JPS6054960B2 - 抗しゆよう性セプタシジン類似体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は後記に一層詳細に説明する如く、抗しゆよう性
セプタシジン類似体に関する。

本特許出願人の感知する最も近い先行技術は、セプタシ
ジンおよびその他類似体を開示しているＤｕｔｃｈｅｎ
等に対して１９６坪１１月３日発行された米国特許第３
１５５６４７号である。しかし上記開示の化合物は、そ
の他の点では本発明の化合物に類似しているが、０．５
においてメチル基ではなく糖部分を含む環に結合してい
るモノ−またはポリヒドロキシアルキル基を有する点に
おいて異なり、これが本発明の特徴である。Ｄｕｔｃｈ
ｅｒ等の特許の化合物は殺菌剤としての生理的活性と効
果を有するとして開示されているが、本文献は上記化合
物はまた抗しゆよう性特性をも有することを示す。Ｄｕ
ｔｃｈｅｒ等の特許の化合物は発酵によつて製造された
が、本発明の化合物は合成法により製造された。

使用された一般的研究方法は糖から出発して、それにア
デニン部分を結合させ最後に脂肪酸・ −アミノ酸鎖を
付与することであつた。本発明の摘要本発明は次式の構
造 （この式でＲは炭素数１２〜１帽の分技状または直鎖状
のアルカノイル基である）を有する新規セプタシジン類
似体に関する。

その強力な抗しゆよう性活性を有する理由により好まし
い化合物は６−〔４，６ージデオキシー４一（イソパル
ミトイルグリシル）アミノーβ上ーグルコピラノシルア
ミノ〕一側一プリンである。動物における抗しゆよう性
資料数値はこの化合物ならびに６−〔４，６ージデオキ
シー４一（ラウロイルグリシル）アミノーβ上−グリコ
ピラノシルアミノＪ−明−プリンに対して得られている
。これらの化合物のうち最初の化合物の製造は下記製造
例１に示してある。上記化合物のその他の化合物は製造
例２の主題となつている。これらの化合物の抗しゆよう
性活性（二十日ネズミにおける）に関して現在入手可能
の数値は例に付随する表に示されている。上記構造式の
範囲内にある化合物のその他のものは、本発明の化合物
のイソパルミトイル基およびラウロイル基（Ｒがそれぞ
れ１６および１２の値を有する場合）がパルミトイル基
、ミリストイル基、トリデカノイル基、ペンタデカノイ
ル基または炭素数１２〜１帽のその他の類似のアルカノ
イル基により置きかえられている化合物を包含する。

これらの化合物もまた有用な抗しゆよう性を示すものと
信ぜられ、これらの化合物の上記活性は、製造例１およ
び製造例２の化合物の活性と同様にヒトにも適用される
ものと期待される。本発明を具体的に説明するために、
下記製造例を示す。

実施例１６−〔４．６ージデオキシー４−（イソパルミ
トイルグリシル）アミノーβ上−グルコピラノシルアミ
ノ〕一側−プリン下記囚〜０（頚は６−（４−アミノー
４，６ージデオキシーβ上−グルコピラノシルアミノ）
一明−プリンと命名される糖アデニン部分となる各種中
間体の製造を記載してある。

Ａ２，３−ジー０−ベンゾイルー６−デオキシー４−メ
タンスルホニルーα上−ガラクトピラノシルクロリドメ
チル２，３−ジー０−ベンゾイルー６−デオキシー４−
０−メタンスルホニルーα上−ガラノクトピラノシド〔
Ａ．Ｃ．ＲｉｃｈａｒｄｓＯｎおよびＪ．Ｍ．Ｗｌｌｌ
ｌａｍｓ６６テトラドロン誌゛第２？、１６４１頁（１
９６７年）、融点１６１〜１６３゛〕６０．０ｙ（０．
１２９モル）を無水のベンゼン１．５ｅに溶解した溶液
を室温で四塩化チタン１０ｍ１と処理し、次に無水のＨ
Ｃｌガスの緩やかなガス流で３紛間処理する。

