JPH0546348B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は新規オキサジアゾリルアルキルプリン
誘導体及びこの医薬上許容可能な塩、その製造方
法並びにこれを含有する医薬組成物に係る。 本発明の新規化合物は、呼吸器疾患の治療に特
に有用な鎮咳剤である。 本発明の一態様によると、一般式 ［式中、ＡはC_1-4アルキレン、及びR¹はC_1-6ア
ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲノアルキ
ル、カルボキシアルキル、C_5-6シクロアルキル又
は一般式−（CH₂）_o−NR²R³のアミノアルキル
（ここでｎは１〜３の整数、R²及びR³は夫々水素
又はC_1-4アルキル、又は隣接する窒素原子と共に
場合によつてヘテロ原子として更に窒素原子又は
酵素原子を含み得る５又は６員環含窒素複素環を
形成する）、又はR¹はフエニル、ヒドロキシフエ
ニル、カルボキシフエニル、ベンジル又はジメト
キシベンジルである］の新規オキサジアゾリルア
ルキルプリン誘導体及びその医薬上許容可能な塩
が提供される。 「アルキル」なる用語は線状及び枝分かれ鎖基
の両方を包含する。ベンジル基は好ましくは３，
４−ジメトキシベンジルであり得る。 一般式の化合物の塩は、無機酸（例えば塩
酸、硫酸、リン酸）又は有機酸、例えばカルボン
酸又はスルホン酸（例えば酢酸、酒石酸、マレイ
ン酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香
酸、ヒドロキシベンゾイル安息香酸、ニコチン
酸、メタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸
等）と共に形成される塩であり得る。該塩は酸付
加塩である。一般式の化合物は塩基（例えばナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
等のようなアルカリ及びアルカリ土類金属塩基）
と共に塩を形成してもよい。塩は錯塩（例えばエ
チレンジアミンと共に形成される塩）でもよい。 従来、呼吸器疾患の治療には天然に存在する有
機物質及びその誘導体が鎮咳剤として使用されて
いる。この目的で特にモルヒネ型の化合物が使用
されており、これを代表する最もよく知られてい
る鎮咳剤はコデインである。該化合物は中枢神経
系に非特異的に作用し、いくつかの望ましくない
副作用を有する。コデインの特に危険な副作用は
呼吸遮断活性である。最近10年間では、治療量で
副作用を全く又は殆ど生じない鎮咳剤を調整する
努力が払われている。 上記新型の鎮咳剤としては、１，２，４−オキ
サジアゾール環を含むいくつかの有機化合物を挙
げることができる（例えばOXOLAMIN及び
PRENOXDIAZIN）。 最近、１，２，４−オキサジアゾール環を含む
鎮咳剤の群の内には、１，２，４−オキサジアゾ
ール環がアルキル鎖を介してプリン構造テオフイ
リンの７位の窒素原子に結合してじる新規化合物
群が増えてきている。鎮咳効果に加えて、該化合
物群は顕著な呼吸改善及び気管支鎮静効果を示
し、有利な毒性を有している（ハンガリー特許第
186607号）。 本発明の目的は、従来知られている化合物より
も強力な治療薬としての有用性を有する１，２，
４−オキサジアゾール環により置換された新規プ
リン誘導体を提供することである。 上記目的は、一般式の新規１，２，４−オキ
サジアゾール誘導体を提供することにより達せら
れる。驚くべきことに、一般式の該新規化合物
は著しく強力な鎮咳効果を示すことが認められ
た。 化学構造と治療活性との関係を研究した結果、
発明者らは一般式の化合物のプリン環は１位を
メチル基により置換された同様の誘導体よりも高
い程度まで１，２，４−オキサジアゾール部分の
鎮咳効果を増強するという予期せぬ結論に到達し
た。 一般式の化合物はプリン環の１位の窒素原子
上にメル基が存在しないという点のみがハンガリ
ー特許第186607号に開示されたテオフイリン−オ
キサジアゾールと異なり、従来の化合物はこのよ
うなメチル基が存在していた。 テオフイリンの生物学的活性はテオブロミンの
生物学的活性よりも高いので、新規効果は非常に
驚くべきものである。 １，２，４−オキサジアゾール環は、一般式
の化合物で実施した比較試験により示されるよう
に、著しく高い鎮咳活性で基本的な役割を果た
す。 一般式 の化合物は一般式のの化合物と同一のプリン環
を含んでいるが、閉じた１，２，４−オキサジア
ゾール環を含んでいない。一般式の該化合物は
実質的に鎮咳効果を示さない。 一般式の化合物の鎮咳効果は非常に強力であ
り、上記オキサジアゾール型の鎮咳剤よりも高い
効果を示すのみならず、コデインの鎮咳効果をも
数倍上回る。 一般式の化合物のその他の治療薬としての利
点は有利な毒性にある。 更に注目すべき事実として、ラツト及びウサギ
に実施した試験によると、モルヒネ型の鎮咳剤と
異なり、一般式の化合物は呼吸遮断効果を生じ
ず、その上有利な気管−肺活性を示す。 上記事実は、15％クエン酸噴霧によりもたらさ
れる咳の緩和における３，７−ジヒドロ−３−メ
チル−７−／（５−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）−メチル／−1H−プリン
−２，６−ジオン（一般式の化合物の最も簡単
な代表例）、２種の既知の１，２，４−オキサジ
アゾール型鎮咳剤即ちコデイン及びデキストロメ
トルフアン（モルヒネ型参考化合物）のID₅₀mg／
Kg値を示す第表により立証される。試験化合物
は、鎮咳活性の決定より１時間前に経口投射し
