JPH0541631B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0541631B2 JPH0541631B2 JP63065975A JP6597588A JPH0541631B2 JP H0541631 B2 JPH0541631 B2 JP H0541631B2 JP 63065975 A JP63065975 A JP 63065975A JP 6597588 A JP6597588 A JP 6597588A JP H0541631 B2 JPH0541631 B2 JP H0541631B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- piperazinedione
- dimethyl sulfoxide
- sodium
- bis
- alkali metal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
Description
発明の背景
本発明は、哺乳動物における癌の後退および軽
減の促進に有用な、他の医薬の心臓毒を免れさせ
る医薬組成物における有効成分として有用な(S)
（＋）−４，4′−（１−メチル−１，２−エタンジ
イル）−ビス（２，６−ピペラジンジオン）の製
造方法に関する。 前記２，６−ピペラジンジオンの有用性は、ま
たｄ−１，２−ジアミノプロパン四酢酸１水塩を
ホルムアミドをもつて処理することによつて望ま
れる２，６−ピペラジンジオンの製造方法を例３
において開示している、Creightonに対して特許
証の発行された米国特許第3941790号明細書に開
示されている。この方法の結果は、晶析前に収率
43％を生じ、しかも生成物を単離するために高沸
点溶媒ホルムアミドの真空蒸留が必要である。他
のビス−ジケトピペラジンの他の合成方法が記載
されているが、本発明の望まれる２，６−ピペラ
ジンジオンの合成に適用された場合には、例３の
ものと同様の収率が得られた。 ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリ
ー（Journal of Medicinal Chemistry）、第20
巻、５号、第630頁〜635頁（1977）およびジヤー
ナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（Jorunal of Medicinal Chemistry）、第21巻、
12号、第1194頁〜1197頁（1978）において、
Witiakらはシス−およびトランス−シクロプロ
ピル−ビス−２，６（ピペラジンジオン）の製造
方法を記載している。この方法は、式 の相当するテトラメチルエステルをアンモニアま
たは水素化ナトリウムおよびホルムアミドをもつ
て処理することによつてテトラメチルエステルか
ら式 のアミド−エステルの合成が含まれる。アミドエ
ステルは、単離されていなかつたが、ナトリウム
メトキシドまたは水素化ナトリウムのような強塩
基による処理によつて、低収率で、相当する２，
６−ピペラジンオンに変換された。 先行技術の方法は、望まれる２，６−ピペラジ
ンジオンを提供するが、本発明は、以前に利用で
きる方法よりもはるかに高収率の望まれる２，６
−ピペラジンジオンを生じる。さらに、本発明に
は、ホルムアミドのような高沸点溶媒の蒸留は必
要なく、これによつて望まれる生成物の多いKg量
の製造が非常に容易になる。 発明の要約 先行技術にまさるこれらの利点および他の利点
は、双極性非プロトン系溶媒中においてプロピレ
ンジアミン四酢酸テトラアミドを、ジメチルスル
ホキシドのアルカリ金属誘導体で処理して(S)
（＋）−４，4′−（１−メチル−１，２−エタンジ
イル）−ビス（２，６−ピペラジンジオン）の二
アルカリ金属塩を形成し、次いでこのアルカリ金
属塩を中和することを特徴とする、(S)（＋）−４，
4′−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス
（２，６−ピペラジンジオン）の製造方法によつ
て得られる。 プロピレンジアミン四酢酸テトラアミドは、当
業者に既知の方法によつて製造できる。市販プロ
パン−１，２−ジアミンの分割は、Dwger、
GarvanおよびShulmanのジヤーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ
