JPH0848668A - Ａｃｅ−阻害剤の二環式アミノ酸誘導体を製造するための中間体 - Google Patents
Ａｃｅ−阻害剤の二環式アミノ酸誘導体を製造するための中間体Info
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- JPH0848668A JPH0848668A JP7208656A JP20865695A JPH0848668A JP H0848668 A JPH0848668 A JP H0848668A JP 7208656 A JP7208656 A JP 7208656A JP 20865695 A JP20865695 A JP 20865695A JP H0848668 A JPH0848668 A JP H0848668A
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- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＡＣＥ−阻害剤として有用な式
【化１】
を有する化合物を製造するための中間体およびその製法
を提供することにある。 【解決手段】 式 【化２】 （式中Ｃ−１およびＣ−５原子でのＨ−原子は相互に関
しシス配置でありそしてＣ−３原子での−ＣＯ2Ｗ基は
二環系に対しエキソまたはエンド位に配向されており、
そして式中Ｗは水素または酸で除去しうる残基である）
を有する化合物の提供。その化合物は式VIａまたはVII
ａ 【化３】 を有する化合物を場合によりラセミ化合物として加水分
解して式IIIａまたはIIIｂ 【化４】 （式中Ｗは水素である）の化合物を得、それをさらに反
応させてＷが酸で除去されうる残基を表わす上記式III
の化合物にすることにより得られる。
を提供することにある。 【解決手段】 式 【化２】 （式中Ｃ−１およびＣ−５原子でのＨ−原子は相互に関
しシス配置でありそしてＣ−３原子での−ＣＯ2Ｗ基は
二環系に対しエキソまたはエンド位に配向されており、
そして式中Ｗは水素または酸で除去しうる残基である）
を有する化合物の提供。その化合物は式VIａまたはVII
ａ 【化３】 を有する化合物を場合によりラセミ化合物として加水分
解して式IIIａまたはIIIｂ 【化４】 （式中Ｗは水素である）の化合物を得、それをさらに反
応させてＷが酸で除去されうる残基を表わす上記式III
の化合物にすることにより得られる。
Description
【０００１】本発明は式Ｉ
【化４】 を有する二環式アミノ酸の新規誘導体ならびにそれらの
生理学的に受容しうる塩を製造するのに有用な式III
生理学的に受容しうる塩を製造するのに有用な式III
【化５】 （式中Ｃ−１およびＣ−５原子でのＨ−原子は相互に関
しシス配置でありそしてＣ−３原子での−ＣＯ2Ｗ基は
二環系に対しエキソまたはエンド位に配向されており、
そして式中Ｗは水素または酸で除去しうる残基である）
を有する化合物およびその製造方法に関する。
しシス配置でありそしてＣ−３原子での−ＣＯ2Ｗ基は
二環系に対しエキソまたはエンド位に配向されており、
そして式中Ｗは水素または酸で除去しうる残基である）
を有する化合物およびその製造方法に関する。
【０００２】前記式Ｉにおいてｎは０、１または２であ
り、Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは７〜９個
の炭素原子を有するアラルキルであり、Ｒ1は水素であ
るかまたは場合によりアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アシルア
ミノまたはベンゾイルアミノにより置換されていること
ができる（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、（Ｃ2〜
Ｃ6）−アルケニルであるか、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロア
ルキルであるか、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニルであ
るか、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ 4）−
アルキルであるか、それぞれ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ1またはＣ2）−アルコキシまたはハロゲンにより置
換されていることができるアリールまたは部分的に水素
化されたアリールであるか、いずれも前記定義されたよ
うにしてアリール基において置換されていることができ
るアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはアロイル−
Ｃ1−アルキルであるか、その１〜２個の環原子が硫黄
または酸素原子でありそして／またはその１〜４個の環
原子が窒素原子である５〜７または８〜１０個の環原子
を有する単環式または二環式複素環基であるか、または
