JPH01100A

JPH01100A - インダン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH01100A
Application number: JP63-44879A
Authority: JP
Inventors: 武司加藤; 智幸藤井
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-03-04
Filing date: 1988-02-26
Publication date: 1989-01-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害作用
に基づく降圧作用を有するインダン誘導体およびその製
造中間体の製造法に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）ＡＣ
Ｅ阻害作用に基づく降圧作用を有する化合物として、式％式％［式中、Ｒ３は低級アルキル基（好ましくはメチル基）
、Ｒ３はアラルキル基（好ましくはフェネチル基）およ
びＲ４は低級アルキル基（好ましくはエチル基）を示す
。（１１）および（１２）の不斉炭素はともに（Ｓ）−
配置であることが望ましい。］で表わされるインダン誘
導体およびその塩（好ましくは塩酸塩）が知られている
［特開昭５７−７７６５１号公報］特開昭５７−１７９
１４１号公報：ケミカル・アンド・ファーマシューティ
カル・ブレチン（Ｃｈｅｗ。

Ｐｈａｒｍ、　　Ｂｕｌｌ、）、　３４巻、２８５２頁
（１９８６年）］。

特開昭５７−７７６５１号公報および特開昭５７−１７
９１４１号公報には化合物（１ａ）の代表的製造法とし
て以下の方法が記載されている。

（以　下　余　白）ＣＩｌ、Ｃ０ＯＲ（ｎ）［式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示す］上記方
法においては、化合物（Ｉａ）は通常２種の立体異性体
（１１２の不斉炭素）の混合物として得られるため、所
望の光学活性体を得るためには光学分割などの手段を用
いる必要がある。

ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン
、３４巻、２８５２頁（１９８６年）には以下の方法が
記載されている。

（ｖ）Ｃ１１，Ｃ００Ｃ（ＣＩ＋３）３（Ｖ［）上記方法は、化合物（Ｖ）と（ＶＩ）をジエチルホスホ
ロシアニデート（ＤＥＰＣ）の存在下で縮合させる方法
である。この方法は毒性の高いＤＥＰＣを使用すること
、ＤＥＰＣの加水分解によってシアン化水素が発生する
こと、および収率がそれ程高くない（収率：６８％）こ
とから、工業的製造法としては問題がある。

また、特開昭５７−１７６’）４１号公報には以下に示
す方法が記載されている。

上記反応は、アミド形成条件下に化合物（■）を、式（
■）で表わされる酸のアシル誘導体と反応させて化合物
（ＩＸ）を得る方法である。本方法は式（■）の化合物
のアシル誘導体を経由しなければならないこと、および
収率もそれ程高くない（収率：６９．７％）ことから、
工業的製造法としては問題がある。

（課題を解決するための手段）本発明者らは化合物（Ｉａ）の工業的製造法を鋭意研究
した結果、ペプチド合成の際のカルボキシル基を活性化
するための混合酸無水物の原料として知られているジフ
ェニルホスホロクロリデート１１［ケミｘ”ｊシｚｓベ
リヒテ（Ｃｈｅｔ　　Ｂｅｒ、）　、９４巻、２６４４
頁（１９６１年）コが高収率で式［式中、Ｒ１は低級ア
ルキル基またはアラルキル基を示す］で表わされる化合
物と式％式％［式中、Ｒ３は低級アルキル基を、Ｒ３はアラルキル基
を、Ｒ４は低級アルキル基を示す］で表わされる化合物
を直接縮合させ、式％式％［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
生成させることを見い出した。

さらに驚くべきことに、化合物（ＸＩ）とジフェニルホ
スホロクロリデート類を攪拌した後、化合物（ＸＩ）を
加えても高収率で化合物（１）が得られることを見い出
した。この事実は、ジフェニルホスホロクロリデート類
を縮合剤として使用する縮合反応はケミュッシェ・ベリ
ヒテ、９４巻、２６４４頁（１９６１年）に報告されて
いるような式（Ｖｌ）の化合物の混合酸無水物を経由し
ていないことを、また、特開昭５７−１７６９４１号公
報に記載の式（Ｖｌ）の化合物のアシル誘導体を経由し
ていないことを示している。すなわち、本発明者らはジ
フェニルホスホロクロリデート類が新しいタイプの縮合
剤であることを見い出し、本発明を完成させるに至った
。

