JPH053870B2 - - Google Patents

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JPH053870B2
JPH053870B2 JP61291609A JP29160986A JPH053870B2 JP H053870 B2 JPH053870 B2 JP H053870B2 JP 61291609 A JP61291609 A JP 61291609A JP 29160986 A JP29160986 A JP 29160986A JP H053870 B2 JPH053870 B2 JP H053870B2
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JP
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carbon atoms
dichloro
cyclopentanecarbonyl
hydrogen atom
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JP61291609A
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Katsuhiro Imaki
Tadao Okegawa
Yoshinobu Arai
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of JPH053870B2 publication Critical patent/JPH053870B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な３−フエノキシ（またはフエニ
ルチオ）シクロペンタンカルボニルアミノ酸誘導
体およびそれらの化合物を有効成分として含有す
る脳浮腫治療剤に関する。 〔従来の技術〕 従来より、浮腫の治療を目的とした５−置換−
インダン−１−オン誘導体は知られている。例え
ば、特開昭57−145832号明細書には、一般式 （式中、XaおよびXbはハロゲン原子であり、
Raは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル
であり、Rbは水素、１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキル、４〜７個の炭素原子を有する低級
シクロアルキル低級アルキルおよびフエニルであ
り、Rcは水素または１〜６個の炭素原子を有す
る低級アルキルおよび２〜６個の炭素原子を有す
るカルボキシ低級アルキルである。）を有する化
合物およびその塩を脳浮腫の治療に用いることが
提案されている。 中でも、XaおよびXbが塩素であり、Raがメチ
ルであり、Rbがシクロペンチルであり、Rcが水
素である一般式(A)の化合物、すなわち、式 を有する（＋）−４−〔（（2R）−２−シクロペンチ
ル−２−メチル−６，７−ジクロロ−１−オキソ
インダン−５−イル）オキシ〕酪酸はDCPIBと
いう名称で知られており、その抗脳浮腫作用につ
いてはジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミス
トリ−（Journal of Medicinal Chemistry），25
巻（No.５）、567頁（1982年）に詳しく記載されて
いる。 またインダン骨格のシクロぺンタノン基が開い
た骨格をもつ化合物が特開昭52−39659号および
USP−3758506号に記載されている。例えば、特
開昭52−39659号明細書には、一般式 （式中、Ｒはフエニル環、置換フエニル基、ま
たはナフチルを表わし、R′は−CH2COOHまた
はメチルテトラゾールを表わし、X1とX2は各々
ハロゲンまたは低級アルキル、またはそれらが結
合しているフエニル環と一緒になつてナフチル環
を表わす。）を有する化合物が提案されている。
この化合物は降圧利尿活性を主作用としている点
でDCPIBとは、大いに異なつている。 〔発明の目的〕 本発明の目的は抗脳浮腫作用を有する全く新規
な化合物を提供することにある。 〔目的を達成するための手段〕 本発明者らは抗脳浮腫作用を有する新規な化合
物を見い出すために鋭意研究を重ねた結果、すで
に目的を満足する化合物群を見い出し特許出願を
している。 例えば特開昭61−103850号では、一般式 （式中、Xcは酸素原子またはイオウ原子を表
わし、Rdは水素原子または炭素数１〜４のアル
キル基を表わす。）で示される３−（インダン−５
−イルオキシ（またはチオ））シクロペンタンカ
ルボン酸誘導体を提案し、さらに特願昭60−
157990号（昭和60年７月19日出願）では、一般式 〔式中、Xdは酸素原子またはイオウ原子を表
わし、Re，RfおよびRgはおのおの独立して、水
素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル
基、または式中の
【式】部分が
【式】 （式中、Rg′は水素原子、ハロゲン原子、炭素
数１〜４のアルキル基を表わす。）を表わし、Rh
は一般式
【式】
【式】
【式】
〔従来技術との比較〕
本発明化合物は、〔従来技術〕の項で述べた一
般式(A)で示される化合物および一般式(B)で示され
る化合物とは著しく異なつた化学構造を有してい
る。 すなわち、本発明化合物は、一般式(A)で示され