天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、Ｒ2は水素、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルま
たはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｘは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニ
ル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルキル、アリール（これは
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−アミ
ノまたはメチレンジオキシによってモノ−、ジ−または
トリ−置換されていることができる）または３−インド
リルであるものとする。
り、Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは７〜９個
の炭素原子を有するアラルキルであり、Ｒ1は水素であ
るかまたは場合によりアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アシルア
ミノまたはベンゾイルアミノにより置換されていること
ができる（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、（Ｃ2〜
Ｃ6）−アルケニルであるか、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロア
ルキルであるか、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニルであ
るか、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ 4）−
アルキルであるか、それぞれ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ1またはＣ2）−アルコキシまたはハロゲンにより置
換されていることができるアリールまたは部分的に水素
化されたアリールであるか、いずれも前記定義されたよ
うにしてアリール基において置換されていることができ
るアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはアロイル−
Ｃ1−アルキルであるか、その１〜２個の環原子が硫黄
または酸素原子でありそして／またはその１〜４個の環
原子が窒素原子である５〜７または８〜１０個の環原子
を有する単環式または二環式複素環基であるか、または
天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、Ｒ2は水素、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルま
たはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｘは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニ
ル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルキル、アリール（これは
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−アミ
ノまたはメチレンジオキシによってモノ−、ジ−または
トリ−置換されていることができる）または３−インド
リルであるものとする。
【０００３】塩としては特にアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属塩、生理学的に受容しうるアミンとの塩およ
び無機または有機酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、
マレイン酸またはフマル酸との塩が適当である。アリー
ルとしてはここでは場合により置換されていてもよいフ
ェニルまたはナフチルが理解されるべきである。アルキ
ルは直鎖または分枝状でありうる。二環式基のＣ−１お
よびＣ−５でのＨ−原子の好ましい配置においては２種
類のありうるカルボキシ基の配置すなわちエキソ配置
（部分式Ｉａ）およびエンド配置（部分式Ｉｂ）が適当
である。
リ土類金属塩、生理学的に受容しうるアミンとの塩およ
び無機または有機酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、
マレイン酸またはフマル酸との塩が適当である。アリー
ルとしてはここでは場合により置換されていてもよいフ
ェニルまたはナフチルが理解されるべきである。アルキ
ルは直鎖または分枝状でありうる。二環式基のＣ−１お
よびＣ−５でのＨ−原子の好ましい配置においては２種
類のありうるカルボキシ基の配置すなわちエキソ配置
（部分式Ｉａ）およびエンド配置（部分式Ｉｂ）が適当
である。
【０００４】Ｃ−３でのカルボキシル基のエンド位置は
カルボキシル基が二環の不飽和５員環の方向、すなわち
