JPH0544922B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は殺菌性組成物、より詳細には放射線殺
菌または長期貯蔵寿命期間中に分解しないヨウ素
組成物に関する。 （従来の技術） ヨウ素は広範な細菌およびウイルスに対する活
性を示す周知の殺菌薬であり、その投与に用いる
満足すべきビヒクルを見出すために多大な努力が
向けられてきた。しばしば用いられるヨウ素の担
体はヨウ素担体（iodophor）と呼ばれる。ヨウ
素担体は一般に高分子材料、たとえばヨウ素と複
合体を形成する界面活性剤およびポリビニルピロ
リドン（ポビドン）である。 場合により、ヨウ素担体−ヨウ素複合体は殺菌
清浄またはスクラピングに用いるスポンジまたは
ブラシに含浸される。しばしばこれらの器具は、
患者の調製に用いる他の品目、たとえばタオル、
手袋などをも含めた材料のキツト中に入れられ
る。この種のキツトはそれらの使用前のいずれか
の時点で、通常は製造時に、殺菌されなければな
らない。ガンマ線は有効な殺菌法であるが、照射
はヨウ化物イオンへの変換によつて有効ヨウ素の
量を有意に低下させ、結果的に抗菌活性を低下さ
せることが知られている。 ヨウ素を殺菌薬とし使用するに際し、他の問題
が生じる。一般的なヨウ素製品は、殺菌されてい
るか否かに関係なく、その貯蔵寿命中に連続的に
ヨウ素を失う。ヨウ素担体は一般に水性基材中で
用いられ、ヨウ素は水の存在下では周知の複雑な
一連の反応を行い、特にヨウ化物イオンおよび水
素イオンを生じる。水素イオンの生成によつて局
所用ヨウ素製剤のPHが利用者に対し皮膚の刺激お
よび不快感をもたらすのに十分なほど低下する可
能性がある。ヨウ素力価の損失は、組成物のヨウ
素含量がその貯蔵期間中に表示濃度未満にならな
いことを保証するという付加的な問題を生じる。 従つてヨウ素担体−ヨウ素複合体中のヨウ素濃
度を安定化する方法に多様な試みが向けられた。
米国特許第4271149号明細書（ウイニコフら）に
は、安定なヨウ素濃度をもつ殺菌性ヨウ素組成物
が示されている。この組成物は有機物質、ヨウ
素、ヨウ化物イオンおよびヨウ素酸塩イオンを含
有し、５〜７のPHに保たれ、この場合水素イオン
の存在下でヨウ化物とヨウ素酸塩が反応して貯蔵
中に失われるヨウ素を補給する。 米国特許第4113857号明細書（シエテイ）には、
あらかじめ調製されたヨウ素担体−ヨウ素複合体
を酸化剤、たとえばヨウ素酸塩イオンの添加によ
り安定化する方法、ならびにヨウ素担体、たとえ
ばポビドンをヨウ素酸塩イオンおよびヨウ化物イ
オンと反応させることにより複合体を製造する方
法が示されている。 ヨウ素−界面活性剤型の殺菌清浄用組成物が米
国特許第4597975号明細書（ウツドワードら）に
示されている。ウツドワードらの組成物において
は、低濃度のヨウ素が三ヨウ化物塩として、アミ
ン酸化物系界面活性剤との複合体形成により安定
化されている。三ヨウ化物塩は過剰のアミン酸化
物により可溶化された場合、きわめて低いヨウ素
蒸気圧および高い殺菌活性をもつ。 バンテイングらは米国特許第4427631号明細書
にポビドン−ヨウ素複合体を放射線殺菌する方法
を示している。放射線により誘発されるポビドン
のゲル化および放射線により誘発される有効ヨウ
素量の減少を防止するために、照射前にヨウ化物
イオンおよびヨウ素酸塩イオンが組成物に添加さ
れる。 上記の各方法により殺菌および貯蔵期間中のヨ
ウ素担体の安定性は改良されたが、特に長期貯蔵
寿命に際してはさらに改良する必要性が残されて
いる。本発明の目的はこの要望を満たすことであ
る。 （発明の構成） 本発明の殺菌性組成物にはヨウ素、ヨウ素担
体、および第二銅イオンが水溶液状で含有され
る。好ましくはヨウ素担体はポビドンである。き
わめて好ましくはヨウ素およびヨウ素担体は、組
