JPH0346460B2 - - Google Patents
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- JPH0346460B2 JPH0346460B2 JP55146992A JP14699280A JPH0346460B2 JP H0346460 B2 JPH0346460 B2 JP H0346460B2 JP 55146992 A JP55146992 A JP 55146992A JP 14699280 A JP14699280 A JP 14699280A JP H0346460 B2 JPH0346460 B2 JP H0346460B2
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- JP
- Japan
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- isonitrile
- acid
- reaction
- amide
- group
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
この発明はイソニトリルの存在下にカルボン酸
とアミンとの反応による酸アミドの製法に関す
る。 （従来の技術） カルボン酸とアミンとから酸アミドを製造する
ための多くの方法が知られている。アミド合成は
ペプチドならびにアミド基を含有する薬学的に活
性な系の製造において特に重要である。 ペプチド合成の分野においては、アミド結合の
結合のための、いわゆるカルボジイミド法が大き
な重要性をもつ。しかしこの方法は部分的に重大
な欠点を有する。まず第１に、反応中にカルボジ
イミドから普通生成する尿素誘導体は、往々にし
て所望の反応生成物から分離することが極度に困
難である。この尿素誘導体の若干のものは発癌性
作用のあることが証明された。加うるに、望まし
くない副反応、とりわけＮ−アシル尿素を生成す
る副反応が著量に生起する。収率に不利な影響を
与えるこの副反応の分離自体にも若干の困難な問
題がある。 イソシアニドの存在において、カルボン酸とア
ミンからアミドが合成されることは本発明者によ
り「テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters）」No.36 3325〜3326頁（1978年）に記載
されている。また、「シンセシス（Synthesis）」
（1979年３月）197〜198頁に記載の報文は、この
ような酸アミド生成およびそのペプチド合成への
応用に関するものである。上記のアミド化におい
ては、活性化剤として種々の脂肪族イソニトリル
および脂環式イソニトリルが使用されている。合
成することが若干困難なペプチド系の合成が問題
となる場合に、得られる収率は一般に未だ満足す
べきものではない。 （発明が解決しようとする課題） この発明の課題は、アミド特にペプチドの合
成、更に薬学作用をもつ他のアミド系の合成を高
収率で且つラセミ化の生成なしに行うことを可能
にし、所望のアミドを簡単な手法で反応混合物か
ら得ることができる方法を提供するにある。 この発明の方法により、従来の方法では、特に
既知のカルボジイミド法では満足すべき収率で合
成することができなかつたアミド系の合成が高収
率で達成される。 （課題を解決するための手段） この課題は、本発明により、下記のイソニトリ
ルの存在下でカルボン酸とアミンとの反応により
酸アミドを製造する方法を提供することによつて
解決される。 本発明の方法は、ペプチドの合成またはペニシ
リン誘導体のアミド化またはセフアロスポリン誘
導体のアミド化に適用するのに適するものであ
る。 イソニトリル基に存在する置換基中に少なくと
も１個のヘテロ原子を有するイソニトリルを活性
化剤および水離脱剤として使用することによつて
酸アミド、特に収得することが困難なペプチド系
さえも予期できない高収率で簡単な手法で得るこ
とができる。変性されたカルボジイミド、例えば
第３級アミノ基をカルボジイミドに添加すること
によつて変性したカルボジイミドの使用に下で
は、既知のペプチド系の製造に際してペプチドの
収率の向上は達成されなかつたから、上記のこと
は特に意外である。即ち、慣用のカルボジイミド
は種々の理由からイソニトリルと直接比較できな
いが、ヘテロ基を導入しても反応性が高くなる
（これは特に取得することが困難なペプチドの合
成の場合に望ましい）傾向を示さない。加うる
に、この種の変性カルボジイミドはそれを入手す
ることが困難であるという一部の理由から、また
他の副反応を起こすなどという一部の理由から実
際には広く使用されるには至つていない。 この発明で使用されるイソニトリルは下記に示
すものである。 上記の化合物の大部分は文献で知られており、
従つてそれらの合成はそれらの文献に記載の方法
により実施できる。それらの中で一つの例外は、
モルホリノエチルイソシアニド（MAI）であり、
これは出発物質として２−（4′−モルホリニイル）
−エチルアミンを用い、イソニトリルの製法とし