二環の凹んだ側を向くことが定義される（部分式Ｉ
ｂ）。これに相当してＣ−３位でのカルボキシル基のエ
キソ位はカルボキシル基が当該橋頭Ｈ−原子の方を向く
ことが定義される（部分式Ｉａ）。
カルボキシル基が二環の不飽和５員環の方向、すなわち
二環の凹んだ側を向くことが定義される（部分式Ｉ
ｂ）。これに相当してＣ−３位でのカルボキシル基のエ
キソ位はカルボキシル基が当該橋頭Ｈ−原子の方を向く
ことが定義される（部分式Ｉａ）。
【化６】
【０００５】式Ｉを有する化合物はＣ−１、Ｃ−３、Ｃ
−５位ならびに側鎖の星印Ｃ−原子においてキラール炭
素原子を有する。本発明はすべての中心におけるＲ−配
置ならびにＳ−配置のいずれにも関する。それゆえ式Ｉ
の化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合
物またはそれらの混合物の形態で存在しうる。しかしな
がら二環系のＣ−３原子ならびに側鎖の星印(＊)で標識
されたＣ−原子がＳ−配置を有する式Ｉの化合物が好ま
しい。
−５位ならびに側鎖の星印Ｃ−原子においてキラール炭
素原子を有する。本発明はすべての中心におけるＲ−配
置ならびにＳ−配置のいずれにも関する。それゆえ式Ｉ
の化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合
物またはそれらの混合物の形態で存在しうる。しかしな
がら二環系のＣ−３原子ならびに側鎖の星印(＊)で標識
されたＣ−原子がＳ−配置を有する式Ｉの化合物が好ま
しい。
【０００６】特に好ましい式Ｉの化合物は、ｎが２であ
り、Ｒが水素、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ1が水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ2または
Ｃ3）−アルケニル、ベンジル、フェネチル、４−アミ
ノ−ブチルまたはベンゾイルメチルであり、Ｒ2が水
素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり、Ｘ
がメチル、シクロヘキシルまたはフェニル〔これは（Ｃ
1またはＣ2）−アルキル、（Ｃ1またはＣ2）−アルコキ
シ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
アミノ、ニトロまたはメチレンジオキシによってモノま
たはジ置換されるか、またはメトキシの場合にはトリ置
換されていることができる〕である化合物、特にｎが２
であり、Ｒが水素であり、Ｒ1がメチルでありそしてＸ
がフェニル、メチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ2
が水素またはエチルであり、二環系がシス配置を有して
おり、カルボキシル基がエキソまたはエンド配向されて
おりそして星印(＊)のついたキラールＣ−原子、および
Ｃ−３原子がＳ−配置を有する化合物である。
り、Ｒが水素、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ1が水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ2または
Ｃ3）−アルケニル、ベンジル、フェネチル、４−アミ
ノ−ブチルまたはベンゾイルメチルであり、Ｒ2が水
素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり、Ｘ
がメチル、シクロヘキシルまたはフェニル〔これは（Ｃ
1またはＣ2）−アルキル、（Ｃ1またはＣ2）−アルコキ
シ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
アミノ、ニトロまたはメチレンジオキシによってモノま
たはジ置換されるか、またはメトキシの場合にはトリ置
換されていることができる〕である化合物、特にｎが２
であり、Ｒが水素であり、Ｒ1がメチルでありそしてＸ
がフェニル、メチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ2
が水素またはエチルであり、二環系がシス配置を有して
おり、カルボキシル基がエキソまたはエンド配向されて
おりそして星印(＊)のついたキラールＣ−原子、および
Ｃ−３原子がＳ−配置を有する化合物である。
【０００７】さらに式Ｉを有する化合物の製法は以下に
記載するとおりである。一つの方法は式II
記載するとおりである。一つの方法は式II
【化７】 （式中ｎ、Ｒ1、Ｒ2およびＸは式Ｉにおけると同じ意味
を有する）を有する化合物を式III
を有する）を有する化合物を式III
【化８】 （式中Ｗは水素であるかまたは酸または塩基で除去され
うる残基特に第三ブチル基を意味する）を有する化合物
とペプチド化学に知られたアミド形成法に従い反応さ
せ、そして次に場合により基Ｗを酸処理することによ
り、そして場合により付加的に酸または塩基処理するこ
とにより基Ｒ2も除去してそれぞれ遊離のカルボン酸を
得ることからなる。
うる残基特に第三ブチル基を意味する）を有する化合物