（Journal of the American Chemical
Society）、81第290頁〜294頁の方法によつて達成
できる。分割されたＳ（＋）−プロパン−１，２−
ジアミンは、Munzに特許証の発行された米国特
許第2130505号明細書またはBersworthに特許証
の発行された米国特許第2461519号明細書の教示
によつて、Ｓ（＋）−プロパン−１，２−ジニトリ
ロ四酢酸に変換できる。Ｓ（＋）−プロパン−１，
２−ジニトリロ四酢酸は、Alner、Claretおよび
Osborneのケミストリー・アンド・インダストリ
ー（Chemistry and Industry）、1968年11月、第
1565頁〜1566頁の操作によつてそのテトラメチル
エステルに変換できる。テトラメチルエステル
は、エステルをメタノールに溶解し、溶液を乾燥
アンモニアで飽和し、次いで溶液を０℃〜40℃に
おいて24時間〜36時間保つことによつて、所望の
Ｓ（＋）−プロピレンジアミン四酢酸テトラアミド
に変換できる。 本発明に方法において、望まれる２，６−ジピ
ペラジンジオンは、ジメチルスルホキシドまたは
ジメチルホルムアミドのような双極性非プロトン
系溶媒中のプロピレンジアミン四酢酸テトラアミ
ドの溶液または懸濁液をジメチルスルホキシドの
アルカリ金属誘導体約２モル当量〜約2.2モル当
量で処理することによつて、プロピレンジアミン
四酢酸テトラアミドから高収率でしかもラセミ化
することなく容易に合成される。 驚くべきことに、ジメチルスルホキシドのカリ
ウムまたはリチウム誘導体を用いる場合よりもジ
メチルスルホキシドのナトリウム誘導体を用いる
場合に一層良く収率が得られることが分かり、し
かもこの開示のために、このような論議にリチウ
ムまたはカリウム誘導体が含まれることが分か
る。以下、ジメチルスルホキシドのナトリウム誘
導体は、非常に弱い酸の滴定に対して分析化学に
おいて常用される試薬のジメチルスルホキシドの
ナトリウム誘導体の普通の略号であるジムシルナ
トリウム（dimsylsodium）と呼ばれる。 ジムシルナトリウムは、あらかじめ、ジメチル
スルホキシドを、ナトリウムアミド、水素化ナト
リウムまたはナトリウムアルコキシドのような適
切な塩基と反応させることによつて製造できる
か、あるいは、ジメチルスルホキシドを含有する
プロピレンジアミン四酢酸テトラアミドの溶液ま
たは懸濁液に塩基を添加することによつて前記溶
液または前記懸濁液中においてその場で生成でき
る。所望の２，６−ピペラジンジオンの最高収率
は、ジムシルナトリウムをプロピレンジアミン四
酢酸テトラアミド溶液または懸濁液に２時間〜４
時間の期間にわたつて数回で加える場合に限られ
る。その反応は、ジメチルスルホキシドの不存在
下では双極性非プロトン系溶媒中で許容できない
低速で進行する。しかしながら、懸濁液または溶
液におけるジメチルスルホキシドの３容量％〜10
容量％の存在によつて許容できる反応速度および
かなり良い収率が得られる。 前記のように、ジムシルナトリウムを用いる場
合に、ジムシルカリウムまたはジムシルリキウム
を用いるよりもむしろはるかに良い収率が得られ
る。これらの塩基は、一層低い収率、一層長い反
応時間の必要性および望ましくない反応副生物の
一層高濃度を一般に含有する反応混合物を生じ
る。 反応温度は、約25℃ほどの低温であり得る。し
かしながら、低温においては延長された反応時間
が必要である。反応を約50℃〜約90℃、一層好ま
しくは約60℃〜約75℃において行うのが好まし
い。 所望の２，６−ジピペラジンジオンの得られる
二ナトリウム塩は、ジメチルスルホキシドおよび
（または）ジメチルホルムアミドのような双極性
非プロトン系溶媒に低い溶解度を有し、そしてろ
過、遠心分離または当業者に既知の他の技術によ
つて反応混合物から沈殿物として容易に回収でき
る。所望の二ナトリウム−２，６−ピペラジンジ
オンの一層高い収率は、テトラヒドロフランのよ
うな溶媒を反応混合物に加えることによつて得る
ことができ、しかもこれは本発明においてより好
ましい。 所望の２，６−ピペラジンジオンの二ナトリウ
ム塩は、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサ
ンあるいはテトラヒドロフランとｐ−ジオキサン
との混合物中の懸濁液に酸を加えることによつて
都合よく中和できる。中和された２，６−ジピペ
ラジンジオンは、テトラヒドロフランおよび（ま