た。試験動物としてはモルモツトを使用した。方
法はArzneimittel Forschung 1966、617−621
を参考にし、試験化合物番号５は２−（３−メチ
ルキサンチン−７−イル）−アセトアミドオキシ
ム（一般式の出発物質）を使用した。 第表から明らかなように、化合物番号１の鎮
咳効果の絶対強度は参考化合物番号２〜４及び６
に比較して著しく高い。キサンチニルアミドオキ
シム誘導体５の効果は実質的に僅少である。

【表】 化合物番号１の経口鎮咳効果は、第／Ａ表の
データに示すように非常に長時間継続した。 第／Ａ表 15％クエン酸の噴霧によりモルモツトに誘導され
た咳に対する３，７−ジヒドロ−３−メチル−７
−／（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）−メチル／−1H−プリン−２，６
−ジオンの経口投与による鎮咳効果前処理時間(h) ID₅₀mg／Kg 0.5 7.5 1.0 8.5 2.0 14.4 4.0 13.8 8.0 32.6 第／Ｂ表は、第表の化合物番号１の急性毒
性及び参考化合物番号２及び４の急性毒性を示し
ている。試験動物はラツトを使用し、腹腔内投与
した。 第／Ｂ表 試験化合物番号 ラツトに対する毒性（第表参照） 腹腔内LD₅₀mg／Kg １ 700.0 ２（参考） 529.7 ４（参考） 72.4 化合物番号１は経口投与のみならず静脈内投与
でも著しく強力な鎮咳効果を示す。該化合物は投
与量に依存して（静脈内投与量0.5〜8.0mg／Kg）、
ネムブタールにより麻酔したウサギの気管分岐部
の機械的刺激によりもたらされた咳を減少させ
る。静脈内投与２分後、Lichifield−Wilcoxonに
従つて換算したED₅₀値は2.24（1.85〜2.72）mg／Kg
である。参考化合物番号４及び６は同一又は多少
低い鎮咳効果を有する。腹腔内投与による毒性デ
ータを考慮すると、化合物番号１の治療指数は参
考化合物番号４及び６の10倍有利である。一般式
の他の化合物も表の化合物番号１に比較して
同様の強力な鎮咳効果を示す。 本発明の別の態様によると、一般式の化合物
及びその医薬上許容可能な塩の製造方法が提供さ
れ、該方法は、 ａ／一般式 （式中、Ａは上記と同義である）のアミドオキ
シムを一般式 R⁴−CO₂H （） （式中、R⁴はR¹と同義、又はR¹基の形成に好
適な基である）のカルボン酸又はその反応性誘
導体と反応させ、所望によりR⁴基をR¹基に返
還させるかあるいは、 ｂ／一般式（式中、Ａは上記と同義）のアミド
オキシムを一般式（式中、R⁴は上記と同義）
のカルボン酸又はその反応性誘導体と反応さ
せ、こうして得られた一般式 （式中、Ａ及びR⁴は上記と同義である）の化
合物を、単離後又は単離せずに脱水により環化
し、所望によりR⁴基をR¹基に変換させるかあ
るいは、 ｃ／塩基性触媒の存在下で一般式 （式中、Ａ及びR⁴は上記と同義であり、Ｘは
ハロゲン又はスルホン酸エステル基である）の
オキサジアゾール誘導体を式 の３−メチルキサンチン又はそのナトリウムも
しくはカリウム塩と反応させ、所望によりR⁴
基をR¹基に変換させるかあるいは、 ｄ／一般式 （式中、Ａは−（CH₂）₂−であり、R¹は上記と
同義である）の化合物を調製するために、塩基
性触媒の存在下で一般式 （式中、R⁴は上記と同義である）のオレフイン
を一般式の３−メチルキサンチンと反応させ、
所望によりR⁴基をR¹基に変換させ、 所望によりこうして得られた一般式の化合物
をその医薬上許容可能な塩に変換させることから
成る。 方法ａ／によると好ましくは、極性又は非極性
有機溶媒及び／又は希釈剤中の塩基（好ましくは
アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩
又はアルコラート、特にナトリウムメチラート又
はナトリウムエチラート）の存在下に好ましくは
溶媒及び／又は希釈剤の沸点に加熱しながら、一
般式のアミドオキシムを一般式 R⁴CO₂R⁵ （） （式中、R⁴は上記と同義であり、R⁵はアルキル、
好ましくはメチル又はエチルである）と反応させ
ることにより実施され得る。溶媒及び／又は希釈
剤としては好ましくは、C_1-4アルコール、Ｎアル
キル−酸アミド（例えばジメチルホルムアミド）、
芳香族炭化水素（例えばベンゼン、クロロベンゼ
ン、好ましくはトルエン又はキシレン）が使用で
きる。非極性溶媒を使用する場合、形成される水
及びアルコールは有利には共沸蒸留により除去さ
れ得る。 方法ａ／の別の実施態様によると、有機溶媒の
存在下で一般式のアミドオキシムを一般式 R⁴−−−−CO₂H （） の酸及び／又はその無水物と共に加熱する。有機
溶媒としては芳香族炭化水素が好ましく使用でき
る。特に好ましくは、溶媒として酸及び／又は酸
無水物を使用し、該化合物がアシル化及び環化剤
としてと同時に反応溶媒としても作用するように
実施してもよい。アシル化及び環化は50〜150℃、
特に90〜110℃で実施され得る。 方法ａ／の反応時間は、使用される反応剤及び
溶媒並びに反応温度に応じて30分〜24時間であ
る。 方法ｂ／によると、アシル化は好ましくは有機
溶媒及び／又は希釈剤（例えばアセトン、ピリジ
ン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、又はアシ
ル化剤として無水物を使用する場合には過剰の酸
無水物、好ましくはジクロロメタン、クロロホル
ム等）の存在下に、一般式（R⁴CO）₂0の無水物又
は一般式R⁴COX（R⁴は上記と同義であり、Ｘは
ハロゲンである）の酸ハロゲン化物、好ましくは
酸塩化物を使用することにより実施され得る。酸
ハロゲン化物を使用する場合、アシル化は有利に