とペプチド化学に知られたアミド形成法に従い反応さ
せ、そして次に場合により基Ｗを酸処理することによ
り、そして場合により付加的に酸または塩基処理するこ
とにより基Ｒ2も除去してそれぞれ遊離のカルボン酸を
得ることからなる。
【０００８】さらに、式Ｉの化合物はまた式IV
【化９】 （式中Ｒ1は式Ｉにおけると同じ意味を有しそしてＷは
式IIIにおけると同じ意味を有する）を有する化合物を
J. Amer. Chem. Soc. 93, 2897 (1971年）記載の方法に
従い式Ｖ
式IIIにおけると同じ意味を有する）を有する化合物を
J. Amer. Chem. Soc. 93, 2897 (1971年）記載の方法に
従い式Ｖ
【化１０】 （式中Ｒ2およびＸは式Ｉにおけると同じ意味を有す
る）を有する化合物と反応させ、得られたシッフ塩基を
還元しそして次に場合により基Ｗおよび／またはＲ 2を
前記のようにして除去して遊離のカルボキシル基を形成
させる方法でも調製されうる。シッフ塩基の還元は電気
分解により、または例えば水素化硼素ナトリウムまたは
水素化硼素シアノナトリウムのような還元剤を用いて行
われうる。式Ｉ（式中Ｒは水素である）を有する化合物
は場合によりそれ自体知られた方法により式Ｉを有する
それらのエステル（式中Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルま
たは（Ｃ7〜Ｃ9）−アラルキルである）に変換されう
る。
る）を有する化合物と反応させ、得られたシッフ塩基を
還元しそして次に場合により基Ｗおよび／またはＲ 2を
前記のようにして除去して遊離のカルボキシル基を形成
させる方法でも調製されうる。シッフ塩基の還元は電気
分解により、または例えば水素化硼素ナトリウムまたは
水素化硼素シアノナトリウムのような還元剤を用いて行
われうる。式Ｉ（式中Ｒは水素である）を有する化合物
は場合によりそれ自体知られた方法により式Ｉを有する
それらのエステル（式中Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルま
たは（Ｃ7〜Ｃ9）−アラルキルである）に変換されう
る。
【０００９】本発明の化合物は式Ｉの化合物を合成する
場合の出発物質として用いられそして本発明により下記
方法で調製されうる。式VIおよびVII
場合の出発物質として用いられそして本発明により下記
方法で調製されうる。式VIおよびVII
【化１１】 （式中Ｃ−１およびＣ−５原子での水素原子は相互に関
しシス配置でありそして式VIを有する化合物のＣ−３原
子でのニトリル基はエキソ位でありそして式VIIの化合
物のそれはエンド位を表わす）を有する化合物は文献に
記載されている〔D.A. Evans氏他、Tetrahedron Letter
s 26, 1907 (1985)〕。これらの化合物は酸性またはア
ルカリ性条件下に式III（式中Ｗは水素である）を有す
る化合物に加水分解される。
しシス配置でありそして式VIを有する化合物のＣ−３原
子でのニトリル基はエキソ位でありそして式VIIの化合
物のそれはエンド位を表わす）を有する化合物は文献に
記載されている〔D.A. Evans氏他、Tetrahedron Letter
s 26, 1907 (1985)〕。これらの化合物は酸性またはア
ルカリ性条件下に式III（式中Ｗは水素である）を有す
る化合物に加水分解される。
【００１０】従って例えば、式VIの化合物は好都合には
還流下に濃臭化水素酸で加水分解されて式IIIａ
還流下に濃臭化水素酸で加水分解されて式IIIａ
【化１２】 （式中Ｗは水素でありそしてＣ−１およびＣ−５原子で
の水素原子は相互に関しシス配置でありそしてＣ−３原
子でのＣＯ2Ｗ基はオレフィン性５員環に対しエキソ位
である）を有する化合物を生ずる。これに相当して化合
物VIIからは式IIIｂ（式中Ｗは水素であり、Ｃ−１およ
びＣ−５原子での水素原子は相互に関しシス配置であり
そしてＣ−３原子でのＣＯ2Ｗ基はオレフィン性５員環
に対しエンド位である）を有する化合物が生成する。
の水素原子は相互に関しシス配置でありそしてＣ−３原
子でのＣＯ2Ｗ基はオレフィン性５員環に対しエキソ位
である）を有する化合物を生ずる。これに相当して化合
物VIIからは式IIIｂ（式中Ｗは水素であり、Ｃ−１およ
びＣ−５原子での水素原子は相互に関しシス配置であり
そしてＣ−３原子でのＣＯ2Ｗ基はオレフィン性５員環
に対しエンド位である）を有する化合物が生成する。
【００１１】加水分解はまた濃塩酸または水またはアル
コールで希釈された塩酸を用いて実施することもでき
る。希硫酸も使用されうる。塩基性条件下での加水分解
は好ましくは水性またはアルコール／水性の水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウム溶液を用いて行われる。同
様な方法でTetrahedron Letters 26, 1907 (1985）記載
の操作に従いさらに式VIａおよびVIIａのＮ−アシル誘
導体
コールで希釈された塩酸を用いて実施することもでき