たは）ジオキサンに可溶性があり、そして中和に
よつて生じた不溶性塩はろ過のような従来の技術
によつて除去できる。反応副生物のほとんどは、
またテトラヒドロフランおよび（または）ｐ−ジ
オキサンにも不溶であり、かつ中和によつて生じ
た塩と共に除去できる。 次にろ液を減圧下に濃縮し、次に濃縮物をメタ
ノールまたはエタノールあるいは２者の混合物で
希釈する。２，６−ジピペラジンジオンが沈殿
し、そしてろ過または遠心分離のような従来の技
術によつて回収される。このようにして得られた
２，６−ジピペラジンジオンは、通常不揮発性不
純物約２％〜約４％を含有し、そして再結晶によ
つて精製できる。 本発明は、さらに具体的に説明されるが、下記
の例に限定されない。 例 １ ジメチルスルホキシド30に、95％ナトリウム
アミド2.0Kg（48.6モル）を窒素雰囲気下に加え
た。混合物を大気圧において25℃で30分撹拌し、
次いで6.7×103パスカルにおいて25℃で15分撹拌
した。得られたジムシルナトリウム溶液を２時間
にわたつて、４個の等しい部分で、ジメチルスル
ホキシド35中のプロピレンジアミン四酢酸テト
ラアミド6.85Kg（22.6モル）の撹拌されている溶
液に、窒素雰囲気下に72℃において加えた。反応
混合物を72℃においてさらに４ 1/2時間撹拌し
た。反応混合物を約23℃に冷却し、次いでテトラ
ヒドロフラン62で希釈した。２時間撹拌後、懸
濁液をろ過して、４，4′−（１−メチル−１，２
−エタンジイル）−ビス（２，６−ピペラジンジ
オン）の二ナトリウム塩を取り出した。固体をテ
トラヒドロフラン27に再懸濁して、残りのジメ
チルスルホキシドを除いた。この懸濁液をろ過し
て、固体を回収した。プロピレンジアミン四酢酸
テトラアミドの追加6.85Kg量でこの方法を繰り返
し、しかも両合成の生成物を中和用に一緒にし
た。 テトラヒドロフラン中の２，６−ピペラジンジ
オンの二ナトリウムの湿ケーキをテトラヒドロフ
ラン114に懸濁し、次いで懸濁液を18℃に冷却
した。懸濁液を窒素雰囲気下に撹拌し、次いで氷
酢酸9.33Kg（154モル）を懸濁液に加えた。この
懸濁液を25℃において２時間撹拌し、次いでｐ−
ジオキサン117で希釈し、次に微窒素圧力下に
72℃に加熱した。懸濁液を、まだ熱い間に窒素下
に密閉系においてろ過して、中和から形成された
酢酸ナトリウムを除いた。ろ液を、減圧下に容積
19に濃縮した。濃縮物を25℃に冷却し、次いで
メタノール19およびエタノール3.8で希釈し
た。溶液を15℃に冷却し、次いで４時間撹拌し
た。得られた沈殿物をろ過によつて取り出し、次
いで真空乾燥した。２，６−ピペラジンジオンの
重量は8.763Kgであり、しかも純度92.2％であり、
そして、下記の不純物を含有した： 酢酸ナトリウム2.1％、ジメチルスルホキシド
3.0％、ｐ−ジオキサン0.7％および未知物質2.0
％。プロピレンジアミン四酢酸テトラアミドから
２，６−ピペラジンジオンの収率は66.7％であつ
た。 ｐ−ジオキサンからの粗２，６−ピペラジンジ
オンの再結晶によつて、３個の収穫で精製された
２，６−ピペラジンジオン7.520Kgが回収された。
プロピレンジアミン四酢酸テトラアミドからの収
率は62.1％である。 収穫１、5.724Kg 分析値、C11H16N4O4として 計算値 Ｃ 49.25、Ｈ 6.01、Ｎ 20.89 実測値 Ｃ 49.29、Ｈ 6.20、Ｎ 20.81 強熱残留物、0.48％。融点、192.5℃〜194℃。 ［α］25 D＝＋39.0℃（Ｃ＝0.5、H2O）。 εnax＝34，100λnax200mm。 PMR（DMSO−d6）δ11.0、二重線、（NH）；
δ3.35スプリツトピーク （
減の促進に有用な、他の医薬の心臓毒を免れさせ
る医薬組成物における有効成分として有用な(S)
（＋）−４，4′−（１−メチル−１，２−エタンジ
イル）−ビス（２，６−ピペラジンジオン）の製
造方法に関する。 前記２，６−ピペラジンジオンの有用性は、ま
たｄ−１，２−ジアミノプロパン四酢酸１水塩を
ホルムアミドをもつて処理することによつて望ま
れる２，６−ピペラジンジオンの製造方法を例３
において開示している、Creightonに対して特許
証の発行された米国特許第3941790号明細書に開
示されている。この方法の結果は、晶析前に収率
43％を生じ、しかも生成物を単離するために高沸
点溶媒ホルムアミドの真空蒸留が必要である。他