帯橙黄色の溶液を室温で湿気を帯びないようにして１時
間貯蔵した。これを氷水各７００ｍ１で２回とＮａＨＣ
Ｏ３飽和溶液７００ｍ１およびさらに水７００ｍ１で洗
浄した。ベンゼン溶液を乾燥し、蒸発してシロツ・プ（
約１５０ｍ１）とし、これをＣｌＣＨ２ＣＨ２ＣｌｌＯ
Ｏｍｌに溶解した。曇り点まで石油エーテル（沸点６０
〜１１０た）を加え（約２５０ｍ１必要）、混合物を結
晶種を入れて３をで冷却した（種結晶はシロツプを時計
皿上でＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ一石油エーテルとともに引
かいて得られた）。比時間後に、さらに石油エーテル１
００ｍ１を加え、冷却を３日間つづけた。枦過して白色
結晶が集められ、収量５０．６ｙ（８４％）、融点１２
４．５〜１２６、であつた。Ｂ２，３−ジー０−ベンゾ
イルー６−デオキシー４−０−メタンスルホニルーβ上
−ガラクトピラノシルアジドＡ項のクロロ糖（５４．６
ｙ１０．１１６モル）をジメチルスルホキシド（Ｍｅ２
ＳＯ）５００ｍ１に加え、次にアジ化ナトリウム（Ｍａ
Ｎ３）５５ｙ（０．８５モル）を加え、混合物を室温で
比時間攪拌した。

クロロ糖は急速に溶解した塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）
が徐々に沈澱した。混合物を水３．２１に注入し、１時
間つづけて攪拌した。白色固形沈澱物を戸紙上に集め、
まだ濡れている間に沸謄メタノール（ＭｅＯＨ）２．８
ｅに溶解した。溶液を１時間氷の中で冷却し、白色沈澱
を集めて、収量４２′（７６％）を得融点１５２．５〜
１５４、であつた。Ｃ４−アミノー６−（２，３−ジー
０−ベンゾイルー６−デオキシー４−０−メタンスルホ
ニルーβ上−ガラクトピラノシルアミノ）−５ーニトロ
ピリミジンＢ項の１−アジド１０．５ｙ（０．０２２モ
ル）を無水のベンゼン１００ｍ１に溶解した溶液をパラ
ジウム黒１．１Ｖで処理し、水素（Ｈ２）の存在下で２
〜３気圧で７日間振盪した。

触媒を淵過して除き、ベンゼン２０ｍ１で洗浄し、生成
アミンを含む戸液を一緒にして湿気に露呈することなく
直ちに使用した。４ーアミノー６−クロロー５−ニトロ
ピリミジン（４．０ｙ１０．０２３モル）を還流する無
水のベンゼン１００ｍ１に溶解し、乾燥を確保するため
にベンゼン１０ｍ１を共沸蒸留により除去して熱い溶液
（時により少量の沈澱を含む））を上記のアミン溶液で
処理し、次にトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）２．３ｆ（
０．０２３モル）で処理した。

別のベンゼン１０ｍＬを留去させ、湿気から保護された
混合物を１Ｓ！ｆ間還流させた。混合物を冷却し、トリ
エチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）１モルと水（Ｈ２Ｏ）１モル
で処理し、一夜攪拌しＰ過した。枦液を蒸発乾固した。
残留物を９５％の沸謄エタノール（ＥｔＯＨ）３００ｍ
Ｌに溶解した。溶液を放置して徐々に室温まで冷却させ
、その間生成物の多くは結晶として分離された。混合物
を室温に２時間保持し、ろ過して収量９．１′（７０％
）を得、これを次段の工程に使用した。融点１５８〜１
６５こ。Ｄ４，５−ジアミノー６−（２，３−ジー０ー
ベンゾイルー６−デオキシー４−０−メタンスルホニル
ーβ上−ガラクトピラノシルアミノ）−ピリミジン Ｃ項のニトロ化合物１０．１ｙ（０．０１７モル）を無
水のピリジン２００ｍ１に溶解した溶液をラニー活性ニ
ッケル触媒（グレーズ）（水を除去するためにピリジン
で予じめ洗浄したもの）のピリジンスラリー２０ｍ１と
処理した。

