JPS644510B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミノカルボン酸誘導体の単離法に関
する。更に詳細にはアミノ基を有するアミノカル
ボン酸ハライドの酸付加塩とフエニルプロピオン
酸エステルとをルイス酸の存在下にアシル化反応
せしめて生成するアミノカルボン酸誘導体の酸付
加塩を単離するに際し、該アシル化反応の際に生
成するルイス酸の錯体及び残存するルイス酸を、
強アルカリ水溶液を添加し加温して分解して、後
に単離することによつて、極めて容易に目的とす
るアミノカルボン酸誘導体を単離することができ
るという、工業的に優れたアミノカルボン酸誘導
体の単離法に関する。

下記式〔′〕 〔式中、R₁は１，４−シクロヘキシレン基、１，
４−フエニレン基又は−（CH₂）_o−を表わす。こ
こでｎは２〜６の整数を表わす。R₂′は水素原子
又は低級アルキル基を表わす。〕 で表わされるアミノカルボン酸誘導体又は酸付加
塩は、先に提案した（特願昭55−98636号、特開
昭57−24337号公報；特願昭55−113366号、特開
昭57−53442号公報；特願昭55−163231号、特開
昭57−88155号公報；特願昭56−20820号、特開昭
57−136553号公報）ように本発明者らによつて初
めて合成された新規化合物であつて、優れた消化
性潰瘍作用を有する化合物である。

そしてかかるアミノカルボン酸誘導体は、下記
式〔〕 H₂N−CH₂−R₁−COX ……〔〕 〔式中、R₁は１，４−シクロヘキシレン基、１，
４−フエニレン基又は−（CH₂）_o−を表わす。こ
こでｎは２〜６の整数を表わす。Ｘはハロゲン原
子を表わす。〕 で表わされるアミノカルボン酸ハライドの塩酸塩
と下記式〔〕 〔式中、R₂は低級アルキル基を表わす。〕 で表わされるフエニルプロピオン酸エステルとを
ルイス酸の存在下、いわゆるフリーデルクラフツ
反応といわれるアシル化反応を行なうことによつ
て製造される。

上記の如く、ルイス酸を用いて行なわれるフリ
ーデルクラフツのアシル化反応では、ルイス酸の
錯体が生成し、また過剰のルイス酸が残存するた
め、アシル化後の生成物を単離するに際し、通常
ルイス酸の錯体及び残存するルイス酸を大量の水
を加えて分解し、次いで酸性条件下においてアシ
ル化反応に用いたと同じ溶媒もしくは他の有機溶
媒によつて、生成したアシル化生成物を抽出する
方法が採用されている。

しかしながら、本発明の如く、アシル化反応の
原料として上記式〔〕の如くアセチル基等の保
護基によつて保護されていないアミノ基を有する
アミノカルボン酸ハライドの酸付加塩を用いる場
合には、アシル化生成物は、対応する酸付加塩の
形態で生成するため、上記の如く、酸性条件下で
有機溶媒で抽出するという一般的な方法では、酢
酸エチル、クロロホルムのような極性の高い溶媒
を用いても、アシル化生成物の抽出が困難であ
る。また中性条件下で抽出する場合には、ルイス
酸に由来する水酸化化合物のゲルが析出し、有機
溶媒による抽出分離が極めて困難である。

そこで本発明者らは、上記式〔〕の如くアミ
ノ基を有するアミノカルボン酸ハライドの酸付加
塩を用いて、ルイス酸の存在下、アシル化反応せ
しめて得られるアシル化生成物の単離を効率よく
行なう方法を見出すことを目的として鋭意研究し
た結果、得られるアシル化生成物を単離するに際
し、アシル化反応において生成するルイス酸の錯
体及び残存するルイス酸を強アルカリ水溶液を添
加して加温して分解せしめしかる後にデカンテー
シヨン、有機溶媒によつて抽出する等の手段によ
つて極めて効率よくアシル化生成物が単離される
ことを見出し本発明に到達したものである。