のビス−ジケトピペラジンの他の合成方法が記載
されているが、本発明の望まれる２，６−ピペラ
ジンジオンの合成に適用された場合には、例３の
ものと同様の収率が得られた。 ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリ
ー（Journal of Medicinal Chemistry）、第20
巻、５号、第630頁〜635頁（1977）およびジヤー
ナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（Jorunal of Medicinal Chemistry）、第21巻、
12号、第1194頁〜1197頁（1978）において、
Witiakらはシス−およびトランス−シクロプロ
ピル−ビス−２，６（ピペラジンジオン）の製造
方法を記載している。この方法は、式 の相当するテトラメチルエステルをアンモニアま
たは水素化ナトリウムおよびホルムアミドをもつ
て処理することによつてテトラメチルエステルか
ら式 のアミド−エステルの合成が含まれる。アミドエ
ステルは、単離されていなかつたが、ナトリウム
メトキシドまたは水素化ナトリウムのような強塩
基による処理によつて、低収率で、相当する２，
６−ピペラジンオンに変換された。 先行技術の方法は、望まれる２，６−ピペラジ
ンジオンを提供するが、本発明は、以前に利用で
きる方法よりもはるかに高収率の望まれる２，６
−ピペラジンジオンを生じる。さらに、本発明に
は、ホルムアミドのような高沸点溶媒の蒸留は必
要なく、これによつて望まれる生成物の多いKg量
の製造が非常に容易になる。 発明の要約 先行技術にまさるこれらの利点および他の利点
は、双極性非プロトン系溶媒中においてプロピレ
ンジアミン四酢酸テトラアミドを、ジメチルスル
ホキシドのアルカリ金属誘導体で処理して(S)
（＋）−４，4′−（１−メチル−１，２−エタンジ
イル）−ビス（２，６−ピペラジンジオン）の二
アルカリ金属塩を形成し、次いでこのアルカリ金
属塩を中和することを特徴とする、(S)（＋）−４，
4′−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス
（２，６−ピペラジンジオン）の製造方法によつ
て得られる。 プロピレンジアミン四酢酸テトラアミドは、当
業者に既知の方法によつて製造できる。市販プロ
パン−１，２−ジアミンの分割は、Dwger、
GarvanおよびShulmanのジヤーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ
（Journal of the American Chemical
Society）、81第290頁〜294頁の方法によつて達成
できる。分割されたＳ（＋）−プロパン−１，２−
ジアミンは、Munzに特許証の発行された米国特
許第2130505号明細書またはBersworthに特許証
の発行された米国特許第2461519号明細書の教示
によつて、Ｓ（＋）−プロパン−１，２−ジニトリ
ロ四酢酸に変換できる。Ｓ（＋）−プロパン−１，
２−ジニトリロ四酢酸は、Alner、Claretおよび
Osborneのケミストリー・アンド・インダストリ
ー（Chemistry and Industry）、1968年11月、第
1565頁〜1566頁の操作によつてそのテトラメチル
エステルに変換できる。テトラメチルエステル
は、エステルをメタノールに溶解し、溶液を乾燥
アンモニアで飽和し、次いで溶液を０℃〜40℃に
おいて24時間〜36時間保つことによつて、所望の
Ｓ（＋）−プロピレンジアミン四酢酸テトラアミド
に変換できる。 本発明に方法において、望まれる２，６−ジピ
ペラジンジオンは、ジメチルスルホキシドまたは
ジメチルホルムアミドのような双極性非プロトン
系溶媒中のプロピレンジアミン四酢酸テトラアミ
ドの溶液または懸濁液をジメチルスルホキシドの
アルカリ金属誘導体約２モル当量〜約2.2モル当
量で処理することによつて、プロピレンジアミン
四酢酸テトラアミドから高収率でしかもラセミ化
することなく容易に合成される。 驚くべきことに、ジメチルスルホキシドのカリ
ウムまたはリチウム誘導体を用いる場合よりもジ
メチルスルホキシドのナトリウム誘導体を用いる
場合に一層良く収率が得られることが分かり、し
かもこの開示のために、このような論議にリチウ
ムまたはカリウム誘導体が含まれることが分か
る。以下、ジメチルスルホキシドのナトリウム誘
