JPH0129793B2 - - Google Patents
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- JPH0129793B2 JPH0129793B2 JP55181248A JP18124880A JPH0129793B2 JP H0129793 B2 JPH0129793 B2 JP H0129793B2 JP 55181248 A JP55181248 A JP 55181248A JP 18124880 A JP18124880 A JP 18124880A JP H0129793 B2 JPH0129793 B2 JP H0129793B2
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- acid
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- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（）
で表わされるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導
体の製造法に関する。 一般式（）で表わされるジベンゾチエピンプ
ロピオン酸誘導体は、優れた抗炎症作用、鎮痛作
用を有することが知られている。例えばカラゲニ
ン浮腫法による抗炎症作用では、２−（10，11−
ジヒドロ−10−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピ
ン−２−イル）−プロピオン酸は、インドメサシ
ンの２倍の効力を有し酢酸ライジング法による鎮
痛作用では、アスピリンの20倍もの効力を有す
る。また、ラツトにおける急性毒性値、LD50値
は、232mgであり安全性の高い有用な抗炎症剤と
して期待される。 従来、一般式（）のジベンゾチエピンプロピ
オン酸誘導体は、次に示される方法により製造さ
れてきた（特開昭55−53282）。 （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。） しかしながら、前記公知製造法は、収率および
工程数、さらには操作上、工業的に製造する場
合、かならずしも満足のゆくものではなかつた。 本発明者らは、一般式（）で表わされるジベ
ンゾチエピンプロピオン酸誘導体の新規な製造法
について鋭意検討した結果、工業的かつ経済的に
有利な製造法を見出し本発明を完成した。 従つて、本発明の目的は、一般式（）で表わ
されるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の新
規な製造法を提供せんとするものである。 本発明の製造法は次の反応工程により示され
る。 すなわち、一般式（）のフエニル酢酸エステ
ル誘導体のニトリル基およびエステル基を加水分
解し、ジカルボン酸誘導体（）とした後、縮合
剤の存在下閉環せしめ一般式（）のジベンゾチ
エピンプロピオン酸誘導体が得られる。 本発明は、前記公知製法に比べ製造工程数を実
質的に一工程以上短縮したのみならず中間原料で
ある一般式（）の化合物を容易に単離精製する
ことが可能であり、一般式（）の化合物の純度
について従来ほど注意を払う必要がなく、また、
公知方法による化合物（）から化合物（）へ
の閉環反応にみられる低収率、さらには化合物
（）を加水分解反応に付した後得られる粗生成
物から化合物（）を単離精製するために必要で
あつたカラムクロマトグラフイー処理等工業的製
造において重大な問題点を、一般式（）のジカ
ルボン酸誘導体を閉環反応に付すことにより改善
した工業的かつ経済的に有利な製造法である。例
えば、本発明の実施例において、特に好ましい２
−（10，11−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸は、５−
（α−シアノ）エチル−２−フエニルチオフエニ
ル酢酸エステルを臭化水素酸−酢酸中加水分解し
て５−（α−カルボキシエチル）−２−フエニルチ
オフエニル酢酸とし、次に硫酸又はポリリン酸中
閉環反応に付した後得られる粗生成物を従来必要
であつたカラムクロマトグラフイーによる処理を
おこなうことなく再結晶により通算収率50％以上
で得られる。 即ち、本発明の製法により前記公知方法による
通算収率（約28％）を大巾に向上させることに成
功した。 ニトリル基およびエステル基の加水分解反応
は、水あるいは、アルコール類、たとえばメタノ
ール、エタノール等さらには、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、酢酸な
ど一般に使用される有機溶媒を水との共存下に用
い塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸あるいは水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ存
在下で反応させる。反応温度は特に限定されるも
のではないが、好ましくは室温から加熱還流の範
囲であり、反応時間は用いる溶媒、反応温度、さ
らには、酸あるいはアルカリの量によつて異なる
が、多くは、数時間で行うことが出来る。反応
後、溶媒抽出、次に溶媒留去等の通常の処理をお
こなえばよい。 尚、一般式（）の低級アルキル基としては、
メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基等
が挙げられる。 必要により再結晶して得られるジカルボン酸誘
導体（）の閉環反応に際し、使用される硫酸、
ポリリン酸あるいはポリリン酸エステル等の縮合
剤の量は、原料である一般式（）の化合物に対
して１〜30倍（重量）用いれば良い。反応温度は
室温から150℃で反応時間は0.5〜５時間が好まし
い。硫酸を用いる場合は、室温以下の反応温度で
も長時間反応させることにより、反応を完結させ
ることができる。反応後、反応物を水あるいは氷
水に加えるか、場合により水あるいは氷水を反応
物に加えてから有機溶媒により抽出した後、溶媒
を留去して目的物（）を得ることができる。必
要なら再結晶を行い容易に精製することが可能で
ある。 以下、実施例によつて本発明を説明する。 実施例 １ ５−（α−カルボキシエチル）−２−フエニルチ
オフエニル酢酸 エチル５−（α−シアノエチル）−２−フエニル
チオフエニルアセート（）11.0ｇに酢酸55ml、