は酸結合剤の存在下に実施される。無機酸結合剤
（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸
カルシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土
類金属炭化酸塩、あるいは炭酸水素ナトリウムの
ような炭酸水素塩）を使用すると好適である、有
機酸結合剤（例えばピリジン又はトリエチルアミ
ンのような第三アミン）を使用してもよい。R⁴
が塩基性の基であるアシル化剤を使用する場合、
一般式 の化合物は酸結合剤として機能し得る。 本発明ｂ／によると、オキサジアゾール環は溶
媒及び／又は希釈剤としての極性有機溶媒及び／
又は水中で、あるいは非極性溶媒及び／又は希釈
剤中で、あるいは溶媒の不存在下に熱分解により
形成される。 一般式の化合物の環化は好ましくは６〜８の
PH値で実施される。該PHは有利には無機又は有機
塩基（好ましくは炭酸ナトリウム又はトリエチル
アミン）により調製される。Britton−Robinson
緩衝液を使用すると特に好適である。一般式の
水溶性化合物の環化は好ましくはPH７の水中で実
施され得る。 方法ｃ／によると、無機塩基（例えばアルカリ
水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムもしくは
水酸化カリウム、又はアルカリ炭酸塩、例えば炭
酸ナトリウム又はカリウム）又は有機塩基（例え
ばピリジン、トリエチルアミン又はピペリジン）
の存在下で、一般式 （式中、Ａは上記と同義であり、Ｘはハロゲン又
はスルホン酸エステル基である）の化合物を、有
機溶楳及び／又は希釈剤（好ましくはジメチルホ
ルムアミド又はアルコール、好ましくはｎ−ブタ
ノール）中の式 の３−メチルキンサンチンと反応させる。一般式
の化合物を一般式の３−メチルキサンチンの
ナトリウム又はカリウム塩と反応させてもよい。
上記反応は好ましくは加熱下に溶液又は懸濁液中
で実施され得る。こうして得られた一般式ａ の化合物は、所望によりR⁴基をR¹基に変換させ
てもよい。 方法ｄ／によると、好ましくは有機溶媒及び／
又は希釈剤中の塩基性触媒、好ましくは水酸化第
四アンモニウム、特にTriton−Ｂの存在下で、
一般式 （式中、R⁴は上記と同義である）の化合物を３
−メチルキサンチンと加熱下に反応させることに
より、一般式ｂ の化合物（即ち一般式（式中Ａは−（CH₂）₂で
ある）の化合物）を調製する。こうして得られた
一般式ａの化合物において、所望によりR⁴基
をR¹に変換させてもよい。 方法ａ／及びｂ／で出発物質として使用される
一般式の３−メチルキサンチン−７−イル−ア
ルカンカルボン酸アミドオキシムは、既知の方法
によりメタノール又はエタノール又は水性メタノ
ール又は水性エタノール中で対応する３−メチル
キサンチン−７−イル−カルボニトリルをヒドロ
キシルアミンと加熱下に反応させることに調製さ
れ得る。 方法ｃ／で出発物質として使用される一般式
のオキサジアゾールは、それ自体既知の方法によ
り対応する３−（ｗ−ヒドロキシアルキル）−１，
２，４−オキサジアゾールを塩化チオニル、塩化
トシル又は塩化メシルと反応させることにより調
製され得る（J.Chem.Res.／Ｍ／1979、801）。 方法ｄ／で使用される一般式の出発オレフイ
ンも既知の方法（J.Chem.Res.／Ｍ／1979、801）
により調製され得る。 一般式ａ及び（式中、R¹又はR⁴はハロゲ
ノアルキルである）の化合物は、それ自体既知の
方法（ハンガリー特許第186607号）で一般式の
アミドオキシムを対応させるハロゲノアルカンボ
ン酸塩化物と反応させることにより調製され得
る。 一般式（式中、R¹はアミノアルキルである）
の化合物は、方法ａ／のみならず、一般式ａ及
び（式中、R⁴はハロゲノアルキルである）の
対応する化合物をそれぞれ自体既知の方法（ハン
ガリー特許第186607号）で対応するアミンと夫々
置換反応、又は置換反応及び環化させることによ
つても得られる。 本発明の別の態様によると、有効成分として一
般式の少なくとも１種の化合物又はその医薬上
許容可能な塩を好適な不活性キヤリアと混合して
含有する医薬組成物が提供される。有効成分は従
来の形態、例えばシロツプ、タブレツト、ピル、
コーテイツトピル、糖剤、カプセル、坐薬、注射
薬等として完成され得る。該医薬組成物は既知の
一般に使用されている溶媒、希釈剤、キヤリア、
賦形剤等を含む。該医薬組成物は医薬産業の既知
の方法により製造され得る。 本発明の医薬組成物の有効成分含有量は0.1〜
100％、好ましくは１〜30％である。１日の投与
量は、投与方法、患者の年齢及び体重等に応じて
一般に２〜2000mgであり得る。 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明す
るが、発明の保護範囲はこれらの実施例に限定さ
れない。 Ａ／化学的実施例 実施例 １ 35.0ｇ（0.25モル）の３−メチルキサンチン
（Chem.Ber.83、209／1950／）を振蕩下に81.4ml
（0.25モル）の10％水酸化ナトリウム溶液に溶解
させ、数分間環化を行つた。水を真空留去し、痕
跡量の水をトルエンで共沸蒸留により除去した。
残渣を35mlのジメチルホルムアミドに懸濁させた
後、80mlのジメチルホルムアミド中の18.9ｇ
（0.25モル）のクロロアセトニトリルの溶液を100
℃で30分以内滴下添加した。反応混合物を100℃
で更に１時間撹拌し、高温で過し、沈降物（塩
化ナトリウム）を熱ジメチルホルムアミドで洗
い、溶液を合わせて減圧下で蒸発乾涸した。残渣