る化合物の側鎖中の、インダニルオキシ基とカル
ボキシル基に挟まれたトリメチレン基〔−（CH2）
3−〕、または一般式(B)で示される化合物のR′基が
示す−CH2COOH基中のメチレン基（−CH2−）
の代わりにシクロペンチレン基
〔発明の構成〕
従つて、本発明は一般式 〔式中、R1およびR2は （） それらが結合している炭素原子と一緒に
なつて一般式 （式中、R5およびR6はおのおの独立して、
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜７のシ
クロアルキル−アルキル基またはフエニル基を
表わす。ただしR5およびR6がともに水素原子
を表わす場合を除く。） で示される基を表わすか、または （） R1が水素原子を表わし、R2が一般式−
COR7 （式中、R7は一般式 または−Ｎ（R9）2 （式中、Ｙは単結合、炭素数１〜４のアルキ
レン基またはアルケニレン基、Ｗは酸素原子ま
たはイオウ原子、ｍは１〜３の整数、R8は水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基また
は炭素数１〜４のアルキル基またはアルコキシ
基を表わすが、ｍが２以上の整数を表わすとき
複数のR8はそれぞれ異なつていてもよい。R9
は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または
フエニル基を表わすが、２個のR9はそれぞれ
異なつていてもよい。）で示される基）を表わ
し、R3は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１
〜４のアルキル基または２個のR3とそれらが
結合しているフエニル基とが一緒になつて一般
式 （式中、R10は水素原子、ハロゲン原子また
は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。） で示されるナフチル基を表わすが、R1が水素原
子を表わす場合、その水素原子はR3で置換させ
ることができる。またｎは１〜３の整数を表わ
し、ｎが２以上の整数を表わすとき、複数のR3
はそれぞれ異なつていてもよい。Ｘは酸素原子ま
たはイオウ原子を表わし、R4はアミノ酸残基を
表わす。〕 で示される３−フエノキシ（またはフエニルチ
オ）シクロペンタンカルボニルアミノ酸誘導体お
よびそれらの非毒性塩、およびそれらの化合物を
有効成分として含有する脳浮腫治療剤に関する。 特許請求の範囲を含む本明細書における各記号
の説明において、アルキル基、アルキレン基、ア
ルケニレン基およびアルコキシ基ということば
は、直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルキレン
基、アルケニレン基およびアルコキシ基を表わす
ものとする。 また本明細書中の構造式において、点線（〓）
はα−配置であることを示し、太線（〓）はβ−
配置であることを示し、波線（〜〜）はα−配置
またはβ−配置またはそれらの混合物であること
を示す。 当業者にとつて明らかなように、一般式（）
の化合物は数個の不斉中心を有している。例え
ば、側鎖中のシクロペンチレン基の１位と３位の
炭素原子と数種のアミノ酸残基内の炭素原子であ
る。更にR1とR2がシクロペンテノン基を表わす
場合、R5およびR6が置換している炭素原子も不
斉中心であり、またR1、R2またはR3が分枝鎖ア
ルキル基を表わす場合にも他の不斉中心が生じる
可能性がある。よく知られているように不斉中心
の存在により異性体が生じる。しかしながら、一
般式（）には、各々の異性体およびそれらの混
合物のすべてが含まれる。 一般式（）において、R1およびR2中のR5お
よびR6が表わす炭素数１〜６のアルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル基およびそれらの異性体が挙げら
れ、また炭素数３〜６のシクロアルキル基として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル基が挙げられ、また炭素数
４〜７のシクロアルキル−アルキル基としては、
シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、
シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチ
ル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、
シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、
シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル基
およびそれらの異性体が挙げられる。好ましい
R5およびR6は一方が炭素数１〜６のアルキル基
を表わし、他方がシクロペンチル基を表わす場合
であつて、特に好ましいR5およびR6は一方がメ
チル基を表わし、他方がシクロペンチル基を表わ
す場合である。 R7中のＹが表わす炭素数１〜４のアルキレン
基としては、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン基およびそれらの異性体が挙
げられ、炭素数１〜４のアルケニレン基として
は、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン基およ
びそれらの異性体が挙げられる。好ましいＹは、