すなわち、本発明は式（ＸＩ）で表わされる化合物に式［式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素、低級アルキル基、
低級アルコキシ基またはハロゲンを示す］で表わされる
ジフェニルホスホロクロリデート類と式（Ｘ［）で表わ
される化合物とを反応させることを特徴とする式（１）
で表わされる化合物の製造法、および上記方法で得られ
る式（１）で表わされる化合物を加水分解反応、脱離反
応または接触還元反応に付すことを特徴とする式（Ｉ　
ａ）で表わされる化合物またはその塩の製造法を提供す
るものである。

上記式に関し、Ｒ’、Ｒ”、ＩＮ’、ＸおよびＹで示さ
れる低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル
、インブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど
の炭素数１〜４程度のアルキル基があげられる。

Ｒ２としてはメチル基が好ましく、また、Ｒ４としては
エチル基が好ましい。

Ｒ１で示されるアラルキル基としてはベンジル。

フェネチル、ジフェニルメチルなどのフェニル−低級（
Ｃ、−、）アルキル基およびジフェニル−低級（ＣＩ−
４）アルキル基があげられる。該フェニルー低級アルキ
ル基およびジフェニル−低級アルキル基゛のフェニル部
はたとえば低級（ＣＩ−４）アルキル基（例、メチル、
エチル、プロピル）、低級（ＣＩ−、）アルコキシ基（
例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ。

イソプロポキシ）、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素
）などの置換基を１〜３個程度有していてもよい。

Ｒ３で示されるアラルキル基としてはベンジル。

フェネチル、３−フェニルプロピルなどのフェニル−低
級（ｃ　ｌ−４）アルキル基があげられ、なかでもフェ
ネチル基が好ましい。

ＸおよびＹで示される低級アルコキシ基としてはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロホキ・シ、ブトキ
シなどの炭素数！〜４程度のアルコキシ基があげられる
。

ＸおよびＹで示されるハロゲンとしてはたとえばフッ素
、塩素、臭素があげられる。

Ｒ１としては１ｅｒＬ−ブチル基またはベンジル基が好
ましく（さらに好ましくはベンジル基）、ＸおよびＹと
しては水素が好ましい。化合物（ＸＩ）としてはＮ−［
（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル］−Ｌ−アラニンが好ましい。

上記化合物（ＸＩ）、００１）および（Ｘ［［Ｉ）の反
応は通常溶媒中、塩基の存在下で行われる。用いられる
塩基としては反応に関与しない第３級アミン（例、トリ
エチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ジメチルアニリ
ン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン）が好まし
く、トリエチルアミンがさらに好ましい。溶媒としては
反応に関与しないものであればいかなるものであっても
よいが、塩化メチレン。

酢酸エチル、クロロホルム、四塩化エタン、テトラヒド
ロフランなどの比較的低沸点の有機溶媒が好ましい。ま
た上記塩基を溶媒として用いることもできる。反応温度
は通常−２０６〜＋５０℃であり、好ましくは一５°〜
＋３０℃である。化合物（ＸＩ）、（Ｘ［ＩＩ）および
塩基の使用量は特に制限されないが、一般に化合物（Ｘ
［）に対し、化合物（ＸＩ）は１．０〜１．５当量を、
化合物（ＸＩ［［）は１．０〜２．０当量を、また塩基
は１〜４当量を用いることが経済上効率的である。反応
時間は特に限定されないが、化合物（ＸＩ）および（Ｘ
［）を化合物＜ｘｍ＞の存在下に縮合させる場合には０
．５〜５時間であることが好ましい。