成物中のヨウ素濃度が約0.09〜2.4重量％となる
量のポビドン−ヨウ素（以下PVP−Ｉ）であつ
てもよい（本明細書において％はすべて重量％で
示す）。ポビドンの代わりに、またはこれと組合
わせて、他のヨウ素担体、たとえば通常の界面活
性剤、好ましくはノニオン界面活性剤を用いるこ
ともできる。きわめて好ましい組成物において
は、PVP−Ｉは米国薬局方に規定された材料で
あり、以下これをPVP−Ｉ（USP）と呼ぶ。 ヨウ素の分解の結果組成物中に存在するヨウ化
物イオンおよび水素イオンは、それが放射線殺菌
により起こる分解、経時的に起こる分解その他い
かなる理由により生じたものであつても、ヨウ化
物イオンが第二銅イオンにより酸化されてヨウ素
となる循環反応系により除去され、これにより実
質的に安定なヨウ素濃度が維持される。第二銅イ
オンの還元により生成した第一銅イオンは組成物
中の痕跡量の空気によつて、水素を消費するPH依
存性反応において自然に再酸化されて第二銅イオ
ンに戻り、これによりPH制御がなされる。 第一銅イオンから第二銅イオンへの再酸化はPH
依存性であり、低いPHでより速やかに進行するの
で、これは水素イオンが消費されるのに伴つて低
速になる。従つて好ましい組成物はより速やかに
第二銅イオンを再生するために、酸化剤を含有す
る。好ましい酸化剤は亜硝酸アルカリ金属塩であ
る。 上記組成物は殺菌性組成物および化粧用組成物
において慣用される他の成分、たとえば緩衝剤、
増粘剤、皮膚軟化剤、気泡安定剤、香料、色素な
どを含有してもよい。 従つて本発明は、第二銅イオンがヨウ化物イオ
ンと反応して、第二銅イオンを消費することなく
ヨウ化物および水素イオンをそれぞれヨウ素およ
び水に変換する循環系を開始する殺菌性ヨウ素含
有組成物を提供する。PHおよびヨウ素濃度双方の
制御が触媒量の第二銅イオンにより達成される。 本発明は多数の異なる形の様式により満たされ
るが、ここには本発明の好ましい形態を詳載す
る。この記載は本発明の原理の一例であつて、本
発明をここに記載した形態に限定するためのもの
ではないことを理解すべきである。本発明の範囲
は特許請求の範囲の記載およびそれらの均等物に
より定められるであろう。 本発明はヨウ素濃度およびPHが放射線殺菌およ
び後続の長期貯蔵寿命期間中、安定に維持される
殺菌性ヨウ素組成物を目的とする。本発明のヨウ
素組成物は適切なヨウ素担体いずれを用いても調
製しうるが、本発明を好ましいヨウ素担体、ポビ
ドンについて記述する。 PVP−Ｉは各種の商業的な殺菌性製剤、たと
えばPVP−Ｉ局所用エアゾール液剤、PVP−Ｉ
軟こう、PVP−Ｉ清浄用液剤、およびPVP−Ｉ
局所用液剤、PVP−Ｉ（USP）は9.0％以上、12.0
％以下の有効ヨウ素を含有する。この物質は若干
のヨウ化物イオン−6.6％以下と記載される−を
含有する。 本発明の組成物は約0.09〜2.4％のヨウ素を含
有しうる。この量のヨウ素は好ましくは約１〜20
％PVP−Ｉ（USP）として組成物に導入される。
好ましくは約６〜12％、きわめて好ましくは約７
〜10％のPVP−Ｉ（USP）を使用しうる。本発明
の組成物においてPVP−Ｉはいずれかの適切な
溶剤に溶解しうる。アルコール類、たとえばエタ
ノールを用いるか、またはアルコール類を水とい
かなる割合においても混合することができる。好
ましくは、脱イオン法などの方法により精製され
た計算量の水を使用しうる。 後記のように、本発明の組成物は水素イオンを
消費する循環系の一部として第二銅イオンを含有
し、放射線殺菌および長期保存寿命に際しての実
質的なPH低下をいずれも防止する。所望により緩
衝剤の添加によりPHの制御を高めて、組成物のPH
の約５〜７、好ましくは約５〜６、きわめて好ま
しくは約５に維持することができる。適切な緩衝
剤は炭酸水素ナトリウム、酢酸アンモニウム、二