単結合、メチレン基およびビニレン基である。 R8が表わすハロゲン原子としてはフツ素原子、
塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げら
れ、また炭素数１〜４のアルキル基としてはメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの
異性体が挙げられ、また炭素数１〜４のアルコキ
シ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ基およびそれらの異性体が挙げられる。 R9が表わす炭素数１〜４のアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基および
それらの異性体が挙げられる。 好ましいR7としては式
【式】
【式】 【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
〔命名法〕
一般式（）で表わされる本発明化合物は式中
の記号R1およびR2が表わす基によつて番号のつ
け方が異なるので以下にそれらを式で示す。 （） R1およびR2がそれらと結合しているフ
エニル基と一緒になつてインダニルオキシ基を
表わす場合： 〔式中、すべての基は前記と同じ意味を表わ
す。〕 （） R1が水素原子を表わし、R2が一般式−
COR7を表わす場合： 〔式中、すべての基は前記と同じ意味を表わ
す。〕 本明細書中における化合物の命名は以上のよう
にして行なつている。 〔製造法〕 一般式（）で示される本発明化合物は次の反
応により製造することができる。 〔式中、R1およびR2は （） それらが結合している炭素原子と一緒に
なつて （式中、R5およびR6はおのおの独立して、水
素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜
６のシクロアルキル基、炭素数４〜７のシクロア
ルキル−アルキル基またはフエニル基を表わす。
ただしR5およびR6がともに水素原子を表わす場
合を除く。） で示される基を表わすか、または （） R1が水素原子を表わし、R2が一般式−
COR7 （式中、R7は一般式 または−Ｎ（R9）2 （式中、Ｙは単結合、炭素数１〜４のアルキレ
ン基またはアルケニレン基、Ｗは酸素原子または
イオウ原子、ｍは１〜３の整数、R8は水素原子、
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基または炭素数１
〜４のアルキル基またはアルコキシ基を表わす
が、ｍが２以上の整数を表わすとき複数のR8は
それぞれ異なつていてもよい。R9は水素原子、
炭素数１〜４のアルキル基またはフエニル基を表
わすが２個のR9はそれぞれ異なつていてもよ
い。）で示される基）を表わし、R3は水素原子、
ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基または
２個のR3とそれらが結合しているフエニル基が
一緒になつて一般式 （式中、R10は水素原子、ハロゲン原子または
炭素数１〜４のアルキル基を表わす。） で示されるナフチル基を表わすが、R1が水素原
子を表わす場合R3で置換させることができる。
またｎは１〜３の整数を表わし、ｎが２以上の整
数を表わすとき、複数のR3はそれぞれ異なつて
いてもよい。Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表
わし、R4はアミノ酸残基を表わす。〕 この反応はアミド化反応である。 酸とアミンからアミド結合を形成させる反応は
公知であり、例えば、 (A) 混合酸無水物を用いる方法 (B) 酸ハライドを用いる方法 (C) DCCを用いる方法 等が挙げられる。 これらの方法を具体的に説明すると、(A) 混合
酸無水物を用いる方法は、例えば一般式（）で
示される酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩
化メチレン、ジエチルエーテル、THF等）中ま
たは無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチ
ルアミン、ピコリン等）の存在下、酸ハライド
（ピバロイルクロライド、チオニルクロライド、
トシルクロライド、メシルクロライド、オキサリ
ルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸
エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０℃〜40
℃で反応させ、得られた混合酸無水物と一般式
（）で示されるアミノ酸を不活性有機溶媒（上
記と同じ）中、０℃〜40℃で反応させることによ
り行なわれる。 (B) 酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式
（）で示される酸を不活性溶媒（上記と同じ）
中、または無溶媒で、酸ハライド（上記と同じ）
と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハラ
イドを塩基、例えば三級アミン（上記と同じ）の
存在下、もしくは非存在下、一般式（）で示さ
れるアミノ酸と不活性有機溶媒（上記と同じ）
中、−５℃〜40℃で反応させることにより行なわ
れる。 (C) DCCを用いる方法は、例えば、一般式
（）で示される酸と一般式（）で示されるア
