JPH0546359B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はグリゼオール酸誘導体に関するもので
あり、更に詳しくは一般式 ［式中、R₁およびR₂は同一または異なつて水素
原子または下記Ｄ群から選択される水酸基の保護
基を示し、R₃およびR₄は同一または異なつて水
素原子または下記Ｅ群から選択されるカルボキシ
ル基の保護基を示し、R₅は水素原子、ハロゲン
原子、アシルオキシ基またはアルコキシ基を示
し、R₆は水素原子またはハロゲン原子を示すか、
あるいはR₅とR₆が一緒になつて二重結合を形成
するか若しくはR₂とR₅が一緒になつて単結合を
形成してもよく、Ａは式

【式】 （式中、R₇は下記Ａ群から選択される置換され
ていてもよいアミノ基または下記Ｂ群から選択さ
れる置換されていてもよい水酸基を示し、R₈は
水素原子、下記Ｂ群から選択される置換されてい
てもよい水酸基、下記Ａ群から選択される置換さ
れていてもよいアミノ基、下記Ｃ群から選択され
る置換されていてもよいメルカプト基、環状アミ
ノ基、アジド基またはハロゲン原子を示す。）を
示す。 但し、R₈が水素原子を示し、R₅とR₆が一緒に
なつて二重結合を形成する場合を除く。］を有す
るグリゼオール酸誘導体およびその薬理上許容さ
れる無毒性塩に関するものである。 Ａ群： アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基、ヒドロキシ置換低級アル
キルアミノ基、アミノ置ヒ低級アルキルアミノ
基、アラルキルアミノ基、アリールアミノ基、
ヒドロキシアミノ基、低級アルコキシアミノ
基、ヒドラジノ基、脂肪族低級アシルアミノ
基、芳香族アシルアミノ基 Ｂ群： 水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキ
シ基、アリールオキシ基、脂肪族低級アシルオ
キシ基、芳香族アシルオキシ基 Ｃ群： メルカプト基、低級アルキルチオ基、アラル
キルチオ基、脂肪族低級アシルチオ基、芳香族
アシルチオ基 Ｄ群： 脂肪族アシル基、芳香族アシル基、テトラヒ
ドロピラニル基、トリ低級アルキルシリル基 Ｅ群： 低級アルキル基、アラルキル基、脂肪族アシ
ルオキシメチル基、低級アルコキシカルボニル
オキシエチル基、フタリジル基、（２−オキソ
−５−メチル−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル基 本発明者らは、前記一般式（）を有するグリ
ゼオール酸誘導体のcAMP分解酵素〔ホスホジエ
ステラーゼ（PDE）〕阻害作用を研究した結果、
これ等の化合物が優れたPDE阻害作用を有する
ことを見出した。cAMPはcAMP合成酵素（アデ
ニル酸サイクラーゼ）とcAMP分解酵素〔ホスホ
ジエステラーゼ（PDE）〕のバランスの上に、動
物組織（臓器）に広く分布し各種ホルモン作用の
セカンド−メツセンジヤーとして作用し、生理、
生化学的に重要な役割を演じている。更に細胞の
分裂、増殖、分化、心臓収縮、造血、中枢神経系
への作用、免疫反応、インシユリン、ヒスタミン
の放出などに関与していることが知られている。
cAMPはこのように多岐にわたる生理作用を有す
るものであるが、このcAMPを分解する酵素
（cAMP PDE）の阻害物質は細胞内のcAMPの
レベルを上昇させるので心血管用剤、抗喘息剤、
平滑筋弛緩剤、精神神経用剤、抗炎症剤、癌治療
剤、抗糖尿病剤などになりうると期待される。 そこで、本発明のグリゼオール酸誘導体（）
の薬理作用を鋭意研究した結果、これらの化合物
は優れた脳機能を改善作用を有すること、制癌剤
と併用した時に制癌効果を増強すること、及びイ
ンシユリンの作用を増強すること、さらにまた毒
性に関しては極めて弱いことを見出して本発明を
完成するに至つた。 前記一般式（）において、R₁およびR₂の定
義におけるＤ群から選択される水酸基の保護基と
は、好適にホルミル、アセチル、プロピオニル、
ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイルのよう
な脂肪族アシル基；ベンゾイル、ｐ−トルオイ
ル、ｐ−アニソイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ
−ニトロベンゾイルのような芳香族アシル基；テ
トラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イルのようなテトラヒドロ
ピラニル基；ジメチルイソプロピルシリル、tert
−ブチルジメチルシリルのようなトリ低級アルキ
ルシリル基であり、 R₃およびR₄の定義におけるＥ群から選択され
るカルボキシル基の保護基とは、好適にはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチルのような低級アル
キル基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズ
ヒドリルのようなアラルキル基；またはアセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリル
オキシメチル、ピバロイルオキシメチルのような
脂肪族アシルオキシメチル基、１−メトキシカル
ボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチル、１−プロポキシカルボニルオキシエ
チル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチ
ル、１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−
イソブトキシカルボニルオキシエチルのような低
級アルコキシカルボニルオキシエチル基、フタリ
ジル基、（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチル基などの生体内で
加水分解されやすいカルボキシル基の保護基であ
り、 R₅、R₆およびR₈の定義における「ハロゲン原
子」とは、フツ素、塩素、臭素、沃素を示し、ま
た、R₅の定義における「アシルオキシ基」とは、
好適にはホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオ
ニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ、ピバロイルオキシのような脂肪族低級アシル
オキシ基；ベンゾイルオキシ、ｐ−トルオイルオ
キシ、ｐ−アニソイルオキシ、ｐ−クロロベンゾ
イルオキシ、ｐ−ニトロベンゾイルオキシのよう
な芳香族アシルオキシ基であり、 「アルコキシ基」とは、好適にはメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、tert−ブトキシのような低級
アルコキシ基であり、 R₇およびR₈の定義におけるＢ群の「置換され
ていてもよい水酸基」とは、好適には水酸基；メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、
tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシの
ような低級アルコキシ基；ベンジルオキシ、フエ
ネチルオキシ、３−フエニルプロピルオキシのよ
うなアラルキルオキシ基；フエノキシ、ｐ−メチ
ルフエノキシ、ｐ−メトキシフエノキシ、ｐ−ク
ロロフエノキシのようなアリールオキシ基；アセ
トキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、
イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシのような
脂肪族低級アシルオキシ基；ベンゾイルオキシ、
ｐ−トルオイルオキシ、ｐ−アニソイルオキシ、
ｐ−クロロベンゾイルオキシ、ｐ−ニトロベンゾ
イルオキシのような芳香族アシルオキシ基であ
り、 Ａ群の「置換されていてもよいアミノ基」と
は、好適にはアミノ基；メチルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジプ
ロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、
tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシル
アミノのようなモノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノ基；２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロ
キシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換低級
アルキルアミノ基；２−アミノエチルアミノ、３
−アミノプロピルアミノのようなアミノ置換低級
アルキルアミノ基；ベンジルアミノ、ｐ−メチル
ベンジルアミノ、ｐ−メトキシベンジルアミノ、
ｐ−クロロベンジルアミノ、フエネチルアミノ、
α若しくはβ−ナフチルメチルアミノのようなア
ラルキルアミノ基；アニリノ、ｐ−トルイジノ、
ｐ−アニシジノ、ｐ−クロロアニリノ、α若しく
はβ−ナフチルアミノのようなアリールアミノ
基；ヒドロキシアミノ基；メトキシアミノ、エト
キシアミノ、プロポキシアミノのような低級アル
コキシアミノ基；ヒドラジノ基；アセトアミド、
プロピオニルアミド、ブチリルアミド、イソブチ
リルアミドのような脂肪族低級アシルアミド基；
ベンズアミド、ｐ−トルオイルアミド、ｐ−アニ
ソイルアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ニ