塩基性リン酸ナトリウム、およびきわめて好まし
くはクエン酸ナトリウムである。 第二銅塩はPVP−Ｉの水溶液に添加すること
ができる。いずれかの可溶性第二銅塩、たとえば
塩化物を使用しうるが、好ましい塩類は硫酸塩で
ある。第二銅塩の濃度は決定的でない。第二銅イ
オンは第一銅の状態から溶液状で放置した際に容
易に再生されるので、ごく低濃度、たとえば銅と
して約0.001〜0.1％、好ましくは約0.01〜0.05％
の第二銅イオンを使用すればよい。 本発明によれば、第二銅イオンは反応式１に従
つてヨウ化物イオンを酸化してヨウ素となす。 2Cu⁺⁺＋4I^-→2CuI＋I₂ ……１ 従つて、PVP−Ｉ中に存在するヨウ化物イオ
ン、放射線殺菌中に発生したヨウ化物イオン、お
よびヨウ素と水の反応により経時的に生じるヨウ
化物イオンが反応式１に従つてヨウ素に変換され
るであろう。 大部分の第一銅塩は容易に酸化されて第二銅塩
となる傾向を示すことは周知である。本発明者ら
は、反応式１で生成したヨウ化第一銅が組成物中
の痕跡量の空気その他の酸化剤により酸化されて
第二銅イオンに戻ることを見出した。この反応は
反応式２により示される。 4u⁺＋O₂４Ｈ^＋――→4Cu⁺⁺＋2H₂O ……２ 反応式１および２を合わせると、反応式３に示
されるようにヨウ化物からヨウ素への変換に際し
て第二銅イオンが消費されない循環系を構成する
ことは容易に認められる。 第二銅イオンは本発明の組成物中にごく少量存
在し、第二銅イオンの正味の消費はないが、これ
は反応に組込まれるので、真の触媒ではない。 反応式２の反応はPH依存性であることが認めら
れ、低いPHではきわめて速やかである。本発明組
成物の好ましい弱酸性PHでは−前記のように緩衝
剤の選択により定められる−反応式３の循環反応
は速度が低下する。低下はするが、反応式３の反
応は貯蔵寿命期間中に安定なヨウ素濃度を維持す
るのに十分である。速やかな安定化のためには、
本発明の好ましい組成物は循環系３の反応を促進
するための酸化剤を含む。 ヨウ化第一銅から第二銅への再変換を促進する
ために、通常の水溶性酸化剤をいずれも本発明の
組成物中に含有しうる。適切な酸化剤の例はヨウ
素酸塩、塩素酸塩、ニトリツト、ニトレートおよ
びスルフイツトである。好ましい酸化剤はニトリ
ツトイオン、好ましくは亜硝酸アルカリ金属塩と
して組成物に添加される。ニトリツトイオンはヨ
ウ化第一銅を式４の反応に従つて酸化する。 Cu⁺NO^- ₂２Ｈ^＋――→Cu⁺⁺＋NO↑＋H₂O ……４ 適切なニトリツトイオン濃度範囲は約0.003〜
0.1％である。 ポピドン以外のヨウ素担体も本発明の組成物中
にヨウ素担体として用いられ、またはポピドンと
他のヨウ素担体の混合物を用いることもできる。
ヨウ素担体はカチオン、アニオン、両性、または
好ましくはノニオン型の通常の界面活性剤のいず
れであつてもよい。この種の界面活性剤の例は以
下のものであるが、これらに限定されない。アイ
ゲパル（Igepal、登録商標）アルキルフエノキシ
ポリ（エチレンオキシ）アルコール、GAFケミ
カルズ社、ニユージヤージー州ウエインから入
手、プルロニツク（Pluronic、登録商標）ポリア
ルキレンオキシグリコール、BASFワイアンドツ
テ社、ニユージヤージー州パーシパニーから入
手、バルロツクス（Barlox、登録商標）アミン
酸化物、ロンザ社、ニユージヤージー州フエア・
ローンから入手、およびネオドール（Neodol、
登録商標）エトキシル化第一アルコール、シエ
ル・ケミカル社、テキサス、ヒユーストンから入
手。添加される界面活性剤の量は決定的ではな
く、約１〜25％のいずれであつてもよい。界面活
性剤濃度の好ましい範囲は１〜10％である。きわ
めて好ましくは、約1.8〜4.0％の界面活性剤が本
発明の組成物に含有される。 薬剤配合剤に通常添加される他の成分を含有さ