ミノ酸を、不活性有機溶媒（上記と同じ）中、ま
たは無溶媒で三級アミン（上記と同じ）の存在下
もしくは非存在下、DCC（ジシクロヘキシルカル
ボジイミド）を用いて、０℃〜40℃で反応させる
ことにより行なわれる。 これら(A)、(B)および(C)の反応は、いずれも不活
性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件
で行なうことが好ましい。 ここでは、酸ハライドを用いる方法(B)が好まし
い。 出発原料として用いた一般式（）の化合物の
うちR1が水素原子を表わしR2が一般式−COR7
（式中、R7は前記と同じ意味を表わす。）を表わ
す場合、すなわち一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕で示される化合物は特願昭60−157990号明
細書記載の方法により製造することができる。 また一般式（）の化合物のうちR1およびR2
とそれらが結合しているフエニル基と一緒になつ
てインダニルオキシ基を表わす場合、すなわち一
般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕で示される化合物は以下の反応により製造
することができる。 〔式中、Ｚはハロゲン原子（例えば、塩素、臭
素、ヨウ素原子）あるいは置換または無置換のア
ルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホ
ニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ
基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基）を表わ
し、R11は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 工程〔ａ〕は特開昭61−103850号明細書記載の
方法により行なわれる。ここで出発原料として用
いられている一般式（）で示される化合物は、
特開昭49−93351号及び同57−145832号明細書記
載の方法により製造することができ、また一般式
（）で示される化合物は、特開昭61−103850号
明細書記載の方法により製造することができる。 工程〔ｂ〕は、ケン化反応であり、水と混和し
うる溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは炭素
数１〜４のアルカノール（例えばメタノール）の
存在下、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリ
ウムまたはカリウムの水酸化物または炭酸塩の水
溶液を用いて、０℃から室温で反応させることに
より行なわれる。 もう一方の出発原料である一般式（）の化合
物は、市販のものを用いることができる。 このようにして製造される一般式（）の化合
物は通常の精製手段、例えばカラムクロマトグラ
フイーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製す
ることができる。 さらに一般式（）の化合物は公知の方法で塩
に変換される。塩は非毒性でかつ水溶性であるこ
とが好ましい。適当な塩としては、例えばナトリ
ウム、カリウムの如きアルカリ金属の塩、カルシ
ウム、マグネシウムの如きアルカリ土類金属の
塩、アンモニウム塩、および薬学的に許容される
非毒性のアミン塩、例えば、テトラメチルアンモ
ニウムの如きテトラアルキルアンモニウムの塩、
およびメチルアミン、ジメチルアミン、シクロペ
ンチルアミン、ベンジルアミン、フエネチルアミ
ン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミンの如き有機アミンの塩が挙げられ
る。 〔効果〕 一般式（）の化合物およびそれらの非毒性塩
は脳浮腫の形成を強力に抑制する作用を有する。 脳浮腫を引き起こす疾患の一群としては、脳血
管障害（脳梗塞、脳血栓等）脳血流低下、脳虚
血、脳酸素欠乏症、脊髄損傷等に代表される脳虚
血性の疾患が挙げられる。これらの疾患において
は、まず組織へ供給される酸素が欠乏するためエ
ネルギーの産生レベルが低下し、ATPasa（アデ
ノシントリホスフアタアーゼ）による細胞内外で
のNa+←→K+の交換反応の維持が不可能となり、
細胞内のNa+およびCl-の濃度が上昇する。これ
に伴い細胞内の水分が細胞内へ入り込み浮腫を形
成する。脳浮腫を引き起こす疾患の他の一群とし
て頭部外傷、脳腫瘍等の物理的圧迫をもたらす疾
患が挙げられる。これらの疾患においても、物理
的圧迫による細胞機能障害が起こり、細胞内への
Na+流入および続いて水分の流入が生じ浮腫に発
展するものと考えられている。 一般式（）の化合物およびそれらの非毒性塩
は細胞内へのNa+およびCl-の流入、および水分
の流入を抑制し、従つて脳浮腫の形成を強力に抑
制する作用を有するので、前記したようなあらゆ
る疾患によつて引き起こされた脳浮腫の予防およ
び治療に対して有用である。 本発明化合物の浮腫抑制作用は、in vitroおよ
びin vivoの系で認められているが、例えば以下
に述べるスクリーニング系により確認された。 ネコの脳皮質組織スライスを用いた脳浮腫抑制
実験 実験はジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミ
ストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、
