JPH0544453B2 - - Google Patents
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- JPH0544453B2 JPH0544453B2 JP8564964A JP6496485A JPH0544453B2 JP H0544453 B2 JPH0544453 B2 JP H0544453B2 JP 8564964 A JP8564964 A JP 8564964A JP 6496485 A JP6496485 A JP 6496485A JP H0544453 B2 JPH0544453 B2 JP H0544453B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
本発明は、強力なカルシウム拮抗作用を有し、
かつ高血圧症、狭心症およびその他の心臓血管障
害の治療に有効な新規化合物に関する。 本発明の化合物は、１，４−ジヒドロピリジン
類のカルシウム通路遮断剤に関係しており、心筋
および血管平滑筋に対して弛緩効果を示す。 カルシウム通路遮断剤は、心臓血管障害の治療
に有効であつて、様々な化学構造を有する化合物
の重要な系統群である。 ジヒドロピリジン類は、平滑筋の弛緩活性を有
する新しいタイプのカルシウム拮抗剤である。 この系統の最も代表的な化合物であるニフエジ
ピン（下記化学構造式(A)を有する）は、多くの国
で、抗高血圧剤および抗狭心剤としてすでに使わ
れている。またナイトレンジピン（下記化学構造
式(B)を有する）は現在研究中のものであつて有望
な抗高血圧剤である。 本発明は、抗狭心、抗高血圧および血管拡張特
性を有する新規１，４−ジヒドロピリジン類に関
する。 本発明の化合物は、下記一般式（）で示され
る： （式中、Ｒは、２−メトキシメトキシ、２，３−
メチレンジオキシまたは２，３−エチレンジオキ
シ基であり、 R1およびR2は、共にメチル基であるか、また
は互いに異なつて、直鎖状または分枝状のC1〜
C4アルキル基である。） 一般式（）において、R1およびR2が、共に
メチル基である場合対称構造が生じる。また、
R1およびR2が、互いに異なつて、直鎖状または
分枝状のC1〜C4アルキル基である場合、構造は
不整中心を有し、２つのジアステレオマーが存在
する。 一般式（）の化合物の中で、置換基Ｒが、
２，３−メチレンジオキシまたは２，３−エチレ
ンジオキシ基である化合物（特に化合物IQB−
837VおよびIQB−838Vとりわけ化合物IQB−
837V）は、「生体内」におけると同様「試験管
内」でも非常に活性であることがわかつた。 本発明はまた、上記式（）の化合物の製造方
法にも関する。この方法は、一般式（）： （式中、Ｒは、２−メトキシメトキシ、２，３−
メチレンジオキシまたは２，３−エチレンジオキ
シ基である。） で示される置換ベンズアルデヒドを、一般式 （式中、R1は、直鎖状または分枝状のC1〜C4ア
ルキル基である。） で示されるアセト酢酸エステルで処理し、ついで
得られた一般式 （式中、ＲおよびR1は、前記と同意義。） で示されるα−（アセチル）−β−（置換フエニル）
アクリル酸エステルを、一般式 （式中、R2は、直鎖状または分枝状のC1〜C4ア
ルキル基である。ただし、前記R1との関係にお
いて、R1とR2とが同一となるのは、R1、R2が共
にメチル基である場合のみであつて、それ以外の
場合は、R2は、R1とは異なる基である。） で示される３−アミノクロトン酸エステルにより
処理することから成る。 本発明はまた、一般式（）の化合物を有効成
分として含む治療薬組成物にも関する。この組成
物は、経口的に、直腸から、鼻から、舌下からあ
るいは注射により投薬しうる。これらの製薬組成
物は、場合によつては、薬理学上許容される塩の
形態の有効成分を、固体、半固体または液体の稀
釈剤または生体内で分解しうるカプセルのような
薬理学的に適合する賦形剤と組合わせて成る。 一般に有効成分は、組成物の0.1〜99重量％、
例えば注射用の組成物の場合は0.5〜10、経口投
与用の組成物の場合は10〜80％である。 経口的に用いる投与単位の形態の製薬組成物を
製造するために、有効成分を、固体の粉末賦形剤
例えばラクトース、サツカローゼ、ソルビトー
ル、スターチ例えばコーンスターチ、アミロペク
チン、寒天、セルロース誘導体、ポリビニルピロ
リドンまたはゼラチン等と混合してもよい。 また例えばステアリン酸マグネシウムまたはス
テアリン酸カルシウム、カーボワツクス、または
ポリエチレングリコールのその他のワツクスのよ
うな潤滑剤を添加することもある。 ついで混合物の圧縮によつて錠剤および糖衣錠
剤を製造する。 糖衣錠剤の場合、例えば、アラビアゴム、タル
クおよび／または二酸化チタンを含んでいてもよ
い糖の濃縮溶液を用いて、あるいは揮発性有機溶
媒中に溶解した皮膜形成剤を用いて、コアを被覆
する。 種々の有効成分を区別するために、これらの皮
覆剤に着色剤を添加してもよい。 軟かいゼラチンカプセルを製造するためには、
有効成分を例えばオリーブ油、ごま油または落花
生油のような油中に溶解してもよい。 硬いゼラチンカプセルは、有効成分の顆粒およ
び粉末固体賦形剤例えばラクトース、サツカロー
ゼ、スターチ、セルロース誘導体、ポリビニルピ
ロリドンまたはゼラチンを含んでいてもよい。ま
たステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸
のような潤滑剤を添加してもよい。 本発明の化合物はまた、適切な賦形剤を選んで
活性持続の形態になされてもよい。 種々の放出制御法が用いられる。すなわち微細
粒または粉末が被覆されたもの、有効成分ガマト
リツクスに被われているものあるいはほとんど溶
けない形態等。 経口投与の液体組成物は、エリキシル剤、シロ
ツプまたは懸濁液の形態であつてもよい。溶液は
例えば、約0.1〜10重量％の有効成分と糖とアル
コール、水、グリセロールおよびプロピレングリ
コールの混合物と、場合によつては香料と分散剤
としてのサツカリンおよび／またはカルボキシメ
チル・セルロースまたはペクチンを含んでいても
よい。 非経口投与の組成物の場合、本発明の化合物の
あるものは、例えば塩酸、燐酸、酒石酸またはそ
の他の無機酸または有機酸と塩を形成してもよ
く、これらの塩は約0.1〜0.5％の濃度の水溶液に
おいて製造されてもよい。場合によつては安定化
剤および／または緩衝剤も添加しうる。 その投与単位は例えばアンプルまたはバイアル
の形態であつてもよい。 投与量は様々であり、種々の要因に依る。特に
患者の個人的要求条件に依る。 経口的には、１日の好ましい投与量は、１日１
〜３回投与で10〜50mgである。 非経口投与の場合、好ましい投与量は１〜10mg
である。 下記の実施例で、本発明の化合物の製造方法を
記載する。 比較例 １ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′，4′，5′−トリメトキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸・メチル・エチル・エ
ステル（IQB−831−Ｖ）の製造 (a) エチル・α−アセチル−β−（３，４，５−
トリメトキシフエニル）・アクリレート ベンゼン100mlを入れたデイーン・スターク
（Dean−Stark）分離器に接続されたフラスコ
内に、トリメトキシベンズアルデヒド19.6ｇ
（0.11モル）とベンゼン７mlの溶液を導入し、
ついでアセト酢酸エチル13ｇ（0.1モル）を添
加した。 混合物を60〜70℃で完全に溶解するまで撹拌
し、ついでピペリジン0.4mlと酢酸1.2mlを添加
した。 混合物を水の分離がなくなるまで２〜３時間
還流した。冷却後、結晶11ｇを濾別した。 瀘液をエーテルで希釈し、ついで５％塩酸50
ml、５％重炭酸ナトリウム50mlおよび水50mlで
洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、ついで真空蒸発させた。追加
分13ｇが得られた。 これら両方の部分をエタノール中で再結晶さ