47％臭化水素酸55mlを順次加え、撹拌下に５時間
加熱還流する。反応物を減圧濃縮し、冷水を加え
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液ととも
に振とうし、水層を分取する。水層は塩酸酸性と
したのち酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。酢酸エチルを減圧下で留去し、ほぼ無色
の結晶9.6ｇを得た。ベンゼン−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶して融点143〜144.5℃の無色結晶として
５−（α−カルボキシエチル）−２−フエニルチオ
フエニル酢酸8.4ｇを得た（収率78.5％）。 IRνKBr naxcm-1：3400〜2400、1690（COOH） NMR（DMSO−d6）δ：1.36（3H、ｄ、Ｊ＝７
Hz、＝CHCH3 ）3.70（3H、ｑ、Ｊ＝７Hz、＝Ｃ
ＨCH3＋−ＣH2 CO2H） 7.10〜7.50（8H、ｍ、芳香族プロトン）12.20
（2H、ｂ、−COOＨ×２） 実施例 ２ ２−（10，11−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）−プロピオン酸 ５−（α−カルボキシエチル）−２−フエニルチ
オフエニル酢酸（）1.0ｇに濃硫酸10ｇを加え、
時々振とうして室温で１時間放置する。氷水を加
えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽
和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。クロロホルムを減圧下に留去して得
られた残渣にエーテルを加えて結晶化させたのち
ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶して融点
130.5〜131.5℃の微黄色結晶として２−（10，11
−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエ
ピン−２−イル）プロピオン酸0.6ｇを得た（収
率63.6％）。 IRνKBr naxcm-1：1710、1675（CO） NMR（CDC13）δ：1.46（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、＝
CHCH3 ）3.68（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、＝ＣＨ
CH3）4.29（2H、ｓ、−ＣH2 CO−）6.92〜7.64
（6H、ｍ、芳香族プロトン）8.07（1H、dd、Ｊ
＝８、２Hz、C9−Ｈ）10.02（1H、b.s、−COO
Ｈ） MSm／ｅ：298（M+） 実施例 ３ ２−（10，11−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）−プロピオン酸 ５−（α−カルボキシエチル）−２−フエニルチ
オフエニル酢酸（）1.0ｇにポリリン酸20.6ｇ
を加え、70℃で３時間、加熱、撹拌する。冷水を
加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。クロロホルムを減圧下に留去して
得られた残渣を放置し、結晶化させ、ベンゼン−
ｎ−ヘキサンより再結晶し、融点130.5〜131.5℃
の微黄色結晶として２−（10，11−ジヒドロ−10
−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イ
ル）−プロピオン酸0.8ｇを得た（収率84.8％）。 IRνKBr naxcm-1：1710、1675（CO） NMR（CDC13）δ：1.46（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、＝
CHCH3 ）3.68（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、＝ＣＨ
CH3）4.29（2H、ｓ、−ＣH2 CO−）6.92〜7.64
（6H、ｍ、芳香族プロトン）8.07（1H、dd、Ｊ
＝８、２Hz、C9−Ｈ）10.02（1H、b.s、−COO
Ｈ） MSm／ｅ：298（M+）
体の製造法に関する。 一般式（）で表わされるジベンゾチエピンプ
ロピオン酸誘導体は、優れた抗炎症作用、鎮痛作
用を有することが知られている。例えばカラゲニ
ン浮腫法による抗炎症作用では、２−（10，11−
ジヒドロ−10−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピ
ン−２−イル）−プロピオン酸は、インドメサシ
ンの２倍の効力を有し酢酸ライジング法による鎮
痛作用では、アスピリンの20倍もの効力を有す
る。また、ラツトにおける急性毒性値、LD50値
は、232mgであり安全性の高い有用な抗炎症剤と
して期待される。 従来、一般式（）のジベンゾチエピンプロピ
オン酸誘導体は、次に示される方法により製造さ
れてきた（特開昭55−53282）。 （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。） しかしながら、前記公知製造法は、収率および
工程数、さらには操作上、工業的に製造する場
合、かならずしも満足のゆくものではなかつた。 本発明者らは、一般式（）で表わされるジベ
ンゾチエピンプロピオン酸誘導体の新規な製造法
について鋭意検討した結果、工業的かつ経済的に
有利な製造法を見出し本発明を完成した。 従つて、本発明の目的は、一般式（）で表わ
されるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の新
規な製造法を提供せんとするものである。 本発明の製造法は次の反応工程により示され
る。 すなわち、一般式（）のフエニル酢酸エステ
ル誘導体のニトリル基およびエステル基を加水分
解し、ジカルボン酸誘導体（）とした後、縮合
剤の存在下閉環せしめ一般式（）のジベンゾチ
エピンプロピオン酸誘導体が得られる。 本発明は、前記公知製法に比べ製造工程数を実
質的に一工程以上短縮したのみならず中間原料で
ある一般式（）の化合物を容易に単離精製する
ことが可能であり、一般式（）の化合物の純度
について従来ほど注意を払う必要がなく、また、
公知方法による化合物（）から化合物（）へ