25巻（No.５）、567頁（1982年）記載の方法に準じ
て行なつた。 すなわち、ネコ（体重２〜４Kg）より脳を摘出
し、厚さ約１mmのスライスを調整した後、白質部
分を除き灰白質部分（１テスト当り、100〜150
mg）をサンプルとして用いた。サンプルを下記に
示したインキユベーシヨンメデイウムに添加し、
37℃で50分間インキユベーシヨンした後、速やか
に再度サンプルを秤量し膨化した重量を求めた。 インキユベーシヨンメデイウム（浸透圧、280
〜290mOsm／ｌ） １ Hepes Buffer（PH7.4）……2.365ml ｛グルコース 10mM CaCl2 1.3mM MgSO4 1.2mM KH2PO4 1.2mM Hepes 20mM NaCl 122mM KCl 20mM NaOHでPH7.4に調整する。 ２ テスト化合物〔トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン存在下で溶解〕または水……0.01
ml ３ 場合により0.2M NaHCO3……0.125ml （Hepes Bufferで溶解、メデイウム中で
の最終濃度10mM） 実験は、NaHCO3を膨化刺激剤として用いて
行ない。 (A) スライスサンプルをHepes Bufferと水と
NaHCO3から成るインキユベーシヨンメデイ
ウムに添加した場合の膨化率（膨化の最大値）、 (B) スライスサンプルをHepes Bufferと水から
成るインキユベーシヨンメデイウムに添加した
場合の膨化率（膨化抑制の最大値）および (C) スライスサンプルをHepes Bufferと種々の
濃度のテスト化合物と、NaHCO3から成るイ
ンキユベーシヨンメデイウムに添加した場合の
膨化率 をそれぞれ算出し、膨化の最大値(A)を100とした
時の(B)および(C)の膨化率を求め、膨化抑制の最大
値(B)の50％を抑制するテスト化合物の濃度をIC50
値としてDose−Response曲線より求めた。結果
を表に示す。 膨化抑制率（％）＝(A)−(C)／(A)−(B)×100
〔実施例〕
以下、実施例により本発明を詳述するが、本発
明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお実施例中の「TLC」、「NMR」、「IR」および
「KS」は、各々「薄層クロマトグラフイ」、「核磁
気共鳴スペクトル」、「赤外吸収スペクトル」およ
び「質量分析」を表わす。クロマトグラフイによ
る分離の箇所に記載されているカツコ内の溶媒は
使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、溶媒の
割合は体積比を表わす。特別の記載がない場合に
は、IRはKBr法で測定し、NMRは重クロロホル
ム（CDCl3）溶液で測定している。 実施例 １ 製造法 （1S，3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−ベ
ンゾイルフエノキシ）シクロペンタンカルボン酸
（特願昭60−157990号明細書、実施例１記載の方
法により製造した。）758mgを塩化メチレン２mlに
溶かし、さらにオキサリルクロライド1.269ｇを
加えて、室温で２時間攪拌した後、減圧濃縮し
た。 Ｌ−グルタミン酸882mgを４規定の水酸化ナト
リウム水溶液３mlに溶かして氷冷し、テトラハイ
ドロフラン１mlを加え、氷冷下に前記の方法によ
り得られた酸クロライドを激しく攪拌しながら
徐々に滴下した。反応混合溶液を氷冷下で30分間
および室温で１時間攪拌した後、希塩酸で酸性に
して酢酸エチル15mlで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮して、粗生成物990mgを得た。 精製法 〔Ａ〕 カラムクロマトグラフイーによる方法 得られた粗生成物 14.1ｇ シリカゲル 260ｇ 溶出溶媒 初め 塩化メチレン：エチルアルコール＝20：
１ 原料溶出後 ８：１ 得られた標題化合物 9.741ｇ 〔Ｂ〕 ジシクロヘキシルアミンを用いる方法 前記した製造法により得られた粗生成物990ｇ
をアセトニトリル10mlに溶かし、攪拌しながらジ
シクロヘキシルアミン760mgを滴下した。反応混
合溶液を20分間還流後一夜放置し、析出した結晶
を別して1.578ｇのジシクロヘキシルアミン塩
を得た。得られたジシクロヘキシルアミン塩を硫
酸水素ナトリウム溶液に溶かし酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧濃縮し、標題化合物920mgを得た。 融点：68〜74℃； TCL（クロロホルム：メタノール：酢酸＝200：
20：５）：R 0.12； NMR：δ 7.76（2H，ｄ）、7.57（1H，ｔ）、7.42
（2H，ｔ）、7.24（1H，ｄ）、6.90（1H，ｄ）、6.7〜
6.85（1H，ｍ）、5.0（1H，ｍ）、4.5〜4.7（1H，
ｍ）、2.95〜3.2（1H，ｍ）、1.8〜2.6（10H，ｍ）； IR：ν 3300，2950，1720，1660，1580，1540，
1450，1390，1280，1000； MS：ｍ／ｚ 489，453，445，378，266。 以下、実施例１と同様にして種々の化合物を得
た。出発物質としては、アミノ酸は市販のものを
用い、カルボン酸は、特開昭57−145832号、特開
昭61−103850号および特願昭60−157990号明細書