せることができる。たとえば増粘剤、気泡安定
剤、たとえばガフアミド（ココジエタノールアミ
ド、GAF社、ニユージヤージー州ウエイン）お
よび皮膚軟化剤を添加しうる。適切な皮膚軟化剤
は、たとえば鉱油、アーラモールーＥ（Arlamol
−Ｅ）ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテ
ル（ICアメリカンズ、デラウエア州ウイルミン
トン）、サウラン（Soulan）−ポリエチレングリ
コールラノリン（アメリコル、ニユージヤージー
州エジソン）またはアセチユラン（Acetulan）−
セチルアセテート（および）アセチル化ラノリン
アルコール（アメリコル、ニユージヤージー州エ
ジソン）である。組成物に好ましい香気および色
を与えるために芳香性化合物および色素を添加し
てもよい。好みに応じて選ばれる各種の適切な芳
香性化合物がインターナシヨナル・フレーバー
ズ・アンド・フラグランシズ社、ニユージヤージ
ー州ユニオン・ビーチから入手される。同様に好
みに応じて選ばれる各種色素がトリコン・カラー
ズ社、ニユージヤージー州エルムウツド・パーク
から入手される。 本発明の組成物は通常の部品、たとえばスポン
ジ、ブラシおよびネイルピツクを含む手術用スク
ラブパツケージ中に含まれていてもよい。好まし
くはフオームスポンジおよびポリエチレンブラシ
が単一アセンプリーに組合わせられている。 組成物およびパツケージを2.5Mradの放射線で
照射することにより殺菌した結果生じる有効ヨウ
素の変化−例〜による−およびPHの変化を分
析した。代表的組成物を第表に列記し、照射前
および後の有効ヨウ素およびPHをそれぞれ第お
よび表に示す。

【表】

【表】

【表】 第表から、第二銅イオンおよび亜硝酸塩イオ
ンを欠如する組成物（１，２，３，および８）が
照射によつて、素材において25.7％、パツケージ
品において32.1％の有効ヨウ素の平均減少を示す
ことが認められる。これは、両イオンを含有し、
素材において11.4％、パツケージ品において17.0
％の有効ヨウ素の平均減少を示した本発明の組成
物４〜７および９と対比される。 同様に第表は、第二銅イオンおよび亜硝酸塩
イオンを欠如する組成物が照射によつて、素材に
おいて12.3％、パツケージ品において8.4％の平
均PH低下をじることを示す。これに対し本発明の
組成物４〜７および９は照射によつて、素材にお
いて2.7％、パツケージ品において3.0％の平均PH
低下を示した。 本発明をさらに説明するために以下の例を提示
するが、そこに示す詳細の限定とみなすべきはな
い。 例 １ 本発明の好ましい組成物 PVP−１ 10.00％ プルロニツクＬ−35 3.00％ ネオドール25−3A 3.00％ クエン酸ナトリウム 1.00％ 硫酸銅−５水化物 0.05％ 亜硝酸ナトリウム 0.10％ 精製水 82.85％ 例 ２ 例１の組成物の調製およびそのパツケージへの
装入 撹拌装置を備えた適切な大きさの容器に精製水
82.85ｇ、PVP−110.00ｇ、およびプルロニツク
Ｌ−353.00ｇを入れた。十分に混合したのち、ネ
オドール25−3A3.00ｇを添加混合した。クエン
酸ナトリウム1.00ｇを添加し、十分に混合した。
硫酸銅−５水化物0.05ｇを添加し、十分に混合し
た。亜硝酸ナトリウム0.10ｇを添加し、混合物を
完全な均質性を保証すべく十分に混合した。必要
な場合には混合物を6N・HClまたは50％HaOH
の添加によりPH6.0に調整した。次いでこの溶液
33mlを自動的にフオームスポンジ／ポリエチレン
ブラシアセンプリーに注入し、ネイルピツクと共
に単一の手術用使い捨てスクラブユニツトに包装
した。 例 ３ 包装済み手術用スクラブユニツトの有効ヨウ素
分析法 例２のスクラブユニツトを秤量し、開封し、内
容物（ブラシ／スポンジアセンブリーおよびヨウ