トロベンズアミドのような芳香族アシルアミド基
であり、R₈の定義におけるＣ群の「置換されて
いてもよいメルカプト基」とは、好適にはメルカ
プト基；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチル
チオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペ
ンチルチオ、ヘキシルチオのような低級アルキル
チオ基；ベンジルチオ、フエネチルチオ、３−フ
エニルプロピルチオのようなアラルキルチオ基；
アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチ
オ、イソブチリルチオのような脂肪族低級アシル
チオ基；ベンゾイルチオ、ｐ−トルオイルチオ、
ｐ−アニソイルチオ、ｐ−クロロベンゾイルチオ
の芳香族アシルチオ基であり、 「環状アミノ基」とは、好適には１−ピロリジ
ニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−メチル−１
−ピペラジニルのような脂肪族環状アミノ基であ
る。 前記一般式（）において、置換基R₅とR₆が
一緒になつて二重結合を形成する化合物は、 一般式 （式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびR₇は前述したも
のと同意義を示し、R₈′は前述したR₈の定義にお
ける水素原子を除いたものと同意義を示す。） で表わすことができ、 置換基R₂とR₅が一緒になつて単結合を形成す
る化合物は、 一般式 （式中、R₁、R₃、R₄、R₆、R₇およびR₈は前述し
たものと同意義を示す。） で表わすことができる。 前記一般式（）を有するグリゼオール酸誘導
体は、その構造式中に不斉炭素原子を有し、立体
異性体が存在するが、本発明の化合物はそれらの
異性体およびその混合物を包含するものである。
例えば置換基R₅およびR₆が水素原子でない場合
には、その配位はRSおよびＲあるいはＳのいず
れであつてもよい。 また、本発明の化合物（）は、薬理上許容さ
れる無毒性塩とすることができるが、そのような
塩としては好適にはナトリウム塩、カリウムまた
はカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の塩をあげることができる。 次に本発明の化合物（）の具体例を以下に列
挙するが、本願発明がこれらの化合物に限定され
るものではない。なお、その命名法はグリゼオー
ル酸〔Ａ〕を基準としている。 (1) 4′β−アセトキシ−5′−ヒドロ−O²′，O⁷′−
ジ
アセチルグリゼオール酸ジメチルエステル (2) 4′β−ブロモ−5′−ヒドロ−O²′，O⁷′−ジア
セ
チルグリゼオール酸ジメチルエステル (3) 4′β，5′−ジヒドロ−O²′，O⁷′−ジアセチル
グ
リゼオール酸ジメチルエステル (4) 4′β，5′−ジヒドログリゼオール酸 (5) ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′β−ア
セトキシ−5′−ヒドロ−O²′，O⁷′−ジアセチル
グリゼオール酸ジメチルエステル (6) ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′α−ア
セトキシ−5′−ヒドロ−O²′，O⁷′−ジアセチル
グリゼオール酸ジメチルエステル (7) ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′β−ク
ロロ−5′−ヒドロ−O²′，O⁷′−ジアセチルグリ
ゼオール酸ジメチルエステル (8) ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′β−ブ
ロモ−5′−ヒドロ−O²′，O⁷′−ジアセチルグリ
ゼオール酸ジメチルエステル (9) ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′β，
5′−ジヒドロ−O²′，O⁷′−ジアセチルグリゼオ
ール酸ジメチルエステル (10) ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′β，
5′−ジヒドログリゼオール酸 (11) ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′β−メ
トキシ−5′−クロル−O²′，O⁷′−ジアセチルグ
リゼオール酸ジメチルエステル (12) ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′β−メ
トキシ−5′−ブロモ−O²′，O⁷′−ジアセチルグ
リゼオール酸ジメチルエステル (13) ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′α−ヒ
ドロキシ−5′β−ブロモ−4′，7′−アンヒドログ
リゼオール酸 (14) 4′α−ヒドロキシ−5′β−クロロ−4′，7′−
ア
ンヒドログリゼオール酸 (15) 4′α−ヒドロキシ−5′β−ブロモ−4′，7′−
ア
ンヒドログリゼオール酸 (16) 4′α−ヒドロキシ−5′β−ヨード−4′，7′−
ア
ンヒドログリゼオール酸 (17) ８−ブロモ−4′α−ヒドロキシ−5′β−クロロ
−4′，7′−アンヒドログリゼオール酸 (18) ８−ブロモ−4′α−ヒドロキシ−5′β−ブロモ
−4′，7′−アンヒドログリゼオール酸 (19) ８−ブロモ−4′α−ヒドロキシ−5′β−ヨード
−4′，7′−アンヒドログリゼオール酸 (20) ８−ブロモ−4′α−ヒドロキシ−5′β−ブロモ
−4′，7′−アンヒドログリゼオール酸ジベンズ
ヒドリルエステル (21) ８−メルカプト−4′α−ヒドロキシ−5′β−
ブロモ−4′，7′−アンヒドログリゼオール酸ジ
ベンズヒドリルエステル (22) ８−メルカプトグリゼオール酸ジベンズヒ
ドリルエステル (23) ８−メルカプトグリゼオール酸 (24) ８−メトキシ−4′α−ヒドロキシ−5′β−ブ
ロモ−4′，7′−アンヒドログリゼオール酸ジベ
ンズヒドリルエステル (25) ８−メトキシグリゼオール酸ジベンズヒド
リルエステル (26) ８−メトキシグリゼオール酸 (27) ８−ブロモグリゼオール酸 (28) ８−ブロモ−６−デスアミノ−６−ヒドロ
キシグリゼオール酸 (29) ８−ブロモグリゼオール酸ジベンズヒドリ
ルエステル (30) ８−アジドグリゼオール酸ジベンズヒドリ
ルエステル (31) ８−アミノグリゼオール酸ジベンズヒドリ
ルエステル (32) ８−アミノグリゼオール酸 (33) 5′β−ブロモ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−
ア
ンヒドログリゼオール酸ジベンズヒドリルエス
テル (34) 4′α−ヒドロキシ−5′β−ヨード−4′，7′−
ア
ンヒドログリゼオール酸ジメチルエステル (35) 5′β−ヨード−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−
ア
ンヒドログリゼオール酸ジベンズヒドリルエス
テル (36) ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−5′β−ブ
ロモ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アンヒドログ
リゼオール酸ジベンズヒドリルエステル (37) ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−5′β−ブ
ロモ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アンヒドログ
リゼオール酸ジメチルエステル (38) N⁶，N⁶，O²′−トリベンゾイル−5′β−ブロ
モ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アンヒドログリ
ゼオール酸ジメチルエステル (39) N⁶，N⁶，O²′−トリベンゾイル−5′β−ヨー
ド−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アンヒドログリ
ゼオール酸ジメチルエステル (40) 4′β−クロロ−5′−ヒドロ−O²′，O⁷′−ジア
セチルグリゼオール酸ジメチルエステル (41) 4′β−ヨード−5′−ヒドロ−O²′，O⁷′−ジア
セチルグリゼオール酸ジメチルエステル (42) ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′β−ヨ
ード−5′−ヒドロ−O²′，O⁷′−ジアセチルグリ
ゼオール酸ジメチルエステル (43) ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−5′β−ク
ロロ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アンヒドログ
リゼオール酸 (44) ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−5′β−ヨ
ード−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アンヒドログ
リゼオール酸 (45) ８−クロロ−5′β−ブロモ−4′α−ヒドロキ
シ−4′，7′−アンヒドログリゼオール酸 (46) ８−クロロ−5′β−ヨード−4′α−ヒドロキ