すなわち本発明は下記式〔〕 H₂N−CH₂−R₁−COX ……〔〕 〔式中、R₁は１，４−シクロヘキシレン基、１，
４−フエニレン基を表わす。Ｘはハロゲン原子を
表わす。〕 で表わされるアミノカルボン酸ハライドの酸付加
塩と下記式〔〕 〔式中、R₂は低級アルキル基を表わす。〕 で表わされるフエニルプロピオン酸エステルとを
ルイス酸の存在下アシル化反応せしめて生成する
下記式〔〕 〔式中、R₁、R₂は上記定義に同じである。〕 で表わされるアミノカルボン酸誘導体の酸付加塩
を単離するに際し、該アシル化反応において生成
するルイス酸の錯体及び残存するルイス酸を、水
酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの強アルカリ
水溶液を添加して加温して分解せしめしかる後に
単離することを特徴とする上記式〔〕で表わさ
れるアミノカルボン酸誘導体の単離法。

本発明のアミノカルボン酸誘導体の製造に使用
する原料化合物は上記式〔〕で表わされるアミ
ノカルボン酸ハライドの酸付加塩である。上記式
〔〕において、R₁は１，４−シクロヘキシレン
基、１，４−フエニレン基を表わす。Ｘは塩素、
臭素等のハロゲン原子を表わす。酸付加塩として
は特に、塩酸塩が好ましい。かかるアミノカルボ
ン酸ハライドの酸付加塩としては例えば、 トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸クロリド塩酸塩、 ４−アミノメチル安息香酸クロリド塩酸塩、 ε−アミノカプロン酸クロリド塩酸塩、 などが挙げられる。

また他方の原料化合物は上記式〔〕で表わさ
れるフエニルプロピオン酸エステルであり、ここ
でR₂は低級アルキル基を表わし、かかる低級ア
ルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、
プロピル基、ブチル基などが挙げられる。このよ
うなフエニルプロピオン酸エステルとしては例え
ば、フエニルプロピオン酸メチルエステル、フエ
ニルプロピオン酸エチルエステル、フエニルプロ
ピオン酸プロピルエステルなどが挙げられる。

ルイス酸としては、例えば塩化アルミニウム、
臭化アルミニウムなどのアルミニウム化合物、塩
化第２鉄などの鉄化合物、塩化亜鉛などの亜鉛化
合物、塩化第２スズなどのスズ化合物、塩化チタ
ンなどのチタン化合物等が挙げられる。なかでも
塩化アルミニウム、臭化アルミニウムなどのアル
ミニウム化合物が好ましい。

これらの化合物を用いてアシル化反応を行なう
には通常のフリーデルフラフツ反応において採用
される方法と同様の方法が採られる。すなわち、
上記式〔〕のアミノカルボン酸ハライドの酸付
加塩を上記式〔〕のフエニルプロピオン酸エス
テルに対して0.9〜1.1倍モル用い、ルイス酸をア
ミノカルボン酸ハライドの酸付加塩に対して等モ
ル〜10倍モル好ましくは２〜３倍モル用いる。ま
た反応溶媒としては、クロロフオルム、四塩化炭
素、ジクロルメタン、ジクロルエタン、テトラク
ロルエタン等のハロゲン化炭化水素、ニトロベン
ゼン、二硫化炭素等の不活性溶媒などが用いら
れ、通常の方法によつてアシル化反応が行なわれ
る。

かくして、アシル化反応により下記式〔〕 〔式中、R₁、R₂は上記定義に同じである。〕 で表わされるアミノカルボン酸誘導体の酸付加塩
が生成される。

本発明においては、かかるアミノカルボン酸誘
導体の酸付加塩の単離は次のようにして行なわれ
る。

すなわち、まず上記アシル化反応の際に生成す
るルイス酸の錯体及び残存するルイス酸を、水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウムの強アルカリ水
溶液を添加して加温して分解せしめ、しかる後に
単離することによつて行なわれる。

そしてかかる強アルカリ水溶液は８規定以上、
好ましくは10〜16規定の濃度が好ましい。また強
アルカリ水溶液の使用量は、上記アシル化反応に
おいて使用したルイス酸１モルに対し、２モル以
上、好ましくは３〜７モルに相当する量である。

このような強アルカリ水溶液を用い加温して、
上記アシル化反応において生成するルイス酸の錯
体及び残存するルイス酸の分解は次のようにして
行なわれる。

すなわち、上記アシル化反応の後に、反応混合
物を冷却し、次いで最初は比較的少量の強アルカ
リ水溶液を徐々に加える。これによつてルイス酸
の錯体及び残存するルイス酸がゲル化し、引き続
き強アルカリ水溶液を加えることによつて該ゲル
が徐々に溶解して、反応混合物が白濁した反応混
合物となり、これを次いで好ましくは30℃〜80
℃、更に好ましくは40℃〜60℃の範囲で加温する
ことによつて微細な白濁粒子が凝集して、次第に
粘性のあるスラリー状溶液の状態となる。