混合物をＨ２２〜３気圧下で２時間振盪し、沖過した。
ニッケルを集めてこれをピリジン２００ｍ１で洗浄し、
一緒にした枦液を蒸発乾固した。残留物をクロロホルム
（ＣＨＣｌ３）２５０ｍ１に溶解した。溶液を塩化ナト
リウム（ＮａＣｌ）を飽和水溶液２５０ｍ１で洗浄し、
乾燥し、蒸発乾固した。固形残留物を沸謄するベンゼン
１５０ｍ１でつき砕き、熱い間にろ過した。不溶性部分
を熱いベンゼン２５ｍ１で洗浄した。枦液を一緒にして
３〜５ンで３日間冷却すると、融点１９５〜１９７０の
無定形褐色沈澱７．０ｙ（７３％）が得られ、これはア
ルミナ上にＴＬＣによると均質であつた。ＣＨＣｌ３−
ＭＥＯＨ（１９：１）中ＲｆＯ．７８；〔α〕芭１一５
１．４３（Ｃ１、Ｍｅ２ＳＯ）。Ｅ６−（２，３−ジー
０−ベンゾイルー４−０−メタンスルホニルー６−デオ
キシーβ上ーガラクトピラノシルアミノ）一胆−プリン
Ｄ項のジアミン１３８ｆ（０．２４７モル）、オルリギ
酸トリエチル２５０ｍ１および無水酢酸２５０ｍ１を還
流加熱した（僅かに発熱）、生成溶液を攪拌し、２時間
還流させ、冷却して真空蒸発した。

油状残留物を熱いベンゼン２．５ｅに溶液をシクロヘキ
サン（約３００ｍｔ）で曇り点まで希釈し、加熱して透
明とし、徐々に室温まで放冷し、２＠間貯蔵した。沈澱
を枦過して集収し融点１５５〜１６７しの暗褐色固形物
１０５ｆを得た。枦液を５００ｍｔに濃縮し、さらにシ
クロヘキサンを加えて曇り点まで希釈し、枦過して融点
１５２〜１６５曇の第２の収穫物３５ｙを得た（全収量
１４０ｇ、９９％）。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（１９：１
）中ＲｆＯ．４７のこの生成物は次段での使用に適当で
あつた。ベンゼン溶液を冷却して得た再沈澱物は融点１
５６〜１７８液のクロマトグラフでの均質な分析試料を
与えた（収量２５％）。Ｆ６−（４−アジドー２，３−
ジー０−ベンゾイルー４，６ージデオキシーβ上−グル
コピラノシルアミノ）−？−プリンＭｅ２ＳＯ７２ｍｌ
にＥ項の化合物１４．０ｙ（２４．４モル）とアジ化ナ
トリウム（ＮａＮ３）７．２ｙ（１１０ミリモル）を混
合した混合物を攪拌し、１ＳＩ間１０００で加熱し、氷
水１′中に注入した。

３０分間攪拌後、ｌ沈澱を集めてＣＨＣｌ３２ＯＯｎｌ
に溶解した。

溶液を飽和食塩水１００ｍ１に入れて洗浄し、乾燥し、
蒸発させると、残留発泡ガラス生成物１３．８ｙ（１０
９％）を得、シリカゲル上ＣＨＣｌ２−ＭｅＯＨ（１９
：１）中での塔液体クロマトグラフでＲｆＯ．５Ｏであ
つた。；Ｇ６−（４−アジドー４，６ージデオキシーβ
上−グルコピラノシルアミノ）一側一プリンＦ項の生成
物１７５ｙ（０．３４０モル）とＮａＯＭｅ（アルドリ
ツチ社製、無水の粉末）２７ｙ（０．５０モル）を無水
のメタノール（ＭｅＯＨ）１．２′に溶解した溶液を湿
気から保護し、室温て２時間攪拌し、次に塩基を中和し
プリンを吸収するために、１００〜２００メッシュのダ
ウエツクス（ＤＯｗｅｘ）５０（Ｈ）イオン交換樹脂約
５００ダで処理した。