素担体溶液）を、蒸留水によりパツケージをすす
ぐことにより1000mlのピーカーに定量的に移し
た、ブラシ／スポンジアセンブリーを完全に浸漬
するのに十分であるが、全溶液が約300mlを越え
ない量の水を添加した。ピーカー内容物をサージ
ング用具（Surging instrument）でサージし、
次いで溶液が透明になる時点まで、チオ硫酸ナト
リウムで滴定した。溶液を再度サージし、10分間
放置し、再度チオ硫酸ナトリウムで終末点まで滴
定した。滴定に用いたチオ硫酸ナトリウムの全容
量を調べ、ブラシ／スポンジアセンブリーを注意
深くビーカーから取出し、水道水ですすいだ。パ
ケージ内容物をパツケージと共にオーブン内で乾
燥させ、秤量した。初期重量とこの最終重量の差
がヨウ素担体溶液の重量である。有効ヨウ素は次
式に従つて計算された。 有効ヨウ素（％）＝（チオ硫酸ナトリウムの容量）×（
チオ硫酸ナトリウムの規定度）×（12.69）／ヨウ素担
体溶液の重量 以上のように本発明は循環機構によりヨウ素濃
度およびPHの双方を制御する作用を有する第二銅
イオンを含有するヨードフオア組成物を提供す
る。第二銅イオンの連続的再生が起こる循環様式
のため、ごく少量の制御用添加物を必要とするに
すぎない。安定なヨウ素濃度およびPHの結果とし
て、局所投与に好適なヨウ素組成物が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ９〜12重量％のヨウ素を含有するポビドン−
   ヨウ素約１〜20重量％、第二銅イオン源約0.001
   〜0.1重量％、および酸化剤約0.001〜0.1重量％の
   水溶液からなり、該第二銅イオンは組成物中のヨ
   ウ化物イオンをヨウ素に酸化することができ、該
   酸化剤は第一銅イオンを第二銅イオンに酸化する
   ことができ、これにより組成物のPHおよびヨウ素
   濃度が実質的に不変に維持される、殺菌性ヨード
   フオア組成物。 ２ 第二銅イオン源が硫酸第二銅である、請求項
   １に記載の組成物。 ３ 酸化剤が亜硝酸、亜硫酸、硝酸および塩素酸
   のアルカリ金属塩よりなる群から選ばれる、請求
   項１に記載の組成物。 ４ さらに、界面活性剤、増粘剤、皮膚軟化剤、
   気泡安定剤、芳香性化合物、および色素よりなる
   群から選ばれる成分を含む、請求項１に記載の組
   成物。 ５ ヨウ素約0.09〜2.4重量％、ヨウ素担体約１
   〜20重量％、および第二銅イオン源の溶液からな
   り、該第二銅イオンは組成物中のヨウ化物イオン
   をヨウ素に酸化することができ、これにより組成
   物のPHおよびヨウ素濃度が実質的に不変に維持さ
   れる、殺菌性ヨードフオア組成物。 ６ ポビドン−ヨウ素約６〜12重量％、ノニオン
   界面活性剤約１〜10重量％、溶液のPHを５〜6.5
   に維持すべく調整された緩衝剤、第二銅イオン源
   約0.01〜0.1重量％、およびニトリツトイオン源
   約0.01〜0.1重量％の水溶液からなり、該第二銅
   イオンは組成物中のヨウ化物イオンをヨウ素に酸
   化することができ、該ニトリツトイオンは第一銅
   イオンを第二銅イオンに酸化することができ、こ
   れにより組成物のPHをおよびヨウ素濃度が実質的
   に不変に維持される、殺菌性ヨードフオア組成
   物。 ７ 第二銅イオン源が硫酸第二銅である、請求項
   ６に記載の組成物。 ８ ニトリツトイオン源が亜硝酸アルカリ金属塩
   である、請求項６に記載の組成物。 ９ スポンジおよびブラシからなり、スポンジお
   よびブラシが殺菌効果を示す量の請求項６に記載
   の組成物を含有する、手術用スクラブパツケー
   ジ。 １０ スポンジおよびブラシがアセンブリーとし
   て組合わせられている、請求項９に記載のパツケ
   ージ。