る。希硫酸も使用されうる。塩基性条件下での加水分解
は好ましくは水性またはアルコール／水性の水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウム溶液を用いて行われる。同
様な方法でTetrahedron Letters 26, 1907 (1985）記載
の操作に従いさらに式VIａおよびVIIａのＮ−アシル誘
導体
【化１３】 （式中Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）−
シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリ
ール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはアリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシを表わす）を調製することができ、
これらは塩基性または酸性条件下に加水分解されて式II
IａおよびIIIｂ（式中Ｗは水素である）を有する化合物
を生成しうる。 従って例えば式VIａおよびVIIａ（Ｒ3＝−Ｏ−Ｃ(Ｃ
Ｈ3)3）を有するＮ−第三ブトキシカルボニル化合物が
調製でき、これは酸性条件下に（例えば濃臭化水素酸を
用いて）式IIIａおよびIIIIｂ（Ｗ＝水素）を有する化
合物に加水分解される。
シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリ
ール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはアリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシを表わす）を調製することができ、
これらは塩基性または酸性条件下に加水分解されて式II
IａおよびIIIｂ（式中Ｗは水素である）を有する化合物
を生成しうる。 従って例えば式VIａおよびVIIａ（Ｒ3＝−Ｏ−Ｃ(Ｃ
Ｈ3)3）を有するＮ−第三ブトキシカルボニル化合物が
調製でき、これは酸性条件下に（例えば濃臭化水素酸を
用いて）式IIIａおよびIIIIｂ（Ｗ＝水素）を有する化
合物に加水分解される。
【００１２】エンド−シス化合物IIIｂおよびエキソ−
シス化合物IIIａはそれぞれラセミ化合物の形態で存在
する。アミノ酸は場合によりエステル化されることもで
きる。式IIIを有するアミノ酸の好ましい第三ブチルエ
ステル（Ｗ＝第三ブチル）はペプチド化学に慣用の方
法、例えば酸を不活性有機溶媒（例えばジオキサン）中
で酸（例えば硫酸）の存在下にイソブチレンと反応させ
ることにより得られる。下記の方法が特に好ましいこと
が判明した。適当なアミノ酸は塩基で除去しうる基、例
えば、メチルスルホニルエトキシカルボニル基（＝ＭＳ
Ｃ）(Tesser, Balvert-Geers氏のInt. J. Pept. Protei
n Res. 7, 295 (1975)）または９−フルオレニルメチル
−オキシカルボニル基（＝ＦＭＯＣ）を用いて窒素原子
上でアシル化される。
シス化合物IIIａはそれぞれラセミ化合物の形態で存在
する。アミノ酸は場合によりエステル化されることもで
きる。式IIIを有するアミノ酸の好ましい第三ブチルエ
ステル（Ｗ＝第三ブチル）はペプチド化学に慣用の方
法、例えば酸を不活性有機溶媒（例えばジオキサン）中
で酸（例えば硫酸）の存在下にイソブチレンと反応させ
ることにより得られる。下記の方法が特に好ましいこと
が判明した。適当なアミノ酸は塩基で除去しうる基、例
えば、メチルスルホニルエトキシカルボニル基（＝ＭＳ
Ｃ）(Tesser, Balvert-Geers氏のInt. J. Pept. Protei
n Res. 7, 295 (1975)）または９−フルオレニルメチル
−オキシカルボニル基（＝ＦＭＯＣ）を用いて窒素原子
上でアシル化される。
【００１３】カルボン酸は中性ないし弱塩基性pH範囲で
ｎ−プロピルホスホン酸無水物の存在下に例えばピリジ
ンのような有機溶媒中第三ブタノールと反応して相当す
る第三ブチルエステルを生成する。第三ブチルエステル
はまたオキシ塩化燐の存在下に例えばＦＭＯＣ−カルボ
ン酸誘導体を第三ブタノールと反応させることによって
も得られる。ＭＳＣまたはＦＭＯＣ保護基を水性溶媒中
のアルカリまたは有機溶媒中の有機塩基を用い強アルカ
リ性pH範囲中で除去することにより式IIIの第三ブチル
エステル（Ｗ＝第三ブチル）が得られる。
ｎ−プロピルホスホン酸無水物の存在下に例えばピリジ
ンのような有機溶媒中第三ブタノールと反応して相当す
る第三ブチルエステルを生成する。第三ブチルエステル
はまたオキシ塩化燐の存在下に例えばＦＭＯＣ−カルボ
ン酸誘導体を第三ブタノールと反応させることによって
も得られる。ＭＳＣまたはＦＭＯＣ保護基を水性溶媒中
のアルカリまたは有機溶媒中の有機塩基を用い強アルカ
リ性pH範囲中で除去することにより式IIIの第三ブチル
エステル（Ｗ＝第三ブチル）が得られる。
【００１４】式Ｉの化合物を製造するための出発物質と