を100mlのアセトンで処理し、結晶を吸引過し、
アセトンで十分に洗つた。こうして得られた７−
シアノメチル−３−メチルキサンチン（m.p.：
285−287℃）をその後の反応で使用した。 実施例 ２ 3.2ｇのヒドロキシルアミン−ヒドロクロリド
及び36mlの水から成る溶液に、2.5ｇの炭酸水素
ナトリウムを少しずつ加えた。こうして得られた
溶液に、10.0ｇの７−シアノメチル−３−メチル
キサンチン及び30mlのエタノールを加え、混合物
を80℃で３時間攪拌した。冷却後、沈降した２−
（３−メチルキサンチン−７−イル）−アセトアミ
ドオキシムを吸引過し、冷水で洗つた。収率
11.0ｇ、86％、m.p.：320℃以上。¹ H−NMR（DMSO−d₆）：3.35（ｓ、3H、３−
Me）；4.85（ｓ、2H、NCH₂−）、8.03（ｓ、
1H、８−Ｈ）；9.79（ｓ、1H、Ｎ−OH）；11.21
（bs、1H、１−NH）。 実施例 ３ 6.76ｇの金属ナトリウム及び690mlの無水エタ
ノールから調製されたナトリウムエチラート溶
液、35ｇの２−（３−メチルキサンチン−７−イ
ル）−アセトアミドオキシム及び43.0ｇの酢酸エ
チルの混合物を沸騰するまで攪拌下に４時間加熱
した。高温反応混合物を過し、液を真空蒸発
させ、残渣を200mlの水に溶解させた。10％塩酸
を加えることにより溶液のPHを７に調製し、沈降
物を吸引過し、水で２回結晶させた。こうして
18.0ｇの３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−
（／５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル／−メチル）−1H−プリン−２，６−
ジオンを得た。m.p.：262−264℃。¹ H−NMR（DMSO−d₆）：2.57（ｓ、3H、５−
Me）；3.37（ｓ、3H、３−Me）；5.66（ｓ、2H、
−CH₂）；8.18（ｓ、1H、６−Ｈ）；11.19（bs、
1H、１−NH）。 実施例 ４ 3.76ｇ（20ミリモル）の３−メチルキサンチン
−ナトリウム、100mlのジメチルホルムアミド及
び2.60ｇ（19.6ミリモル）の３−クロロメチル−
５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールの混
合物を100℃で1.5時間攪拌した。高温の反応混合
物を過し、液に50mlのメタノールを加えた。
こうして3.65ｇの３，７−ジヒドロ−３−メチル
−７−（／５−チル−１，２，４−キサジアゾー
ル−３−イル／−メチル）−1H−プリン−２，６
−ジオンを得た。m.p.：262−264℃。収率：69
％。 実施例 ５ 3.7ｇの２−（３−メチルキサンチン−７−イ
ル）−アセトアミドオキシム及び45.0mlの無水酢
酸の溶液を140℃で１時間攪拌した。冷却溶液を
水で10容量倍に希釈し、30分間攪拌した。沈降し
たＯ−アセチル−２−（３−メチルキサンチン−
７−イル）−アセトアミドオキシムを吸引過し、
メタノールで洗つた。収率3.6ｇ、m.p.：220℃以
上。¹ H−NMR（DDMSO−d₆）：2.01（ｓ、3H、
OAc）、3.34（ｓ、3H、3Me）、4.97（ｓ、2H、
NCH₂−）、6.70（bs、2H、NH₂）、8.07（ｓ、
1H、６−Ｈ）、11.24（bs、1H、１−NH）。 実施例 ６ 2.0ｇのＯ−アセチル−２−（３−メチルキサン
チン−７−イル）−アセトアミドオキシムを160ml
のBritton−Robinson緩衝液（PH７）と200mlの
ジメチルホルムアミドの混合物中で95℃で６時間
攪拌した。反応混合物を真空蒸発させ、残渣を水
から結晶させた。こうして1.22ｇの３，７−ジヒ
ドロ−３−メチル−７−（／５−メチル−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル／−メチル）−
1H−プリン−２，６−ジオンを得た。m.p.：262
−264℃。 実施例 ７ 40.0mlの無水アセトン中の2.38ｇの２−（３−
メチルキサンチン−７−イル）−アセトアミドオ
キシムの溶液を、0.86ｇの炭酸水素ナトリウムの
存在下で、1.13ｇの塩化クロロアセチル及び5.0
mlのアセトンの溶液でアシル化した。こうして
2.1ｇの０−クロロアセチル−２−（３−メチルキ
サンチン−７−イル）−アセトアミドオキシムを
得た。一定重量に達するまで生成物を40分間105
℃及び133Paに加熱した。残渣をメタノールから
結晶させた。こうして1.6ｇの３，７−ジヒドロ
−３−メチル−７−（／５−クロロメチル−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル／−メチ
ル）−1H−プリン−２，６−ジオンを得た。 実施例 ８ ａ／1.5ｇの３−（／３−メチルキサンチン−７−
イル／−メチル）−５−クロロメチル−１，２，
４−オキサジアゾール、10mlのジエチルアミン及
び10mlのトルエンの混合物を、磁気拌器を備える
閉じたフラスコ中で攪拌下に水浴上で８時間加熱
した。混合物を蒸発させ、水で洗い、５mlの熱エ
タノールに溶解させ、活性炭で不純物を除去し
た。塩化水素を含有するエタノールを加えること
によりヒドロクロリド塩を形成した。水からあ結
晶後、1.4ｇの３，４−ジヒドロ−３−メチル−
７−（／５−ジエチルアミノメチル−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル／−メチル）−1H
−プリン−２，６−ジオン−ヒドロクロリドを得
た。 ｂ／実施例７に従つて調製した1.41ｇのＯ−クロ