さらに１時間攪拌後に樹脂を収集し、メタノール２００
ｍ１で洗浄し（ＭｅＯ八を除くため）、クロマトグラフ
塔に加え、生成物を約への水酸化アンモニウム８ｅで溶
離した。溶出液を加熱して濃稠な沈澱物が形成されるま
で濃縮した。この混合物を冷却しろ過すると収量４４ｙ
（４２％）を得た。洒液は蒸発乾固し、残留物を蒸気浴
上で熱湯５０ｍ１でつき砕いた。懸濁液を淵過し、枦液
を５５で３日間冷却し、固形物を集めてさらに１１ｇを
得た。両方合わせた収量はクロマトグラフ的に均質な生
成物の５２％。融点２５４〜２６２フ（分解）、ＣＨＣ
ｌ３−ＭｅＯＨ（９：１）中シリカゲル上の移動率Ｒｆ
Ｑ．７であつた。分析用試料はＨ２Ｏから２度再結晶さ
せた。融点２６１〜２６４Ｈ（分解）。Ｈ６−（４−ア
ミノー４，６ージデオキシーβ上−グルコピラノシルア
ミノ）一側−プリン Ｇ項のアジド４．１ｙ（０．０１３モル）をＭｅＯＨ一
Ｈ２Ｏ（１：１）４０ｍ１に溶解した溶液を１０％Ｐｄ
／ＣＯ．４Ｏｙを処理し、Ｈ２の存在下で２〜３気圧で
３日間振盪した。

触媒を戸紙上に収集し、Ｈ２Ｏ２５ｍｌで洗浄し、一緒
にした沖液を蒸発乾固した。残留物（４．０ｙ）を熱い
ＭｅＯＨ５Ｏｍｔに溶解した溶液を沖過して透明にして
冷却した。生成した沈澱を集めて、Ｎ３の赤外吸収帯を
含まない無定形固形物１６．６ｙ（４４％）を得た。Ｐ
液をエチルエーテル５００ｍ１に注入し、さらに２．３
Ｖ（合計収量６１％）を沈澱させ、このものはＩＲおよ
びＴＬＣｌシリカゲル上Ｒ，Ｏ．５（紫外線吸収とニン
ヒドリン陽性点）により、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（１：
１）中のＲ，Ｏ．ｌおよび０．９（紫外線吸収のみ）の
汚染物と同一のものであつた。この化合物は下記の構造
を有する 下記のＩ上項は、次にＨ項の糖アデニン部分と反応して
本発明の所望セプタシジン類似体を形成する樹脂酸−ア
ミノ酸部分を形成させる各種中間体の製造を示す。

１ （Ｚ）−１４−メチルー１１−ペンタデセン酸融点
１２６〜１２９メのヨウ化１０−（メトキシカルボニル
）−デシルトリフェニルホスホニウム〔エヌ●ペトラグ
ナニ（Ｎ．Ｐｅｔｒａｇｒｌａｎｉ）およびびゲー●シ
ル（Ｇ．Ｓｃｈｉｌｌ）両氏６６ドイツ化学会誌′１（
Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）第９７巻、３２９３ページ（１９
？年）〕をＮａＯＭｅおよびＨＣＯＮＭｅ２と処理して
Ｐｈ３ＰＣＨ・（ＣＨ２），ＣＯＯＭｅを得る。

次にこれをイソバレルアルデヒド〔（ＣＨ３）２ＣＨＣ
Ｈ２ＣＨ＝０〕と処理し〔ペントラグナニ（Ｐｅｎｔｒ
ａｇｒｌａｎｉ）氏等の方法におけるバレルアルデヒド
と同様にして〕、（Ｚ）−１４ーメチルー１１−ペンダ
デセン酸メチルを黄色油として得、プロトン核磁気共鳴
はＰＭＲ（ＣＤＣｌ，）δ５．４４７ｒ１，（ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）、３．７０Ｓ（ＣＯＯＣＨ３）、０．９０ｊ（Ｍｅ
２Ｃ．．Ｊ＝６．０Ｈｚ）であつた。このエステルは蒸
留しないものでなお５％酸化トリフェニルホスフィンを
含んでいた。ケン化するとＰｈ３ＰＯを含まない（Ｚ）
−１４−メチルー１１−ペンタデセン酸７．８％を与え
た。試料を蒸留し、沸点１３４〜１３６ン（４）．００
３顛）融点１２５１のものを得た。１４−メチルペンタ
デカン酸（イソパルミチン酸）Ｉ項のオレフィン酸の９
５％ＥｔＯＨ溶液（４ｍ１１ｆ）を５％Ｐｄ／Ｃと３気
圧Ｈ２の下で水素化し、沖過し、ｐ液を蒸発し、残留物
をＥｔＯＨで再結晶させると酸を与えた（収量５３％、
融点６２〜６３０）。