せた。収率：75％、融点：113.4℃。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′，4′，5′−トリメトキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・エチル・エス
テル エチル・α−アセチル−β−（３，４，５−
トリメトキシフエニル）・アクリレート８ｇを
穏かに加熱しながらイソプロパノール50ml中に
溶解し、ついでアミノクロトン酸メチル2.98ｇ
を添加した。 混合物を室温で48時間撹拌し、ついで得られ
た固体を濾別した。瀘液を真空蒸発させると、
油状半固体が生じ、これをメタノール中で再結
晶させた。収率：５ｇ（50％）、融点＝186℃。 比較例 ２ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′，4′−ジメトキシフエニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル
（IQB−834V）の製造 (a) エチル・α−アセチル−β−（３，４−ジメ
トキシフエニル）・アクリレート 無水ベンゼンを入れたデイーン・スターク分
離器に接続されたフラスコ内に、３，４−ジメ
トキシ・ベンズアルデヒド4.1ｇ（0.025モル）
および無水ベンゼン５ml中アセト酢酸エチル
3.25ｇ（0.025モル）を導入した。 混合物を完全に溶解するまで加熱し、ついで
ピペリジン0.1mlおよび氷酢酸0.3mlを添加し
た。 混合物を水の分離が無くなるまで還流した。 冷却後、混合物をベンゼンで希釈し、ついで
５％塩酸25ml、５％重炭酸ナトリウム25mlおよ
び水を用いて２度洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空下蒸発させると油状物を生じた。これを次
の工程で精製せずに使用した。収率：5.8ｇ
（85％）。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′，4′−ジメトキシフエニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル エチル・α−アセチル−β−（３，４−ジメ
トキシフエニル）・アクリレート4.8ｇをイソプ
ロパノール25ml中に溶解し、ついでアミノクロ
トン酸メチル２ｇを添加した。混合物を48時間
室温で撹拌し、ついで真空下溶媒を除去した。 油状生成物を得、これをエタノール中で再結
晶させた。収率：５ｇ（77％）、融点＝169℃。 比較例 ３ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′，5′−ジメトキシ−4′−ヒドロキシフエニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・
エチル・エステル（IQB−832V）の製造 (a) エチル・α−アセチル−β−（３，５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシフエニル）・アクリレ
ート 無水ベンゼンを入れたデイーン・スターク分
離器に接続されたフラスコ内に、３，５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシ・ベンズアルデヒド
9.1ｇ（0.05モル）、アセト酢酸エチル6.5ｇ
（0.05モル）およびベンゼン５mlを導入した。
混合物を完全に溶解するまで加熱し、ついでピ
ペリジン0.2mlおよび氷酢酸0.7mlを添加した。
溶液を２時間還流した。 冷却後、反応混合物から白色結晶が沈殿し
た。形成した沈殿物を濾取し、ついでエタノー
ル中で再結晶させた。収率：11ｇ（75％）。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′，5′−ジメトキシ−4′−ヒドロキシフエニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・
エチル・エステル エチル・α−アセチル−β−（３，５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシフエニル）・アクリレ
ート11ｇをイソプロパノール100ml中に溶解し、
ついでアミノクロトン酸メチル3.9ｇを添加し
た。混合物を48時間室温で撹拌した。 溶媒を真空下蒸発させ、ついで得られた油状
化合物をｎ−ヘキサン15mlで３度洗浄した。得
られた固体をイソプロパノール中で再結晶させ
た。収率：８ｇ（55％）、融点＝186℃。 比較例 ４ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−ジメトキシフエニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル
（IQB−835V）の製造 (a) エチル・α−アセチル−β−（２，３−ジメ
トキシフエニル）・アクリレート この化合物の製造方法は、オーガニツク・シ
ンセシス・コレクテイブ（Organic
Synthesis、Coll.）第巻、第408頁に記載さ
れている。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−ジメトキシフエニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル エチル・α−アセチル−β−（２，３−ジメ
トキシフエニル）・アクリレート14ｇをイソプ
ロパノール50ml中に溶解し、ついでアミノクロ
トン酸メチル5.8ｇを添加した。混合物を48時
間室温で撹拌し、ついで得られた固体を濾別し
た。 溶媒を真空除去した後、生成物のもう１つの
部分が得られた。 これら２つの部分をイソプロパノール中で再
結晶した。収率：11.5ｇ（61％）、融点＝175
℃。 比較例 ５ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′，5′−ジメトキシフエニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル
（IQB−833V）の製造 (a) エチル・α−アセチル−β−（３，５−ジメ
トキシフエニル）・アクリレート ベンゼンを入れたデイーン・スターク分離器
に接続されたフラスコ内に、３，５−ジメトキ
シ・ベンズアルデヒド4.1ｇと無水ベンゼン５
ml中アセト酢酸エチル3.25ｇを導入した。 混合物を溶解に至るまで穏かに加熱し、つい
でピペリジン0.1mlと氷酢酸0.3mlを添加した。 溶液を水の分離が無くなるまで２時間還流し
た。 冷却後、得られた沈殿物を濾別した。瀘液を
５％塩酸、５％重炭酸ナトリウムおよび水で２
度洗浄し、ついで溶媒を真空除去した。 油状半固体が生じ、これをエタノール中で再
結晶させた。総収率：3.8ｇ（55％）、融点＝73
〜75℃。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′，5′−ジメトキシフエニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル 熱いイソプロノール50ml中にエチル・α−ア
セチル−β−（３，５−ジメトキシフエニル）・
アクリレート3.5ｇを溶解し、ついでアミノク
ロトン酸メチル2.25ｇを添加した。混合物を48
時間40℃で加熱し、ついで溶媒を真空除去し
た。得られた油状化合物をｎ−ヘキサン中で沸
騰するまで加熱した。冷却により、固体沈殿物
が得られた。収率：４ｇ（85％）、融点＝122
℃。 実施例 １ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′−メトキシメトキシフエニル）−３，５−ピ
リジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル
（IQB−836V）の製造 (a) ２−メトキシメトキシ・ベンズアルデヒド サリチルアルデヒド36.6ｇ（0.3モル）とナ
トリウム7.3ｇを、無水トルエン72mlと無水エ
タノール18mlの混合物中に溶解した。 トルエン100mlを再び添加した、対応ナトリ
ウム塩の多量の黄色沈殿物を溶解し、混合物を