の閉環反応にみられる低収率、さらには化合物
（）を加水分解反応に付した後得られる粗生成
物から化合物（）を単離精製するために必要で
あつたカラムクロマトグラフイー処理等工業的製
造において重大な問題点を、一般式（）のジカ
ルボン酸誘導体を閉環反応に付すことにより改善
した工業的かつ経済的に有利な製造法である。例
えば、本発明の実施例において、特に好ましい２
−（10，11−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸は、５−
（α−シアノ）エチル−２−フエニルチオフエニ
ル酢酸エステルを臭化水素酸−酢酸中加水分解し
て５−（α−カルボキシエチル）−２−フエニルチ
オフエニル酢酸とし、次に硫酸又はポリリン酸中
閉環反応に付した後得られる粗生成物を従来必要
であつたカラムクロマトグラフイーによる処理を
おこなうことなく再結晶により通算収率50％以上
で得られる。 即ち、本発明の製法により前記公知方法による
通算収率（約28％）を大巾に向上させることに成
功した。 ニトリル基およびエステル基の加水分解反応
は、水あるいは、アルコール類、たとえばメタノ
ール、エタノール等さらには、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、酢酸な
ど一般に使用される有機溶媒を水との共存下に用
い塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸あるいは水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ存
在下で反応させる。反応温度は特に限定されるも
のではないが、好ましくは室温から加熱還流の範
囲であり、反応時間は用いる溶媒、反応温度、さ
らには、酸あるいはアルカリの量によつて異なる
が、多くは、数時間で行うことが出来る。反応
後、溶媒抽出、次に溶媒留去等の通常の処理をお
こなえばよい。 尚、一般式（）の低級アルキル基としては、
メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基等
が挙げられる。 必要により再結晶して得られるジカルボン酸誘
導体（）の閉環反応に際し、使用される硫酸、
ポリリン酸あるいはポリリン酸エステル等の縮合
剤の量は、原料である一般式（）の化合物に対
して１〜30倍（重量）用いれば良い。反応温度は
室温から150℃で反応時間は0.5〜５時間が好まし
い。硫酸を用いる場合は、室温以下の反応温度で
も長時間反応させることにより、反応を完結させ
ることができる。反応後、反応物を水あるいは氷
水に加えるか、場合により水あるいは氷水を反応
物に加えてから有機溶媒により抽出した後、溶媒
を留去して目的物（）を得ることができる。必
要なら再結晶を行い容易に精製することが可能で
ある。 以下、実施例によつて本発明を説明する。 実施例 １ ５−（α−カルボキシエチル）−２−フエニルチ
オフエニル酢酸 エチル５−（α−シアノエチル）−２−フエニル
チオフエニルアセート（）11.0ｇに酢酸55ml、
47％臭化水素酸55mlを順次加え、撹拌下に５時間
加熱還流する。反応物を減圧濃縮し、冷水を加え
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液ととも
に振とうし、水層を分取する。水層は塩酸酸性と
したのち酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。酢酸エチルを減圧下で留去し、ほぼ無色
の結晶9.6ｇを得た。ベンゼン−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶して融点143〜144.5℃の無色結晶として
５−（α−カルボキシエチル）−２−フエニルチオ
フエニル酢酸8.4ｇを得た（収率78.5％）。 IRνKBr naxcm-1：3400〜2400、1690（COOH） NMR（DMSO−d6）δ：1.36（3H、ｄ、Ｊ＝７
Hz、＝CHCH3 ）3.70（3H、ｑ、Ｊ＝７Hz、＝Ｃ
ＨCH3＋−ＣH2 CO2H） 7.10〜7.50（8H、ｍ、芳香族プロトン）12.20
（2H、ｂ、−COOＨ×２） 実施例 ２ ２−（10，11−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）−プロピオン酸 ５−（α−カルボキシエチル）−２−フエニルチ
オフエニル酢酸（）1.0ｇに濃硫酸10ｇを加え、
時々振とうして室温で１時間放置する。氷水を加
えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽
和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。クロロホルムを減圧下に留去して得
られた残渣にエーテルを加えて結晶化させたのち
ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶して融点
130.5〜131.5℃の微黄色結晶として２−（10，11
−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエ
ピン−２−イル）プロピオン酸0.6ｇを得た（収
率63.6％）。 IRνKBr naxcm-1：1710、1675（CO） NMR（CDC13）δ：1.46（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、＝
CHCH3 ）3.68（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、＝ＣＨ
CH3）4.29（2H、ｓ、−ＣH2 CO−）6.92〜7.64
（6H、ｍ、芳香族プロトン）8.07（1H、dd、Ｊ
＝８、２Hz、C9−Ｈ）10.02（1H、b.s、−COO
Ｈ） MSm／ｅ：298（M+） 実施例 ３ ２−（10，11−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）−プロピオン酸 ５−（α−カルボキシエチル）−２−フエニルチ
オフエニル酢酸（）1.0ｇにポリリン酸20.6ｇ
を加え、70℃で３時間、加熱、撹拌する。冷水を
加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。クロロホルムを減圧下に留去して