ロアセチル−２−（３−メチルキサンチン−７−
イル）−アセトアミドオキシムを15mlのトルエン
に溶解させた後、1.5mlのジエチルアミンを激し
く攪拌しながら滴下添加した。反応混合物を沸騰
するまで８時間加熱し、蒸発させた。残渣を水で
洗い、エタノール中で塩酸塩を形成した。水から
結晶後、1.2ｇの３，７−ジヒドロ−３−メチル
−７−（／５−ジエチルアミノエチル−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル／−メチル）−
1H−プリン−２，６−ジオン−ヒドロクロリド
を得た。 ｃ／2.38ｇの２−（３−メチルキサンチン−７−
イル）−アセトアミドオキシム、3.0ｇのジエチ
ルアミノアセチルクロリド及び20mlのピリジン
の混合物を20℃を越えない温度で攪拌した後、
反応混合物を水浴上で２時間加熱した。反応混
合物を蒸発させ、残渣を水で洗い、エタノール
中で塩酸塩を形成した。水から結晶後、2.1ｇ
の３−（／３−メチルキサンチン−７−イル／
−メチル）−５−ジエチルアミノメチル−１，
２，４−オキサジアゾール−ヒドロクロリドを
得た。 ｄ／水分離器を備えるフラスコ中で、2.38ｇの２
−（３−メチルキサンチン−７−イル）−アセト
アミドオキシム、200mlのトルエン、1.36ｇの
ナトリウムエチラート及び3.46ｇのエチル−β
−ジエチルアミノプロピオネートの混合物を沸
騰するまで攪拌下に12時間加熱した。反応混合
物を真空蒸発させ、PHを７に調整し、沈降物を
水で洗い、乾燥させ、エタノール中でヒドロク
ロリドを塩を形成した。こうして2.0ｇの３，
７−ジヒドロ−３−メチル−７−（５−ジエチ
ルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル／−メチル）−1H−プリン−２，
６−ジオン−ヒドロクロリドを得た。 実施例 ９ 25mlのエタノール中の2.38ｇの２−（３−メチ
ルキサンチン−７−イル）−アセトアミドオキシ
ムの溶液を、25mlのエタノール中の0.46ｇの金属
ナトリウム及び3.02ｇのエチルシクロヘキサンカ
ルボキシレートの溶液と混合した。反応混合物を
沸騰するまで攪拌下に10時間加熱し、その後蒸発
させた。残渣を水と混合し、PHを７に調整した。
沈降物を水性エタノールから結晶させた。こうし
て2.51ｇお３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−
（／５−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル／−メチル）−1H−プリン−
２，６−ジオンを得た。m.p.：245−248℃。 実施例 10 238ｇの２−（３−メチルキサンチン−７−イ
ル）−アセトアミドオキシムを実施例９と同様に
してエタノール中の3.28ｇのエチルフエニルアセ
テート及びナトリウムエチラートと反応させた。
こうして2.7ｇの３，７−ジヒドロ−３−メチル
−７−（／５−ベンジル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル／−メチル）−1H−プリン−
２，６−ジオンを得た。m.p.：188−190℃。 実施例 11 2.52ｇの３−（３−メチルキサンチン−７−イ
ル）−プロピオン酸アミドオキシム、4.0mlの酢酸
エチル及び25mlのエタノール中の0.46ｇの金属ナ
トリウム溶液の混合物を沸騰するまで攪拌下に５
時間加熱した。熱反応混合物を過し、液を蒸
発させた。残渣を20mlの水で処理し、PHを７に調
整し、沈降した生成物を水から結晶させた。こう
して1.7ｇの３，７−ジヒドロ−３−メチル−７
−（２−／５−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル／−エタン−１−イル）−1H−
プリン−２，６−ジオンを得た。m.p.：258−260
℃。 実施例 12 2.52ｇの３−（３−メチルキサンチン−７−イ
ル）−プロピオン酸アミドオキシム、25mlのトル
エン、1.12ｇの粉末水酸化カリウム及び3.70ｇの
エチル−β−ピペリジノプロピオネートを沸騰す
るまで水分離器下で攪拌下に10時間加熱した。反
応混合物を蒸発させ、残渣を水で洗い、PHを７に
調整し、沈降した生成物を水で洗い、エタノール
中でヒドロクロリド塩に変換させた。こうして
2.6ｇの３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−／
２−（５−／２ピペリジノエタン−１−イル／−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル／−エ
タン−１−イル／−1H−プリン−２，６−ジオ
ン−ヒドロクロリドを得た。 実施例 13 2.66ｇの４−（３−メチルキサンチン−７−イ
ル）−ブチル酸アミドオキシム、4.0mlの酢酸エチ
ル及び25mlのエタノール中の0.46ｇの金属ナトリ
ウムの溶液の混合物を沸騰するまで６時間加熱し
た。反応混合物を実施例３に記載したように処理
した。こうして1.8ｇの３，７−ジヒドロ−３−
メチル−７−（３−／５−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル／−プロパン−１−
イル）−1H−プリン−２，６−ジオンを得た。 実施例 14〜34 実施例１〜13と同様にして第表に列挙した化
合物を調製した。該第表は、実施例番号、記号
Ａ及びR¹の定義、並びに方法の参照番号を示し
ている。

【表】

【表】 Ｂ／処方実施例 実施例 35 ａ／タブレツト成分 量（ｇ） ３−（／３−メチルキサンチン−７−イル／−
メチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール 10.0 小麦澱粉 130.0 リン酸カルシウム 199.0 ステアリン酸マグネシウム 1.0 総重量 340.0 上記成分を混合し、それ自体既知の方法で粉
末混合物を重量各340mgの100個のタブレツトに
プレス成形した。各タブレツトに10mgの活性成
分を含有させた。 ｂ／デポー糖剤成 分 量（ｇ） ３−（／３−メチルキサンチン−７−イル／−
メチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール 50.0 カルボキシメチルセルロース 300.0 ステアリン酸 20.0 セルロースアセテートフタレート 30.0 総重量 400.0 活性成分、カルボキシメチルセルロース及び
ステアリン酸の混合物を、200mlの酢酸エチル
中のセルロースアセテートフタレートの溶液と
十分に混合した。この混合物から重量400mgの
糖剤をプレス成形し、既知の方法までコアに５
％の水性ポリビニルピロリドンを被覆した。各
糖剤に50mgの有効成分を含有させた。 ｃ／シロツプ成 分 量（ｇ） ３−（３−／３−メチルキサンチン−７−イ
ル／−プロパン−１−イル）−−５−（２−ジエ
チルアミノエタン−１−イル）−１，２，４−
オキサジアゾール−ヒドロクロリド ５ｇ レモンシロツプ 200ml 安息香酸溶液 20ml 水 100ml 糖シロツプ 100mlまで 有効成分を暖めながら水に溶解させた後、
500mlの糖シロツプ及び他の成分を加え、混合
物に糖シロツプを加えて1000mlとした。シロツ
プの有効成分含有量は５mg／mlとした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、ＡはC_1-6アルキレン、及びR¹はC_1-6ア
   ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲノアルキ
   ル、カルボキシアルキル、C_5-6シクロアルキル又
   は一般式−（CH₂）_o−NR²R³、
   【式】又は 【式】のアミノアルキル（こ こでｎは１〜３の整数、R²及びR³は夫々水素も
   しくはC_1-4アルキル）、あるいはR¹はフエニル、
   ヒドロキシフエニル、カルボキシフエニル、ベン
   ジル又はジメトキシベンジルである］の化合物、
   及びその生理学的に許容可能な酸付加塩又はその
   無機塩基と共に形成される塩。 ２ ３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（／５
   −メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
   イル／−メチル）−1H−プリン−２，６−ジオ
   ン、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（／５
   −（エタン−１−イル）−１，２，４−オキサジア
   ゾール−３−イル／−メチル）−1H−プリン−
   ２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３−メチル
   −７−（／５−（プロパン−１−イル）−１，２，
   ４−オキサジアゾール−３−イル／−メチル）−
   1H−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒド
   ロ−３−メチル−７−（／５−（ブタン−１−イ
   ル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
   ル／−メチル）−1H−プリン−２，６−ジオン、
   ３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（／５−（ペ
   ンタン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾ
   ール−３−イル／−メチル）−1H−プリン−２，
   ６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７
   −（／５−（プロパン−２−イル）−１，２，４−
   オキサジアゾール−３−イル／−メチル）−1H−
   プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３
   −メチル−７−（／５−シクロヘキシル）−１，
   ２，４−オキサジアゾール−３−イル／−メチ
   ル）−1H−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジ
   ヒドロ−３−メチル−７−（／５−クロロメチル
   −１，２，４−オキサジアゾール−３−イル／−
   メチル）−1H−プリン−２，６−ジオン、３，７
   −ジヒドロ−３−メチル−７−（／５−（２−ヒド
   ロキシエタン−イル）−１，２，４−オキサジア
   ゾール−３−イル／−メチル）−1H−プリン−
   ２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３−メチル
   −７−（／５−ジエチルアミノメチル−１，２，
   ４−オキサジアゾール−３−イル／−メチル）−
   1H−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒド
   ロ−３−メチル−７−（／５−ピペリジノメチル
   −１，２，４−オキサジアゾール−３−イル／−