１時間撹拌した。 氷塩浴中で混合物を冷却した後、激しく撹拌
しながら、新たに蒸留されたモノクロロメチル
エーテル24.7ｇをゆつくりと添加した。 ついで混合物を24時間室温で撹拌した。反応
の進行の度合は、塩化ナトリウムの白色沈殿物
の形成により明らかであつた。 塩化ナトリウム濾別し、ついで瀘液を水酸化
ナトリウムの希薄液で数回洗浄して、サリチル
アルデヒドの残りを除去した。水での洗浄の
後、瀘液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を真空蒸発させると油状生成物が生じた。
これを次の工程でこれ以上精製せずに使用し
た。収率：23ｇ（46％）。 (b) エチル・α−アセチル−β−（２−メトキシ
フエニル）・アクリレート ベンゼンを入れたデイーン・スターク分離器
に接続されたフラスコ内に、２−メトキシメト
キシベンズアルデヒド23ｇ、アセト酢酸エチル
18ｇおよび無水ベンゼン10mlを導入した。完全
に溶解するまで加熱し、ついでピペリジン0.55
mlと氷酢酸1.6mlを添加した。ついで溶液を水
の分離が無くなるまで２時間還流した。 冷却後混合物をジエチルエーテルで希釈し、
５％塩酸100ml、重炭酸ナトリウム100mlおよび
水で洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ついで溶媒を真空除去すると、油状化合物が生
じた。これを２mmHg下の蒸留により精製した。 135〜145℃部分を次の工程で使用した。収
率：21ｇ（55％）。 (c) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′−メトキシメトキシフエニル）−３，５−ピ
リジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル エチル・α−アセチル−β−（２−メトキシ
メトキシフエニル）・アクリレート21ｇをイソ
プロパノール50ml中に溶解し、アミノクロトン
酸メチル8.6ｇを添加し、混合物を48時間室温
で撹拌した。 溶媒を真空蒸発させると、油状化合物が生じ
た。これをジイソプロピルエーテル中で結晶化
させた。次に生成物を酢酸エチル・シクロヘキ
サン（10：90）中で再結晶させた。収率：17ｇ
（60％）、融点＝129.6℃。 実施例 ２ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・エチル・エス
テル（IQV−837V）の製造 (a) ２，３−メチレンジオキシ・ベンズアルデヒ
ド ２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド69ｇ
（0.5モル）をジメチルホルムアミド825ml中に
溶解し、ついでフツ化カリウム144.9ｇを添加
した。 混合物を氷浴中で冷却し、ついで激しく撹拌
しながら、ゆつくりとジブロモメタン96ｇを添
加した。 次に混合物を110〜120℃で２時間加熱した。
冷却後、溶液をガラス濾過器で濾過し、残渣を
クロロホルム300mlで洗浄した。 溶媒を真空除去すると、油状生成物が生じ、
これを減圧下（５mmHg）蒸留した。 粘稠油54.5ｇ（73％）を得た（融点＝109℃、
５mmHg）。これをゆつくりと凝固させた。 (b) エチル・α−アセチル−β−（２，３−メチ
レンジオキシフエニル）・アクリレート 方法１： デイーン・スターク分離器に接続されたフラ
スコ内に、２，３−メチレンジオキシ・ベンズ
アルデヒド36ｇとベンゼン17ml中アセト酢酸エ
チル31.2ｇを導入した。 混合物を60〜70℃で加熱し、ついでピベリジ
ン0.96mlと氷酢酸3.84mlを添加した。得られた
溶液を水の分離が無くなるまで２時間還流し
た。 溶媒を真空除去すると、油状化合物が生じ
た。これを凝固させ、エタノール中で再結晶さ
せた。収率：55ｇ（85％）、融点：97〜100℃。 方法２： ２，３−メチレンジオキシ・ベンズアルデヒ
ド５ｇ、アセト酢酸エチル4.5ｇ、ピペリジン
0.13mlおよび氷酢酸0.39mlを、無水エタノール
50ml中に溶解した。 混合物を２時間還流し、ついで溶媒をほとん
ど乾燥状態になるまで蒸発させた。エタノール
50mlを再び添加し、ついで再び２時間還流し
た。溶媒を真空除去した。得られた油状生成物
を、４℃で放置させて凝固し、エタノール中で
再結晶させた。収率：7.3ｇ（83％）、融点＝97
〜100℃。 (c) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・エチル・エス
テル エチル・α−アセチル−β−（２，３−メチ
レンジオキシフエニル）・アクリレート56ｇを
熱いイソプロパノール250ml中に溶解し、つい
でアミノクロトン酸メチル24ｇを添加した。 混合物を48時間40℃で撹拌し、ついで溶媒を
真空除去した。 得られた固体をジイソプロピル・エーテルで
洗浄し、ついでエタノール中で２度再結晶させ
た。収率：55ｇ（72％）、融点＝166.5℃。 実施例 ３ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−エチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・エチル・エス
テル（IQB−838V）の製造 (a) ２，３−エチレンジオキシベンズアルデヒド ２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド5.52
ｇ（0.04モル）を、ジメチルホルムアミド75ml
中に溶解し、ついでフツ化カリウム11.6ｇを添
加した。 混合物を氷浴中で冷却し、ついで激しく撹拌
しながら、１，２−ジブロモエタン7.5ｇをゆ
つくりと添加した。 次に混合物を２時間110〜120℃で加熱した。
冷却後、溶液をガラス濾過器で濾過した。固体
残渣をクロロホルムで洗浄し、ついで瀘液を水
100mlで希釈し、ついでクロロホルムで抽出し
た。有機相を傾潟し、水酸化ナトリウムの希薄
液（IN）と水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ついで真空蒸発させた。得られた
油状生成物を、次の工程でそれ以上精製せずに
使用した。収率：4.5ｇ（70％）。 (b) エチル・α−アセチル−β−（２，３−エチ
レンジオキシフエニル）・アクリレート 無水ベンゼンを入れたデイーン・スターク分
離器に接続されたフラスコ内に、２，３−エチ
レンジオキシベンズアルデヒド4.5ｇ、アセト
酢酸エチル3.5ｇおよびベンゼン10mlを導入し
た。 混合物を完全に溶解するまで穏かに加熱し、
ついでピペリジン0.12mlと氷酢酸0.4mlを添加
した。溶液を２時間還流した。冷却後混合物を
ベンゼンで希釈し、ついで５％塩酸25ml、５％
重炭酸ナトリウムおよび水で３回洗浄した。有
機相を傾潟し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、ついで溶媒を真空蒸発させた。 得られた油状生成物をゆつくりと凝固させエ
タノール中で再結晶させた。収率：6.5ｇ（85
％）。 (c) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−エチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・エチル・エス
テル エチル・α−アセチル−β−（２，３−エチ
レンジオキシフエニル）・アクリレート6.5ｇを
熱いイソプロパノール50ml中に溶解し、ついで
アミノクロトン酸メチル2.7ｇを添加した。 混合物を48時間40℃で撹拌し、ついで溶媒を
真空除去すると、油状生成物が生じた。これを
エタノール中で再結晶させた。収率：6.8ｇ
（77％）、融点＝169℃。 実施例 ４ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・エステル
（IQB−841）の製造 (a) メチル・α−アセチル−β−（２，３−メチ
レンジオキシフエニル）・アクリレート デイーン・スターク分離器に接続されたフラ