して使用される式IIの化合物（ｎ＝２、Ｒ1＝メチル、
Ｒ2＝メチルまたはエチルそしてＸ＝フェニル）は知ら
れている（ヨーロッパ特許出願第３７,２３１号）。同
様に式IIの化合物（ｎ＝２、Ｒ1およびＸ＝ＣＨ3そして
Ｒ2＝Ｃ2Ｈ5）も知られている（Tetrahedr. Lett. 23,
1677 (1982)）。式IIの化合物は種々の方法により調製
されうる。ある合成法では下記式VIIIを有するケトンか
ら出発し、これを既知方法に従いマンニッヒ反応で下記
式IXを有する化合物および式Ｘを有するアミノ酸エステ
ル
して使用される式IIの化合物（ｎ＝２、Ｒ1＝メチル、
Ｒ2＝メチルまたはエチルそしてＸ＝フェニル）は知ら
れている（ヨーロッパ特許出願第３７,２３１号）。同
様に式IIの化合物（ｎ＝２、Ｒ1およびＸ＝ＣＨ3そして
Ｒ2＝Ｃ2Ｈ5）も知られている（Tetrahedr. Lett. 23,
1677 (1982)）。式IIの化合物は種々の方法により調製
されうる。ある合成法では下記式VIIIを有するケトンか
ら出発し、これを既知方法に従いマンニッヒ反応で下記
式IXを有する化合物および式Ｘを有するアミノ酸エステ
ル
【化１４】 （上式中Ｒ1は前記した意味を有しそしてＷ′は水素添
加分解的にまたは酸で除去されうる基特にベンジルまた
は第三ブチル基を表わす）と反応させて式XI（式中
Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＷ′は前記した意味を有するが、但
しＷ′が水素添加分解により除去されうる基特にベンジ
ルである場合はＲ2はＷ′と同じ意味を有しえないもの
とする）を有する化合物となす。Ｗ′基を例えばパラジ
ウムを用いる水素添加分解により除去する場合は、３モ
ル当量の水素吸収により式IIの化合物が得られる。
加分解的にまたは酸で除去されうる基特にベンジルまた
は第三ブチル基を表わす）と反応させて式XI（式中
Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＷ′は前記した意味を有するが、但
しＷ′が水素添加分解により除去されうる基特にベンジ
ルである場合はＲ2はＷ′と同じ意味を有しえないもの
とする）を有する化合物となす。Ｗ′基を例えばパラジ
ウムを用いる水素添加分解により除去する場合は、３モ
ル当量の水素吸収により式IIの化合物が得られる。
【００１５】式XIの化合物もまた式XII Ｒ2Ｏ2Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＸ (XII) を有する化合物を前記式Ｘの化合物を用いてミカエル付
加にすることにより既知方法に従い得られる。この方法
は好ましくは式XI（式中Ｒ1はメチルであり、Ｒ2はエチ
ルでありそしてＸはアリールである）を有する化合物の
製法に適する。式XIの化合物はジアステレオマー混合物
として得られる。式XIの好ましいジアステレオマーは星
印で標識されたキラールＣ−原子がそれぞれＳ−配置を
有する化合物である。これらは例えば結晶化または例え
ばシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離されう
る。続く基Ｗ′の除去においてはキラールＣ−原子の配
置が保有されたまま得られる。
加にすることにより既知方法に従い得られる。この方法
は好ましくは式XI（式中Ｒ1はメチルであり、Ｒ2はエチ
ルでありそしてＸはアリールである）を有する化合物の
製法に適する。式XIの化合物はジアステレオマー混合物
として得られる。式XIの好ましいジアステレオマーは星
印で標識されたキラールＣ−原子がそれぞれＳ−配置を
有する化合物である。これらは例えば結晶化または例え
ばシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離されう
る。続く基Ｗ′の除去においてはキラールＣ−原子の配
置が保有されたまま得られる。
【００１６】式Ｉの化合物の製造のための出発物質とし
て用いられる前記式IVの化合物は前記式IIIを有する化
合物から既知方法に従い式XIII
て用いられる前記式IVの化合物は前記式IIIを有する化
合物から既知方法に従い式XIII
【化１５】 （式中Ｖは保護基でありそしてＲ1は前記した意味を有
する）を有するＮ−保護された２−アミノカルボン酸と
反応させることにより得られる。反応終了後に再び除去
される保護基Ｖとしては、例えば第三ブトキシカルボニ
ルが適当である。
する）を有するＮ−保護された２−アミノカルボン酸と
反応させることにより得られる。反応終了後に再び除去
される保護基Ｖとしては、例えば第三ブトキシカルボニ
ルが適当である。
【００１７】式Ｉの化合物を製造するための式IIの化合
物と式IIIの化合物との反応はペプチド化学で知られた
縮合反応に従って遂行され、その際縮合剤として例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールまたはｎ−プロパンホスホン酸無水
物またはメチルエチルホスフィン酸無水物が添加され
る。続く基Ｗの酸除去は酸として好ましくはトリフルオ