   メチル）−1H−プリン−２，６−ジオン、３，７
   −ジヒドロ−３−メチル−７−（／５−モルホリ
   ノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
   イル／−メチル）−1H−プリン−２，６−ジオ
   ン、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（／５
   −ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３
   −イル／−メチル）−1H−プリン−２，６−ジオ
   ン、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（／５
   −（３，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−
   オキサジアゾール−３−イル／−メチル）−1H−
   プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３
   −メチル−７−（／５−（３−カルボキシプロパン
   −１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−
   ３−イル／−メチル）−1H−プリン−２，６−ジ
   オン、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（／
   ５−フエニル−１，２，４−オキサジアゾール−
   ３−イル／−メチル）−1H−プリン−２，６−ジ
   オン、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（／
   ５−（２−ヒドロキシフエニル）−１，２，４−オ
   キサジアゾール−３−イル／−メチル）−1H−プ
   リン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３−
   メチル−７−（／５−（２−カルボキシフエニル）
   −１，２，４−オキサジアゾール−３−イル／−
   メチル）−1H−プリン−２，６−ジオン、３，７
   −ジヒドロ−３−メチル−７−（２−／５−メチ
   ル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル／
   −エタン−１−イル）−1H−プリン−２，６−ジ
   オン、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（２
   −（／５−ジエチルアミノメチル−１，２，４−
   オキサジアゾール−３−イル／−エタン−１−イ
   ル）−1H−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジ
   ヒドロ−３−メチル−７−（２−／５−ピペリジ
   ノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
   イル／−エタン−１−イル）−1H−プリン−２，
   ６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７
   −（２−／５−（２−ピペリジノエタン−１−イ
   ル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
   ル／−エタン−１−イル）−1H−プリン−２，６
   −ジオン、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−
   （２−（／５−（２−ジエチルアミノエタン−１−
   イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
   ル／−エタン−１−イル）−1H−プリン−２，６
   −ジオン、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−
   （３−／５−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
   ール−３−イル）−プロパン−１−イル）−1H−
   プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３
   −メチル−７−（３−／５−（２−ジエチルアミノ
   エタン−１−イル／−１，２，４−オキサジアゾ
   ール−３−イル／−プロパン−１−イル）−1H−
   プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３
   −メチル−７−（３−／５−（２−ピペリジノエタ
   ン−１−イル／−１，２，４−オキサジアゾール
   −３−イル／−プロパン−１−イル）−1H−プリ
   ン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３−メ
   チル−７−（４−（５−メチル−１，２，４−オキ
   サジアゾール−３−イル／−ブタン−１−イル）
   −1H−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒ
   ドロ−３−メチル−７−（４−／５−（２−ジエチ
   ルアミノエタン−イル）−１，２，４−オキサジ
   アゾール−３−イル／−ブタン−１−イル）−1H
   −プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−