シ−4′，7′−−＋アンヒドログリゼオール酸 (47) ８−メチルチオグリゼオール酸 (48) ８−ベンジルチオグリゼオール酸 (49) ８−フエニルチオグリゼオール酸 (50) ８−ヒドロキシグリゼオール酸 (51) ８−ベンジルオキシグリゼオール酸 (52) ８−フエノキシグリゼオール酸 (53) ８−メチルアミノグリゼオール酸 (54) ８−ベンジルアミノグリゼオール酸 (55) ８−フエニルアミノグリゼオール酸 (56) ８−クロロ−６−デスアミノ−６−ヒドロ
キシグリゼオール酸 (57) ８−クロログリゼオール酸 (58) ８−ブロモグリゼオール酸ビスピバロイル
オキシメチルエステル (59) ８−ブロモグリゼオール酸ジフタリジルエ
ステル (60) ８−ブロモグリゼオール酸ビス（１−エト
キシカルボニルオキシ）エチルエステル (61) ８−ブロモ−６−デスアミノ−６−ヒドロ
キシグリゼオール酸ビスピバロイルオキシメチ
ルエステル (62) ８−ブロモ−６−デスアミノ−６−ヒドロ
キシグリゼオール酸ジフタリジルエステル (63) ８−ブロモ−６−デスアミノ−６−ヒドロ
キシグリゼオール酸ビス（１−エトキシカルボ
ニルオキシ）エチルエステル (64) ８−メルカプトグリゼオール酸ビスピバロ
イルオキシメチルエステル (65) ８−メトキシグリゼオール酸ビスピバロイ
ルオキシメチルエステル (66) ８−アミノグリゼオール酸ビスピバロイル
オキシメチルエステル (67) 5′β−ブロモ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−
ア
ンヒドログリゼオール酸ビスピバロイルオキシ
メチルエステル (68) 5′β−ブロモ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−
ア
ンヒドログリゼオール酸ジフタリジルエステル (69) 5′β−ブロモ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−
ア
ンヒドログリゼオール酸ビス（１−エトキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステル (70) 5′β−ヨード−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−
ア
ンヒドログリゼオール酸ジフタリジルエステル (71) 5′β−ヨード−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−
ア
ンヒドログリゼオール酸ビスピバロイルオキシ
メチルエステル (72) 5′β−ヨード−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−
ア
ンヒドログリゼオール酸ビス（１−エトキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステル (73) 5′β−ヨード−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−
ア
ンヒドログリゼオール酸ビス（２−オキソ−５
−メチル−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチルエステル (74) 5′β−ブロモ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−
ア
ンヒドログリゼオール酸ビス（２−オキソ−５
−メチル−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチルエステル (75) ８−ブロモ−６−デスアミノ−６−ヒドロ
キシグリゼオール酸ビス（２−オキソ−５−メ
チル−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルエステル (76) ８−ブロモグリゼオール酸ビス（２−オキ
ソ−５−メチル−１，３−ジオキソレン−４−
イル）メチルエステル 本発明による前記一般式（）を有する新規な
グリゼオール酸誘導体は、例えば以下に示すよう
な反応工程によつて製造することができる。出発
原料となる式(A)で示されるグリゼオール酸は、公
知化合物であり、例えば特開昭56−68695号に記
載された方法によつてストレプトマイセス属に属
するストレプトマイセス・グリゼオーランテイア
カス（Streptomyces griseoaurantiacus）
SANK63479（微工研菌寄第5223号）を培養して
製造することができる。 上記式中、R₉およびR₁₀は前述したR₃およびR₄
の定義におけるカルボキシル基の保護基を示し、
R₁₁およびR₁₂は前述したR₁およびR₂の定義にお
ける水酸基の保護基を示し、R₁₃Oは前述したR₅
の定義におけるアルコキシ基を示し、AcOは前
述したR₅の定義におけるアシルオキシ基を示し、
Ｙは前述したR₈の定義における置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよいメルカプト基または環状ア
ミノ基を示し、ｚおよびz′は塩素、臭素、沃素の
ようなハロゲン原子を示す。 上記各工程における反応試薬及び反応条件を以
下に述べる。 (1) 二重結合部へのカルボン酸の付加工程（第
１、５工程） Γグリゼオール酸の二重結合部にカルボン酸を
付加させる工程である。 Γ反応溶媒：反応を阻害せず出発物質及び付加
させるカルボン酸をある程度溶かすものであ
れば特に限定はないが、好適には酢酸などの
付加させるカルボン酸を用いる。 Γ反応試薬：酢酸、プロピオン酸などのカルボ
ン酸とともに反応を促進させるために無水の
塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸あるいはトリフルオロメタンスルホン酸な
どの強酸又は酸化白金のような触媒類を加え
てもよい。 Γ反応温度：特に限定はしないが、好適には０
℃から100℃までの温度がよい。 Γ反応時間：反応温度や反応試薬によつて異な
るが、通常は１時間から３日間までである。 (2) 二重結合部へのハロゲン化水素酸の付加工程
（第２、６工程） Γ二重結合部へハロゲン化水素酸を付加させる
工程である。 Γ反応溶媒：反応を阻害せず出発物質をある程
度溶かすものであれば特に限定はないが、好
適には酢酸のような有機酸を用いる。 Γ反応試薬：二重結合部へ付加させたい塩化水
素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのハロ
ゲン化水素酸を用いる。 Γ反応温度：通常は０℃ないし室温で行うが、
80〜100℃ぐらいまで加熱してもよい。 Γ反応時間：反応溶媒、反応試薬などにより異
なるが、通常は１ないし72時間である。 (3) 二重結合部へのハロゲン原子及びアルコキシ
イオンの付加工程（第８工程） Γ二重結合部へアルコキシ基とハロゲン原子を
付加させる工程である。 Γ反応溶媒：反応を阻害しないものであれば特
に限定はないが、通常は付加させようとする
メタノール、エタノールなどのアルコール類
を用いる。 Γ反応試薬：通常は付加させようとするハロゲ
ン化剤であるフツ素、塩素、臭素、沃素、Ｎ
−クロロサクシンイミド、Ｎ−ブロモサクシ
ンイミドあるいはＮ−ヨードサクシンイミド
などを用いる。 Γ反応温度：特に限定はしないが、通常は０℃
ないし室温付近で実施する。 Γ反応時間：反応温度及び反応試薬によつて異
なるが、通常１分から30分である。 (4) ハロゲンの還元工程（第３、７工程） Γ４位のハロゲンを還元剤を用いて還元する工
程である。 Γ反応試薬：通常のハロゲンの還元に用いられ
る還元剤であれば特に限定はないが、好適に
は、トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド又は亜鉛
末による還元がよい。 Γ反応溶媒：反応を阻害しないものであれば特
に限定はしないが、好適には用いる試薬によ
つて異なり、トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド
を用いる場合はベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類がよく、亜鉛末を
用いる時は水を含んだ酢酸のような低級脂肪
族カルボン酸類あるいは、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類がよい。 Γ反応温度：トリ−ｎ−ブチルチンヒドリドを
用いる場合は溶媒の沸点付近が好適であり、
亜鉛末による還元では、室温から100℃ぐら
いが好適である。 Γ反応時間：トリ−ｎ−ブチルチンヒドリドを
用いる場合は２〜10時間であり、亜鉛末の場
合は２〜20時間である。 (5) カルボン酸エステルの除去工程（第４、９、
16、22工程） (i) アルキルエステル（メチルエステルなど）
の除去：常法に従つて通常0.1〜１規定の水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムようなアル
カリ水溶液に溶かし室温で１〜15時間反応さ
せる事によつて実施される。 (ii) ベンズヒドリルエステルの除去：常法に従
つて通常はアニソールのような溶媒の存在下
にトリフルオロ酢酸を用いて０℃〜室温で10
分から数時間反応させる事によつて実施され
る。 (6) 4′、7′−アンヒドロ体合成工程（第10、第11
工程） Γ糖部に二重結合を有するグリゼオール酸誘導
体から5′位にハロゲンを有し、4′、7′位間に
アンヒドロ結合を有する化合物の合成工程で
ある。 Γ反応試薬：PH12以上の水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどのアルカリ水溶液中でフツ素、
塩素、臭素、沃素等のハロゲンを用いて実施され
る。 Γ反応溶媒：通常は水が用いられるが、沃素の
ように水に溶けない試薬を用いる場合には、