記載の方法により製造した。 結果を表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】 以上の実施例１〜１（ο）の化合物については、
シクロペンチレン基の１位と３位の炭素原子の立
体配置は（1S，3S）である。 （1S，3S）以外の立体配置をもつ化合物は特
開昭61−103850号記載の方法によつて製造した。 結果を表に示す。
【表】 実施例 ２ Ｎ−｛（1S.3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−
ベンゾイルフエノキシ）シクロペンタンカルボニ
ル｝グルタミン酸（実施例１で製造した）500mg
をエタノール５mlに溶かし、バクテリア保留フイ
ルターをとおして殺菌し、１ml容量アンプル当り
0.1mlずつ入れることにより、アンプル当り10mg
の薬物が含まれるようにし、アンプルを封管し
た。アンプルの内容物は適当な容量の希釈液、例
えばPH8.6のトリス塩酸緩衝液で１mlに希釈して
注射剤として用いられる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1およびR2は （） それらが結合している炭素原子と一緒に
    なつて一般式 （式中、R5およびR6はおのおの独立して、
    水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
    ３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜７のシ
    クロアルキル−アルキル基またはフエニル基を
    表わす。ただしR5およびR6がともに水素原子
    を表わす場合を除く。） で示される基を表わすか、または （） R1が水素原子を表わし、R2が一般式−
    COR7 （式中、R7は一般式 または−Ｎ（R9）2 （式中、Ｙは単結合、炭素数１〜４のアルキ
    レン基またはアルケニレン基、Ｗは酸素原子ま
    たはイオウ原子、ｍは１〜３の整数、R8は水
    素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基また
    は炭素数１〜４のアルキル基またはアルコキシ
    基を表わすが、ｍが２以上の整数を表わすとき
    複数のR8はそれぞれ異なつていてもよい。R9
    は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または
    フエニル基を表わすが、２個のR9はそれぞれ
    異なつていてもよい。）で示される基）を表わ
    し、R3は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１
    〜４アルキル基または２個のR3とそれらが結
    合しているフエニル基とが一緒になつて一般式 （式中、R10は水素原子、ハロゲン原子また
    は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。） で示されるナフチル基を表わすが、R1が水素
    原子を表わす場合その水素原子はR3で置換さ
    せることができる。またｎは１〜３の整数を表
    わし、ｎが２以上の整数を表わすとき、複数の
    R3はそれぞれ異なつていてもよい。Ｘは酸素
    原子またはイオウ原子を表わし、R4はアミノ
    酸残基を表わす。〕 で示される３−フエノキシ（またはフエニルチ
    オ）シクロペンタンカルボニルアミノ酸誘導体
    またはそれらの非毒性塩。 ２ R4が酸性アミノ酸の残基を表わす特許請求
    の範囲第１項記載の誘導体。 ３ R4が中性アミノ酸の残基を表わす特許請求
    の範囲第１項記載の誘導体。 ４ R1、R2およびそれらが結合している炭素原
    子とが一緒になつて一般式 （式中、R5およびR6はおのおの独立して、水
    素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜
    ６のシクロアルキル基、炭素数４〜７のシクロア
    ルキル−アルキル基またはフエニル基を表わす。
    ただしR5およびR6がともに水素原子を表わす場
    合を除く。） で示される基を表わす特許請求の範囲第１項記載
    の誘導体。 ５ 化合物が、 Ｎ−〔（1S，3S）−３−〔｛（2RS）−２−メチル−
    ６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−１−オ
    キソ−２，３−ジヒドロ−1H−インデン−５−
    イル｝オキシ〕シクロペンタンカルボニル〕グル
    タミン酸またはＮ−〔（1S，3S）−３〔｛（2RS）−２
    −メチル−６，７−ジクロロ−２−シクロペンチ
    ル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−1H−イン
    デン−５−イル｝チオ〕シクロペンタンカルボニ
    ル〕グルタミン酸 である特許請求の範囲第４項記載の誘導体。 ６ R1が水素原子を表わし、R2が一般式−COR7
    （式中、R7は特許請求の範囲第１項記載と同じ意
    味を表わす。）を表わす特許請求の範囲第１項記
    載の誘導体。 ７ 化合物が、 Ｎ−｛（1S，3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−