ロ酢酸または塩化水素が用いられる。
物と式IIIの化合物との反応はペプチド化学で知られた
縮合反応に従って遂行され、その際縮合剤として例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールまたはｎ−プロパンホスホン酸無水
物またはメチルエチルホスフィン酸無水物が添加され
る。続く基Ｗの酸除去は酸として好ましくはトリフルオ
ロ酢酸または塩化水素が用いられる。
【００１８】式III、 IVおよびＩを有する化合物を製造
するための前記した反応において中間体の橋頭Ｃ−１お
よびＣ−５原子での配置はそれぞれ保有されたままで得
られる。式IIIの化合物はラセミ混合物として得られそ
してそのまま前記したそれ以後の合成に使用されうる。
しかしまたこれらは例えば光学活性な塩基または酸との
塩形成を経る慣用の方法でラセミ化合物を光学対掌体に
分割したのち純粋な鏡像異性体として使用されることも
できる。純粋な鏡像異性体も得られる。式Ｉの化合物が
ラセミ化合物として得られる場合は、これらも例えば光
学活性な塩基または酸との塩形成を介するような慣用の
方法に従いそれらの鏡像異性体に分割されるかまたはク
ロマトグラフィーにより分離されうる。
するための前記した反応において中間体の橋頭Ｃ−１お
よびＣ−５原子での配置はそれぞれ保有されたままで得
られる。式IIIの化合物はラセミ混合物として得られそ
してそのまま前記したそれ以後の合成に使用されうる。
しかしまたこれらは例えば光学活性な塩基または酸との
塩形成を経る慣用の方法でラセミ化合物を光学対掌体に
分割したのち純粋な鏡像異性体として使用されることも
できる。純粋な鏡像異性体も得られる。式Ｉの化合物が
ラセミ化合物として得られる場合は、これらも例えば光
学活性な塩基または酸との塩形成を介するような慣用の
方法に従いそれらの鏡像異性体に分割されるかまたはク
ロマトグラフィーにより分離されうる。
【００１９】本発明による式Ｉの化合物はＲが水素であ
る場合は内部塩の形態で存在する。両性化合物であるの
でこれらは酸または塩基と塩を形成しうる。これらの塩
は慣用の方法で当量の酸または塩基と反応させることに
より調製される。式Ｉの化合物およびそれらの塩は長期
持続性の強力な血圧降下作用を有する。これらはアンギ
オテンシン変換酵素の強力な阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）
である。これらは種々の原因による高血圧の制御に用い
られうる。それらと他の血圧降下作用性、血管拡張性ま
たは利尿作用性化合物との組み合せも可能である。これ
らの活性化合物類の代表例は例えばErhardt-Ruschig氏
のArzneimittel（Drugs）第２版、Weinheim. 1972年、
に記載されている。式Ｉの化合物はまた種々の原因によ
る冠状性心不全の治療にも使用されうる。投与は静脈か
ら、皮下からまたは経口により遂行されうる。
る場合は内部塩の形態で存在する。両性化合物であるの
でこれらは酸または塩基と塩を形成しうる。これらの塩
は慣用の方法で当量の酸または塩基と反応させることに
より調製される。式Ｉの化合物およびそれらの塩は長期
持続性の強力な血圧降下作用を有する。これらはアンギ
オテンシン変換酵素の強力な阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）
である。これらは種々の原因による高血圧の制御に用い
られうる。それらと他の血圧降下作用性、血管拡張性ま
たは利尿作用性化合物との組み合せも可能である。これ
らの活性化合物類の代表例は例えばErhardt-Ruschig氏
のArzneimittel（Drugs）第２版、Weinheim. 1972年、
に記載されている。式Ｉの化合物はまた種々の原因によ
る冠状性心不全の治療にも使用されうる。投与は静脈か
ら、皮下からまたは経口により遂行されうる。
【００２０】経口投与における薬用量は通常の体重を有
する患者で１回量当り１〜１００mg、好ましくは１〜４
０mgである。これは重症の場合は増量することもでき
る、というのはこれまで有毒な性質は観察されていない
からである。薬用量を減少させることも可能でありそし
てなかんずく同時に利尿剤が投与される場合は適切であ
る。
する患者で１回量当り１〜１００mg、好ましくは１〜４
０mgである。これは重症の場合は増量することもでき
る、というのはこれまで有毒な性質は観察されていない
からである。薬用量を減少させることも可能でありそし
てなかんずく同時に利尿剤が投与される場合は適切であ
る。
【００２１】式Ｉの化合物は適当な医薬製剤中にて経口
または非経口により投与されうる。経口投与形態には、
活性化合物をその目的に慣用の添加剤例えば担体物質、
安定剤または不活性希釈剤と混合し、そして慣用の方法
により錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、水性、ア
ルコール性または油性の懸濁液あるいは水性、アルコー
ル性または油性の溶液のような適当な投与形態となす。
