JPH053868B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は医薬として有用な次の式〔〕 で表わされる４−イソブチルアミノブタノール誘
導体及びその薬理学的に許容される塩類に関す
る。 上記した本発明に係る化合物は、新規にして後
記するように強力な抗不整脈作用を有し、循環器
用剤として有用である。 （従来の技術） 従来、不整脈治療剤として幾つかの薬剤が使用
されてきているが、効果や副作用の面でいまだ満
足できるものはすくない。一方、アミノブタノー
ル誘導体としては、例えば、US2411664に４−
（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ）−１，１−ジフ
エニル−１−ブタノールが開示されているが、薬
理作用に関する記載はない。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、既存の医薬品を上回る効果を有
し、かつ安全性の面でより以上の有用性を有する
不整脈治療剤の開発を目視して研究を進めるう
ち、既存の不整脈治療剤とはその化学構造上全く
関連性のない新規な物質であつてその効果及び安
全性の面で優れた一連の物質が存在することを見
いだし既に特許出願した（特願昭58−220342号）。
本発明者らは、その後も上記出願に係る化合物に
ついての研究を続行する過程で上記を凌駕する化
合物に到達し本発明を完成するに至つた。従つ
て、本発明の目的は、既存の化合物の存在を前提
として更に強力な抗不整脈作用を有する新規な医
薬品を開発しようとする点にある。 （問題点を解決するための手段） 本発明に係る化合物は、文献未載の化合物であ
り、例えば、以下のようにして製造することがで
きる。 以下に各工程について詳述する。 第１工程 ベンゾイルプロピオン酸エステル化合物〔〕
にグリニヤール試薬〔〕又はリチウム化合物
〔〕を反応させて化合物〔〕を製造する。化
合物〔〕は、グリニヤール試薬やリチウム化合
物に対して通常1.0〜0.8当量用いる。反応溶媒と
しては、無水のエーテル系溶媒（例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロピル
エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコール、ジメチルエーテル等）が好ま
しい。 反応温度は、−78℃から100℃の間で、好ましく
は−20〜50℃の範囲である。反応時間は30分から
５時間である。反応終了後、反応液の処理は、常
法に従えばよいが、グリニヤール試薬との反応で
は、反応終了後、塩化アンモニウム水溶液で洗浄
し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して水
洗するのが一般的である。 原料化合物〔〕は、常法により製造すること
ができる。グリニヤール試薬〔〕及びリチウム
化合物類〔〕は、一般的な調製法により容易に
調製することができる。 第２工程 化合物〔〕をイソブチルアミンと反応させて
化合物〔〕を製造する。化合物〔〕を適当な
溶媒（例えば、キシレン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジオキサン等の高沸点溶
媒）中で、又は溶媒を用いないで、過剰のイソブ
チルアミンを反応させて製造することができる。 反応は80〜150℃、好ましくは100〜110℃で１
〜10時間行うのがよい。 第３工程 化合物〔〕を還元して化合物〔〕を製造す
る。化合物〔〕を適当な溶媒（例えば、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エーテル等）中で、
１〜1.2当量の金属水素化物、例えばリチウムア
ルミニウムハイドライド等を用いて、室温〜100
℃で還元すれば、本発明化合物〔〕を製造する
ことができる。反応時間は１〜15時間で充分であ
る。 かくして生成される目的化合物〔〕は、自体
公知の手段により遊離塩基の形で、又は酸付加塩
の形で単離することができる。例えば、遊離塩基
は蒸溜により、酸付加塩は再結晶などにより精製
採取することができる。酸付加塩としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン
酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、グルコン酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安
息香酸、パモ酸等を挙げることができる。 次に、本発明に係る化合物の抗不整脈作用の結
果を示す。 １ マウスアコニチン不整脈に対する作用 Nwangwuらの方法（P.U.Nwangwu，T.L.
Holcslow ＆ S.J.Stohs，Arch，Int.