    ベンゾイルフエノキシ）シクロペンタンカルボニ
    ル｝グリシン、 ４−｛（1S，3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−
    ベンゾイルフエノキシ）シクロペンタンカルボキ
    サミド｝酪酸、 Ｎ−｛（1S，3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−
    ベンゾイルフエノキシ）シクロペンタンカルボニ
    ル｝アラニン、 Ｎ−｛（1S，3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−
    ベンゾイルフエノキシ）シクロペンタンカルボニ
    ル）−β−アラニン、 Ｎ−｛（1S，3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−
    ベンゾイルフエノキシ）シクロペンタンカルボニ
    ル｝セリン、 Ｎ−｛（1S，3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−
    ベンゾイルフエノキシ）シクロペンタンカルボニ
    ル｝アスパラギン酸、 Ｎ−｛（1S，3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−
    ベンゾイルフエノキシ）シクロペンタンカルボニ
    ル｝アスパラギン、 ４−｛（1S，3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−
    ベンゾイルフエノキシ）シクロペンタンカルボキ
    サミド｝−３−ヒドロキシ酪酸、 Ｎ−｛（1S，3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−
    ベンゾイルフエノキシ）シクロペンタンカルボニ
    ル｝グルタミン酸、 Ｎ−｛（1S，3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−
    ベンゾイルフエニルチオ）シクロペンタンカルボ
    ニル｝グルタミン酸、 Ｎ−｛（1S，3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−
    ベンゾイルフエノキシ）シクロペンタンカルボニ
    ル｝グルタミン、 Ｎ−〔（1S，3S）−３−｛２，３−ジクロロ−４−
    （２−フルオロベンゾイル）フエノキシ｝シクロ
    ペンタンカルボニル〕グルタミン酸、 Ｎ−｛（1S，3S）−３−（４−ベンゾイル−１−ナ
    フトキシ）シクロペンタンカルボニル｝グルタミ
    ン酸、 Ｎ−〔（1S，3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−
    （２−テノイル）フエノキシ｝シクロペンタンカ
    ルボニル〕グルタミン酸、 Ｎ−〔（1S，3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−
    （１−ナフトイル）フエノキシ｝シクロペンタン
    カルボニル〕グルタミン酸、 Ｎ−｛（1S，3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−
    フエニルアセチルフエノキシ）シクロペンタンカ
    ルボニル｝グルタミン酸、 Ｎ−｛（1R，3R）−３−（２，３−ジクロロ−４−
    ベンゾイルフエノキシ）シクロペンタンカルボニ
    ル｝グルタミン酸、または Ｎ−｛（1R，3S）−３−（２，３−ジクロロ−４−
    ベンゾイルフエノキシ）シクロペンタンカルボニ
    ル｝グルタミン酸 である特許請求の範囲第６項記載の誘導体。 ８ 一般式 〔式中、R1およびR2は （） それらが結合している炭素原子と一緒に
    なつて一般式 （式中、R5およびR6はおのおの独立して、
    水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
    ３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜７のシ
    クロアルキル−アルキル基またはフエニル基を
    表わす。ただしR5およびR6がともに水素原子
    を表わす場合を除く。） で示される基を表わすか、または （） R1が水素原子を表わし、R2が一般式−
    COR7 （式中、R7は一般式 または−Ｎ（R9）2 （式中、Ｙは単結合、炭素数１〜４のアルキレ
    ン基またはアルケニレン基、Ｗは酸素原子または
    イオウ原子、ｍは１〜３の整数、R8は水素原子、
    ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基または炭素数１
    〜４のアルキル基またはアルコキシ基を表わす
    が、ｍが２以上の整数を表わすとき複数のR8は
    それぞれ異なつていてもよい。R9は水素原子、
    炭素数１〜４のアルキル基またはフエニル基を表
    わすが、２個のR9はそれぞれ異なつていてもよ
    い。）で示される基）を表わし、R3は水素原子、
    ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基または