導体は、非常に弱い酸の滴定に対して分析化学に
おいて常用される試薬のジメチルスルホキシドの
ナトリウム誘導体の普通の略号であるジムシルナ
トリウム（dimsylsodium）と呼ばれる。 ジムシルナトリウムは、あらかじめ、ジメチル
スルホキシドを、ナトリウムアミド、水素化ナト
リウムまたはナトリウムアルコキシドのような適
切な塩基と反応させることによつて製造できる
か、あるいは、ジメチルスルホキシドを含有する
プロピレンジアミン四酢酸テトラアミドの溶液ま
たは懸濁液に塩基を添加することによつて前記溶
液または前記懸濁液中においてその場で生成でき
る。所望の２，６−ピペラジンジオンの最高収率
は、ジムシルナトリウムをプロピレンジアミン四
酢酸テトラアミド溶液または懸濁液に２時間〜４
時間の期間にわたつて数回で加える場合に限られ
る。その反応は、ジメチルスルホキシドの不存在
下では双極性非プロトン系溶媒中で許容できない
低速で進行する。しかしながら、懸濁液または溶
液におけるジメチルスルホキシドの３容量％〜10
容量％の存在によつて許容できる反応速度および
かなり良い収率が得られる。 前記のように、ジムシルナトリウムを用いる場
合に、ジムシルカリウムまたはジムシルリキウム
を用いるよりもむしろはるかに良い収率が得られ
る。これらの塩基は、一層低い収率、一層長い反
応時間の必要性および望ましくない反応副生物の
一層高濃度を一般に含有する反応混合物を生じ
る。 反応温度は、約25℃ほどの低温であり得る。し
かしながら、低温においては延長された反応時間
が必要である。反応を約50℃〜約90℃、一層好ま
しくは約60℃〜約75℃において行うのが好まし
い。 所望の２，６−ジピペラジンジオンの得られる
二ナトリウム塩は、ジメチルスルホキシドおよび
（または）ジメチルホルムアミドのような双極性
非プロトン系溶媒に低い溶解度を有し、そしてろ
過、遠心分離または当業者に既知の他の技術によ
つて反応混合物から沈殿物として容易に回収でき
る。所望の二ナトリウム−２，６−ピペラジンジ
オンの一層高い収率は、テトラヒドロフランのよ
うな溶媒を反応混合物に加えることによつて得る
ことができ、しかもこれは本発明においてより好
ましい。 所望の２，６−ピペラジンジオンの二ナトリウ
ム塩は、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサ
ンあるいはテトラヒドロフランとｐ−ジオキサン
との混合物中の懸濁液に酸を加えることによつて
都合よく中和できる。中和された２，６−ジピペ
ラジンジオンは、テトラヒドロフランおよび（ま
たは）ジオキサンに可溶性があり、そして中和に
よつて生じた不溶性塩はろ過のような従来の技術
によつて除去できる。反応副生物のほとんどは、
またテトラヒドロフランおよび（または）ｐ−ジ
オキサンにも不溶であり、かつ中和によつて生じ
た塩と共に除去できる。 次にろ液を減圧下に濃縮し、次に濃縮物をメタ
ノールまたはエタノールあるいは２者の混合物で
希釈する。２，６−ジピペラジンジオンが沈殿
し、そしてろ過または遠心分離のような従来の技
術によつて回収される。このようにして得られた
２，６−ジピペラジンジオンは、通常不揮発性不
純物約２％〜約４％を含有し、そして再結晶によ
つて精製できる。 本発明は、さらに具体的に説明されるが、下記
の例に限定されない。 例 １ ジメチルスルホキシド30に、95％ナトリウム
アミド2.0Kg（48.6モル）を窒素雰囲気下に加え
た。混合物を大気圧において25℃で30分撹拌し、
次いで6.7×103パスカルにおいて25℃で15分撹拌
した。得られたジムシルナトリウム溶液を２時間
にわたつて、４個の等しい部分で、ジメチルスル
ホキシド35中のプロピレンジアミン四酢酸テト
ラアミド6.85Kg（22.6モル）の撹拌されている溶
液に、窒素雰囲気下に72℃において加えた。反応
混合物を72℃においてさらに４ 1/2時間撹拌し
た。反応混合物を約23℃に冷却し、次いでテトラ
ヒドロフラン62で希釈した。２時間撹拌後、懸
濁液をろ過して、４，4′−（１−メチル−１，２
−エタンジイル）−ビス（２，６−ピペラジンジ
オン）の二ナトリウム塩を取り出した。固体をテ
トラヒドロフラン27に再懸濁して、残りのジメ
チルスルホキシドを除いた。この懸濁液をろ過し
て、固体を回収した。プロピレンジアミン四酢酸
テトラアミドの追加6.85Kg量でこの方法を繰り返
し、しかも両合成の生成物を中和用に一緒にし