また、化合物（ＸＩ）と（Ｘ［［［）を塩基の存在下、
溶媒中で攪拌した後、化合物（Ｘｌｌ）を該反応混合物
に添加してもよい。用いられる塩基、溶媒の種類および
量、および反応温度は前記と同様である。化合物（ＸＩ
）と（Ｘ［［Ｉ）の溶媒中での攪拌時間は特に限定され
ないが、一般には１〜２０時間であることが好ましい。

反応混合物からの化合物（１）の分離精製は通常の手段
（例、抽出、濃縮、カラムクロマトグラフィー）を用い
て行うことができる。

化合物（′Ａ）はたとえば、特開昭５７−−７７６５１
号公報；特開昭５７−１７９１４１号公報：ケミカル・
アンド・ファーマシューティカル・プレチン、３４巻、
２８５２頁（１９８６年）に記載の方法により合成する
ことができる。

化合物（Ｘ［）はたとえば、特開昭５８−１０３３６４
号公報；特開昭６１−１７８９５４号公報：ケミカル・
アンドーファーマシューティカル・プレチン、３４巻、
２８５２頁（１９８６年）に記載の方法により合成する
ことができる。

化合物（ＸＩ［［）はたとえば、特開昭４７−１４１２
７号公報：特開昭４７−１６４２２号公報：特開昭４８
−１００１号公報に記載の方法により合成することがで
きる。また、塩基の存在下、オキシ塩化リンと、オキシ
塩化リンの約２倍モ＋３０℃で０．５〜３時間反応させ
、化合物（ＸＩ［［）を分離精製することなく、反応混
合物のまま化合物（Ｘ［）と（ＸＩ）の縮合反応に使用
することもできる。

本発明で得られる化合物（１）は、たとえば加水分解反
応、脱離反応または接触還元反応により、容易に化合物
（Ｉａ）に導くことができる。加水分解反応（１１が低
級アルキル基またはアラルキル基の場合）あるいは脱離
反応（Ｒ’がｔｅｒｔ−ブチル基の場合）は水またはた
とえばメタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、酢
酸、アセトン、塩化メチレンなどの有機溶媒あるいはそ
れらの混合溶媒、中で行なわれ、酸（例、塩化水素、臭
化水素、フッ化水素、沃化水素、硫酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸）ある
いは塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム。

酢酸ナトリウム）を添加して行なうこともできる。

上記反応は通常−２０〜＋１５０℃程度の範囲で行なわ
れる。また接触還元反応（Ｒ’がベンジル基の場合）は
水またはたとえばメタノール、エタノール、酢酸エチル
、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒ある
いはそれらの混合溶媒中、たとえばパラジウム−炭素な
どの過当な触媒の存在下に行われる。本反応は常圧ない
し１５０ｋｇ／ｃｍ”程度までの圧力下、−２０°〜＋
１５０℃の温度で行われる。

前記接触還元反応は、化合物（１）に対してパラジウム
−炭素、１−１００（Ｗ／Ｗ）％（さらに好ましくは２
〜２０　（Ｗ／Ｗ）％）［乾燥物換算］を用い、低級（
Ｃ、−、）アルコール（例、メタノール、エタノール、
プロパツール）または水および前記低級アルコールの混
合溶媒中、常圧ないしｔＱｋｇ／ｃｍ”の水素圧中、０
°〜＋４０℃で行われることが望ましい。反応時間は０
．５〜５時間程度であり、溶媒中に酸（例、塩化水素）
が添加されることが好ましい。

化合物（Ｉ　ａ）の塩（好ましくは薬理学的に許容され
うる酸付加塩）は化合物（Ｉ　ａ）を製造するための反
応自体で得られることもあるが、化合物（Ｉ　ａ）に酸
（例、塩化水素）を加えて製造することらできる。

（実施例）以下に、実施例をあげて本発明を説明するが、もとより
本発明はこれらに限定されるものではない。生成物の純
度は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い、
標準品との比較、あるいはピーク面積百分率法により算
出した。また分析には下記条件を使用した。

カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　＋ｏＣ＊ｓ　（４，０ａ
ｎｌ　Ｄｘ３００　ａｍ）移動相ニアセトニトリル１０．０３Ｍリン酸二水素カリ
ウム溶液＝６５／３５洸速　：ｌ−／Ｗｉｎ検出　：２５４ｎ量実施例１Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル］−Ｌ−アラニン５．Ｏｇ（１８ｍ１ｉｏｌ）
とｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ−（インダン−２−イル）グリ
シナ−）　５　、５　ｇ（２２ａ＋５ｏｌ）を塩化メチ
レン２００成に加えた後水冷し、トリエチルアミン２．
６鑓（１９ａ＋ｍｏｌ）を加えた。水冷下反応液をかき
混ぜながらジフェニルホスホロクロリデート（市販品）
７．２ｇ（２７ａｓｏｌ）を加えた後トリエチルアミン
２　、６　ｓ４（１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（
３０１Ｒ１）・を滴下した。反応液を１０℃以下で２時
間かき混ぜた浸水４００１ｄｌと塩化メチレン２００ｋ
ｌの混液に注ぎ、有機層を分取した。有機層をｌＯ％リ
ン酸水３００カ４．１Ｎカセイソーダ溶液３００−およ
び水４００ｄで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧で留去して黄色油状物１３．９ｇを得た。

本油状物中の目的物ｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ−［Ｎ−［（
Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリ
シナートをＨＰＬＣで標準品と比較して定量すると純度
６５．６％で収率は９８％であった。

上記油状物を酢酸エチル１００−に溶かし、１０％重曹
水１００ｔ９を加え室温で３０分攪拌した。酢酸エチル
層を分取し、減圧で濃縮すると目的物の純度は９４％と
なった。

なお標準品はＣｈｅｓ、　　Ｐｈａｒｓ、　　Ｂｕｌｌ
、、３４＠。

２８５２頁（１９８６年）記載の方法によって製造した
。

実施例２ｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ−（インダン−２−イル）グリシ
ナート３．５４ｇ（１４，３ｇｍｏｌ）を塩化メチレン
９０−に溶かし、５℃以下に冷却した。攪拌上同温度で
ジフェニルホスホロクロリゾ−）４．８１ｇ（１７，９
＋ａ■ｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０艷）およびトリ
エチルアミン２　、５　ｇ（２５＋ｕｅｏｌ）を加え、
さらに２時間攪拌した後室温で一夜放置した。反応液に
Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル］−Ｌ−アラニン３．３３ｇ（１１，９＋ｅｓ
ｏｌ）を加え室温で２時間かき混ぜた。

反応混合物を水１００−および１０％リン酸溶液６０１
ｄｌで洗った後溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル１
００−に溶かし、１０％炭酸ソーダ溶液５０−および水
６０−で洗った後酢酸エチルを減圧で留去すると７．６
１ｇの黄色油状物が得られた。

本油状物中のｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ−［Ｎ−［（Ｓ）−
１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ
−アラニル）−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシナー
トを定量すると純度８０．０％で収率は１００％であっ
た。

実施例３塩化メチレン２５０ｋｌにＮ−［（Ｓ）−１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン１
０．Ｏｇ（３５，８＋ｕｏｌ）とエチル　Ｎ−（インダ
ン−２−イル）グリシナ−）９．４２ｇ（４３，０＋ｕ
ｏｌ）を懸濁させて水冷し、トリエチルアミン５．２−
（３７ａｓｏｌ）を加え溶解させた。ジフェニルホスホ
ロクロリデート８．９１１１１（４３■ｍｏｌ）を添加
後トリエチルアミン５．２Ｍ１（３７ａｓｏｌ）の塩化
メチレン溶液（２５ｄ）を滴下し、１０℃以下で２時間
攪拌した。反応液を水３０　（ｌｄｌ、　ｌ　０％リン
酸溶液３００ｄで２回、水３００−で洗浄した後有機層
を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル３００−に溶かし
、１０％リン酸溶液３００−。