スコ内に、２，３−メチレンジオキシ・ベンズ
アルデヒド28ｇと無水ベンゼン13ml中アセト酢
酸メチル21.6ｇを導入した。 混合物を溶解するまで加熱し、ついでピペリ
ジン0.74mlと氷酢酸2.24mlを添加した。得られ
た溶液を水の分離が無くなるまで２時間還流し
た。冷却後、混合物をベンゼンで希釈し、５％
塩酸20ml、５％重炭酸ナトリウムおよび水で洗
浄した。 有機相を傾潟し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空蒸発させると油状生成物が生じた。
これをそのまま次の工程で使用した。収率：25
ｇ（54％）。90％エタノール中での再結晶によ
り試料を精製すると、黄白色の固体が生じた。
融点：73〜74℃。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸ジメチル・エステルの
製造 メチル・α−アセチル−β−（２，３メチレ
ンジオキシフエニル）−アクリレート10ｇを熱
いイソプロパノール50ml中に溶解し、ついでア
ミノクロトン酸メチル4.3ｇを添加した。混合
物を48時間室温で撹拌した。固体沈殿物を濾別
し、濾液を真空蒸発させると、油状生成物が得
られた。これを熱いメタノール中で２度再結晶
させた。収率：６ｇ（43％）、融点＝202℃。 実施例 ５ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・イソブチル・
エステル（IQB−842）の製造 (a) イソブチル・α−アセチル−β−（２，３−
メチレンジオキシフエニル）・アクリレート 無水ベンゼンを入れたデイーン・スターク分
離器に接続されたフラスコ内に、２，３−メチ
レンジオキシベンズアルデヒド10ｇ、アセト酢
酸イソブチル10.5ｇおよびベンゼン５mlを導入
した。混合物を溶解するまで加熱し、ピペリジ
ン0.26mlと氷酢酸0.80mlを添加した。 得られた溶液を２時間還流し、ついで混合物
をベンゼンで希釈し、５％塩酸20ml、５％重炭
酸ナトリウムおよび水で３度洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、つ
いで溶媒を真空除去すると、油状生成物が生じ
る。これをｎ−ヘキサン中で再結晶させた。 生成物をイソプロパノール・ｎ−ヘキサン中
での再結晶により精製した。収率：13.3ｇ（69
％）、融点＝62〜64℃。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・イソブチル・
エステル イソブチル・α−アセチル−β−（２，３−
メチレンジオキシフエニル）・アクリレート10
ｇを熱いイソプロパノール50ml中に溶解し、つ
いでアミノクロトン酸メチル４ｇを添加した。
混合物を48時間室温で撹拌し、ついで溶媒を真
空除去した。 得られた油状生成物を、ｎ−ヘキサン中での
沸騰および冷却後に凝固させた。収率：10ｇ
（80％）、融点＝153℃。 実施例 ６ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸イソプロピル・メチ
ル・エステル（IQB−845）の製造 (a) メチル・α−アセチル−β−（２，３−メチ
レンジオシフエニル）・アクリレート この中間体は実施例９に記載された方法によ
り製造した。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸イソプロピル・メチ
ル・エステル メチル・α−アセチル−β−（２，３−メチ
レンジオキシ）・アクリレート５ｇを熱いイソ
プロパノール30ml中に溶解し、ついでアミノク
ロトン酸イソプロピル2.8ｇを添加した。 混合物を48時間室温で撹拌し、ついで溶媒を
真空除去すると、油状生成物が生じたが、これ
をｎ−ヘキサンの添加により凝固させた。 生成物をｎ−ヘキサン・イソプロパノール中
の再結晶により精製した。収率：３ｇ（40％）。 実施例 ７ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸イソプロピル・エチ
ル・エステル（IQB−847）の製造 (a) エチル・α−アセチル−β−（２，３−メチ
レンジオキシフエニル）・アクリレート この中間体は実施例７に記載された方法に従
つて製造した。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸イソプロピル・エチ
ル・エステル エチル・α−アセチル−β−（２，３−メチ
レンジオキシフエニル）・アクリレート５ｇを
熱いイソプロパノール50ml中に溶解し、ついで
アミノクロトン酸イソプロピル2.66ｇを添加し
た。混合物を48時間40℃で加熱し、ついで溶媒
を真空蒸発させると、固体を生じた。これをｎ
−ヘキサン中で再結晶させた。収率：4.5ｇ
（62％）、融点＝165℃。 本発明の化合物および比較化合物の各化合物を
カルシウム通路遮断特性を証明する薬理試験に付
した。 これらの試験は、従来の方法に従つて、「試験
管内」および「生体内」で実施された。 (1) 「試験管内」試験 塩化カリウムにより誘発されたラツトの大動
脈における収縮抑制効果 220〜250ｇのウイスターラツトを断頭し、つ
いでそれらの大動脈を除去し、下記の組成のク
レブス溶液が入つた34℃の20ml浴中に配置す
る。組成（ミリモル／）：NaCl：137；
KCl：2.7；MgCl2・6H2O：1.04；CaCl2・
2H2O：0.8；Na2HPO4・H2O：0.42；
NaHCO3：11.9；グルコース：５、O2（95％）
＋CO2（５％）により酸素付加されたもの
（FurchgottおよびBhadakrom，1956年）。 ２ｇの張力下で45分間の安定化状態の後、動
脈の最大収縮は、浴中に塩化カリウムを添加す
ることによつて、最終濃度80ミリモル／を得
るまで誘発された。 収縮の安定化の後、各化合物またはニフエジ
ピン（対照化合物として使われたもの）を、弛
緩の安定化を可能にするために少なくとも10分
間の間隔をおいて、累積投与した。 約１mg／mlの予備溶液を各化合物のエタノー
ル中への溶解により調製した。 これらの溶液から生理食塩水の添加により
10-10M〜10-6M希釈液を得た。 抑制濃度50（IC50）を退行（regression）分
析により測定した。 (2) 「生体内」試験 意識のある自然発症高血圧（SHR）のラツ
トの尾に対して、膨張ゴム腕当て血圧計とデジ
タル圧力計LE5000（スペイン、バルセロナの
Letica Instuments社製）を用いて、収縮血圧
を測定した。 測定を、生成物投与前、ならびに投与の30分
後、１時間後、２時間後、６時間後および24時
間後に実施した。 測定の間、予備加熱されたプラスチツクシリ
ンダー内に動物を固定した。 160mmHg以下の血圧のラツトは実験には入れ
なかつた。５匹の動物に対して各化合物のテス
トを行なつた。各化合物ならびにナイトレンジ
ピン（対照化合物として使用されたもの）を、
５％アラビアゴム中懸濁液の形で経口投与し
た。 表１は、塩化カリウム（80ｍＭ）によりラツ
トの大動脈中に誘発された収縮に対する本発明
化合物の試験管内活性を示す。 3.5×10-9MのIC50を有する化合物２は、エ
チル・メチル・ジエステル誘導体系の中で最も
活性であることがわかつた。 同じ試験において、7.5×10-9MのIC50を有
するニフエジピンは、化合物２より約２倍活性
が劣ることがわかつた。 フエニル基におけるパラ位に置換基を有する
比較化合物１、２および３は、ほとんどまたは
全く活性でないことがわかつた。 オルト・メトキシメトキシ基を有する化合物
１と化合物３は、かなり良好な活性を示した。 化合物２の誘導体の中で最も活性であること
がわかつたのは、非対称誘導体である。この特
徴は、１，４−ジヒドロピリジンから誘導され
たカルシウム抑制剤すべてに共通であり、対称
化合物は一般に非対称化合物より活性でない。
2.1×10-9MのIC50を有する化合物７は、化合
物２と同じくらいに活性であることがわかつ
た。 表２は、自然発症高血圧（SHR）ラツトの
血圧に対する本発明の化合物の生体内活性を示
す。 この試験において、化合物２（８mg／Kg、P.