た。 テトラヒドロフラン中の２，６−ピペラジンジ
オンの二ナトリウムの湿ケーキをテトラヒドロフ
ラン114に懸濁し、次いで懸濁液を18℃に冷却
した。懸濁液を窒素雰囲気下に撹拌し、次いで氷
酢酸9.33Kg（154モル）を懸濁液に加えた。この
懸濁液を25℃において２時間撹拌し、次いでｐ−
ジオキサン117で希釈し、次に微窒素圧力下に
72℃に加熱した。懸濁液を、まだ熱い間に窒素下
に密閉系においてろ過して、中和から形成された
酢酸ナトリウムを除いた。ろ液を、減圧下に容積
19に濃縮した。濃縮物を25℃に冷却し、次いで
メタノール19およびエタノール3.8で希釈し
た。溶液を15℃に冷却し、次いで４時間撹拌し
た。得られた沈殿物をろ過によつて取り出し、次
いで真空乾燥した。２，６−ピペラジンジオンの
重量は8.763Kgであり、しかも純度92.2％であり、
そして、下記の不純物を含有した： 酢酸ナトリウム2.1％、ジメチルスルホキシド
3.0％、ｐ−ジオキサン0.7％および未知物質2.0
％。プロピレンジアミン四酢酸テトラアミドから
２，６−ピペラジンジオンの収率は66.7％であつ
た。 ｐ−ジオキサンからの粗２，６−ピペラジンジ
オンの再結晶によつて、３個の収穫で精製された
２，６−ピペラジンジオン7.520Kgが回収された。
プロピレンジアミン四酢酸テトラアミドからの収
率は62.1％である。 収穫１、5.724Kg 分析値、C11H16N4O4として 計算値 Ｃ 49.25、Ｈ 6.01、Ｎ 20.89 実測値 Ｃ 49.29、Ｈ 6.20、Ｎ 20.81 強熱残留物、0.48％。融点、192.5℃〜194℃。 ［α］25 D＝＋39.0℃（Ｃ＝0.5、H2O）。 εnax＝34，100λnax200mm。 PMR（DMSO−d6）δ11.0、二重線、（NH）；
δ3.35スプリツトピーク （
【式】）；δ3.3−2.9、多重線、
（
【式】）；δ2.8〜2.3、多重線、
（Ｎ−CH3−CH2−CH）；δ0.89、二重線
（CH3−CH）
HPLC、外部標準法により98.8％。
収穫２、1.546Kg。
分析値：Ｃ 49.91％、Ｈ 6.06、Ｎ 20.61、
R.O.I. 0.074
融点。191.5℃〜192.5℃。
［α］25 D＝＋39.0℃（Ｃ＝．５、H2O・
εnax＝33，500、λnax200nm（H2O）HPLC 98.6
％。 収穫３、0.250Kg、HPLCにより98％。 例 ２ ジムシルナトリウムを11回で、４ 1/2時間にわ
たつて加え、そして反応混合物をさらに１ 1/4時
間加熱した以外は、例１の操作によつて、プロピ
レンジアミン四酢酸テトラアミド（30.0ｇ、純度
89％、0.0884モル）を所望の２，６−ピペラジン
ジオンに変換する。プロピレンジアミン四酢酸テ
トラアミドからの所望の２，６−ピペラジンジオ
ンの収率は再結晶前に72％であつた。 本発明は、著しく詳細に記載された特別の態様
について記載されたが、これは例示のためのみで
あり、しかも別の態様および操作技術は開示を考
えて当業者に明らかであると現解されたい。例え
ば、種々の同族体および立体異性体は、出発原料
に適応し、かつ操作手順の修正によつて製造でき
る。従つて、記載の発明の精神から逸脱すること
なく修正を行い得る。
％。 収穫３、0.250Kg、HPLCにより98％。 例 ２ ジムシルナトリウムを11回で、４ 1/2時間にわ
たつて加え、そして反応混合物をさらに１ 1/4時
間加熱した以外は、例１の操作によつて、プロピ
レンジアミン四酢酸テトラアミド（30.0ｇ、純度
89％、0.0884モル）を所望の２，６−ピペラジン
ジオンに変換する。プロピレンジアミン四酢酸テ
トラアミドからの所望の２，６−ピペラジンジオ
ンの収率は再結晶前に72％であつた。 本発明は、著しく詳細に記載された特別の態様
について記載されたが、これは例示のためのみで
あり、しかも別の態様および操作技術は開示を考
えて当業者に明らかであると現解されたい。例え
ば、種々の同族体および立体異性体は、出発原料
に適応し、かつ操作手順の修正によつて製造でき
る。従つて、記載の発明の精神から逸脱すること
なく修正を行い得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 双極性非プロトン系溶媒中でプロピレンジア
ミン四酢酸テトラアミドをジメチルスルホキシド
のアルカリ金属誘導体で処理して、(S)（＋）−４，