１０％炭酸ナトリウム溶液３００ｄ、希食塩水３０１）
ｔｅで順番に洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧下で留去してエチル　Ｎ−［Ｎ−［（Ｓ）−
１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ
−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシナー
トを主成分とする油１７．１２ｇを得た。ＨＰＬＣビー
ク面積百分率９１．５％、収率９１．１％。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　ＣＩｓ）δ：　１．２３．１
．２６（各々３１１、ｔ、Ｃ１，Ｘ　２）、１．３２（
３Ｈ，ｄ、ｃ［（、）、４．１２，４．１５（各々２Ｈ
，Ｑ、ＣＯｘ）、６．９−７．３（９Ｈ，ａ、Ｐｈ）。

但し、Ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重
線、麿は多重線、Ｐｈはフェニル基を意味する（以下の
実施例においても同様である）。

Ｉ　ＲＸＸツクルＮｅａｔｃｍ−’：　３３００．１７
４Ｇ、１６４５゜ａｘ実施例４Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル］−Ｌ−アラニン８．００ｇ（２Ｂ、６ｅｘＩ
ｌｏｌ）とベンジル　Ｎ−（インダン−２−イル）グリ
シナート９．６７ｇ（３４，４ｍ５ｏｌ）を実施例３と
同様に反応・処理してベンジル　Ｎ　−［Ｎ−［（Ｓ　
）−！−エトキシカルボニルー３−フェニルプロピル］
−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシ
ナートを主成分とする油１７．０４ｇを得た。

ＨＰＬＣピーク面積百分率８７．５％、収率９６．０％
。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１．２９（３
Ｈ，Ｌ、Ｃ１１，）。

１．３３（３１１，ｄ、Ｃｌ１ｓ）　、　４　、１６（
２１ｔ、ｑ、　Ｃ１１，）　、　５．０７（２８，ｓ　
。

Ｃ１１ｔ）、７．０−７．４（１４１１１ｍ、Ｐｈ）。

Ｉ　Ｒス／＜クトル”ｔｃｍ−’：　３３００，１７４
０，１６４５゜＋ｉａｘ実施例５塩化メチレン２４０−にエチル　Ｎ−（インダン−２−
イル）グリシナート８．１６ｇ（３７，２ｇａｏｌ）、
ジフェニルホスホロクロリデート７．２１ｎ１（３４Ｉ
ＩＩ＋１０１）およびトリエチルアミン４．８ｄ（３４
ｍｓｏｌ）を溶かし、室温で７時間攪拌した後−夜装置
した。反応液にＮ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン８．００ｇ（
２８，６ｍｍｏｌ）を加え、水冷後トリエチルアミン４
．２１１１１（３０ｖａｏｌ）の塩化メチレン溶液（１
２ｔ１２）を滴下した後１０℃以下で２時間攪拌した後
、実施例３と同様に処理してエチル　Ｎ−［Ｎ−［（Ｓ
）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］
−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシ
ナートを主成分とする油１３．４６ｇを得た。ＨＰＬＣ
ビーク面積百分率９１６６％、収率８９．６％。

実施例６塩化メチレン２００−にベンジル　Ｎ−（インダン−２
−イル）グリシナ−１１，６７ｇ（３４，４ｍ５ｏｌ）
、ジフェニルホスホロクロリデート７．２＃ｌｌ！（３
４ａｍｏｌ）およびトリエチルアミン４．８！（３４ｍ
ｍｏｌ）を溶かし、室温で６時間攪拌した後−夜装置し
た。反応液にＮ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン８．００ｇ（２
８，６＋ｕｏｌ）を加え、水冷後トリエチルアミン４２
ｄＣ３０＋ｕｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｄ）を滴
下した後１０℃以下で２時間攪拌した後、実施例３と同
様に処理してベンジル　Ｎ−［Ｎ　−［（ｓ　）−ｌ−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−ア
ラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシナートを
主成分とする油１６．９４ｇを得た。ＨＰＬＣビーク面
積百分率８８．７％、収率９６，７％。