Pharmacodyn，229.219−226（1977））を一部修
正して実験を行つた。体重25〜30gのddYマウス
（♂）を一群４匹として用いた。 Nembutalにより麻酔し、生理食塩水に溶解し
たアコニチン（5μg／ml）を持続注入ポンプを用
いて、尾静脈内に0.25ml／minの速度で注入し不
整脈を誘発させた。被験薬はアコニチン注入開始
30分前に、経口ないし腹腔内に投与した。（尚、
リドカインはアコニチン注入開始15分前に腹腔内
に投与した。） 不整脈の判定は標準四肢第誘導法による心電
図記録により行い、不整脈の出現時間が無処置群
の平均値＋2SD以上に延長した例を抗不整脈作用
有りと判定し、各用量群における有効率により、
Weil氏法によりED₅₀値を求めた。結果を表１に
示す。 ２ イヌ ジギタリス不整脈 体重10〜14Kgのビーグル犬を用いた。 Nembutalにより麻酔し、ジゴキシンの静脈内
投与（0.10〜0.15mg／Kg）により不整脈を誘発し
た。不整脈の判定は、標準四肢第二法誘導法によ
る心電図記録により、下降性または上向きの大き
なQRS complexの出現を以て心室性不整脈とみ
なした。ジゴキシン投与後、心室性不整脈が連続
的に出現する様になつた時点で、被験薬物を静脈
内に投与し、有効率及び作用の持続性を検討し
た。結果を表２に示す。 ３ イヌ冠結紮不整脈に対する作用 体重８〜12Kgのビーグル犬を用いた。モルヒネ
−ネンブタール麻酔下で、左第五助間で開胸し、
冠動脈左前下行枝をハリスの方法（Harris Ｓ
Ａ Circulation １ 1318（1950））により２段結
紮した。 結紮約24時間後に無麻酔下でイヌ用固定器で四
肢を軽く固定し、立位で、心電図を標準四肢誘導
法により約１時間記録し、心室性期外収縮が全心
拍の90％以上を占める例について被験薬物を投与
した。 本発明化合物の１，１−ジフエニル−４−イソ
ブチルアミノ−１−ブタノール（実施例化合物）
は30mg／Kgで３例中２例に心室性期外収縮の著明
な抑制が認められ（抑制率80％以上）、この効果
は同用量のDisopyramideの効果とほぼ同等であ
つたが、作用持続はDisopyramideに比較すると
はるかに長い傾向が見られた。

【表】

【表】 以上の結果から、本発明化合物が従来より知ら
れている抗不整脈剤と比較して、優れた抗不整脈
作用を有しかつ毒性が弱く医薬品として有用な化
合物であることが明白である。 本発明化合物を医薬として投与する場合、本発
明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒
性かつ不活性の担体中に、例えば、0.1〜99.5％、
好ましく0.5〜90％含有する医薬組成物として、
人を含む動物に投与される。 担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈
剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上
が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投
与することが望ましい。本発明医薬組成物は、経
口投与、組織内投与、局所投与、経皮投与等又は
経直腸的に投与することができる。これらの投与
方法に適した剤型（例えば、錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、注射剤、坐剤等）で投与される
のはもちろんである。 不整脈治療剤としての用量は、年齢、体重等の
患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考
慮した上で調整することが望ましいが、通常は、
成人に対して本発明化合物の有効成分量として１
日あたり、１〜3000mgの範囲が一般的であり、好
ましくは１〜1000mgの範囲が望ましい。場合によ
つては、これ以下で足りるしまた逆にこれ以上の
用量を必要とすることもある。多量に投与すると
きは、１日２〜３回に分割して投与することが望
ましい。 （実施例） 以下に本発明化合物の製造に関する実施例を掲
げて、本発明を更に詳しく説明する。 実施例 (1) エチル ４−ヒドロキシ−４，４−ジフエニ
ルブチラートの製造 乾燥テトラヒドロフラン10mlにマグネシウム