OS.）は、ナイトレンジピン（８mg／KgP.OS.）
と同程度に活性であり、SHRラツトの血圧を
30％下げる。 試験管内ではかなり活性であつた化合物３
は、わずかな抗高血圧効果しか示さなかつた。
一方化合物１、５および７は、生体内でも活性
であることを示した。次に、本発明の化合物の
急性毒性試験について述べる。実施例２の化合
物２の経口投与法によるLD50値は、ハツカネ
ズミでは700mg／Kgであり、ラツトでは1500
mg／Kgであつた。その他の化合物１、３、４、
５、６および７のLD50値は、化合物２のLD50
値と同等以上の値であつた。
かつ高血圧症、狭心症およびその他の心臓血管障
害の治療に有効な新規化合物に関する。 本発明の化合物は、１，４−ジヒドロピリジン
類のカルシウム通路遮断剤に関係しており、心筋
および血管平滑筋に対して弛緩効果を示す。 カルシウム通路遮断剤は、心臓血管障害の治療
に有効であつて、様々な化学構造を有する化合物
の重要な系統群である。 ジヒドロピリジン類は、平滑筋の弛緩活性を有
する新しいタイプのカルシウム拮抗剤である。 この系統の最も代表的な化合物であるニフエジ
ピン（下記化学構造式(A)を有する）は、多くの国
で、抗高血圧剤および抗狭心剤としてすでに使わ
れている。またナイトレンジピン（下記化学構造
式(B)を有する）は現在研究中のものであつて有望
な抗高血圧剤である。 本発明は、抗狭心、抗高血圧および血管拡張特
性を有する新規１，４−ジヒドロピリジン類に関
する。 本発明の化合物は、下記一般式（）で示され
る： （式中、Ｒは、２−メトキシメトキシ、２，３−
メチレンジオキシまたは２，３−エチレンジオキ
シ基であり、 R1およびR2は、共にメチル基であるか、また
は互いに異なつて、直鎖状または分枝状のC1〜
C4アルキル基である。） 一般式（）において、R1およびR2が、共に
メチル基である場合対称構造が生じる。また、
R1およびR2が、互いに異なつて、直鎖状または
分枝状のC1〜C4アルキル基である場合、構造は
不整中心を有し、２つのジアステレオマーが存在
する。 一般式（）の化合物の中で、置換基Ｒが、
２，３−メチレンジオキシまたは２，３−エチレ
ンジオキシ基である化合物（特に化合物IQB−
837VおよびIQB−838Vとりわけ化合物IQB−
837V）は、「生体内」におけると同様「試験管
内」でも非常に活性であることがわかつた。 本発明はまた、上記式（）の化合物の製造方
法にも関する。この方法は、一般式（）： （式中、Ｒは、２−メトキシメトキシ、２，３−
メチレンジオキシまたは２，３−エチレンジオキ
シ基である。） で示される置換ベンズアルデヒドを、一般式 （式中、R1は、直鎖状または分枝状のC1〜C4ア
ルキル基である。） で示されるアセト酢酸エステルで処理し、ついで
得られた一般式 （式中、ＲおよびR1は、前記と同意義。） で示されるα−（アセチル）−β−（置換フエニル）
アクリル酸エステルを、一般式 （式中、R2は、直鎖状または分枝状のC1〜C4ア
ルキル基である。ただし、前記R1との関係にお
いて、R1とR2とが同一となるのは、R1、R2が共
にメチル基である場合のみであつて、それ以外の
場合は、R2は、R1とは異なる基である。） で示される３−アミノクロトン酸エステルにより
処理することから成る。 本発明はまた、一般式（）の化合物を有効成
分として含む治療薬組成物にも関する。この組成
物は、経口的に、直腸から、鼻から、舌下からあ
るいは注射により投薬しうる。これらの製薬組成
物は、場合によつては、薬理学上許容される塩の
形態の有効成分を、固体、半固体または液体の稀
釈剤または生体内で分解しうるカプセルのような
薬理学的に適合する賦形剤と組合わせて成る。 一般に有効成分は、組成物の0.1〜99重量％、
例えば注射用の組成物の場合は0.5〜10、経口投
与用の組成物の場合は10〜80％である。 経口的に用いる投与単位の形態の製薬組成物を
製造するために、有効成分を、固体の粉末賦形剤
例えばラクトース、サツカローゼ、ソルビトー
ル、スターチ例えばコーンスターチ、アミロペク
チン、寒天、セルロース誘導体、ポリビニルピロ
リドンまたはゼラチン等と混合してもよい。 また例えばステアリン酸マグネシウムまたはス
テアリン酸カルシウム、カーボワツクス、または
ポリエチレングリコールのその他のワツクスのよ
うな潤滑剤を添加することもある。 ついで混合物の圧縮によつて錠剤および糖衣錠
剤を製造する。 糖衣錠剤の場合、例えば、アラビアゴム、タル
クおよび／または二酸化チタンを含んでいてもよ
い糖の濃縮溶液を用いて、あるいは揮発性有機溶
媒中に溶解した皮膜形成剤を用いて、コアを被覆
する。 種々の有効成分を区別するために、これらの皮
覆剤に着色剤を添加してもよい。 軟かいゼラチンカプセルを製造するためには、
有効成分を例えばオリーブ油、ごま油または落花
生油のような油中に溶解してもよい。 硬いゼラチンカプセルは、有効成分の顆粒およ
び粉末固体賦形剤例えばラクトース、サツカロー
ゼ、スターチ、セルロース誘導体、ポリビニルピ
ロリドンまたはゼラチンを含んでいてもよい。ま
たステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸
のような潤滑剤を添加してもよい。 本発明の化合物はまた、適切な賦形剤を選んで
活性持続の形態になされてもよい。 種々の放出制御法が用いられる。すなわち微細
粒または粉末が被覆されたもの、有効成分ガマト
リツクスに被われているものあるいはほとんど溶
けない形態等。 経口投与の液体組成物は、エリキシル剤、シロ
ツプまたは懸濁液の形態であつてもよい。溶液は
例えば、約0.1〜10重量％の有効成分と糖とアル
コール、水、グリセロールおよびプロピレングリ
コールの混合物と、場合によつては香料と分散剤
としてのサツカリンおよび／またはカルボキシメ
チル・セルロースまたはペクチンを含んでいても
よい。 非経口投与の組成物の場合、本発明の化合物の
あるものは、例えば塩酸、燐酸、酒石酸またはそ
の他の無機酸または有機酸と塩を形成してもよ
く、これらの塩は約0.1〜0.5％の濃度の水溶液に
おいて製造されてもよい。場合によつては安定化
剤および／または緩衝剤も添加しうる。 その投与単位は例えばアンプルまたはバイアル
の形態であつてもよい。 投与量は様々であり、種々の要因に依る。特に
患者の個人的要求条件に依る。 経口的には、１日の好ましい投与量は、１日１
〜３回投与で10〜50mgである。 非経口投与の場合、好ましい投与量は１〜10mg
である。 下記の実施例で、本発明の化合物の製造方法を
記載する。 比較例 １ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′，4′，5′−トリメトキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸・メチル・エチル・エ
ステル（IQB−831−Ｖ）の製造 (a) エチル・α−アセチル−β−（３，４，５−
トリメトキシフエニル）・アクリレート ベンゼン100mlを入れたデイーン・スターク
（Dean−Stark）分離器に接続されたフラスコ
内に、トリメトキシベンズアルデヒド19.6ｇ
（0.11モル）とベンゼン７mlの溶液を導入し、
ついでアセト酢酸エチル13ｇ（0.1モル）を添
加した。 混合物を60〜70℃で完全に溶解するまで撹拌
し、ついでピペリジン0.4mlと酢酸1.2mlを添加
した。 混合物を水の分離がなくなるまで２〜３時間
還流した。冷却後、結晶11ｇを濾別した。 瀘液をエーテルで希釈し、ついで５％塩酸50
ml、５％重炭酸ナトリウム50mlおよび水50mlで
洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、ついで真空蒸発させた。追加
分13ｇが得られた。 これら両方の部分をエタノール中で再結晶さ
せた。収率：75％、融点：113.4℃。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′，4′，5′−トリメトキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・エチル・エス
テル エチル・α−アセチル−β−（３，４，５−
トリメトキシフエニル）・アクリレート８ｇを
穏かに加熱しながらイソプロパノール50ml中に
溶解し、ついでアミノクロトン酸メチル2.98ｇ
を添加した。 混合物を室温で48時間撹拌し、ついで得られ
た固体を濾別した。瀘液を真空蒸発させると、
油状半固体が生じ、これをメタノール中で再結
晶させた。収率：５ｇ（50％）、融点＝186℃。 比較例 ２ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′，4′−ジメトキシフエニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル
（IQB−834V）の製造 (a) エチル・α−アセチル−β−（３，４−ジメ
トキシフエニル）・アクリレート 無水ベンゼンを入れたデイーン・スターク分
離器に接続されたフラスコ内に、３，４−ジメ
トキシ・ベンズアルデヒド4.1ｇ（0.025モル）
および無水ベンゼン５ml中アセト酢酸エチル
3.25ｇ（0.025モル）を導入した。 混合物を完全に溶解するまで加熱し、ついで
ピペリジン0.1mlおよび氷酢酸0.3mlを添加し
た。 混合物を水の分離が無くなるまで還流した。 冷却後、混合物をベンゼンで希釈し、ついで
５％塩酸25ml、５％重炭酸ナトリウム25mlおよ
び水を用いて２度洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空下蒸発させると油状物を生じた。これを次
の工程で精製せずに使用した。収率：5.8ｇ
（85％）。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′，4′−ジメトキシフエニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル エチル・α−アセチル−β−（３，４−ジメ
