JPH053874B2

JPH053874B2 -

Info

Publication number: JPH053874B2
Application number: JP6794285A
Authority: JP
Inventors: Yasumitsu Tamura; Junichi Haruta; Tooru Yamanaka
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1985-03-30
Filing date: 1985-03-30
Publication date: 1993-01-18
Also published as: JPS61227561A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は次の一般式（）（式中、ＲはC₁〜C₅のアルキル基または水素
原子を表わし、R′はC₁〜C₅のアルキル基を表わ
す）で示される化合物および加水分解により容易
に得られる。

次式（）で示される５−（１−カルボキシエチル）−２−フ
エニルチオフエニル酢酸の製造法に関する。本発
明化合物は、すぐれた抗炎症作用ならびに鎮痛作
用を有し安全性の高い有用な抗炎症剤として期待
される次式（）で示される、２−（10，11−ジヒドロ−10−オキ
ソ−ジベンゾ〔b.f〕チエピン−２−イル）プロ
ピオン酸（）の製造における中間体としてきわ
めて重要である。

本発明化合物を製造する方法としてニトリル体
（）を経由する方法（特開昭57−106678及び特
開昭57−171991）あるいは、α−ハロゲノプロピオフエノン誘導
体（）を経由する方法（特開昭58−113168）が知られている。しかしながら、これらの方法は
毒性の強い試薬を使用すること、さらには、反応
工程が長いことから、工業的に有利な製造法とは
いえない。本発明者らは、かかる欠点を解決しう
る新規な製造方法について鋭意検討した結果、安
全かつ簡便な製造方法を見出し、本発明を完成し
た。

本発明方法は、一般式（）（式中、ＲはC₁〜C₅のアルキル基または水素
原子を表わす）で示されるプロピオフエノン誘導
体を一般式（）（式中、A_rは芳香族炭化水素基、ＸおよびＹ
はそれぞれ陰イオンとして脱離する基を表わす）
で示される三価ヨード化合物又は、次式（）′ A_r−＝Ｏ（）′ （式中、A_rは芳香族炭化水素基を表わす）で
示される三価ヨード化合物の存在下、一般式
（） R″C（OR′）₃ （）（式中、R′はC₁〜C₅のアルキル基を表わし、
R″は水素原子またはアルキル基を表わす）で示
されるオルトカルボン酸エステルと反応させるこ
とを特徴とする一般式（）（式中、RR′は前記と同義）で示される化合物の製造法に関するものである。
さらに本発明方法は、前述の化合物（）を加水
分解することで、次式で示される５−（１−カルボキシエチル）−２−フ
エニルチオフエニル酢酸の製造法に関するもので
ある。

本発明方法は、前記公知製法に比べ毒性の少い
物質を扱うため、設備上特別な配慮を施す必要が
なく、設備費が低減出来る。また工程数が少ない
上各工程とも高収率であるため、工業的かつ経済
的に有利な製造法といえる。

尚、原料のプロピオフエノン誘導体（）は、
次の方法で合成することができる。すなわち、オ
ルトハロゲノフエニル酢酸エステル（）をプ
ロピオニルクロリドとFriedel−Crafts反応に付
し、２−ハロゲノ−５−プロピオニルフエニル酢
酸エステル（）とし、次いで、チオフエノー
ルと反応せしめ、必要に応じて加水分解、エステ
ル化することにより得られる。

（式中、ＸはCl，Brを表わし、ＲはC₁〜C₅の
アルキル基あるいは水素原子を表わし、R′はC₁
〜C₅のアルキル基を表わす）次に、本発明を詳細に説明すると、プロピオフ
エノン誘導体（）の無毒性の三価ヨード化合物
（）、又は（）′例えばヨードベンゼンジアセ
テート又ヨードソベンゼンの存在下、オルトギ酸
メチルあるいはオルトギ酸エチル等のオルトカル
ボン酸エステル（）との反応は、濃硫酸を滴下
すると直ちに開始し、定量的に進行し、約１時間
で完結する。また反応をより温和にするために例
えばベンゼン、酢酸エステル、クロロホルム等の
溶媒を加えても反応は同様に進行する。反応終了
後は、反応混合物を例えばエーテルの如き有機溶
媒で抽出し減圧蒸留により溶媒及びヨードベンゼ
ン（bp_0.550〜53℃回収率86％）を留去後残渣を
カラムクロマトグラフイーで精製して化合物
（）を85％の収率で得る。尚カラムクロマトグ
ラフイーに付す前の残渣は、未精製のまま次の反
応に供しても何ら問題のない純度である。このよ
うにして得られる化合物（）はNaOH等の水
酸化アルカリ金属の水溶液中あるいは、水酸化ア
ルカリ金属のアルコール性水溶液中で加水分解
し、定量的に５−（１−カルボキシエチル）−２−
フエニルチオフエニル酢酸（）に導くことがで
きる。