メタノールのようなアルコール類と水の混合
液を用いるのが好適である。 Γ反応温度：通常は０℃から室温で実施する。 Γ反応時間：反応試薬あるいは反応温度によつ
て異なるが、通常は30分から６時間である。 (7) ８位のハロゲン化工程（第12工程） Γアデニン核の８位にハロゲンを導入する工程
である。 Γ反応試薬：アデニン誘導体の８位にハロゲン
を導入することの出来る試薬であれば特に限
定はしないが、好適には例えば１モル酢酸緩
衝液のようなPH４の緩衝液中でブロム水を用
いるのがよい。 Γ反応溶媒：通常はPH４に調節された水溶液を
用いる。 Γ反応温度：通常は０℃〜室温付近で実施す
る。 Γ反応時間：通常は１〜10時間である。 (8) カルボン酸部のエステル化工程（第13、19、
23、24工程） (i) ベンズヒドリルエステル化 常法に従つて、カルボン酸とジフエニルジ
アゾメタンを反応させてジベンズヒドリルエ
ステルを得る工程である。 Γ反応溶媒：反応を阻害せず出発原料をある
程度溶解するものであれば特に限定はない
が、好適には水とアセトンの混合溶媒を用
いる。 Γ反応温度：０℃〜100℃まで特に制限ばな
いが、通常は室温で反応させる。 Γ反応時間：反応温度によつてちがうが、室
温で反応させる場合は通常15〜24時間を要
する。 (ii) ジアゾメタンを用いるメチルエステル化 常法に従つてカルボン酸とジアゾメタン、
トリメチルシリルジアゾメタンあるいは１−
メチル−３−ｐ−トリルトリアゼンを用いる
メチルエステル化の反応である。 Γ反応溶媒：反応を阻害せず出発物質をある
程度溶かすものであれば特に制限はない
が、通常はアセトンと水の混液あるいは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水の混液
を用いる。 Γ反応温度：特に制限はないが、通常は０℃
〜室温の間で行なう。 Γ反応時間：反応温度によつてちがうが、０
℃〜室温で反応させる場合は１ないし数時
間である。 (9) ８位ハロゲノ基の置換反応工程（第14、20工
程） Γ８位のハロゲノ基、好適にはブロモ基をナト
リウムメトキシド、水硫化ナトリウム、ナト
リウムアジド、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリ
ンのような種々の求核試剤と反応させて８位
の置換されたグリゼオール酸誘導体を得る工
程である。求核試剤がアミン類である場合は
特には脱酸剤を用いず過剰量のアミンと反応
させるが、アミン以外の場合はトリエチルア
ミンのようなそれ自体は求核試剤として働か
ない脱酸剤を使用するのが好ましい。 Γ反応溶媒：反応を阻害しなければ特に限定は
しないが、通常はメタノール、エタノールの
ようなアルコール類あるいはジメチルホルム
アミド又はジメチルスルホキシドを用いるの
が好適である。 Γ反応温度：特に限定はなく通常は室温乃至用
いる溶媒の沸点で実施する。 Γ反応時間：用いる求核試剤によつて異なる
が、通常は室温で20時間、沸点では６時間程
度である。 (10) 二重結合の再生工程（第15、17工程） 5′位にハロゲンの結合した4′α−ヒドロキシ
−4′，7′−アンヒドログリゼオール酸誘導体を
酸性条件下で処理するか又は、亜鉛末と処理す
る事により4′，5′位間に二重結合を再生する工
程である。 (i) 5′位のハロゲンが塩素、臭素の場合：出発
物質を水−メタノールあるいは水−エタノー
ルのような混合溶媒中で亜鉛末と加熱還流す
るか又は、含水酢酸のような含水有機酸溶液
中で亜鉛末と室温〜80℃で反応させる。 (ii) 5′位のハロゲンが沃素の場合：上記(i)の方
法によつても収率よく二重結合を再生する事
が出来るが、そのほかにも沃化カリウム、酸
性亜硫酸ナトリウムのような無機塩の存在下
あるいは非存在下に出発物質の水溶液のPHを
０〜３に調節し、０℃〜60℃に保つ事により
容易に二重結合を再生することができる。 (11) アジドからアミノ基への変換工程（第21工
程） ８位のアジド基をアミノ基へ変換する工程で
あり、パラジウム−炭素のような触媒を用い
て、メタノールあるいはエタノールのようなア
ルコール中で還元するか又は、硫化水素を含む
ピリジンのような有機塩基中で室温10〜30時間
放置する事によつて達成される。 (12) ６位の脱アミノ化工程（第18工程） Γ６位のアミノ基を水酸基に変換する工程であ
り、通常は水を含んだ酢酸のような有機カル
ボン酸の混合液中で、０℃から室温付近でア
ミノ化合物(17)に亜硫酸ナトリウムのような亜
硫酸塩を10〜30時間反応させる事によつて達
成される。 本発明のグリゼオール酸誘導体の薬理作用につ
いて詳しく述べると、本系統化合物（）は強力
なPDE阻害作用を示し、酸素欠乏による脳機能
障害に対し脳機能回復促進作用を有すること、脳
虚血にしたラツトの脳内糖代謝ならびに高エネル
ギー燐酸代謝を改善すること、アシドージスによ
り低下した赤血球の柔軟性回復作用を有するこ
と、ウサギの脳血流を増加させること、脳虚血に
したラツトの脳機能（正向反射）回復を促進させ
ること、制癌剤と併用した時に制癌効果を増強さ
せることおよびインシユリンの作用を増強させる
ことなどの薬理作用を表わす。 以下にその薬理作用に関しての試験例を示して
更に具体的に説明する。 試験例 １ ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害活性 cAMP PDEはラツト脳由来の粗酵素液を用
い、阻害活性測定法はアンネ・リース・ピチヤー
ド、ワイ・ユー・チユン著、ジヤーナル・オブ・
バイオロジカル ケミストリー、251巻、5726〜
5737頁（1976年）に記載の方法に従つて実施し
た。即ち¹⁴cでラベルしたcAMP（終末濃度0.14μ
ｍ）を基質とし、本系統化合物（DMSO2〜5μ
に溶解）、蛇毒液20μおよび粗酵素液40μを
0.2Mトリスー塩酸緩衝液（PH8.0）中で混合し、
全量100μとし30℃、20分間反応させる。反応
終了後、反応液を樹脂アンバーライトIRP−58で
処理し、残存するアデノシンの放射活性量から
cAMPPDE阻害活性を100分率で算出した。尚
cGMP PDE阻害活性測定はcAMPの代りに¹⁴Cで
ラベルしたcGMPを基質として同様に行つた。 本系統化合物のｃ−AMP PDE、cGMP PDE
に対する阻害活性を50％阻害値（I₅₀）で示すと
第１表の通りである。 第１表に示した如く、本系統化合物はｃ−
AMP PDE、ｃ−GMP PDEに対し、著しく強
くかつ特異的な阻害活性をもつていることがわか
る。公知の本酵素の阻害物質であるテオフイリン
のI₅₀値がcAMP PDEに対して360μm、cGMP
PDEに対して196μmであるのと比較して、本物
質がPDE阻害物質として非常に強い阻害活性を
有していることが判る。

【表】

【表】 試験例 ２ 血液粘度改善作用 方 法 １群５匹のウイスター系雄性ラツトを使用し
た。Pentobarbital麻酔と同時に薬物又はvehicle
（CMC溶液）を経口的に投与し、直ちに頚部を切
開、頚静脈から0.5ml採血し、回転粘度計（東京
計器）を用いて血液粘度を測定した。薬物投与後
30分に両側総頚動脈を結紮し、さらに１時間後
（薬物投与後90分）に同量の血液を同じく頚静脈
から採血し、同様に血液粘度を測定した。 回転粘度計は４段階のズリ速度（37.5、75、
150および375s^-1）を用い、各ズリ速度における
平均血液粘度および標準誤差を算出、各群におけ
る結紮前および結紮後60分の値の間で、ｔ−検定
を行い、両者の間で有意（ｐ＜0.05）な血液粘度
の上昇のみとめられなかつたズリ速度の数を
（＋）の数で表示した。即ち、全てのズリ速度で
結紮前後で有意な粘度差がみとめられなかつたと
き〓になる。なおこの時、同時におこなつた
vehicle投与群においては、各４段階のズリ速度
において有意な血液粘度の上昇がみられることを
確認した。 結 果 第２表に示すように実施例26a化合物（10mg／
Kg以上）において有意な血液粘度改善作用がみと
められた。

【表】 試験例 ３ 脳震盪実験 方 法 CMC又は薬物のCMC懸濁液を腹腔内に投与し
た30分のちにマウスの頭上50cmの高さより16ｇの
おもりを落下させ、正向反射および自発性運動の
回復までの時間を測定した。 結 果

【表】 従つて本発明の化合物（）は、脳循環系疾患
治療剤、例えば脳卒中後遺症治療剤、脳梗塞後遺
症治療剤、および脳代謝賦活剤、例えば老人性痴
呆症治療剤、外傷性脳障害治療剤として有用であ
る。その投与形態としては、皮下注射、筋肉注射
などの非経口的投与の他、経口投与があげられ
る。 経口投与の際固型製剤として用いる場合は、製
剤上一般に使用される糖類、セルロース調合物の
様な賦形剤、でんぷん、ペースト、メチルセルロ
ースのような結合剤、崩壊剤等の添加物を包含し
てもよい。その投与量は症状、年令などによつて
異なるが、例えば成人に経口投与する場合は、１
日0.1−100mgの範囲で１回若しくは数回に分けて
用いることができる。 次に参考例および実施例をあげてさらに詳しく
述べる。実施例にあげた化合物の物理化学的性質
については、実施例の最後に一括して第４〜６表
に掲げる。 参考例 1a グリゼオール酸ゼメチルエステル グリゼオール酸700mgをジメチルホルムアミド
100mlに溶かし、氷冷下に保つ。これに、１mlの
ジエチルエーテルに1.0〜1.2ｍmolのジアゾメタ
ンが溶けている溶液を撹拌下、黄色く着色するま
で加え、10分間反応させる。反応終了後、酢酸を
反応液の色が脱色するまで加え、減圧下に乾固す
る。これにメタノールを加えて溶かし、過す
る。液を減圧乾固し、水より再結晶し、目的化
合物540mgを得た。 UVスペクトル：λ_nax（メタノール）：258nｍ（ε
＝15600） nmrスペクトル（δin DMSO−d₆）：8.37、1H、