トキシフエニル）・アクリレート4.8ｇをイソプ
ロパノール25ml中に溶解し、ついでアミノクロ
トン酸メチル２ｇを添加した。混合物を48時間
室温で撹拌し、ついで真空下溶媒を除去した。 油状生成物を得、これをエタノール中で再結
晶させた。収率：５ｇ（77％）、融点＝169℃。 比較例 ３ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′，5′−ジメトキシ−4′−ヒドロキシフエニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・
エチル・エステル（IQB−832V）の製造 (a) エチル・α−アセチル−β−（３，５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシフエニル）・アクリレ
ート 無水ベンゼンを入れたデイーン・スターク分
離器に接続されたフラスコ内に、３，５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシ・ベンズアルデヒド
9.1ｇ（0.05モル）、アセト酢酸エチル6.5ｇ
（0.05モル）およびベンゼン５mlを導入した。
混合物を完全に溶解するまで加熱し、ついでピ
ペリジン0.2mlおよび氷酢酸0.7mlを添加した。
溶液を２時間還流した。 冷却後、反応混合物から白色結晶が沈殿し
た。形成した沈殿物を濾取し、ついでエタノー
ル中で再結晶させた。収率：11ｇ（75％）。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′，5′−ジメトキシ−4′−ヒドロキシフエニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・
エチル・エステル エチル・α−アセチル−β−（３，５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシフエニル）・アクリレ
ート11ｇをイソプロパノール100ml中に溶解し、
ついでアミノクロトン酸メチル3.9ｇを添加し
た。混合物を48時間室温で撹拌した。 溶媒を真空下蒸発させ、ついで得られた油状
化合物をｎ−ヘキサン15mlで３度洗浄した。得
られた固体をイソプロパノール中で再結晶させ
た。収率：８ｇ（55％）、融点＝186℃。 比較例 ４ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−ジメトキシフエニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル
（IQB−835V）の製造 (a) エチル・α−アセチル−β−（２，３−ジメ
トキシフエニル）・アクリレート この化合物の製造方法は、オーガニツク・シ
ンセシス・コレクテイブ（Organic
Synthesis、Coll.）第巻、第408頁に記載さ
れている。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−ジメトキシフエニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル エチル・α−アセチル−β−（２，３−ジメ
トキシフエニル）・アクリレート14ｇをイソプ
ロパノール50ml中に溶解し、ついでアミノクロ
トン酸メチル5.8ｇを添加した。混合物を48時
間室温で撹拌し、ついで得られた固体を濾別し
た。 溶媒を真空除去した後、生成物のもう１つの
部分が得られた。 これら２つの部分をイソプロパノール中で再
結晶した。収率：11.5ｇ（61％）、融点＝175
℃。 比較例 ５ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′，5′−ジメトキシフエニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル
（IQB−833V）の製造 (a) エチル・α−アセチル−β−（３，５−ジメ
トキシフエニル）・アクリレート ベンゼンを入れたデイーン・スターク分離器
に接続されたフラスコ内に、３，５−ジメトキ
シ・ベンズアルデヒド4.1ｇと無水ベンゼン５
ml中アセト酢酸エチル3.25ｇを導入した。 混合物を溶解に至るまで穏かに加熱し、つい
でピペリジン0.1mlと氷酢酸0.3mlを添加した。 溶液を水の分離が無くなるまで２時間還流し
た。 冷却後、得られた沈殿物を濾別した。瀘液を
５％塩酸、５％重炭酸ナトリウムおよび水で２
度洗浄し、ついで溶媒を真空除去した。 油状半固体が生じ、これをエタノール中で再
結晶させた。総収率：3.8ｇ（55％）、融点＝73
〜75℃。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′，5′−ジメトキシフエニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル 熱いイソプロノール50ml中にエチル・α−ア
セチル−β−（３，５−ジメトキシフエニル）・
アクリレート3.5ｇを溶解し、ついでアミノク
ロトン酸メチル2.25ｇを添加した。混合物を48
時間40℃で加熱し、ついで溶媒を真空除去し
た。得られた油状化合物をｎ−ヘキサン中で沸
騰するまで加熱した。冷却により、固体沈殿物
が得られた。収率：４ｇ（85％）、融点＝122
℃。 実施例 １ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′−メトキシメトキシフエニル）−３，５−ピ
リジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル
（IQB−836V）の製造 (a) ２−メトキシメトキシ・ベンズアルデヒド サリチルアルデヒド36.6ｇ（0.3モル）とナ
トリウム7.3ｇを、無水トルエン72mlと無水エ
タノール18mlの混合物中に溶解した。 トルエン100mlを再び添加した、対応ナトリ
ウム塩の多量の黄色沈殿物を溶解し、混合物を
１時間撹拌した。 氷塩浴中で混合物を冷却した後、激しく撹拌
しながら、新たに蒸留されたモノクロロメチル
エーテル24.7ｇをゆつくりと添加した。 ついで混合物を24時間室温で撹拌した。反応
の進行の度合は、塩化ナトリウムの白色沈殿物
の形成により明らかであつた。 塩化ナトリウム濾別し、ついで瀘液を水酸化
ナトリウムの希薄液で数回洗浄して、サリチル
アルデヒドの残りを除去した。水での洗浄の
後、瀘液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を真空蒸発させると油状生成物が生じた。
これを次の工程でこれ以上精製せずに使用し
た。収率：23ｇ（46％）。 (b) エチル・α−アセチル−β−（２−メトキシ
フエニル）・アクリレート ベンゼンを入れたデイーン・スターク分離器
に接続されたフラスコ内に、２−メトキシメト
キシベンズアルデヒド23ｇ、アセト酢酸エチル
18ｇおよび無水ベンゼン10mlを導入した。完全
に溶解するまで加熱し、ついでピペリジン0.55
mlと氷酢酸1.6mlを添加した。ついで溶液を水
の分離が無くなるまで２時間還流した。 冷却後混合物をジエチルエーテルで希釈し、
５％塩酸100ml、重炭酸ナトリウム100mlおよび
水で洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ついで溶媒を真空除去すると、油状化合物が生
じた。これを２mmHg下の蒸留により精製した。 135〜145℃部分を次の工程で使用した。収
率：21ｇ（55％）。 (c) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′−メトキシメトキシフエニル）−３，５−ピ
リジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル エチル・α−アセチル−β−（２−メトキシ
メトキシフエニル）・アクリレート21ｇをイソ
プロパノール50ml中に溶解し、アミノクロトン
酸メチル8.6ｇを添加し、混合物を48時間室温
で撹拌した。 溶媒を真空蒸発させると、油状化合物が生じ
た。これをジイソプロピルエーテル中で結晶化
させた。次に生成物を酢酸エチル・シクロヘキ
サン（10：90）中で再結晶させた。収率：17ｇ
（60％）、融点＝129.6℃。 実施例 ２ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・エチル・エス
テル（IQV−837V）の製造 (a) ２，３−メチレンジオキシ・ベンズアルデヒ
ド ２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド69ｇ
（0.5モル）をジメチルホルムアミド825ml中に
溶解し、ついでフツ化カリウム144.9ｇを添加
した。 混合物を氷浴中で冷却し、ついで激しく撹拌
しながら、ゆつくりとジブロモメタン96ｇを添
加した。 次に混合物を110〜120℃で２時間加熱した。
冷却後、溶液をガラス濾過器で濾過し、残渣を
クロロホルム300mlで洗浄した。 溶媒を真空除去すると、油状生成物が生じ、
これを減圧下（５mmHg）蒸留した。 粘稠油54.5ｇ（73％）を得た（融点＝109℃、
５mmHg）。これをゆつくりと凝固させた。 (b) エチル・α−アセチル−β−（２，３−メチ
レンジオキシフエニル）・アクリレート 方法１： デイーン・スターク分離器に接続されたフラ
スコ内に、２，３−メチレンジオキシ・ベンズ
アルデヒド36ｇとベンゼン17ml中アセト酢酸エ
チル31.2ｇを導入した。 混合物を60〜70℃で加熱し、ついでピベリジ
ン0.96mlと氷酢酸3.84mlを添加した。得られた
溶液を水の分離が無くなるまで２時間還流し
た。 溶媒を真空除去すると、油状化合物が生じ
た。これを凝固させ、エタノール中で再結晶さ
せた。収率：55ｇ（85％）、融点：97〜100℃。 方法２： ２，３−メチレンジオキシ・ベンズアルデヒ
ド５ｇ、アセト酢酸エチル4.5ｇ、ピペリジン
0.13mlおよび氷酢酸0.39mlを、無水エタノール