Ｋ イソパルミトイルグリシン ステロイルーβ−アラニンを得るエム●フイーザー（Ｍ
．Ｆｉｅｓｅｒ）、エル●フイーザー（Ｌ・Ｆｉｅｓｅ
ｒ）、イー●トロマノフ（Ｅ．ＴＯｒＯｍａｎＯｆｆ）
、ワイ●ヒラタ（Ｙ．Ｈｉｒａｔａ）、エッチ●ヘイマ
ン（Ｈ−Ｈｅｙｍａｎｎ）、エム◆テフト（Ｍ．Ｔｅｆ
ｆｔ）およびエス●バツタチヤルヤ（Ｓ．Ｂｈａｔｔａ
ｃｈａｒｙａ）氏らの方法〔米国化学会誌（Ｊ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．）第Ｂ巻、２８２５頁（１９５
師）〕により、Ｊ項の酸とグリシンを収量４８％で得、
ＥｔＯＡＣから再結晶し融点１０１〜１０３％であつた
。

Ｌｐ−ニトロフエニルイソパルミトイルグリシネートＫ
項の酸１．６７ｙ（５．２９ミリモル）とｐ−ニトロフ
ェノール０．７５ｙ（５．４ミリモル）を酢酸エチル（
ＥｔＯＡＣ）５０ｍ１に混合した混合物を攪拌し、０に
冷却した。

この溶液をジシクロヘキシルカルボジイミド１．１０Ｖ
（５．３４ミリモル）で処理した。この懸濁液を０１で
３紛間、室温で３０分間攪拌し、３５〜４００に３時間
加熱し、５３に冷却した。酢酸（ＨＯＡＣ）４滴を加え
、混合物を枦過し、枦液を蒸発した。残留物を加熱しな
がらエチルエーテル５０ｍ１に溶解し、溶液を沖過して
ジシクロヘキシル尿素を全部除き、石油エーテル（沸点
６０〜１１００）で曇り点まで希釈し、−１０沸で一夜
冷却した。白色固形物を枦過して収集し、２．０８Ｖ（
９０％）を得、融点８７〜８９収であつた。この化合物
は下記の構造を有する。

Ｍ最終反応：６−〔４，６ージデオキシー４−（イソパ
ルミトイルグリシル）アミノーβ上−グルコピラノシル
アミノ〕一明−プリンＨ項の化合物８．４１ｑ（３０．
０ミリモル）とＬ項の化合物１３．２ｙ（３０．４ミリ
モル）を無水のジメチルホルムアミド３００ｍ１に混合
した混合物を３５ジで２４時間攪拌し、溶液を冷水３′
中に注入した。

攪拌を１時間つづけ、黄色沈澱を枦過して収集し、水１
′で洗浄し、乾燥して１５．１ｆ（８８％）の収量で得
た。メタノール（ＭｅＯＨ）５００ｍ１と（Ｍｅ２ＣＨ
）２ＮＨ５ｍｔで還流させ、次に無水のＭｅＯＨ，．Ｍ
ｅＯＨ−ＣＨＣｌ３および最後にＭｅＯＨ一Ｈ２Ｏから
交互に６回再結晶（１００ｍ１Ｉｙ）させると、８．８
ｙ（５０％）を得、融点２２９〜２３２せ（分解）、純
度ＨＰＬＣにより９９．６５％であつた。分析結果（Ｃ
２９Ｈ４９Ｎ７Ｏ５・０．５Ｈ２０）。この化合物は下
記の構造を有する。

これは白色の粉末てＣＨ３ＯＨに程よく溶解し、水（Ｈ
２Ｏ）または食塩水（Ｓａｌｌｎｅ）に僅かに可溶であ
る。

製造例 ■ ６−〔４，６ージデオキシー４−（ラウロイルグリシル
）アミノーβ上−グルコピラノシルアミノ〕一側−プリ
ンｐ−ニトロフエニルラウロイルグリシネート〔エー●
アスザロス（Ａ．ＡｓｚａｌＯｓ）、ピー●レマンスキ
ー（Ｐ●Ｌｅｍａｎｓｋｉ）およびビー●ベルク（Ｂ．
ＢｅｒＫ）氏等（化学工学資料（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ
−Ｄａｔａ）“゜第１１巻、４２９ページ（１９６６年
）〕（融点部〜９９．５“）１．５４Ｉ１と例１（７）
Ｈ項の化合物１．１０ｙ（３．９２ミリモル）を乾燥し
たジメチルホルムアミド２５ｍ１に混合した混合物を３
５メで１８時間攪拌し、溶液を氷水５００ｍ１中に注入
した。