て既知のホスゲン法により得ることができる。こ
の発明の方法で使用することが特に有利であるこ
の新規な化合物は、0.05トールの圧力下で70℃の
沸点を有し、室温での密度は1.014である。一般
的に使用できる合成手法については「アンゲバン
テ・ヘミー」77巻（1965年）11月号に記載されて
いる。 この発明によるアミド化の反応経過は下記の反
応式により明らかにすることができるが、これに
限定されるものではない。 反応式： 式中： RS＝酸基 （ペプチドの場合にはＮ−末端基が保護さ
れたアミノ酸基またはペプチド基） RI＝ヘテロ原子を有するイソニトリルの置換基 RA＝アミノ基 （ペプチドの場合にはＣ末端基が保護され
たアミノ酸基またはペプチド基） アミドの製造は適当なプロテイツク溶媒または
アプロテイツク溶媒中で実施できる。このような
溶媒は、例えばイソプロパノール、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミドなどである。反応は普通室温
で既に生起し、迅速に完結する。得ることが困難
で、慣用のカルボジイミド法によつては全く製造
することができない一部の系の場合だけについて
は、高めた温度で反応することが必要である。 この発明の方法はアミド結合の注意深い製法に
特に適用され、ペプチドの製造に特にに有用に使
用される。この場合には以下に記載の操作により
一般に行われる。 操作： 適当な溶媒（ジクロルメタン、酢酸エチルエス
テル、ジオキサン、イソプロパノール、ジメチル
ホルムアミド）中酸成分2.5ミリモル（ヒドロキ
シスクシンイミド５ミリモルと共に）とイソニト
リル2.5〜３ミリモルの溶液に、必要に応じ塩酸
塩として2.5ミリモルのトリエチルアミンと共に
アミノ成分2.5ミリモルを30分間にわたつて添加
する。反応混合物を約４時間、例えば室温でかき
まぜ、次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣
を例えば酢酸エチルエステル中に採取し、２回弱
酸例えば１規定塩酸またはクエン酸溶液で振とう
し、その後２回（例えば7.5％の）重炭酸ナトリ
ウム溶液および最後に２回水で振とうする。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、普通減圧下で溶
媒を完全に蒸留すれば生成物が分析的に純粋な形
で得られた。 イソニトリル原料成分中に塩基性官能成分が存
在しなければ、生成したホルムアミド誘導体は蒸
留により除かれるか或は再結晶により除かれる。 上記の操作から、必ずしも必要というわけでは
ないが、多くの場合に酸成分１ミリモル当たり２
ミリモルのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを添加
して反応を行うのが有利であることが明らかであ
る。これによつて既知のカルボジイミド合成の場
合におけるように高ラセミ化阻止性が得られる。 この操作により第１表に示しただいぶんがペプ
チドであるアミド誘導体が製造される。 また、比較のために、従来公知の方法による実
験結果を、本発明法と対比して第２表および第３
表に示す。 なお、第１表において、微量分析値を与えない
ものについては普通の分光分析法によつて反応生
成物の同定を行つた。第１表に記載した収率値は
未だ最適条件下で求めたものでないから一部の高
い値についてまなおまだ高めることができる。 第２表および第３表から、本発明のイソニトリ
ルを使用することにより、従来のイソニトリルで
は取得することが困難であつたペプチド系につい
ても高収率をうることができることがわかる。
とアミンとの反応による酸アミドの製法に関す
る。 （従来の技術） カルボン酸とアミンとから酸アミドを製造する
ための多くの方法が知られている。アミド合成は
ペプチドならびにアミド基を含有する薬学的に活
性な系の製造において特に重要である。 ペプチド合成の分野においては、アミド結合の
結合のための、いわゆるカルボジイミド法が大き
な重要性をもつ。しかしこの方法は部分的に重大
な欠点を有する。まず第１に、反応中にカルボジ
イミドから普通生成する尿素誘導体は、往々にし
て所望の反応生成物から分離することが極度に困
難である。この尿素誘導体の若干のものは発癌性
作用のあることが証明された。加うるに、望まし
くない副反応、とりわけＮ−アシル尿素を生成す
る副反応が著量に生起する。収率に不利な影響を
与えるこの副反応の分離自体にも若干の困難な問
題がある。 イソシアニドの存在において、カルボン酸とア
ミンからアミドが合成されることは本発明者によ
り「テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters）」No.36 3325〜3326頁（1978年）に記載
されている。また、「シンセシス（Synthesis）」
（1979年３月）197〜198頁に記載の報文は、この
ような酸アミド生成およびそのペプチド合成への
応用に関するものである。上記のアミド化におい