4′−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス
（２，６−ピペラジンジオン）の二アルカリ金属
塩を形成し、次いでその二アルカリ金属塩を中和
することを特徴とする、(S)（＋）−４，4′−（１−
メチル−１，２−エタンジイル）−ビス（２，６
−ピペラジンジオン）の製造方法。 ２ アルカリ金属がナトリウムである、特許請求
の範囲第１項の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/029,038 US4764614A (en) | 1987-03-23 | 1987-03-23 | Process for preparing (S)(+)-4,4'(methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6463577A JPS6463577A (en) | 1989-03-09 |
| JPH0541631B2 true JPH0541631B2 (ja) | 1993-06-24 |
Family
ID=21846891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63065975A Granted JPS6463577A (en) | 1987-03-23 | 1988-03-22 | Manufacture of (s),(+)-4,4'-(1-methyl-1,2- ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4764614A (ja) |
| EP (1) | EP0284594B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6463577A (ja) |
| AT (1) | ATE84528T1 (ja) |
| AU (1) | AU588727B2 (ja) |
| CA (1) | CA1304378C (ja) |
| DE (1) | DE3877396D1 (ja) |
| ES (1) | ES2004333A4 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0674251B2 (ja) * | 1986-02-07 | 1994-09-21 | 全薬工業株式▲会▼社 | ビス−ジオキソピペラジン誘導体 |
| US4963551A (en) * | 1987-12-21 | 1990-10-16 | Erbamont Inc. | Stable lyophilized form of (S)-(+)-bis-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)2,6-piperazinedione and solutions thereof |
| US5744455A (en) * | 1988-01-27 | 1998-04-28 | New York University | Reduction of anthracycline-induced cardiotoxicity |
| US4963679A (en) * | 1988-02-17 | 1990-10-16 | Erbamont, Inc. | Process for preparing bis (3,5-dioxopiperazinyl) alkanes or alkenes |
| US5760039A (en) * | 1991-10-25 | 1998-06-02 | Chiron Corporation | Lyophilized composition containing S(+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) |
| GB9122677D0 (en) * | 1991-10-25 | 1991-12-11 | Eurocetus Bv | Process for preparing(s)(+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) |
| US5688797A (en) * | 1996-04-26 | 1997-11-18 | Thomas Jefferson University | Treatment of acute central nervous system injury with piperazine derivatives |