すなわち、本発明の製法は（）→（）→
（）全収率が80％以上でその反応は操作が非常
に簡便、安全かつ短時間で進行し、公知技術に比
べ著しくすぐれた方法である。

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、もとより本発明はこれにより何ら制限される
ものではない。

実施例１５−（１−メトキシカルボニルエチル）
−２−フエニルチオフエニル酢酸エチル 500mlの三ツ口フラスコに５−プロピオニル−
２−フエニルチオフエニル酢酸エチル（融点46〜
47°、エタノール−ｎ−ヘキサン）6.56g、オルト
ギ酸メチル60mlおよびヨードベンゼンジアセテ−
ト9.86gを混合し、室温下、濃硫酸1.07mlを徐々
に滴下する。滴下後室温で１時間攪拌する。

反応後、反応液にエーテルを加え水洗する。エ
ーテル層を芒硝で乾燥し、減圧下、エーテルを留
去する。残渣をさらに0.2mmHg，浴温200℃で100
℃以下の留分を留去する。この残渣はNMR，IR
およびTLCよりほぼ目的物である。このまま次
の反応に付してもさしつかえないが、カラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エ
チル15：１）で精製すると５−（１−メトキシカ
ルボニルエチル）−２−フエニルチオフエニル酢
酸エチル6.09g得られる。収率85％ IRνｎｅａｔｍａｘcm^-1：1740（−CO₂CH₃および−CO₂
C₂H₅ NMR（CDCl₃）δ：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝8Hz，−
CH₂ CH₃ ），1.48（3H，ｄ，Ｊ＝8Hz ，
CHCH₃ ），3.64（3H，Ｓ，−CO₂ＣH₃ ），3.68
（1H，ｑ，Ｊ＝8Hz ，ＣＨCH₃）、3.78
（2H，Ｓ，−ＣＨ ₂CO₂C₂H₅）、4.06（2H，ｑ，
Ｊ＝8Hz ，−ＣＨ ₂CH₃）、7.00〜7.50（8H，
ｍ，aromatic protons）実施例２５−（１−カルボキシエチル）−２−フ
エニルチオフエニル酢酸５−（１−メトキシカルボニルエチル）−２−フ
エニルチオフエニル酢酸エチル358mgを２規定の
NaOH溶液2.5ml中、４時間還流する。冷後、10
％硫酸溶液で酸性にする。