ては、活性化剤として種々の脂肪族イソニトリル
および脂環式イソニトリルが使用されている。合
成することが若干困難なペプチド系の合成が問題
となる場合に、得られる収率は一般に未だ満足す
べきものではない。 （発明が解決しようとする課題） この発明の課題は、アミド特にペプチドの合
成、更に薬学作用をもつ他のアミド系の合成を高
収率で且つラセミ化の生成なしに行うことを可能
にし、所望のアミドを簡単な手法で反応混合物か
ら得ることができる方法を提供するにある。 この発明の方法により、従来の方法では、特に
既知のカルボジイミド法では満足すべき収率で合
成することができなかつたアミド系の合成が高収
率で達成される。 （課題を解決するための手段） この課題は、本発明により、下記のイソニトリ
ルの存在下でカルボン酸とアミンとの反応により
酸アミドを製造する方法を提供することによつて
解決される。 本発明の方法は、ペプチドの合成またはペニシ
リン誘導体のアミド化またはセフアロスポリン誘
導体のアミド化に適用するのに適するものであ
る。 イソニトリル基に存在する置換基中に少なくと
も１個のヘテロ原子を有するイソニトリルを活性
化剤および水離脱剤として使用することによつて
酸アミド、特に収得することが困難なペプチド系
さえも予期できない高収率で簡単な手法で得るこ
とができる。変性されたカルボジイミド、例えば
第３級アミノ基をカルボジイミドに添加すること
によつて変性したカルボジイミドの使用に下で
は、既知のペプチド系の製造に際してペプチドの
収率の向上は達成されなかつたから、上記のこと
は特に意外である。即ち、慣用のカルボジイミド
は種々の理由からイソニトリルと直接比較できな
いが、ヘテロ基を導入しても反応性が高くなる
（これは特に取得することが困難なペプチドの合
成の場合に望ましい）傾向を示さない。加うる
に、この種の変性カルボジイミドはそれを入手す
ることが困難であるという一部の理由から、また
他の副反応を起こすなどという一部の理由から実
際には広く使用されるには至つていない。 この発明で使用されるイソニトリルは下記に示
すものである。 上記の化合物の大部分は文献で知られており、
従つてそれらの合成はそれらの文献に記載の方法
により実施できる。それらの中で一つの例外は、
モルホリノエチルイソシアニド（MAI）であり、
これは出発物質として２−（4′−モルホリニイル）
−エチルアミンを用い、イソニトリルの製法とし
て既知のホスゲン法により得ることができる。こ
の発明の方法で使用することが特に有利であるこ
の新規な化合物は、0.05トールの圧力下で70℃の
沸点を有し、室温での密度は1.014である。一般
的に使用できる合成手法については「アンゲバン
テ・ヘミー」77巻（1965年）11月号に記載されて
いる。 この発明によるアミド化の反応経過は下記の反
応式により明らかにすることができるが、これに
限定されるものではない。 反応式： 式中： RS＝酸基 （ペプチドの場合にはＮ−末端基が保護さ
れたアミノ酸基またはペプチド基） RI＝ヘテロ原子を有するイソニトリルの置換基 RA＝アミノ基 （ペプチドの場合にはＣ末端基が保護され
たアミノ酸基またはペプチド基） アミドの製造は適当なプロテイツク溶媒または
アプロテイツク溶媒中で実施できる。このような
溶媒は、例えばイソプロパノール、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミドなどである。反応は普通室温
で既に生起し、迅速に完結する。得ることが困難
で、慣用のカルボジイミド法によつては全く製造
することができない一部の系の場合だけについて
は、高めた温度で反応することが必要である。 この発明の方法はアミド結合の注意深い製法に
特に適用され、ペプチドの製造に特にに有用に使
用される。この場合には以下に記載の操作により
一般に行われる。 操作： 適当な溶媒（ジクロルメタン、酢酸エチルエス
テル、ジオキサン、イソプロパノール、ジメチル
ホルムアミド）中酸成分2.5ミリモル（ヒドロキ
シスクシンイミド５ミリモルと共に）とイソニト
リル2.5〜３ミリモルの溶液に、必要に応じ塩酸
塩として2.5ミリモルのトリエチルアミンと共に
アミノ成分2.5ミリモルを30分間にわたつて添加
する。反応混合物を約４時間、例えば室温でかき
まぜ、次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣
を例えば酢酸エチルエステル中に採取し、２回弱
酸例えば１規定塩酸またはクエン酸溶液で振とう
し、その後２回（例えば7.5％の）重炭酸ナトリ
ウム溶液および最後に２回水で振とうする。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、普通減圧下で溶
媒を完全に蒸留すれば生成物が分析的に純粋な形
で得られた。 イソニトリル原料成分中に塩基性官能成分が存
在しなければ、生成したホルムアミド誘導体は蒸
留により除かれるか或は再結晶により除かれる。 上記の操作から、必ずしも必要というわけでは
ないが、多くの場合に酸成分１ミリモル当たり２
ミリモルのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを添加
して反応を行うのが有利であることが明らかであ
る。これによつて既知のカルボジイミド合成の場
合におけるように高ラセミ化阻止性が得られる。 この操作により第１表に示しただいぶんがペプ
チドであるアミド誘導体が製造される。 また、比較のために、従来公知の方法による実
験結果を、本発明法と対比して第２表および第３
表に示す。 なお、第１表において、微量分析値を与えない
ものについては普通の分光分析法によつて反応生
成物の同定を行つた。第１表に記載した収率値は
未だ最適条件下で求めたものでないから一部の高
い値についてまなおまだ高めることができる。 第２表および第３表から、本発明のイソニトリ
ルを使用することにより、従来のイソニトリルで
は取得することが困難であつたペプチド系につい
ても高収率をうることができることがわかる。
【表】
【表】
【表】
【表】
次に、参考として、本発明で用いられるイソニ
トリル：MAIの製造について説明する。 アミン0.7モルと蟻酸30mlとをトルエン300ml中
で水分離器を付して煮沸するまで加熱した。反応
水を留去するときに混合物を減圧下で濃縮し、次
いでジクロルメタンに採取した。この溶液にアン
モニアを飽和するまで導入し、溶液を過し、再
び減圧下で濃縮した。残渣を高減圧下で蒸留し
た。 沸点：110℃（0.05トール） Ｈ−NMR：−CHOppm（δ）＝8.0（ｓ）内部標
準としてTMS IR：Ｃ＝Ｏ 1670cm-1 ２−モルホリノ−エチルホルムアミド１モル、
トリエチルアミン320mlおよびジクロルメタン450
mlを予め反応器に装入し、これをかきまぜ且つ氷
冷しながらホスゲン１モルを導入した。その後、
混合物を室温にし、さらにアンモニア40ｇを氷冷
下に（飽和するまで）導入し、混合物を過し濃
縮した。残渣を高減圧下で蒸留した。 沸点：70℃（0.05トール） IR：イソニトリル吸収バンド：2160cm-1 モルホリノ基中に電子移動基をもつMAIの製
造は出発アミンの適当な選択によつて同様に行う
ことができる。
トリル：MAIの製造について説明する。 アミン0.7モルと蟻酸30mlとをトルエン300ml中
で水分離器を付して煮沸するまで加熱した。反応
水を留去するときに混合物を減圧下で濃縮し、次
いでジクロルメタンに採取した。この溶液にアン
モニアを飽和するまで導入し、溶液を過し、再
び減圧下で濃縮した。残渣を高減圧下で蒸留し
た。 沸点：110℃（0.05トール） Ｈ−NMR：−CHOppm（δ）＝8.0（ｓ）内部標
準としてTMS IR：Ｃ＝Ｏ 1670cm-1 ２−モルホリノ−エチルホルムアミド１モル、
トリエチルアミン320mlおよびジクロルメタン450
mlを予め反応器に装入し、これをかきまぜ且つ氷
冷しながらホスゲン１モルを導入した。その後、
混合物を室温にし、さらにアンモニア40ｇを氷冷
下に（飽和するまで）導入し、混合物を過し濃
縮した。残渣を高減圧下で蒸留した。 沸点：70℃（0.05トール） IR：イソニトリル吸収バンド：2160cm-1 モルホリノ基中に電子移動基をもつMAIの製
造は出発アミンの適当な選択によつて同様に行う
ことができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ イソニトリルの存在下でカルボン酸とアミン
との反応により酸アミドを製造する方法におい
て、該イソニトリルとして下記の群から選ばれる
化合物を使用することを特徴とする酸アミドの製
法。 【式】 ２ 酸アミドがペプチドである特許請求の範囲第
１項記載の製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792942606 DE2942606A1 (de) | 1979-10-22 | 1979-10-22 | Verfahren zur herstellung von saeureamiden und anwendung des verfahrens |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5665851A JPS5665851A (en) | 1981-06-03 |
| JPH0346460B2 true JPH0346460B2 (ja) | 1991-07-16 |
Family
ID=6084058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14699280A Granted JPS5665851A (en) | 1979-10-22 | 1980-10-22 | Manufacture of acid amide |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4442029A (ja) |
| EP (1) | EP0029909B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5665851A (ja) |