| AT504621B1 (de) * | 2006-11-24 | 2014-08-15 | Cyathus Exquirere Pharmaforschungsgmbh | Neues verfahren zur herstellung von 4,4'-(1-methyl -1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazindion) |
| CN100564363C (zh) * | 2007-10-17 | 2009-12-02 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种精制右丙亚胺的方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1234935A (en) * | 1967-07-03 | 1971-06-09 | Nat Res Dev | Piperazine derivatives |
| US3941790A (en) * | 1967-07-03 | 1976-03-02 | National Research Development Corporation | Bis diketopiperazines |
| GB1236947A (en) * | 1968-08-15 | 1971-06-23 | Ici Ltd | Process for the preparation of piperazine derivatives |
| US4963679A (en) * | 1988-02-17 | 1990-10-16 | Erbamont, Inc. | Process for preparing bis (3,5-dioxopiperazinyl) alkanes or alkenes |
-
1987
- 1987-03-23 US US07/029,038 patent/US4764614A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-03-22 JP JP63065975A patent/JPS6463577A/ja active Granted
- 1988-03-22 AT AT88870051T patent/ATE84528T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-22 DE DE8888870051T patent/DE3877396D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-22 CA CA000562078A patent/CA1304378C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-22 ES ES88870051T patent/ES2004333A4/es active Pending
- 1988-03-22 AU AU13383/88A patent/AU588727B2/en not_active Ceased
- 1988-03-22 EP EP88870051A patent/EP0284594B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1304378C (en) | 1992-06-30 |
| ES2004333A4 (es) | 1989-01-01 |
| AU1338388A (en) | 1988-09-22 |
| ATE84528T1 (de) | 1993-01-15 |
| DE3877396D1 (de) | 1993-02-25 |
| EP0284594B1 (en) | 1993-01-13 |
| JPS6463577A (en) | 1989-03-09 |
| US4764614A (en) | 1988-08-16 |
| EP0284594A2 (en) | 1988-09-28 |
| EP0284594A3 (en) | 1989-04-26 |
| AU588727B2 (en) | 1989-09-21 |
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