攪拌を１時間経続し、沈澱を攪拌してＦＩ２ＯｌＯＯｍ
ｌで洗浄した。固形物をＭｅＯＨ５Ｏｍｌとジイソプロ
ピルアミン１Ｔｎ１に溶解した溶液を１時間還流させて
選択的にエステル結合をすべて破壊し、蒸発させた。固
形物（１．９ｑ１９０％）を熱い酢酸エチルと共に研和
し、懸濁液を冷却し、固形物を枦紙上に収集した。これ
を熱いＭｅＯＨを使用して４０ｍ１とし、Ｈ２Ｏ５ｍｌ
を加え−１０ｅに冷却してこれから再結晶させて１．５
ｙを得た。熱いＭｅＣＨｌ５ｍｔからさらに再結晶させ
ると０．６３ｙ（３０％）を得、融点２１９〜２２３せ
（分解）でシリカゲルでのクロマトグラフ処理で均質で
あり、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（３：１）中でＲｆＯ．５
Ｏ、分析結果（Ｃ２，Ｈ４ｌＮ７Ｏ．・０．５Ｈ２０）
、Ｃ．Ｈ．Ｎ．この化合物は下記の構造を有する。

これは白色粉末でＣＨ３ＯＨに程よく溶解し、Ｈ２Ｏま
たは食塩水に僅かに可溶である。

製造例 ■ ６−〔４，６−ジエオキシー４−（ミリストイルグリシ
ル）アミノーβ上−グルコピラノシルアミノ〕一狙−プ
リンこの化合物は、ｐ−ニトロフエニルラウロイルグリ
シネートの代りにｐ−ニトロフエニルミリストイルグリ
シネートが使用される以外は、例■の一般法により製造
される。

製造例 ■ ６−〔４，６ージデオキシー４−（トリデカノイルグリ
シル）アミノーβ上−グリコピラノシルアミノ〕一側一
プリンこの化合物は、ｐ−ニトロフエニルラウロイルグ
リシネートの代りにｐ−ニトロフエニルトリデカノイル
グリシネートが使用される以外は、例■の一般法により
製造される。

製造例 ■ ６−〔４，６ージデオキシー４−（パルミトイルグリシ
ル）アミノーβ上−グリコピラノシルアミノ〕一側−プ
リンこの化合物は、ｐ−ニトロフエニルラウリロイルグ
リシネートの代りにｐ−ニトロフエニルパルミトイルグ
リシネートが使用される以外は例■の一般法により製造
される。

製造例 ■ ６−〔４，６ージデオキシー４−（カプロイルグリシル
）アミノーβ上−グリコピラノシルアミノ〕一側−プリ
ンこの化合物は本発明細書においては比較用の目的のた
めにのみ使用される。

製造されても、この化合物（上記一般式のＲが６の値を
もつ）は抗しゆよう性施用には不活性であつた。生理学
的試験 本発明の化合物ならびにセプタシジンおよびアドリアマ
イシンの生理学的試験値は下記の表に示されている。

セプタシジン類似体２および３（それぞれ製造例１およ
び■の化合物に相当する）がまず培養リンパ性白血球Ｌ
／２Ｗ細胞内で、核酸合成の抑制・と細胞毒性の試験を
前に報告した方法で試験した。

天然セプタシジン（化合物１）の試験は国立ガン協会（
ＮａｔｉＯｎｅｌＣａｒｌＯｅＩＩｎｓｈｉｈｕｔｅ）
から入手し、比較用、に含められた。アドリアマイシン
（化合物４に関する数値もまた含まれている。次に類似
体が１および４と一緒に、国立ガン協会の主催で、制ガ
ン効果の尺度として対照に比較した処理動物の生存の増
加期間を使用する病歴表に従つて二十日ネズミに移殖し
たリンパ細胞性白血球Ｐ３８８に対して試験された。二
十日ネズミの試験“は、合成類似前２および３が、０．
５〜１．０ｍ９１ｋ９の投与量で、ＮＣＩ判定基準に従
えば１確認された効カョで１の高度の制ガン効力を保有
していることを明らかに示している。試験管内では、類
似体２はＲＮＡ試験では１とほとんど同じ応答を示した
が、ＤＮＡ試験ほど効力はない。類似体３は明らかに効
力が劣つていた。脂肪酸が炭素原子１帽から１２個に短
縮された場合には、試験管内では活性が減少し、生体内
では効力が僅かに失なわれる。