析出した白色結晶を取し、ｎ−ヘキサンで洗
浄後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにより再結晶す
ることにより融点147°〜150°の５−（１−カルボ
キシエチル）−２−フエニルチオフエニル酢酸300
mgを得る。収率95％ IRνＫＢｒｍａｘcm^-1：1700（−CO₂Ｈ） NMR（CDCl₃）δ：1.50（3H，ｄ，Ｊ＝8Hz ，
CHCH₃） 3.60（1H，ｑ，Ｊ＝8Hz ，
CHCH₃） 3.85（2H，Ｓ，−CH₂CO₂Ｈ） 7.20〜7.40（8H，ｍ，Aromatic protons） 9.40（2H，broad Ｓ，−CO₂Ｈ）実施例３メチル５−（１−メトキシカルボニルエチル）−
２−フエニルチオフエニルアセテートオルトぎ酸メチル（63ml）に濃硫酸（6.28ml）
を30℃以下で、さらにメチル２−フエニルチオ−
５−プロピオニルフエニルアセテート（31.4g、
100mmol）を25℃以下で加える。次に、水で冷
却しながらヨードベンゼンジアセテ−ト（38.7g、
120mmol）を33〜35℃に保ちながら15分間で加
える。15分間攪はんしたのち、水（160ml）およ
び塩化メチレン（160ml）を加え５分間攪はんす
る。水層を分取し、塩化メチレン（80ml）で抽出
する。合せた有機層を水（160ml）および飽和食
塩水（160ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥したのち、減圧下溶媒を留去する。残留物を
減圧蒸留に付し、ヨードベンゼンを回収する。残
留物にヨウ化ナトリウム（2.99g）を加えた後、
アセトン（63ml）に溶解し、これに氷冷下無水ト
リフルオロ酢酸（4.20g）を15分間で加え、さら
に氷冷下15分間攪はんする。氷水（160ml）およ
び塩化メチレン（160ml）を加え攪はんした後、
水層を塩化メチレン（40ml×２）で抽出し、合せ
た有機層を15％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、
および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲル
カラム（シリカゲル67g）に吸着させベンゼン
（600ml）続いて塩化メチレン（200ml）で溶出さ
せることにより黄色油状物として標題の化合物
31.57gを得た。（収率91.7％）。

実施例４５−（１−カルボキシエチル）−２−フエニルチ
オフエニル酢酸実施例３で得られたメチル５−（１−メトキシ
カルボニルエチル）−２−フエニルチオフエニル
アセテート（31.57g、91.7mmol）および
2NNaOH水溶液（225ml）の混合物を攪はんしな
がら均一溶液になるまで加熱還流する（４時間所
要）。冷却後塩化メチレン（160ml）を加え、攪は
ん下10％硫酸でpH6.0に調整する。水層を分取
し、塩化メチレン（160mlおよび80ml）で洗浄し
た後、10％硫酸でpH1とし塩化メチレン（160ml
×２）で抽出する。有機層を飽和食塩水（160ml）
で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃
縮乾固することにより、黄色粗結晶25.80gを得
る。この粗結晶を酢酸エチル（64.5ml）に加熱溶
解させ、熱ヘキサン（77.4ml）を加えて室温で
1.5時間攪はんする。析出した結晶をろ取、酢酸
エチル−ヘキサン（５：６（ｖ／ｖ））（15ml×３）
で洗浄し、減圧下乾燥することにより淡黄色結晶
として標題の化合物20.20gを得る（収率69.6％）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、ＲはC₁〜C₅のアルキル基または水素
原子を表わす）で示されるプロピオフエノン誘導
体を一般式（）（式中、A_rは芳香族炭化水素基、ＸおよびＹ
はそれぞれ陰イオンとして脱離する基を表わす）
で示される三価ヨード化合物又は次式（）′ A_r−＝Ｏ（）′ （式中、A_rは芳香族炭化水素基を表わす）で示される三価ヨード化合物の存在下に、一般式
（） R″−Ｃ（OR′）₃ （）（式中、R′はC₁〜C₅のアルキル基を表わし、
R″は水素原子またはアルキル基を表わす）で示
されるオルトカルボン酸エステルと反応させるこ
とを特徴とする一般式（）（式中、Ｒ，R′は前記と同義）で示される化合
物の製造法。２一般式（）（式中、ＲはC₁〜C₅のアルキル基または水素
原子を表わす）で示されるプロピオフエノン誘導
体を一般式（）（式中、A_rは芳香族炭化水素基、ＸおよびＹ
はそれぞれ陰イオンとして脱離する基を表わす）
で示される三価ヨード化合物又は次式（）′ A_r−１＝Ｏ（）′ （式中、A_rは芳香族炭化水素基を表わす）で
示される三価ヨード化合物の存在下、一般式
（） R″C（OR′）₃ （）（式中R′はC₁〜C₅のアルキル基を表わし、
R″は水素原子またはアルキル基を表わす）で示
されるオルトカルボン酸エステルと反応させ、一般式（）（式中、Ｒ，R′は前記と同義）で示される化
合物を得、次いで、一般式（）で示される化合
物を加水分解することを特徴とする次式（）で示される５−（１−カルボキシエチル）−２−フ
エニルチオフエニル酢酸の製造法。