50ml中に溶解した。 混合物を２時間還流し、ついで溶媒をほとん
ど乾燥状態になるまで蒸発させた。エタノール
50mlを再び添加し、ついで再び２時間還流し
た。溶媒を真空除去した。得られた油状生成物
を、４℃で放置させて凝固し、エタノール中で
再結晶させた。収率：7.3ｇ（83％）、融点＝97
〜100℃。 (c) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・エチル・エス
テル エチル・α−アセチル−β−（２，３−メチ
レンジオキシフエニル）・アクリレート56ｇを
熱いイソプロパノール250ml中に溶解し、つい
でアミノクロトン酸メチル24ｇを添加した。 混合物を48時間40℃で撹拌し、ついで溶媒を
真空除去した。 得られた固体をジイソプロピル・エーテルで
洗浄し、ついでエタノール中で２度再結晶させ
た。収率：55ｇ（72％）、融点＝166.5℃。 実施例 ３ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−エチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・エチル・エス
テル（IQB−838V）の製造 (a) ２，３−エチレンジオキシベンズアルデヒド ２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド5.52
ｇ（0.04モル）を、ジメチルホルムアミド75ml
中に溶解し、ついでフツ化カリウム11.6ｇを添
加した。 混合物を氷浴中で冷却し、ついで激しく撹拌
しながら、１，２−ジブロモエタン7.5ｇをゆ
つくりと添加した。 次に混合物を２時間110〜120℃で加熱した。
冷却後、溶液をガラス濾過器で濾過した。固体
残渣をクロロホルムで洗浄し、ついで瀘液を水
100mlで希釈し、ついでクロロホルムで抽出し
た。有機相を傾潟し、水酸化ナトリウムの希薄
液（IN）と水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ついで真空蒸発させた。得られた
油状生成物を、次の工程でそれ以上精製せずに
使用した。収率：4.5ｇ（70％）。 (b) エチル・α−アセチル−β−（２，３−エチ
レンジオキシフエニル）・アクリレート 無水ベンゼンを入れたデイーン・スターク分
離器に接続されたフラスコ内に、２，３−エチ
レンジオキシベンズアルデヒド4.5ｇ、アセト
酢酸エチル3.5ｇおよびベンゼン10mlを導入し
た。 混合物を完全に溶解するまで穏かに加熱し、
ついでピペリジン0.12mlと氷酢酸0.4mlを添加
した。溶液を２時間還流した。冷却後混合物を
ベンゼンで希釈し、ついで５％塩酸25ml、５％
重炭酸ナトリウムおよび水で３回洗浄した。有
機相を傾潟し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、ついで溶媒を真空蒸発させた。 得られた油状生成物をゆつくりと凝固させエ
タノール中で再結晶させた。収率：6.5ｇ（85
％）。 (c) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−エチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・エチル・エス
テル エチル・α−アセチル−β−（２，３−エチ
レンジオキシフエニル）・アクリレート6.5ｇを
熱いイソプロパノール50ml中に溶解し、ついで
アミノクロトン酸メチル2.7ｇを添加した。 混合物を48時間40℃で撹拌し、ついで溶媒を
真空除去すると、油状生成物が生じた。これを
エタノール中で再結晶させた。収率：6.8ｇ
（77％）、融点＝169℃。 実施例 ４ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・エステル
（IQB−841）の製造 (a) メチル・α−アセチル−β−（２，３−メチ
レンジオキシフエニル）・アクリレート デイーン・スターク分離器に接続されたフラ
スコ内に、２，３−メチレンジオキシ・ベンズ
アルデヒド28ｇと無水ベンゼン13ml中アセト酢
酸メチル21.6ｇを導入した。 混合物を溶解するまで加熱し、ついでピペリ
ジン0.74mlと氷酢酸2.24mlを添加した。得られ
た溶液を水の分離が無くなるまで２時間還流し
た。冷却後、混合物をベンゼンで希釈し、５％
塩酸20ml、５％重炭酸ナトリウムおよび水で洗
浄した。 有機相を傾潟し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空蒸発させると油状生成物が生じた。
これをそのまま次の工程で使用した。収率：25
ｇ（54％）。90％エタノール中での再結晶によ
り試料を精製すると、黄白色の固体が生じた。
融点：73〜74℃。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸ジメチル・エステルの
製造 メチル・α−アセチル−β−（２，３メチレ
ンジオキシフエニル）−アクリレート10ｇを熱
いイソプロパノール50ml中に溶解し、ついでア
ミノクロトン酸メチル4.3ｇを添加した。混合
物を48時間室温で撹拌した。固体沈殿物を濾別
し、濾液を真空蒸発させると、油状生成物が得
られた。これを熱いメタノール中で２度再結晶
させた。収率：６ｇ（43％）、融点＝202℃。 実施例 ５ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・イソブチル・
エステル（IQB−842）の製造 (a) イソブチル・α−アセチル−β−（２，３−
メチレンジオキシフエニル）・アクリレート 無水ベンゼンを入れたデイーン・スターク分
離器に接続されたフラスコ内に、２，３−メチ
レンジオキシベンズアルデヒド10ｇ、アセト酢
酸イソブチル10.5ｇおよびベンゼン５mlを導入
した。混合物を溶解するまで加熱し、ピペリジ
ン0.26mlと氷酢酸0.80mlを添加した。 得られた溶液を２時間還流し、ついで混合物
をベンゼンで希釈し、５％塩酸20ml、５％重炭
酸ナトリウムおよび水で３度洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、つ
いで溶媒を真空除去すると、油状生成物が生じ
る。これをｎ−ヘキサン中で再結晶させた。 生成物をイソプロパノール・ｎ−ヘキサン中
での再結晶により精製した。収率：13.3ｇ（69
％）、融点＝62〜64℃。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・イソブチル・
エステル イソブチル・α−アセチル−β−（２，３−
メチレンジオキシフエニル）・アクリレート10
ｇを熱いイソプロパノール50ml中に溶解し、つ
いでアミノクロトン酸メチル４ｇを添加した。
混合物を48時間室温で撹拌し、ついで溶媒を真
空除去した。 得られた油状生成物を、ｎ−ヘキサン中での
沸騰および冷却後に凝固させた。収率：10ｇ
（80％）、融点＝153℃。 実施例 ６ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸イソプロピル・メチ
ル・エステル（IQB−845）の製造 (a) メチル・α−アセチル−β−（２，３−メチ
レンジオシフエニル）・アクリレート この中間体は実施例９に記載された方法によ
り製造した。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸イソプロピル・メチ
ル・エステル メチル・α−アセチル−β−（２，３−メチ
レンジオキシ）・アクリレート５ｇを熱いイソ
プロパノール30ml中に溶解し、ついでアミノク
ロトン酸イソプロピル2.8ｇを添加した。 混合物を48時間室温で撹拌し、ついで溶媒を
真空除去すると、油状生成物が生じたが、これ
をｎ−ヘキサンの添加により凝固させた。 生成物をｎ−ヘキサン・イソプロパノール中
の再結晶により精製した。収率：３ｇ（40％）。 実施例 ７ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸イソプロピル・エチ
ル・エステル（IQB−847）の製造 (a) エチル・α−アセチル−β−（２，３−メチ
レンジオキシフエニル）・アクリレート この中間体は実施例７に記載された方法に従
つて製造した。 (b) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸イソプロピル・エチ
ル・エステル エチル・α−アセチル−β−（２，３−メチ
レンジオキシフエニル）・アクリレート５ｇを
熱いイソプロパノール50ml中に溶解し、ついで
アミノクロトン酸イソプロピル2.66ｇを添加し
た。混合物を48時間40℃で加熱し、ついで溶媒
を真空蒸発させると、固体を生じた。これをｎ
−ヘキサン中で再結晶させた。収率：4.5ｇ
（62％）、融点＝165℃。 本発明の化合物および比較化合物の各化合物を
カルシウム通路遮断特性を証明する薬理試験に付
した。 これらの試験は、従来の方法に従つて、「試験
管内」および「生体内」で実施された。 (1) 「試験管内」試験 塩化カリウムにより誘発されたラツトの大動
脈における収縮抑制効果 220〜250ｇのウイスターラツトを断頭し、つ
いでそれらの大動脈を除去し、下記の組成のク
レブス溶液が入つた34℃の20ml浴中に配置す
る。組成（ミリモル／）：NaCl：137；
KCl：2.7；MgCl2・6H2O：1.04；CaCl2・
2H2O：0.8；Na2HPO4・H2O：0.42；
NaHCO3：11.9；グルコース：５、O2（95％）
＋CO2（５％）により酸素付加されたもの
（FurchgottおよびBhadakrom，1956年）。 ２ｇの張力下で45分間の安定化状態の後、動
脈の最大収縮は、浴中に塩化カリウムを添加す
ることによつて、最終濃度80ミリモル／を得
るまで誘発された。 収縮の安定化の後、各化合物またはニフエジ
ピン（対照化合物として使われたもの）を、弛
緩の安定化を可能にするために少なくとも10分