かくして得られるスラリー状溶液に必要ならば
上記アシル化反応において用いたと同様の溶媒を
適当量加え、充分に撹拌し、しかる後に有機層と
スラリー状溶液とをデカンテーシヨン等によつて
分離して有機層を得ることによつて容易にアシル
化生成物を採取することができる。またデカンテ
ーシヨン等によつて分離した後、スラリー状溶液
を更に、アシル化反応に用いたと同様の溶媒を用
いて抽出することにより、ほぼ完全に目的とする
アシル化生成物を分離することができる。得られ
る有機層を飽和食塩水等で洗滌し、続いて硫酸ナ
トリウム等で乾燥し、別した後濃縮するという
通常の手段を用いることによつてアシル化生成物
を単離することができる。

かくすることによつて、下記式〔〕 〔式中、R₁は上記定義に同じであり、R₂は低級
アルキル基を表わす。〕 で表わされるアミノカルボン酸誘導体が単離され
る。

すなわち、ここにおいては上記アシル化反応で
生成するアミノカルボン酸誘導体の酸付加塩は上
記の如く強アルカリ水溶液を用いて単離されるた
めそのアミノ基は酸付加塩ではなくフリーのアミ
ノ基の形態で単離される。

なお、このような単離操作の後に、必要ならば
更に塩酸、臭化水素酸、硫酸等の酸でそれ自体公
知の加水分解反応を行ない、上記単離操作で得ら
れるアミノカルボン酸誘導体のエステル基を加水
分解することができる。この場合には、アミノカ
ルボン酸誘導体は加水分解に用いた酸の酸付加塩
として得られる。

かくして単離された上記式〔′〕で表わされ
るアミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩は優
れた消化性潰瘍作用を有する化合物であつて医薬
品として極めて有用なものである。それ故に本発
明の単離法は、極めて有用な化合物の効率のよい
工業的に優れた単離法と言い得るものであり、本
発明の意義は極めて大である。

以下本発明を実施例によつて更に詳細に説明す
る。

実施例 １ (i) トラネキサム酸100ｇを500mlのベンゼンに懸
濁させた溶液に230ｇの塩化チオニルを加え、
45〜48℃で３時間反応させたのち濃縮して135
ｇトラネキサム酸クロリド塩酸塩を得た。次い
でこれを1400mlの１，２−ジクロルエタンに懸
濁させたのち10℃に保ちながら充分に粉砕した
無水塩化アルミニウム255ｇを加えた。その後
0.95当量にあたる99ｇのフエニルプロピオン酸
メチルエステルを150mlの１，２−ジクロルエ
タンに溶かした溶液を20分間で滴下し、続いて
ただちに加熱し55゜〜60℃の範囲で２時間反応
させた。

フリーデルクラフツ反応終了後氷で冷却しな
がら16N水酸化ナトリウム水溶液740mlを２時
間で滴下した。反応液は白色懸濁状態となり50
℃まで加熱するとスラリー状となり上澄液が分
離してくるのでこれをデカントして取り、スラ
リー状溶液にはさらに１，２−ジクロルエタン
2000mlを加え、20分間撹拌したのち、同様に上
澄液をデカントした。

デカント液を飽和食塩水600mlで洗い続いて
硫酸ナトリウムで乾燥し、別したのち濃縮す
ると176ｇの結晶が得られた。粗収率は96％で
あつた。（若干のフエニルプロピオン酸メチル
エステルを含む） (ii) さらにこれに3N塩酸1200mlを加え、60℃で
５時間加水分解した。濃縮後析出した結晶を
1000mlのアセトンで洗滌して副生しているフエ
ニルプロピオン酸を除去すると181ｇのｐ−（ト
ランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカル
ボニル）−フエニルプロピオン酸塩酸塩を得た。
通算収率は92％であつた。水−アセトンから再
結晶して融点240−243℃の精製品を得た。その
元素分析値、NMRスペクトル、IRスペクトル
標品のそれと一致し、うちNMRは以下のとお
りであつた。