    ２個のR3とそれらが結合しているフエニル基と
    が一緒になつて一般式 （式中、R10は水素原子、ハロゲン原子または
    炭素数１〜４のアルキル基を表わす。） で示されるナフチル基を表わすが、R1が水素原
    子を表わす場合その水素原子はR3で置換させる
    ことができる。またｎは１〜３の整数を表わし、
    ｎが２以上の整数を表わすとき、複数のR3はそ
    れぞれ異なつていてもよい。Ｘは酸素原子または
    イオウ原子を表わし、R4はアミノ酸残基を表わ
    す。〕 で示される３−フエノキシ（またはフエニルチ
    オ）シクロペンタンカルボニル−アミノ酸誘導体
    またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有す
    る脳浮腫治療剤。
JP61291609A 1985-12-16 1986-12-09 ３−フエノキシ（またはフエニルチオ）シクロペンタンカルボニルアミノ酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する脳浮腫治療剤 Granted JPS62234054A (ja)

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JP60-281203 1985-12-16

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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU206883B (en) * 1990-12-18 1993-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 15-nitro-2-beta-, 3-beta-dihydro- and 15-nitro-2-beta, 3-beta-, 6,7-tetrahydro-tabersonin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR970029416A (ko) * 1995-11-30 1997-06-26 김광호 광픽업용 대물렌즈 구동장치

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791201A (fr) * 1971-11-12 1973-05-10 Merck & Co Inc Indanyloxytetrazoles
US3984465A (en) * 1972-10-13 1976-10-05 Merck & Co., Inc. 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids
US4012524A (en) * 1973-10-12 1977-03-15 Merck & Co., Inc. [1-Hydroxy-5-indanyloxy (or thio)]-alkanoic acids
PL98342B1 (pl) * 1974-07-30 1978-04-29 Sposob wytwarzania kwasu 1-keto-2-arylo-/lub tienylo/-2-podstawionego-indanyloksy-/lub tio/-5-alkanokarboksylowego
US4197309A (en) * 1976-10-12 1980-04-08 Albert Roland S.A. 4-Keto-phenoxyacetic acids
JPS53124260A (en) * 1977-04-06 1978-10-30 Takeda Chem Ind Ltd Indan derivatives
US4166061A (en) * 1977-11-02 1979-08-28 Smithkline Corporation Use of cyclic esters to prepare 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxyacetic acid
JPS61103850A (ja) * 1984-10-29 1986-05-22 Ono Pharmaceut Co Ltd ３−（インダン−５−イルオキシ（またはチオ））シクロペンタンカルボン酸誘導体、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する治療剤

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US5023268A (en) 1991-06-11
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EP0231619A2 (en) 1987-08-12
ES2029796T3 (es) 1992-10-01
EP0231619A3 (en) 1988-01-27
ATE61343T1 (de) 1991-03-15
DE3677954D1 (de) 1991-04-11
GR3001971T3 (en) 1992-11-23
EP0231619B1 (en) 1991-03-06
US4783476A (en) 1988-11-08
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