Ｓ、8.33、1H、Ｓ（２−or8−Ｈ）；6.53、1H、
Ｓ（1′−Ｈ）；6.06、1H、dd（3.0、6.0）（3′−
Ｈ）；5.12、1H、ｄ（3.0）（5′−Ｈ）；4.60、1H、
ｄ（6.0）（2′−Ｈ）；4.66、1H、Ｓ（7′−Ｈ）． 参考例 1b O²′，O⁷′−ジアセチル−グリゼオール酸ジメチ
ルエステル 参考例1aの化合物10ｇをナス型コルベンに入
れ、ピリジン150mlにとかし、氷冷下、無水酢酸
33mlを加え、室温にて、２時間反応させる。反応
後、氷冷下に水15mlを加え、減圧下に溶媒を留去
し乾固させる。残査を塩化メチレン400mlにとか
し１規定塩酸400ml、水400ml、飽和重そう水400
mlで洗い、さらに、塩化メチレンで２回抽出す
る。塩化メチレン層を集め、無水硫酸マグネシウ
ム乾燥後、溶媒を減圧留去する。留去中、結晶と
して析出した表記化合物6.70ｇを得た。 UVスペクトル：λ_nax（メタノール）：257nｍ（ε
＝17100） nmrスペクトル（δin DMSO−d₆）：8.36、1H、
Ｓ、8.23、1H、Ｓ（２−or8−Ｈ）；6.89、1H、
Ｓ（1′−Ｈ）；6.31、1H、dd（3.0、6.0）（3′−
Ｈ）；5.17、1H、ｄ、（3.0）（5′−Ｈ）；5.66、
1H、ｄ（6.0）（2′−Ｈ）；5.73、1H、Ｓ（7′−
Ｈ）． 参考例 ２ O²′，O⁷′−ジアセチル−６−デスアミノ−６−
ヒドロキシグリゼオール酸ジメチルエステル 参考例１の化合物1.82ｇを80％の酢酸水溶液に
溶かして、氷冷下に亜硝酸ナトリウム2.55ｇを加
えて、密栓をして16時間放置する。この時点では
TLCでまだ出発物質が残つていたためさらに１
ｇの亜硫酸ナトリウムを加えて３時間放置する。
減圧下に溶媒を留去して得られた残査をアセトン
に溶かして、トルエンを加えて留去する操作を３
回くりかえす。 残査を水−クロロホルムに溶かして、有機層を
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して淡褐
色のガラス状の物質を得る。これをシリカゲルク
ロマトグラフイを用いて精製し、少量のアセトン
に溶かしてからベンゼンを加えて放置し、生じた
白色結晶を取する。こまかい白色結晶として目
的化合物1.28ｇを得た。 UVスペクトル：λ_nax（50％メタノール水溶液）：
243nｍ（ε＝12700）、248nｍ（sh）（12500）、
275nｍ（sh）（4300）． nmrスペクトル（δin DMSO−d₆）：8.34、1H、
Ｓ、8.18、1H、Ｓ（２−or8−Ｈ）；6.88、1H、
Ｓ（1′−Ｈ）；6.13、1H、dd（3.0、6.0）（3′−
Ｈ）；5.22、1H、ｄ、（3.0）（5′−Ｈ）；5.62、
1H、ｄ、（6.0）（2′−Ｈ）；5.73、1H、Ｓ（7′−
Ｈ）． 参考例 ３ ６−デスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオール
酸 グリゼオール酸5.31ｇを加熱して80％酢酸水溶
液に溶かして、室温にまで放冷してから亜硝酸ナ
トリウム9.60ｇを加えて窒素置換してから密栓を
して16時間放置する。減圧下に溶媒を留去して得
た残査にエタノールを加えて留去する操作を酢酸
臭がなくなるまでくりかえす。残査を水50mlに溶
かし、PHを氷冷下に濃塩酸を用いて1.0に調節し、
冷蔵庫に16時間放置し、析出した固体を取し、
少量の水で洗い、水−アセトンから再結晶して
1.66ｇの表記目的化合物を得る。母液を濃縮して
さらに2.20ｇの粗結晶を得る。同様に再結晶して
1.2ｇの目的化合物を得た。 UVスペクトル：λ_nax（水）：247nｍ（ε＝
11800）、270nｍ（sh）（ε＝3700）． nmrスペクトル（δin DMSO−d₆）：8.33、1H、
Ｓ、8.17、1H、Ｓ（２−or8−Ｈ）；6.50、1H、
Ｓ（1′−Ｈ）；5.88、1H、dd、（3.0、6.0）（3′−
Ｈ）；5.12、1H、ｄ（3.0）（5′−Ｈ）；4.57、1H、
ｄ（6.0）（2′−Ｈ）；4.50、1H、Ｓ（7′−Ｈ）． 実施例 １ 4′β−アセトキシ−5′−ヒドロ−O²′，O⁷′−ジア
セチルグリゼオール酸ジメチルエステル 参考例１の化合物2.45ｇを５％の臭化水素酸を
含む酢酸（無水）に懸濁させ、湿気を断つて50℃
で20分間加熱撹拌した後、減圧下に溶媒を留去
し、アセトン及びトルエンを加えて留去する操作
を３回くりかえし、残査を酢酸エチル50ml、５％
炭酸水素ナトリウム水30mlに溶かし、有機層を分
離後、再度５％炭酸水素ナトリウム水30ml、水30
ml、飽和食塩水30mlで洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得たカラメル状
残査をシリカゲルカラムクロマトで３％メタノー
ル−塩化メチレンを展開液として精製し最初に得
られたUV吸収性のピークから210mgの表記目的
化合物を得た。 実施例 ２ 4′β−ブロモ−5′−ヒドロ−O²′，O⁷′−ジアセチ
ルグリゼオール酸ジメチルエステル 参考例１の化合物2.45ｇを５％の臭化水素酸を
含む酢酸（無水）に懸濁させ、湿気を断つて50℃
で20分間加熱撹拌した後、減圧下に溶媒を留去
し、アセトン及びトルエンを加えて留去する操作
を３回くりかえし、残査を酢酸エチル50ml、５％
炭酸水素ナトリウム水30mlに溶かし、有機層を分
離後、再度５％炭酸水素ナトリウム水30ml、水30
ml、飽和食塩水30mlで洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得たカラメル状
残査をシリカゲルカラムクロマトで３％メタノー
ル−塩化メチレンを展開液として精製し実施例１
のピークの次のピークから1.06ｇの表記目的化合
物を得た。 実施例 ３ O²′，O⁷′−ジアセチル−4β′，5′−ジヒドログリ
ゼオール酸ジメチルエステル 実施例２の化合物572mgをアセトン10mlに溶か
し、80％酢酸10ml及び亜鉛末690mgを加えて、室
温で４時間20分撹拌し、減圧下に溶媒を留去し
て、残査を水10ml、酢酸エチル20mlに溶かし、一
規定塩酸でPHを１としてから不純物を去する。
有機層をさらに飽和食塩水20ml、５％炭酸水素ナ
トリウム水20mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去して得た残査をメルク社
製シリカゲルプレパツクドカラムを用いて３％メ
タノール−塩化メチレンを展開液として分離精製
し、表記目的化合物129mgを無色カラメル状物質
として得た。 実施例 ４ 4′β，5′−ジヒドログリゼオール酸 実施例３の化合物80mgを0.2規定水酸化ナトリ
ウムに加えて澄明な溶液となるまで約10分間超音
波処理し、そのまま２時間放置し、一規定塩酸を
用いてPHを2.3に調節する。メルク社製プレパツ
クドカラムRP−８を用いて、10％アセトニトリ
ル−水を展開溶媒として精製し、メインピークを
凍結乾燥して表記目的化合物を白色粉末として57
mg得た。 実施例 5a ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′β−アセ
トキシ−5′−ヒドロ−O²′，O⁷′−ジアセチル−
グリゼオール酸ジメチルエステル (i) 参考例２の化合物４ｇを二頚コルベンに入
れ、冷却管をつけ、窒素ガス置換する。これ
に、４％塩化水素−酢酸を40ml加え、80℃で加
熱する。２時間反応させた後、溶媒を減圧下に
留去し、残査に、トルエンと塩化メチレンを加
え、溶解し、減圧留去する操作を３回くり返
す。これを飽和炭酸水素ナトリウム水と塩化メ
チレンにて、３回抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧乾固する。残査をシリカゲル
カラムクロマトに付し、１％メタノール−塩化
メチレンで溶出し、表記化合物270mgを得た。 (ii) 参考例２の化合物600mgを耐圧接触還元用容
器に入れ、これに酢酸70mlと酸化白金600mgを
加え、パール接触還元装置にて、50psi、室温
下６時間反応させる。反応後、窒素置換した
後、過し、水を加え塩化メチレン50mlにて３
回抽出した。塩化メチレン層を集め、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し
乾固する。残査を、シリカゲカラムクロマトに
付し、３％メタノール−塩化メチレンで溶出
し、溶媒を留去することにより、表記化合物28
mgを得た。 (iii) 参考例２の化合物500mgを二頚コルベンに入
れ、窒素ガス置換する。これに、酢酸と無水酢
酸を４：１の比でまぜた混液100mlを加え溶解
し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸２
mlを加え、室温に戻し、２日間、撹拌する。反
応後酢酸ナトリウム20ｇを加え、減圧下に溶媒
を留去し乾固する。残査に塩化メチレン100ml
を加え溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗
浄する。水層を塩化メチレン100mlで抽出し、
油層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧下に溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、まず塩化メチレンで、糖誘
導体を溶出し、次に１％メタノール−塩化メチ
レンで、さらに５％メタノール−塩化メチレン
で溶出し、溶媒留去後、表記化合物129mgを得
た。 実施例 5b ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′α−アセ