NMR（CD₃OD） δ（ppm）： 7.8（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.3（2H、ｄ、Ｊ
＝8.5Hz） 2.5〜3.0（6H、ｍ）、1.0〜2.1（10H、ｍ） 実施例 ２ (i) トラネキサム酸クロリド塩酸塩68ｇを800ml
の１，２−ジクロルエタンに懸濁したのち、10
℃に保ちながら130ｇの無水塩化アルミニウム
を加え、続いて50ｇのフエニルプロピオン酸メ
チルエステルを80mlの１，２−ジクロルエタン
に溶かした溶液を滴下した。ただちに加熱し、
55〜60℃の範囲で２時間反応させたのち氷で冷
却しながら12N水酸化ナトリウム水溶液292ml
を１時間滴下した。反応液を45℃に加熱しなが
ら、20分間撹拌したのち、静置し、生ずる上澄
液をデカントして、スラリー状残渣には1000ml
の１，２−ジクロルエタンを加えて同様にデカ
ントした。デカント液を飽和食塩水で洗滌し、
濃縮したところ90.5ｇの結晶が得られた。粗収
率は98％であつた。

(ii) 次いでこの結晶を3N塩酸600mlに懸濁し、70
℃で５時間加水分解した。濃縮後析出した結晶
を400mlのアセトンで洗滌して、92.3ｇのｐ−
（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシル
カルボニル）−フエニルプロピオン酸を得た。
収率は93％であつた。このもののNMRは、実
施例１とほぼ一致し、その構造を支持する。

実施例 ３ (i) ４−アミノメチル安息香酸クロリド塩酸塩65
ｇを800mlの１，２−ジクロルエタンに懸濁し、
10℃に保ちながら125ｇの無水塩化アルミニウ
ムと、49ｇのフエニルプロピオン酸メチルエス
テルを75mlの１，２−ジクロルエタンに溶かし
た溶液を加えた。55゜〜60℃で２時間反応させ
たのち、氷冷しながら16N水酸化カリウム水溶
液370mlを１時間で滴下した。60℃で20分間撹
拌したのち静置し生じた上澄液をデカントして
取り、残渣には再び１，２−ジクロルエタン
1000mlを加えて同様にデカントした。デカント
液を飽和食塩水で洗滌し、溶媒を留去すると、
83.4ｇの結晶が得られた。粗収率は94％であつ
た。

(ii) この結晶に3N塩酸600mlを加え、60℃で５時
間加熱して加水分解を行なつた。濃縮後得られ
た結晶を500mlのアセトンで洗浄してｐ−（４−
アミノメチルベンゾイル）−フエニルプロピオ
ン酸塩酸塩84.9ｇを得た。収率は89％であつ
た。このものを水−アセトンから再結晶して融
点186−192℃の精製品を得た。その元素分析
値、NMRスペクトル、IRスペクトルは標品の
それと一致と、うちNMRは以下のとおりであ
つた。

NMR（CDCl₃） δ（ppm）： 7.3〜8.0（8H、ｍ）、4.2（2H、Ｓ） 2.5〜3.2（4H、ｍ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ H₂N−CH₂−R₁−COX ……［］ 〔式中、R₁は１，４−シクロヘキシレン基又は
   １，４−フエニレン基を表わす。Ｘはハロゲン原
   子を表わす。〕 で表わされるアミノカルボン酸ハライドの酸付加
   塩と下記式［］ ［式中、R₂は低級アルキル基を表わす。］ で表わされるフエニルプロピオン酸エステルとを
   ルイス酸の存在下アシル化反応せしめて生成する
   下記式［］ ［式中、R₁、R₂は上記定義に同じである。］ で表わされるアミノカルボン酸誘導体の酸付加塩
   を単離するに際し、該アシル化反応において生成
   するルイス酸の錯体及び残存するルイス酸を水酸
   化ナトリウム又は水酸化カリウムの強アルカリ水
   溶液を添加して加温して分解せしめ、しかる後に
   単離することを特徴とする上記式［］で表わさ
   れるアミノカルボン酸誘導体の単離法。 ２ 30℃〜80℃に加温する特許請求の範囲第１項
   記載のアミノカルボン酸誘導体の単離法。 ３ 上記式［］で表わされるアミノカルボン酸
   誘導体の酸付加塩が塩酸塩である特許請求の範囲
   第１項又は第２項記載のアミノカルボン酸誘導体
   の単離法。 ４ ルイス酸がアルミニウム化合物である特許請
   求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載のア
   ミノカルボン酸誘導体の単離法。