   ３−メチル−７−（４−／５−（２−ピペリジノ）
   −エタン−１−イル／−１，２，４−オキサジア
   ゾール−３−イル／−ブタン−１−イル）−1H−
   プリン−２，６−ジオンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ 一般式 ［式中、ＡはC_1-4アルキレン、及びR¹はC_1-6ア
   ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲノアルキ
   ル、カルボキシアルキル、C_5-6シクロアルキル又
   は一般式−（CH₂）_o−NR²R³、
   【式】又は 【式】のアミノアルキル（こ こでｎは１〜３の整数、R²及びR³は夫々水素も
   しくはC_1-4アルキル）、あるいはR¹はフエニル、
   ヒドロキシフエニル、カルボキシフエニル、ベン
   ジル又はジメトキシベンジルである］の新規化合
   物、及び医薬上許容可能なその塩の製造方法であ
   つて、 一般式 （式中、Ａは上記と同義である）のアミドオキシ
   ムを一般式 R⁴−CO₂H （式中、R⁴はR¹と同義、又はR¹基の形成に好適
   な基である）のカルボン酸又はその反応性誘導体
   と反応させ、所望によりR⁴基をR¹基に変換させ、
   所望によりこうして得られた一般式の化合物を
   その医薬上許容可能な塩に変換させることから成
   る方法。 ４ 一般式 ［式中、ＡはC_1-4アルキレン、及びR¹はC_1-6ア
   ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲノアルキ
   ル、カルボキシアルキル、C_5-6シクロアルキル又
   は一般式−（CH₂）_o−NR²R³、
   【式】又は 【式】のアミノアルキル（こ こでｎは１〜３の整数、R²及びR³は夫々水素も
   しくはC_1-4アルキル）、あるいはR¹はフエニル、
   ヒドロキシフエニル、カルボキシフエニル、ベン
   ジル又はジメトキシベンジルである］の新規化合
   物、及び医薬上許容可能なその塩の製造方法であ
   つて、 一般式 （式中、Ａは上記と同義である）のアミドオキシ
   ムを一般式 R⁴−CO₂H （式中、R⁴はR¹と同義、又はR¹基の形成に好適
   な基である）のカルボン酸又はその反応性誘導体
   と反応させ、こうして得られた一般式 （式中、Ａ及びR⁴は上記と同義である）の化合
   物を、単離後又は単離せずに脱水により環化し、
   所望によりR⁴基をR¹に変換させ、所望によりこ
   うして得られた一般式の化合物をその医薬上許
   容可能な塩に変換させることから成る方法。 ５ 一般式 ［式中、ＡはC_1-4アルキレン、及びR¹はC_1-6ア
   ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲノアルキ
   ル、カルボキシアルキル、C_5-6シクロアルキル又
   は一般式−（CH₂）_o−NR²R³、
   【式】又は 【式】のアミノアルキル（こ こでｎは１〜３の整数、R²及びR³は夫々水素も
   しくはC_1-4アルキル）、あるいはR¹はフエニル、
   ヒドロキシフエニル、カルボキシフエニル、ベン
   ジル又はジメトキシベンジルである］の新規化合
   物、及び医薬上許容可能なその塩の製造方法であ
   つて、塩基性触媒の存在下で一般式 （式中、Ａは上記と同義、R⁴はR¹と同義又はR¹
   基の形成に好適な基であり、Ｘはハロゲン又はス
   ルホン酸エステル基である）のオキサジアゾール
   誘導体を式 の３−メチルキサンチン又はそのナトリウムもし
   くはカリウム塩と反応させ、所望によりR⁴基を
   R¹基に変換させ、所望によりこうして得られた
   一般式の化合物をその医薬上許容可能な塩に変
   換させることから成る方法。 ６ 一般式 ［式中、Ａは−（CH₂）₂−、及びR¹はC₁−₆アルキ
   ル、ヒドロキシアルキル、ハロゲノアルキル、カ
   ルボキシアルキル、C_5-6シクロアルキル又は一般
   式−（CH₂）_o−NR²R³、【式】 又は【式】のアミノアルキル （ここでｎは１〜３の整数、R²及びR³は夫々水素
   もしくはC_1-4アルキル）、あるいはR¹はフエニ
   ル、ヒドロキシフエニル、カルボキシフエニル、
   ベンジル又はジメトキシベンジルである］の新規
   化合物、及び医薬上許容可能なその塩の製造方法
   であつて、塩基性触媒の存在下で一般式 （式中、R⁴はR¹と同義又はR¹基の形成に好適な
   基である）のオレフインを一般式 の３−メチルキサンチン又はそのナトリウムもし
   くはカリウム塩と反応させ、所望によりR⁴基を
   R¹基に変換させ、所望によりこうして得られた
   一般式の化合物をその医薬上許容可能な塩に変
   換させることから成る方法。 ７ 有効成分として一般式 ［式中、ＡはC_1-4アルキレン、及びR¹はC_1-6ア
   ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲノアルキ
   ル、カルボキシアルキル、C_5-6シクロアルキル又
   は一般式−（CH₂）_o−NR²R³、
   【式】又は 【式】のアミノアルキル（こ こでｎは１〜３の整数、R²及びR³は夫々水素も
   しくはC_1-4アルキル）、あるいはR¹はフエニル、
   ヒドロキシフエニル、カルボキシフエニル、ベン
   ジル又はジメトキシベンジルである］の少なくと
   も１種の化合物又はその医薬上許容可能な塩を、
   好適な不活性キヤリアと伴に含有する鎮咳剤とし
   ての医薬組成物。