トキシ−5′−ヒドロ−O²′，O⁷′−ジアセチルグ
リゼオール酸ジメチルエステル 参考例２の化合物500mgを、二頚コルベンに入
れ窒素ガス置換する。これに、酢酸と無水酢酸を
４対１の比でまぜた混液100mlを加え溶解し、氷
冷下、トリフルオロメタンスルホン酸２mlを加
え、室温に戻し、２日間撹拌する。反応後、酢酸
ナトリウム20ｇを加え、減圧下に溶媒を留去し乾
固する。残査に塩化メチレン100mlを加え、溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄する。水層
を塩化メチレン100mlで再抽出し、塩化メチレン
層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、塩化メチレン、１％メタノール−
塩化メチレン、次に５％メタノール−塩化メチレ
ンの順で溶出し、溶媒留去後、表記化合物64mgを
得た。 実施例 6a ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′β−クロ
ロ−5′−ヒドロ−O²′，O⁷′−ジアセチルグリゼ
オール酸ジメチルエステル 参考例２の化合物４ｇを二頚コルベンに入れ、
冷却管をつけ、窒素ガス置換する。これに、４％
塩化水素−酢酸を40ml加え、80℃で加熱する。２
時間反応させた後、溶媒を減圧留去し、残査にト
ルエンと塩化メチレンを加え、溶解し、減圧留去
する操作を３回くり返す。これを、飽和炭酸水素
ナトリウム水と塩化メチレンにて３回抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下乾固する。
残査をシリカゲルカラムクロマトで、４％メタノ
ール−塩化メチンレンを用いて精製し、表記化合
物2.0ｇを得た。 実施例 6b ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−O²′，O⁷′−
ジアセチル−4′β−ブロモ−5′−ヒドログリゼ
オール酸ジメチルエステル 参考例２の化合物500mgを10％臭化水素酸−酢
酸に加えて密栓をして、約30分間超音波処理して
溶かしそのまま室温で64時間放置する。減圧下に
溶媒を留去し、残査にアセトンとトルエンを加え
て留去する操作を３回くりかえす。得られた残査
に酢酸エチル30mlを加えて超音波処理して不溶物
を取する。これを酢酸エチル30ml、５％炭酸水
素ナトリウム水30mlに溶かして分液し、有機層を
飽和食塩水20mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去する。残査をシリカゲル
のカラムクロマトで精製し、表記目的化合物60mg
をベンゼンから凍結乾燥した白色粉末として得
た。 実施例 ７ ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′β，5′−
ジヒドロ−O²′，O⁷′−ジアセチルグリゼオール
酸ジメチルエステル (i) 実施例6aの化合物500mgとAIBN（２，2′−ア
ゾビスイソブチロニトリル）10mgを、二頚コル
ベンに入れ、窒素置換する。これに、窒素置換
したベンゼン20mlを加え溶解する。さらに、ト
リ−ｎ−ブチルチンヒドリド3.1mlを注射筒で
加え、撹拌下に還流する、約２時間で反応を終
了し、減圧下に溶媒を留去する。残査を塩化メ
チレンで溶解し、シリカゲルカラムクロマトに
付し、３％メタノール−塩化メチレンで溶出
し、減圧下に留去することにより表記化合物
350mgを得た。 (ii) 参考例２の化合物600mgを、耐圧接触還元用
容器に入れ、これに酢酸70mlと酸化白金600mg
を加え、パール接触還元装置にて、50psiで室
温下６時間反応させる。反応後、窒素置換した
後、過し、液に水を加え、塩化メチレン50
mlにて３回抽出した。塩化メチレン層を集め、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去し乾固する。残査をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、70％ベンゼン−アセトンにて溶
出し、溶媒を留去することにより表記化合物60
mgを得た。 実施例 ８ ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′β，5′−
ジヒドロ−グリゼオール酸 実施例７の化合物350mgを、ナス型コルベンに
入れ、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液を
20ml加え、溶解し室温で２時間放置する。反応
後、氷冷下に塩酸でPH１として、これをRP−18
逆相カラムクロマトに付し、３％アセトニトリル
−0.3％酢酸−水にて溶出し、凍結乾燥をするこ
とにより、表記化合物140mgを得た。 実施例 9a ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′β−メト
キシ−5′−クロロ−O²′，O⁷′−ジアセチルグリ
ゼオール酸ジメチルエステル 参考例２の化合物500mgを二頚コルベンに入れ、
窒素置換する。これに無水メタノールを加え溶解
し、氷冷する。次に、11.05％の塩素を含む四塩
化炭素溶液１ml（約1.56ｍmol）を加える。氷冷
下２分で、反応が完結するので、亜硫酸水素ナト
リウムを加え、塩素を分解してから、減圧下に溶
媒を留去する。残査を塩化メチレンにとかし、シ
リカゲルカラムクロマトに付し、１％メタノール
−塩化メチレンにて、溶出し、減圧下に溶媒を留
去すると、表記化合物412mgが得られた。 実施例 9b ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−4′β−メト
キシ−5′−ブロモ−O²′，O⁷′−ジアセチルグリ
ゼオール酸ジメチルエステル 参考例２の化合物300mgを、ナス型コルベンに
入れ、メタノール30mlを加え溶解させる。氷冷下
に、Ｎ−ブロモサクシンイミド600mgを加え室温
に戻す。Ｎ−ブロモサクシンイミドが溶けて均一
な溶液となる。室温で10分撹拌し、亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液を、反応液が無色になるまで加え
る。減圧下に溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水30mlと塩化メチレン30mlで抽出を３回繰り
返し、塩化メチレン層を集め無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を乾固する。残査を塩
化メチレンにとかしシリカゲルカラムクロマトに
付し３％メタノール−塩化メチレンにて溶出し、
減圧下に溶媒を留去すると、表記化合物130mgが
得られた。 実施例 10 ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−5′β−ブロ
モ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アンヒドログリ
ゼオール酸 参考例３の化合物1.5ｇをナス型コルベンに入
れ２規定水酸化ナトリウム水溶液にとかし、氷冷
する。これに氷冷下臭素飽和水258mlを加える。
０℃で、40分撹拌すると、反応が終了する。亜硫
酸水素ナトリウム水溶液を加え、臭素をこわし、
飽和炭酸水素ナトリウム水で中性として凍結乾燥
する。残査を水にとかし、１規定塩酸でPH１と
し、RP−８逆相カラムクロマトに付し、まず、
大量の水で脱塩後、表記化合物を５％メタノール
−水で溶出させ凍結乾燥すると、表記目的化合物
２ｇが得られた。 実施例 11a 5′β−クロロ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アン
ヒドログリゼオール酸 グリゼオール酸50mgをナス型コルベンに入れ、
２規定水酸化ナトリウム水溶液にとかし、氷冷す
る。これに氷冷下撹拌しながら、塩素飽和水50ml
を加える。室温３時間で反応を終了し、減圧下に
溶媒を留去し、さらに、飽和炭酸水素ナトリウム
水で中性として凍結乾燥する。残査を水にとか
し、１規定塩酸でPH１としてRP−８逆相カラム
クロマトに付し、２％アセトニトリル−0.3％酢
酸−97.7％水にて溶出させ、凍結乾燥することに
より、表記化合物10mgを得た。 実施例 11b 5′β−ブロモ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アン
ヒドログリゼオール酸 グリゼオール酸2.27ｇを２規定水酸化ナトリウ
ム水溶液60mlに溶かして、氷水で冷却し、飽和ブ
ロム水112mlを約５分かけて注下し、そのまま30
分間撹拌する。５モル亜硫酸水素ナトリウム水溶
液20mlを加えて過剰のブロムを分解し、濃塩酸を
用いて、PHを2.3に調節し、冷蔵庫に一夜放置す
る。生じた結晶を取して1.6ｇの表記目的化合
物を黄色針状結晶として得た。 実施例 11c 5′β−ヨード−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アン
ヒドログリゼオール酸 グリゼオール酸10ｇを2N−水酸化ナトリウム
溶液264mlにとかし、氷冷下に15℃以下で0.5モル
濃度のヨード−メタノール溶液を滴下する。2/3
量ほど加えた所で結晶が析出してくる。3.5時間
後、水700mlを加えてとかし、亜硫酸水素ナトリ
ウム27.5ｇを加え、さらに、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でPH2.3とし、５℃で一夜放置後、析
出した結晶を取し、水洗後、ｎ−ヘキサンで洗