実施例７塩化メチレンｔｏｏ１１１！にフェノールｌＯ０皇ｇ（
０，１０７ａｏｌ）を溶かし、５℃以下に冷却してオキ
シ塩化リン８．２３ｇ（５４ｍｓｏｌ）を加え、さらに
同温度でトリエチルアミンＩ　Ｑ、９ｇ（０，Ｉ　Ｑ　
７ｍｏｌ）のジクロルメタン溶液（３０ｄ）を滴下した
後１０℃以下で１時間攪拌した。

別に塩化メチレン３００ｄ、Ｎ−［（Ｓ）−璽−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニン
ｌ　Ｏ、Ｏｇ（３５、８ｍ５ｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（インダン−２−イル）グリシナート１０．６ｇ（
４２，９＊＋＋＋ｏｌ）およびトリエチルアミン３．７
８ｇ（３７，３ａ＋ｍ０１）の溶液を調製した。本溶液
に前記ジフェニルポスホロクロリデート溶液を１０℃以
下で滴下した後トリエチルアミン３．７８ｇ（３７，３
１１１ｍｏｌ）を滴下し、さらに同温度で２時間攪拌し
た。反応液を水４００ｍＭ、ｔｏ％リン酸溶液３００１
ｎ１で２回、水４００−で洗浄した後溶媒を留去した。

残留物を酢酸エチル１５０−に溶かし、１０％リン酸溶
液ｔｏｏｙ、ｔｏ％炭酸ソーダ溶液１５０ｗ１１．水１
５０１１ｒｌで洗った後濃縮して残留物２０．５６ｇを
得た。本油状物中のｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ−［Ｎ−［（
Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
］−シーアラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリ
シナートの純度は８２．７％で収率は９３．４％であっ
た。

実施例８〜１５実施例７と同一条件で各種フェノール（３当Ｉり　　　
。

とオキシ塩化リン（１，５当量）からビス置換フェニル
ホスホロクロリデートを製造し、ｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ
−［Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２
−イル）グリシナートを得た。本島をＨＰ　Ｌ　Ｃで定
量し、収率を算出した。

実施例１６塩化メチレン９０ｔｅにｍ−クレゾール１１．５０ｇ（
０，１０６餉ｏ１）を溶かし、水冷下オキシ塩化リンフ
、４１ｇ（４８，３＋＊ａｏｌ）を加え、さらにトリエ
チルアミンＩ　Ｏ，７６ｇ（０，１０６ｍｏυの塩化メ
チレン溶液（ｌ　Ｏｄ）を滴下した後１時間攪拌した。

後１０℃以下でｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ−（インダン−２
−イル）グリシナート９．５６ｇ（３８，７ｍ５ｏｌ）
を加えた後トリエチルアミン３．７８ｇ（３７，３＋ｕ
ｅｏｌ）を加え、さらに室温で７時間攪拌して一夜放置
した。別に塩化メチレン２９０蔵、Ｎ−［（Ｓ）−１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−ア
ラニン９．Ｏｇ（３２，２ｍ１ｏｌ）およびトリエチル
アミン３．４０ｇ（３３，６ｍｍｏｌ）の溶液を調製し
、水冷上前記の反応液を滴下した。後１０℃以下で２時
間攪拌後実施例７と同様に処理・定量した。収量２１．
９ｇ、純度６１．８％、収率８２．７％。

実施例Ｉ７実施例４と同様にして得られたベンジル　Ｎ−［Ｎ　−
［（Ｓ　）−１−エトキシカルボニル−３〜フェニルプ
ロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル
）グリシナート３０．０ｇ（純度８１．１％）をエタノ
ール２５０−に溶解し、３５％塩酸９．３ｇおよび５％
パラジウム炭素（５０％湿性）５．０ｇを加えた後約３
０℃で水素を通導した（約１時間）。反応終了後触媒を
ろ去し、エタノールで洗った後、ろ液および洗液を減圧
で濃縮した。