| AT (1) | ATE8499T1 (ja) |
| DE (2) | DE2942606A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02191285A (ja) * | 1988-06-28 | 1990-07-27 | Ajinomoto Co Inc | アミド化合物の製造方法 |
| ATE173022T1 (de) * | 1991-08-08 | 1998-11-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Produktion von peptid-amiden |
| JP2002500643A (ja) * | 1997-05-14 | 2002-01-08 | モルホケム アーゲー | ヌクレオ塩基を側鎖として有するポリマーを生産する方法 |
| CA2247580A1 (en) | 1997-10-03 | 1999-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing chiral succinic acid derivatives |
| US6316633B1 (en) | 1998-09-15 | 2001-11-13 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives |
| EP2409983A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-25 | Leibniz-Institut für Pflanzenbiochemie (IPB) | Tubulysin analogues |
| PL2570468T3 (pl) | 2011-09-13 | 2014-04-30 | Bundesdruckerei Gmbh | Luminofor antystokesowski jako znacznik zabezpieczający w zabezpieczanych dokumentach |
| WO2013135511A1 (en) | 2012-03-12 | 2013-09-19 | Imax Discovery Gmbh | N-(2,4-dimethylpentan-3-yl)-methylbenzamides and their use as flavoring agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5133521B2 (ja) * | 1972-11-17 | 1976-09-20 | ||
| US3933783A (en) * | 1971-12-27 | 1976-01-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Formation of peptide bonds in the presence of isonitriles |
-
1979
- 1979-10-22 DE DE19792942606 patent/DE2942606A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-10-21 AT AT80106416T patent/ATE8499T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-21 DE DE8080106416T patent/DE3068616D1/de not_active Expired
- 1980-10-21 EP EP80106416A patent/EP0029909B1/de not_active Expired
- 1980-10-22 JP JP14699280A patent/JPS5665851A/ja active Granted
-
1983
- 1983-01-25 US US06/460,881 patent/US4442029A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4442029A (en) | 1984-04-10 |
| EP0029909A1 (de) | 1981-06-10 |
| DE2942606A1 (de) | 1981-04-30 |
| EP0029909B1 (de) | 1984-07-18 |
| JPS5665851A (en) | 1981-06-03 |
| ATE8499T1 (de) | 1984-08-15 |
| DE3068616D1 (en) | 1984-08-23 |
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| JPH0346460B2 (ja) | ||
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