い乾燥して、目的化合物13.0ｇを得た。 実施例 12a 8.5′β−ジブロモ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−
アンヒドログリゼオール酸 実施例11bの化合物2.85ｇをPH4.0の１モル酢酸
緩衝液150mlに加熱して溶かし、室温にまで放冷
し、飽和ブロム水120mlを注下し、そのまま６時
間放置し、TLCで出発物質が消失したことを確
かめ、亜硫酸水素ナトリウム2.67ｇを固体のまま
加えて過剰のブロムを分解し、濃塩酸を加えてPH
を2.3に調節し、減圧下に溶媒を濃縮乾固し、残
査を出来るだけ少量の水に溶かして再度PHを2.3
に調節して冷蔵庫に一夜放置する。生じた固体を
取し、水から再結晶して表記目的化合物2.2ｇ
を得た。 実施例 12b ８−ブロモ−5′β−ヨード−4′α−ヒドロキシ−
4′，7′−アンヒドログリゼオール酸 実施例11cの化合物4.04ｇをPH4.0の１モル酢酸
緩衝液48.6mlに懸濁させ氷冷下に飽和ブロム水
160mlを加える。PHメーターを用いて、炭酸水素
ナトリウムを加えていきPHを4.0に調節し、室温
で17時間放置する。減圧下に溶媒を留去し、酢酸
臭がなくなるまでエタノールを加えて留去する操
作をくりかえし、得られた残査を水50mlに溶か
し、氷冷下に３規定塩酸を用いてPHを2.3に調節
する。そのまま氷冷下に３時間放置し析出した固
体を取し乾燥し、1.9ｇの表記目的化合物を得
た。 実施例 13 ８，5′β−ジブロモ−4′α−ヒドロキシ−4′，
7′−アンヒドログリゼオール酸ジベンズヒドリ
ルエステル 実施例12aの化合物300mgをジメチルホルムア
ミド６mlに溶かし、ジフエニルジアゾメタン419
mgをエタノール２mlに溶かして加える。室温で３
時間撹拌し、TLCで出発物質がなくなつた事を
確かめた後、酢酸を用いて過剰のジフエニルジア
ゾメタンを分解する。減圧下に溶媒を留去して得
られた残査にエーテルを加えてこすると粉末化し
てくるので、この粉末を取してエタノールから
再結晶し、淡黄色結晶として表記目的化合物を
380mg得た。 実施例 14 ８−メルカプト−5′β−ブロモ−4′α−ヒドロキ
シ−4′，7′−アンヒドログリゼオール酸ジベン
ズヒドリルエステル 実施例13の化合物1.97ｇを二頚ナス型フラスコ
にとり、窒素気流中下にピリジン20mlを加えて窒
素ガスを５分間通じた後、硫化水素ガスを氷冷下
に30分間通じ、フラスコ内を窒素ガスで置換した
後、密栓をして室温で30時間放置する。窒素ガス
を室温で反応液に１時間通じて、過剰の硫化水素
ガスを除き、減圧下に溶媒を留去する。残渣にエ
タノールを加えて留去する操作をくりかえす。残
査を酢酸エチル30ml、水20mlに溶かして分液す
る。有機層を0.1N−塩酸、５％炭酸水素ナトリ
ウム水、飽和食塩水各20mlで洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、
1.69ｇの残査を得る。これをメルク社製シリカゲ
ルプレパツクドカラムを用いて、２％のメタノー
ルを含む塩化メチレンを展開溶媒として分離精製
し、メインピークをベンゼンから凍結乾燥し、
1.20ｇの表記目的化合物を得た。 実施例 15 ８−メルカプトグリゼオール酸ジベンズヒドリ
ルエステル 実施例14の化合物1.69ｇをアセトン20mlに溶か
し、これに80％酢酸20ml、及び亜鉛末1.3ｇを加
えて室温ではげしく撹拌する。５時間後さらに亜
鉛末1.3ｇを加えて24時間撹拌を続ける。減圧下
に溶媒を留去し、酢酸エチル30ml、0.1N−塩酸
20mlで残査を溶かし、不溶物を去し、分液す
る。有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水、飽
和食塩水各20mlで洗つて無水流酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去する。残査を３％のメタノー
ルを含む塩化メチレンを展開剤として、メルク社
製シリカゲルプレパツクカラムクロマトを用いて
分離精製し、173mgの表記化合物を得た。 実施例 16 ８−メルカプト−グリゼオール酸 実施例15の化合物130mgをアニソール１mlに、
懸濁させ、氷冷下トリフルオロ酢酸を１ml加えて
とかす。そのまま30分間放置後、トルエンを加え
留去し、残留物にアセトン−トルエンを加え、留
去する操作をくり返す。アセトン少量にとかし、
ｎ−ヘキサン中に撹拌下にあけて粉末とする。こ
れを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にとかし、
1N−塩酸でPH2.3とし、逆相プレパツクドカラム
RP−８で分離精製し、凍結乾燥して目的化合物
50mgを得た。 実施例 17 ８−メトキシ−5′β−ブロモ−4′α−ヒドロキシ
−4′，7′−アンヒドログリゼオール酸ジベンズ
ヒドリルエステル 実施例12aの化合物999mgをピリジン36mlに懸
濁させ、室温で2N−ナトリウムメトキシド3.6ml
を加えて約４時間超音波洗浄器中で反応させる。
減圧下に溶媒を留去し、残査を1N−塩酸及び炭
酸水素ナトリウムを用いてPH1.5の水溶液となし、
これと同量のアセトンを加え、発泡しなくなるま
でジフエニルジアゾメタンを加えて撹拌し、ベン
ズヒドリル化する。酢酸を加えて過剰のジフエニ
ルジアゾメタンを分解し、減圧下に溶媒を留去し
て得た残渣を酢酸エチル30ml、水20mlに溶かして
分液し、有機層を0.1N−塩酸、水、５％炭酸水
素ナトリウム水、飽和食塩水各々20mlを用いて洗
い、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、溶媒を留去する。残査を３％のメタノールを
含む塩化メチレンを展開剤として、メルク社製シ
リカゲルプレパツクドカラムを用いて分離精製し
表記目的化合物750mgを得た。 実施例 18 ８−メトキシグリゼオール酸ジベンズヒドリル
エステル 実施例17の化合物410mgを80％酢酸に溶かし、
室温で亜鉛末0.6ｇを加えて室温ではげしく撹拌
する。３時間後にさらに0.6ｇの亜鉛末を加えて
さらに３時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、
残査を酢酸エチル30ml、0.1規定塩酸20mlに溶か
して不溶物を去する。有機層を水、５％炭酸水
素ナトリウム水、飽和食塩水各20mlで洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留
去して得た残査をメルク社製シリカゲルプレパツ
クドカラムを用いて、50％のメタノールを含む塩
化メチレンを展開溶媒として分離精製し、表記目
的化合物85mgを得た。 実施例 19 ８−メトキシ−グリゼオール酸 実施例18の化合物32mgをアニソール0.3mlにと
かし、氷冷下にトリフルオロ酢酸0.3mlを加え、
室温で10分反応させる。トルエンを加え溶媒を留
去し、アセトン−トルエンを加えて留去する操作
をくり返した後、少量のアセトンに懸濁させｎ−
ヘキサンを加え粉末とする。これを飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でとかし、1N−塩酸でPH2.3と
し逆相プレパツクドカラムRP−８を用いて水で
流出し、凍結乾燥して、目的化合物18mgを得た。 実施例 20 ８−ブロモグリゼオール酸 実施例12bの化合物1.75ｇを氷冷下に１規定塩
酸60mlに懸濁させ、亜硫酸水素ナトリウム624mg、
ヨウ化カリウム2.49ｇを加えて撹拌する。超音波
洗浄器上で氷冷下に３時間放置する。炭酸水素ナ
トリウムを加えて反応液のPHを2.2に調節し、冷
蔵庫に一夜放置する。生じた固体を取し、水か
ら再結晶し、表記目的化合物0.63ｇを黄白色の結
晶として得た。 実施例 21 ８−ブロモ−６−デスアミノ−６−ヒドロキシ
グリゼオール酸 実施例20の化合物229mgを水13mlに懸濁させ、
１規定水酸化ナトリウム２mlに溶かし、これに酢
酸0.3mlを加えて、窒素気流中下で亜硫酸ナトリ
ウムを345mg加えて密栓をして冷蔵庫に放置する。
20時間後に亜硫酸ナトリウム345mgを加えさらに
27時間放置する。再度345mgの亜硫酸ナトリウム
を加えて17時間放置後、減圧下に溶媒を留去し、
残査を水に溶かしてPHを1.0に調節する。この水
溶液をメルク社製プレパツクドカラムRP−８を
用いて、10％のアセトニトリルを含む水を展開溶
媒として分離精製し、主生成物のピークを凍結乾
燥し、表記目的化合物78mgを得た。 実施例 22 ８−ブロモ−グリゼオール酸ジベンズヒドリル
エステル 実施例20の化合物459mgを水を含むアセトン溶
液50mlにとかし、3N−塩酸でPH１〜２としてジ
フエニルジアゾメタンをアセトンにとかしてジフ
エニルジアゾメタンの色が消えなくなるまで加
え、室温で撹拌する。反応終了後、アセトンを留
去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、有機相を分離し、水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を留去し、アセトンより目的
化合物720mgの結晶を得た。 実施例 23 ８−アジド−グリゼオール酸ジベンズヒドリル
エステル 実施例22の化合物720mgをジメチルホルムアミ
ドに溶かし、アジ化ナトリウム142mgを加え、80
℃で７時間加熱する。溶媒を留去し、残留物を酢
酸エチルと水にとかし、有機層を分離後、水洗い
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルクロマトで分離精製し、
塩化メチレンより結晶とし176mgを得た。 実施例 24 ８−アミノ−グリゼオール酸ジベンズヒドリル