残留物に酢酸エチル２００ｄを加えて再濃縮した後酢酸
エチル２５０−を加え、１０℃以下に冷却した。析出結
晶をろ取、酢酸エチルで洗った後減圧で乾燥し、２１．
９ｇ（純度９４．７％）のＮ−［Ｎ−［（Ｓ）−１−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラ
ニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン塩酸塩を
得た。収率９４．３％。

なお母液には３．０％に相当する目的物が認められた。

実施例１８酢酸エチル７０ｓｔｅにｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ　−［Ｎ
　−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イ
ル）グリシナート１９．４ｇ（純度８３．６％）を溶か
し、１０℃以下に冷却しながら、塩酸ガスを１７．５ｇ
吹き込んだ。冷浴をはずし、室温で３時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル７０−を加え、１０
℃以下に冷却しながら１時間攪拌した。析出結晶をろ取
、酢酸エチルで洗った後減圧で乾燥し、１４．７ｇ（純
度９６．０％）のＮ−［Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−
Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン塩酸塩を得た。収
率９１％。

（発明の作用および効果）本発明により、ＡＣＥ阻害作用に基づく降圧作用を有す
るインダン誘導体の製造中間体が安全に、しかも収率よ
く得られ、また、得られた製造中間体は容易に降圧作用
を有するインダン誘導体に導くことができ、本発明はイ
ンダン誘導体の工業的製造法として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ）［式中、Ｒ＾１は低級アルキル基またはアラルキル基を
示す］で表わされる化合物に式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）［式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素、低級アルキル基、
低級アルコキシ基またはハロゲンを示す］で表わされる
ジフェニルホスホロクロリデート類と式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII）［式中、Ｒ＾２は低級アルキル基を、Ｒ＾３はアラルキ
ル基を、Ｒ＾４は低級アルキル基を示す］で表わされる
化合物とを反応させることを特徴とする式▲数式、化学
式、表等があります▼（ I ）［式中、各記号は前記と同意義］で表わされるインダン
誘導体の製造法。
（２）Ｒ＾１がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１記載
の製造法。
（３）Ｒ＾１がベンジル基である請求項１記載の製造法
。
（４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ）［式中、Ｒ＾１は低級アルキル基またはアラルキル基を
示す］で表わされる化合物に式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）［式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素、低級アルキル基、
低級アルコキシ基またはハロゲンを示す］で表わされる
ジフェニルホスホロクロリデート類と式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII）［式中、Ｒ＾２は低級アルキル基を、Ｒ＾３はアラルキ
ル基を、Ｒ＾４は低級アルキル基を示す］で表わされる
化合物とを反応させ、得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
加水分解反応に付すことを特徴とする式▲数式、化学式
、表等があります▼（ I ａ）［式中、各記号は前記と同意義］で表わされるインダン
誘導体またはその塩の製造法。
（５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ）［式中、Ｒ＾１はｔｅｒｔ−ブチル基を示す］で表わさ
れる化合物に式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）［式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素、低級アルキル基、
低級アルコキシ基またはハロゲンを示す］で表わされる
ジフェニルホスホロクロリデート類と式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII）［式中、Ｒ＾２は低級アルキル基を、Ｒ＾３はアラルキ
ル基を、Ｒ＾４は低級アルキル基を示す］で表わされる
化合物とを反応させ、得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
脱離反応に付すことを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）［式中、各記号は前記と同意義］で表わされるインダン
誘導体またはその塩の製造法。
（６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ）（式中、Ｒ＾１は置換されていてもよいベンジル基を示
す］で表わされる化合物に式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）［式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素、低級アルキル基、
低級アルコキシ基またはハロゲンを示す］で表わされる
ジフェニルホスホロクロリデート類と式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII）［式中、Ｒ＾２は低級アルキル基を、Ｒ＾３はアラルキ
ル基を、Ｒ＾４は低級アルキル基を示す］で表わされる
化合物とを反応させ、得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
接触還元反応に付すことを特徴とする式▲数式、化学式
、表等があります▼（ I ａ）［式中、各記号は前記と同意義］で表わされるインダン
誘導体またはその塩の製造法。