7.2gとヨード１片を加えブロムベンゼン38.8gを
乾燥テトラヒドロフラン200mlに溶解した液を還
流攪拌下に滴下する。滴下後約１時間攪拌し、グ
リニヤール試薬を調製する。エチル ３−ベンゾ
イルプロピオネート34.0gを乾燥テトラヒドロフ
ラン100mlに加え、氷溶中０℃で攪拌下、先に調
製したグリニヤール試薬を滴下する。滴下終了後
同温で１時間攪拌し更に室温で１時間攪拌する。
反応後に氷と塩化アンモニウム溶液を加え、エー
テルで抽出する。エーテル溶液を水洗して硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下エーテルを留去し
て淡橙色油状物47gを得た。IR（Neat）cm^-1：
3500，1780，1735，1695 (2) １，１−ジフエニル−３−（Ｎ−イソブチル）
カルバモイル−１−プロパノールの製造 上記(1)で得た粗生成物37gとイソブチルアミン
15mlをキシレン300mlに加え、油浴上で100〜110
℃で８時間加熱攪拌する。反応終了後、減圧下に
キシレンを留去する。残留油状物をシリカゲルカ
ラムグロマトグラフイ（シリカゲル150g、クロ
ロホルムで溶出）で精製し、結晶9.0gを得る。イ
ソプロピルエーテルから再結晶して無色結晶6.5g
を得た。 融点 107.0℃ 元素分析値（C₂₀H₂₅NO₂として） 理論値（％） Ｃ：77.14 Ｈ：8.09 Ｎ：4.50 実測値（％） Ｃ：77.16 Ｈ：8.50 Ｎ：4.43 IR（KBr）cm^-1：3310，3080，1635，1570，
1450，1275，1235，1065，1022，765，760，
705NMR（CDCl₃）δ：0.87（6H，ｄ，Ｊ＝6.0
Hz），1.61〜1.81（1H，ｍ），2.22（2H，ｔ，Ｊ＝
6.4Hz），2.63（2H，ｔ，Ｊ＝6.4Hz），3.02（2H，
ｔ，Ｊ＝6.4Hz），5.44〜5.62（1H，bm），7.13〜
7.38（6H，ｍ），7.38〜7.50（4H，ｍ） (3) １，１−ジフエニル−４−イソブチルアミノ
−１−ブタノール（マレイン酸塩）の製造 リチウムアルミニウムハイドライド3.27gを乾
燥テトラヒドロフラン100mlに加え、室温で攪拌
下、(2)と同様にして得たアミド体13.4gを乾燥テ
トラヒドロフラン50mlに溶解した溶液を滴下す
る。滴下終了後、攪拌下に14時間加熱還流する。
冷却後、反応液に酢酸エチル４mlと氷2gを加え、
エーテル300mlを加えて約30分間攪拌する。エー
テル溶液をデカントにより分離し硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下エーテルを留去し、無色油
状物12.6gを得る。この油状物12.6gをアセトン
200mlに溶解し、マレイン酸4.2gを加えて放置す
れば、１，１−ジフエニル−４−イソブチルアミ
ノ−１−ブタノールのマレイン酸塩が析出するの
でこれを濾取し、メタノールとエーテルの混合溶
媒から再結晶すると無色結晶12.2gを得る。 融点 173〜175℃ 元素分析値（C₂₀H₂₇NO・C₄H₄O₄として） 理論値（％） Ｃ：69.71 Ｈ：7.56 Ｎ：3.39 実測値（％） Ｃ：69.89 Ｈ：7.57 Ｎ：3.38 IR（KBr）cm^-1：3270，3065，2700〜1740，
1490，1370，1220，1180，1065，990，870，755，
700 NMR（CDCl₃）δ：1.01（6H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
1.79（2H，ｍ），1.90〜2.22（1H，ｍ），2.53（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz），2.68（2H，ｄ，ｔ，Ｊ＝８Hz），
3.04（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），6.16（2H，ｓ），7.16
〜7.46（10H，ｍ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式〔〕 で表わされる４−イソブチルアミノブタノール誘
   導体及びその薬理学的に許容される塩類。