エステル 実施例23の化合物150mgに水１mlを加え、窒素
置換しながら約１モル濃度の硫酸水素を含むピリ
ジン溶液を10ml加えると直ちに発泡してとける。
密栓し、室温で一夜放置する。溶媒を留去し、シ
リカゲルクロマトで分離し、110mgを得た。 実施例 25 ８−アミノ−グリゼオール酸 実施例24の化合物100mgをアニソール１mlにと
かし、氷冷下に、トリフルオロ酢酸を１ml加えて
室温で10分放置する。トルエンを加え、溶媒を留
去し、アセトン−トルエンで留去する操作をくり
返す。残留物をアセトンにケンダクさせ、ｎ−ヘ
キサン中に撹拌下に加え、粉末とする。これを、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にとかし、1N−
塩酸でPH３とし、逆相プレパツクドカラムRP−
８を用いて水で流出する。目的物のフラクシヨン
を集め凍結乾燥して44mgを得た。 実施例 26a 5′β−ブロモ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アン
ヒドログリゼオール酸ジベンズヒドリルエステ
ル 実施例11bの化合物3.3ｇをアセトン100ml、水
20mlにケンダクさせ、濃塩酸でPH１付近とし、ア
セトンにとかしたジフエニルジアゾメタンを加
え、室温で撹拌する。反応終了後アセトンを留去
し、残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウ
ム水を加えてとかし、有機層を分離後、水洗す
る。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、
留去し、アセトン少量にとかして、ｎ−ヘキサン
中に撹拌下に加えて粉末とし、これを取しベン
ゼンと少量のメタノールより結晶化させて目的化
合物3.75ｇを得た。 実施例 26b 5′β−ヨード−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アン
ヒドログリゼオール酸ジベンズヒドリルエステ
ル 実施例11cの化合物505mgを用いて、実施例26a
と同様に行い、シリカゲルクロマトで分離精製し
て目的化合物805mgを得た。 実施例 26c 5′β−ブロモ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アン
ヒドログリゼオール酸ジメチルエステル 実施例11bの化合物１ｇをテトラヒドロフラン
40mlに懸濁し、１−メチル−３−ｐ−トリルトリ
アゼン3.1ｇを加えた後、水10mlを加える。10分
位で澄明な溶液となる。３時間後、ｐ−トルエン
スルフオン酸1.1ｇを加え、さらに室温で４時間
反応させた後、５℃で一夜放置する。溶媒を留去
し、酢酸エチルと水にとかし、有機層を分離後、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
していくと結晶が析出する。これを取し、目的
化合物0.46ｇを得る。さらに母液を濃縮し、アセ
トン少量にとかしｎ−ヘキサン中に撹拌下にあけ
粉末体として0.24ｇを得た。 実施例 26d 5′β−ヨード−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アン
ヒドログリゼオール酸ジメチルエステル 実施例11cの化合物2.0ｇを用いて実施例26cと
同様に行い、目的化合物1.1ｇを得た。 実施例 27a ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−5′β−ブロ
モ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アンヒドログリ
ゼオール酸ジベンズヒドリルエステル 実施例10の化合物１ｇを、ナス型コルベンに入
れ、テトラヒドロフラン100ml、水25mlを加えて
溶解し、１規定塩酸を用い、PH１とする。これ
に、撹拌下、ジフエニルジアゾメタンを、赤色が
消失しなくなるまで加える。室温にて、撹拌を３
時間行なつた後、溶媒を減圧下乾固し、残査をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、３％メタノール
97％−塩化メチレンにて、溶出し、溶媒を留去す
ることにより、表記化合物970mgを得た。 実施例 27b ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−5′β−ブロ
モ−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アンヒドログリ
ゼオール酸ジメチルエステル 実施例10の化合物13ｇを、ナス型コルベンに入
れ、テトラヒドロフラン800ml、水200mlを加え溶
解し、１規定塩酸を用い、PH１とする。これに撹
拌下、１−メチル−３−ｐ−トリルトリアゼンを
少量ずつ加えていくと、はげしく発泡する。発泡
がやむまで加え、さらに過剰に加え、計75ｇを加
える。このままでは、モノメチル体が、かなり残
つているので、１規定塩酸を用い、PH１まで徐々
に酸性にしていくと、反応が完結する。溶媒を減
圧下留去し残査を塩化メチレン500mlにとかし、
１規定塩酸300mlで２回洗い、この塩酸層を２回、
塩化メチレン300mlで逆抽出し、油層を集め、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去し、残
査をシリカゲルカラムクロマトに付し、３％メタ
ノール97％塩化メチレンにて溶出し、溶媒を留去
することにより、表記化合物6.3ｇを得た。 実施例 28a N⁶，N⁶，O²′−トリベンゾイル−5′β−ブロモ
−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アンヒドログリゼ
オール酸ジメチルエステル 実施例26cの化合物0.6ｇをピリジン20mlに懸濁
させて、氷冷下に塩化ベンゾイル1.48mlを加える
と直ちに澄明となる。室温で一夜撹拌する。溶媒
を留去し、水を加え留去した後、酢酸エチルと飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液にとかし、有機層を
分離後、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去し、少量の酢酸エチルとエタノールより
結晶化して0.58ｇの目的化合物を得た。 実施例 28b N⁶，N⁶，O²′−トリベンゾイル−5′β−ヨード
−4′α−ヒドロキシ−4′，7′−アンヒドログリゼ
オール酸ジメチルエステル 実施例26dの化合物3.2ｇをピリジン150mlに懸
濁させ、氷冷下に塩化ベンゾイル6.98mlを加え
る。１時間位いで原料はとける。室温で一夜撹拌
後、溶媒を留去する。水を加え留去した後、残留
物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え有機層を分離後、水洗する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、少量の酢酸エチル
にとかし、エタノールを加えて結晶化し、目的化
合物3.24ｇを得た。

【表】

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R₁およびR₂は同一または異なつて水素
   原子または下記Ｄ群から選択される水酸基の保護
   基を示し、R₃およびR₄は同一または異なつて水
   素原子または下記Ｅ群から選択されるカルボキシ
   ル基の保護基を示し、R₅は水素原子、ハロゲン
   原子、アシルオキシ基またはアルコキシ基を示
   し、R₆は水素原子またはハロゲン原子を示すか、
   あるいはR₅とR₆が一緒になつて二重結合を形成
   するか若しくはR₂とR₅が一緒になつて単結合を
   形成してもよく、Ａは式 【式】 （式中、R₇は下記Ａ群から選択される置換され
   ていてもよいアミノ基または下記Ｂ群から選択さ
   れる置換されていてもよい水酸基を示し、R₈は
   水素原子、下記Ｂ群から選択される置換されてい
   てもよい水酸基、下記Ａ群から選択される置換さ
   れていてもよいアミノ基、下記Ｃ群から選択され
   る置換されていてもよいメルカプト基、環状アミ
   ノ基、アジド基またはハロゲン原子を示す。）を
   示す。 但し、R₈が水素原子を示し、R₅とR₆が一緒に
   なつて二重結合を形成する場合を除く。］を有す
   るグリゼオール酸誘導体およびその薬理上許容さ
   れる無毒性塩。 Ａ群： アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低
   級アルキルアミノ基、ヒドロキシ置換低級アル
   キルアミノ基、アミノ置換低級アルキルアミノ
   基、アラルキルアミノ基、アリールアミノ基、
   ヒドロキシアミノ基、低級アルコキシアミノ
   基、ヒドラジノ基、脂肪族低級アシルアミノ
   基、芳香族アシルアミノ基 Ｂ群： 水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキ
   シ基、アリールオキシ基、脂肪族低級アシルオ
   キシ基、芳香族アシルオキシ基 Ｃ群： メルカプト基、低級アルキルチオ基、アラル
   キルチオ基、脂肪族低級アシルチオ基、芳香族
   アシルチオ基 Ｄ群： 脂肪族アシル基、芳香族アシル基、テトラヒ
   ドロピラニル基、トリ低級アルキルシリル基 Ｅ群： 低級アルキル基、アラルキル基、脂肪族アシ
   ルオキシメチル基、低級アルコキシカルボニル
   オキシエチル基、フタリジル基、（２−オキソ
   −５−メチル−１，３−ジオキソレン−４−イ
   ル）メチル基。