炭素数６個（例Ｍ）にまで短縮されると、活性損失は全
損となつた。従つて親脂肪（１１ｐ０ｐｈｉ１１ｃ）性
は重要である。試験数値は、分枝は必要ではなく、パル
ミチン酸が合成構造で入手困難なイソパルミチン酸の代
りに使用できることを示している（例■）。試験管内と
生体内の数値を比較すると、２が効力においてはガン治
療に非常に重要なアントラサイクリン抗性物質アドリア
マイシンに匹敵することを示している。アドリアマイシ
ンの生体内効力はより高いが、しかし別の難点がある。
２の細胞毒性効果は可溶量の程度では認められなかつた
が、アドリアマイシンは非常に細胞毒性が高い。

２はごく弱く結合するにすぎないが、アドミアマィシン
は溶液中で単離された螺施状ＤＮＡに強く結合する（Ｄ
ＮＡのヘリカルコイル転移温度すなわちΔＴｍに及ぼす
その効果により測定）。

このことは２により核酸合成の潜在的抑制が間接の効果
となりうることを示している。ａ国立ガン窃会の受入番
号ｂ ジー・トング（Ｇ．ＴＯｎｇ）、ダブリユー．・
ダブリユー・ソー（Ｗ．Ｗ．ＬｅｅＸデイー・アール・
ブラック（Ｄ．Ｒ．Ｂｌａｃｋ）訃よびデイー・ダフリ
ユー・ヘンリー（Ｄ．Ｗ．Ｈｅｎｒｙ）、医化学雑誌（
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第１９巻、３９５ページ（１
９７６年）記載の試験Ｃ アール０アイ●ゲラン（Ｒ．
Ｉ．Ｇｅｒａｎ）、エヌ３エッチ●グリーンベルグ（Ｎ
．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ））エム・エム・マクドナル
ド（Ｍ．Ｍ．ＭａｃＤＯｎａｌｄ）、工ー・エム・シユ
マツカー（Ａ．Ｍ．Ｓｃｈｕｒｎａｃｋｅｒ）卦よびビ
ー・ジエー・アボツト（Ｂ．Ｊ．ＡｂｂＯｔｔ）ガン化
学療法報告第３部第３巻（第２号）９ページ（１９７２
年）。

プロトコール１．２００、その他の投与量は２の因数だ
け高いかまたは低かつた。各化合物は２〜４の活性投与
量をもつ。化合物は境界線の溶解度をもち、若干の投与
量は懸濁液として注射された。水、水＋トウイーン８０
．．または食塩＋トウイーン８０（乳化剤、ＩＣＩ線）
が賦形薬として使用された。定義により、化合物はＴ／
Ｃく１２５の場合に活性がある。化合物２）よび３に対
しては、Ｔ，／Ｃは２つの試験からの平均である。最適
投与量は最高のＴ／Ｃを生ずるものである。ｄ１１つの
純度はＮの元素分析に基づいて７５％と評価され、不活
性不純物を想定した改訂投与量はカツコ内に示されてい
る。

ｅ ジー・トング（Ｇ．ＴＯｎｇ）、ダプリユー・ダプ
リユー・ソー（Ｗ．Ｗ，Ｌｅｅ）、デイー・アール・ブ
ラック（Ｄ．Ｒ．Ｂｌａｃｋ）およびデイー・ダプリユ
ー・ヘンリー（Ｄ．Ｗ．Ｈｅｎｒｙ）、医化学雑誌（Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ）第１９巻３９５ページ（１９７６
年）。

１ａ６リのΔＴｒｗｌは変形法により得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式でＲは炭素数１２〜１６個のアルカノイル基で
   ある）を有する化合物。 ２ ６−〔４、６−ジデオキシ−４−（イソパルミトイ
   ルグリシル）アミノ−β−Ｌ−グリコピラノシルアミノ
   〕−９Ｈ−プリンである前記特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３ ６−〔４、６−ジデオキシ−４（ラウロイルグリシ
   ル）アミノ−β−Ｌ−グリコピラノシルアミノ〕−９Ｈ
   −プリンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。