得られた残渣を放置し、結晶化させ、ベンゼン−
ｎ−ヘキサンより再結晶し、融点130.5〜131.5℃
の微黄色結晶として２−（10，11−ジヒドロ−10
−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イ
ル）−プロピオン酸0.8ｇを得た（収率84.8％）。 IRνKBr naxcm-1：1710、1675（CO） NMR（CDC13）δ：1.46（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、＝
CHCH3 ）3.68（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、＝ＣＨ
CH3）4.29（2H、ｓ、−ＣH2 CO−）6.92〜7.64
（6H、ｍ、芳香族プロトン）8.07（1H、dd、Ｊ
＝８、２Hz、C9−Ｈ）10.02（1H、b.s、−COO
Ｈ） MSm／ｅ：298（M+）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） で表わされるジカルボン酸誘導体を縮合剤の存在
下、閉環せしめることを特徴とする一般式（） で表わされるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導
体の製造法。 ２ 縮合剤が硫酸、ポリリン酸またはポリリン酸
エステルであることを特徴とする特許請求の範囲
第１項記載の製造法。 ３ 一般式（） （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。） で表わされる化合物を加水分解し、一般式（） で表わされるジカルボン酸誘導体とした後縮合剤
の存在下閉環せしめることを特徴とする一般式
（） で表わされるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導
体の製造法。 ４ 縮合剤が硫酸、ポリリン酸またはポリリン酸
エステルであることを特徴とする特許請求の範囲
第３項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18124880A JPS57106678A (en) | 1980-12-23 | 1980-12-23 | Preparation of dibenzothiepinpropionic acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18124880A JPS57106678A (en) | 1980-12-23 | 1980-12-23 | Preparation of dibenzothiepinpropionic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57106678A JPS57106678A (en) | 1982-07-02 |
| JPH0129793B2 true JPH0129793B2 (ja) | 1989-06-14 |
Family
ID=16097378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18124880A Granted JPS57106678A (en) | 1980-12-23 | 1980-12-23 | Preparation of dibenzothiepinpropionic acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57106678A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005247778A (ja) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | Shigeji Maekawa | ジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の製造方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE75739T1 (de) * | 1987-09-30 | 1992-05-15 | Nippon Chemiphar Co | Verfahren zur herstellung von dibenzothiepinderivaten. |
| KR101677970B1 (ko) | 2012-04-24 | 2016-11-21 | 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 | 잘토프로펜 및 그 유도체의 제조 방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5553282A (en) * | 1978-10-17 | 1980-04-18 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Dibenzothiepin derivative and its preparation |
| JPS55153782A (en) * | 1979-05-17 | 1980-11-29 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Dibenzo (b,f) thiepin derivative |
| ZA803268B (en) * | 1979-06-01 | 1982-01-27 | Merck & Co Inc | Prostaglandin antagonists |
-
1980
- 1980-12-23 JP JP18124880A patent/JPS57106678A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005247778A (ja) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | Shigeji Maekawa | ジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57106678A (en) | 1982-07-02 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |