：71.3％。 実施例 ２−５
【化】 ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）マロン酸
ジエチルエステルをジクロロメタン15部にとか
し、０℃で窒素気流中これに塩化トリチル1.05当
量とトリエチルアミン1.05当量を加え、室温で24
時間かきまぜる。反応液を希塩酸に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する、抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃
縮すれば２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）マロン酸ジエチルエステルを得る。 収率：98.2％。 実施例 ３−１
【化】 ２−（２−保護アミノ−４−チアゾリル）マロ
ン酸ジエチルエステルをテトラヒドロフラン５〜
40部にとかし、水素化ナトリウム２〜３当量を加
えて５分〜30分間０℃でかきまぜて２−ソジオマ
ロネートの溶液を製造する。これにクロロメチリ
デンマロン酸ジエチルエステル１〜２当量を加
え、室温で１時間〜10時間かきまぜる。反応液を
希塩酸と酢酸エチルでうすめる。有機層を分取
し、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥し、
濃縮し、クロマトグラフして精製すれば１−（２
−保護アミノ−４−チアゾリル）プロペン−１，
１，３，３−テトラカルボン酸テトラエチルエス
テルを得る。収率：10〜70％。 反応条件を第一表に示す。
【化】 実施例 ３−２ 同様の条件下、テトラヒドロフランをジオキサ
ンまたはジメトキシエタンに代えて反応しても、
ほぼ同様の収率で目的物であるテトラカルボン酸
エステルを製造できる。 実施例 ４−１
【化】 １−（２−保護アミノ−４−チアゾリル）プロ
ペン−１，１，３，３−テトラカルボン酸テトラ
エチルエステルをテトラヒドロフラン２〜10部に
とかし、これに水５〜30部と水酸化ナトリウム１
〜30当量を加え、室温で30分〜10時間かきまぜ
る。反応液を酢酸エチルで洗い、塩酸酸性とした
のち酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾
燥、濃縮すれば１−（２−保護アミノ−４−チア
ゾリル）プロペン−１，３−ジカルボン酸を得
る。収率：50％〜75％。 反応条件を第二表に示す。
【化】 実施例 ４−２ 実施例４−１の反応溶媒をメタノールまたはエ
タノールに変更しても同一のジカルボン酸を製造
できる。 実施例 ５
【化】 １−（２−（保護アミノ−４−チアゾリル）プロ
ペン−１，３−ジカルボン酸を溶媒５〜30部と触
媒１〜10当量とアルコール４〜10当量と混合し、
１〜100時間０〜40℃で反応させる。反応液を酢
酸エチルと水でうすめ、水、炭酸水素ナトリウム
水および塩酸で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物
をメタノールから結晶化させると対応する半エス
テルを得る。収率：50〜90％。 反応条件を第三表に示す。 実施例 ６
【化】
【化】
【化】
【化】
【化】
【化】 ２−（２−カーボベンゾキシアミノ−４−チア
ゾリル）マロン酸ジエチルエステルをテトラヒド
ロフラン20部にとかし、水素化ナトリウム2.35当
量とトランス−３−クロロアクリル酸ジフエニル
メチルエステル1.2当量とをテトラヒドロフラン
８部にとかして氷冷下に加え、35〜40℃で12.5時
間かきまぜる。反応液を酢酸エチルと希塩酸でう
すめ、水洗、乾燥、濃縮する。残留物をシリカゲ
ル上クロマトグラフし、ベンゼン−酢酸エチル
（15：１）で流出する部分を酢酸エチルから結晶
化させれば１−（２−カーボベンゾキシアミノ−
４−チアゾリル）−２−プロペン−１，１，３−
トリカルボン酸トリエステルを得る。 IR（CHCl3）ν：3390，2960，1730，1635cm-1。 NMR（CDCl3）δ：1.73（ｔ，Ｊ＝6.6Hz，6H），
4.25（ｑ，Ｊ＝6.6Hz，4H），5.25（ｓ，2H），5.81
（ｄ，Ｊ＝15.8Hz，1H），6.93（ｓ，1H），7.25〜
7.45（ｍ，16H），7.60（ｄ，Ｊ＝15.8Hz，1H），
8.07（brs，1H）。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）のジカルボン酸にアルコールと半エ
    ステル化剤を作用させることを特徴とする式の
    （）の半エステルの製造方法。 【式】 【式】 （式中、Ｒはエステル形成基、R1，R2は水素
    またはアミノ保護基をそれぞれ示す）。
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