間の間隔をおいて、累積投与した。 約１mg／mlの予備溶液を各化合物のエタノー
ル中への溶解により調製した。 これらの溶液から生理食塩水の添加により
10-10M〜10-6M希釈液を得た。 抑制濃度50（IC50）を退行（regression）分
析により測定した。 (2) 「生体内」試験 意識のある自然発症高血圧（SHR）のラツ
トの尾に対して、膨張ゴム腕当て血圧計とデジ
タル圧力計LE5000（スペイン、バルセロナの
Letica Instuments社製）を用いて、収縮血圧
を測定した。 測定を、生成物投与前、ならびに投与の30分
後、１時間後、２時間後、６時間後および24時
間後に実施した。 測定の間、予備加熱されたプラスチツクシリ
ンダー内に動物を固定した。 160mmHg以下の血圧のラツトは実験には入れ
なかつた。５匹の動物に対して各化合物のテス
トを行なつた。各化合物ならびにナイトレンジ
ピン（対照化合物として使用されたもの）を、
５％アラビアゴム中懸濁液の形で経口投与し
た。 表１は、塩化カリウム（80ｍＭ）によりラツ
トの大動脈中に誘発された収縮に対する本発明
化合物の試験管内活性を示す。 3.5×10-9MのIC50を有する化合物２は、エ
チル・メチル・ジエステル誘導体系の中で最も
活性であることがわかつた。 同じ試験において、7.5×10-9MのIC50を有
するニフエジピンは、化合物２より約２倍活性
が劣ることがわかつた。 フエニル基におけるパラ位に置換基を有する
比較化合物１、２および３は、ほとんどまたは
全く活性でないことがわかつた。 オルト・メトキシメトキシ基を有する化合物
１と化合物３は、かなり良好な活性を示した。 化合物２の誘導体の中で最も活性であること
がわかつたのは、非対称誘導体である。この特
徴は、１，４−ジヒドロピリジンから誘導され
たカルシウム抑制剤すべてに共通であり、対称
化合物は一般に非対称化合物より活性でない。
2.1×10-9MのIC50を有する化合物７は、化合
物２と同じくらいに活性であることがわかつ
た。 表２は、自然発症高血圧（SHR）ラツトの
血圧に対する本発明の化合物の生体内活性を示
す。 この試験において、化合物２（８mg／Kg、P.
OS.）は、ナイトレンジピン（８mg／KgP.OS.）
と同程度に活性であり、SHRラツトの血圧を
30％下げる。 試験管内ではかなり活性であつた化合物３
は、わずかな抗高血圧効果しか示さなかつた。
一方化合物１、５および７は、生体内でも活性
であることを示した。次に、本発明の化合物の
急性毒性試験について述べる。実施例２の化合
物２の経口投与法によるLD50値は、ハツカネ
ズミでは700mg／Kgであり、ラツトでは1500
mg／Kgであつた。その他の化合物１、３、４、
５、６および７のLD50値は、化合物２のLD50
値と同等以上の値であつた。
【表】
注：“比”は、比較化合物であることを示
す。
す。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは、２−メトキシメトキシ、２，３−
メチレンジオキシまたは２，３−エチレンジオキ
シ基であり、 R1およびR2は、共にメチル基であるか、また
は互いに異なつて、直鎖状または分枝状のC1〜
C4アルキル基である。） で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体およ
び薬理学上許容されるそれらの無機酸または有機
酸付加塩。 ２ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′−メトキシメトキシフエニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸メチル・エチル・エステルであ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５−
ピリジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−エチレンジオキシフエニル）−３，５−
ピリジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５−
ピリジンジカルボン酸メチル・イソブチル・エス
テルである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ６ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５−
ピリジンジカルボン酸メチル・イソプロピル・エ
ステルである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ７ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′，3′−メチレンジオキシフエニル）−３，５−
ピリジンジカルボン酸エチル・イソプロピル・エ
ステルである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ８ 一般式 （式中、Ｒは、２−メトキシメトキシ、２，３−
メチレンジオキシまたは２，３−エチレンジオキ
シ基である。） で示される置換ベンズアルデヒドを、一般式 （式中、R1は、直鎖状または分枝状のC1〜C4ア
ルキル基である。） で示されるアセト酢酸エステルで処理し、ついで
得られた一般式 （式中、ＲおよびR1は、前記と同意義。） で示されるα−（アセチル）−β−（置換フエニル）
アクリル酸エステルを、一般式 （式中、R2は、直鎖状または分枝状のC1〜C4ア
ルキル基である。ただし、前記R1との関係にお
いて、R1とR2とが同一となるのは、R1、R2が共
にメチル基である場合のみであつて、それ以外の
場合は、R2は、R1とは異なる基である。） で示される３−アミノクロトン酸エステルで処理
して、一般式 （式中、Ｒ、R1およびR2は、前記と同意義。） で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を
得、所望に応じてこれらを薬理学上許容される無
機酸または有機酸付加塩に導くことを特徴とす
る、１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方
法。 ９ 一般式 （式中、Ｒは、２−メトキシメトキシ、２，３−
メチレンジオキシまたは２，３−エチレンジオキ
シ基であり、 R1およびR2は、共にメチル基であるか、また
は互いに異なつて、直鎖状または分枝状のC1〜
C4アルキル基である。） で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体およ
び薬理学上許容されるそれらの無機酸または有機
酸付加塩を有効成分とする心臓血管障害の治療
薬。 １０ 薬理学上許容される賦形剤と組合わされて
なる、特許請求の範囲第９項記載の治療薬。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES531033 | 1984-03-27 | ||
| ES531033A ES531033A0 (es) | 1984-03-27 | 1984-03-27 | Un procedimiento para la preparacion de nuevas 1,4-dihidropirinas-4-(polioxialquilfenil)-sustituidas |
| ES536537 | 1984-10-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60248671A JPS60248671A (ja) | 1985-12-09 |
| JPH0544453B2 true JPH0544453B2 (ja) | 1993-07-06 |
Family
ID=8487103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60064964A Granted JPS60248671A (ja) | 1984-03-27 | 1985-03-27 | 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法およびこれらを有効成分とする心臓血管障害の治療薬 |
Country Status (7)
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| JP (1) | JPS60248671A (ja) |
| DD (1) | DD234669A5 (ja) |
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| IN (1) | IN163314B (ja) |
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| ZA (1) | ZA852025B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6056956A (ja) * | 1983-09-08 | 1985-04-02 | Shoichiro Ozaki | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 |
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- 1984-03-27 ES ES531033A patent/ES531033A0/es active Granted
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- 1985-03-26 ZM ZM13/85A patent/ZM1385A1/xx unknown
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| ES531033A0 (es) | 1985-09-01 |
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