不活性担体としては例えばアラビアゴム、炭酸マグネシ
ウム、燐酸カリウム、乳糖、グルコース、ステアリン
酸、フマル酸マグネシウム、または殿粉、特にとうもろ
こし殿粉が用いられうる。その際、調製は乾式顆粒また
は湿式顆粒として遂行されうる。油性担体物質または溶
媒としては例えばヒマワリ油および魚肝油のような植物
性または動物性油状物が適当である。
または非経口により投与されうる。経口投与形態には、
活性化合物をその目的に慣用の添加剤例えば担体物質、
安定剤または不活性希釈剤と混合し、そして慣用の方法
により錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、水性、ア
ルコール性または油性の懸濁液あるいは水性、アルコー
ル性または油性の溶液のような適当な投与形態となす。
不活性担体としては例えばアラビアゴム、炭酸マグネシ
ウム、燐酸カリウム、乳糖、グルコース、ステアリン
酸、フマル酸マグネシウム、または殿粉、特にとうもろ
こし殿粉が用いられうる。その際、調製は乾式顆粒また
は湿式顆粒として遂行されうる。油性担体物質または溶
媒としては例えばヒマワリ油および魚肝油のような植物
性または動物性油状物が適当である。
【００２２】皮下または静脈投与するには、活性化合物
またはそれらの生理学的に受容しうる塩を所望の場合は
それに慣用の物質例えば溶解補助剤、乳化剤またはその
他の助剤を用いて溶液、懸濁液または乳濁液となす。新
規な活性化合物および相当する生理学的に受容しうる塩
に対する溶媒としては例えば水、生理食塩溶液またはア
ルコール、例えばエタノール、プロパンジオールまたは
グリセリン、それらと並んでまた糖溶液例えばグルコー
スまたはマンニトール溶液、あるいはまた前記した種々
の溶媒の混合物が適当である。
またはそれらの生理学的に受容しうる塩を所望の場合は
それに慣用の物質例えば溶解補助剤、乳化剤またはその
他の助剤を用いて溶液、懸濁液または乳濁液となす。新
規な活性化合物および相当する生理学的に受容しうる塩
に対する溶媒としては例えば水、生理食塩溶液またはア
ルコール、例えばエタノール、プロパンジオールまたは
グリセリン、それらと並んでまた糖溶液例えばグルコー
スまたはマンニトール溶液、あるいはまた前記した種々
の溶媒の混合物が適当である。
【００２３】以下の実施例および参考例において示され
る1Ｈ−ＮＭＲデータは別に断わりなければＣＤＣｌ3中
で測定されそしてδ（ｐｐｍ）で示される。 実施例１ ａ） １ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ−２−アザビシクロ〔３.
３.０〕−７−オクテン−３−カルボン酸（シス−エン
ド−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３
−カルボン酸） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ
−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−
カルボニトリル１ｇを濃臭化水素酸１０mlと６０〜７０
℃に加熱する。加水分解完了後、この混合物を真空下に
蒸発させそして次に回転蒸発器（RotavaporR）で２回蒸
発させる。残留物を水中にとりそしてイオン交換体（例
えばＩＲＡ９３）を用いてpH４に調整する。イオン交換
体を除去したのち、水溶液を蒸発させそして残留物をシ
リカゲル上メチレンクロライド／メタノール／氷酢酸／
水（２０：１０：０.５：０.５）または酢酸エチル／メ
タノール（１：１）、次にメタノールを用いて精製し
た。収量０.４ｇ、融点２５４〜２５６℃（分解）、
Ｒf：０.０５（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール
（１：１））。1 H-NMR (270MHz, D2O; ppm): 1.8〜2.0 (m, 1H); 2.2〜
2.4 (m, 1H); 2.1〜2.3 (m, 2H); 3.1〜3.25 (m, 1H);
4.1〜4.2 (dd, 1H); 4.8〜4.9 (m, 1H); 5.8 (m, 1H);
6.1 (m, 1H)
る1Ｈ−ＮＭＲデータは別に断わりなければＣＤＣｌ3中
で測定されそしてδ（ｐｐｍ）で示される。 実施例１ ａ） １ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ−２−アザビシクロ〔３.
３.０〕−７−オクテン−３−カルボン酸（シス−エン
ド−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３
−カルボン酸） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ
−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−
カルボニトリル１ｇを濃臭化水素酸１０mlと６０〜７０
℃に加熱する。加水分解完了後、この混合物を真空下に
蒸発させそして次に回転蒸発器（RotavaporR）で２回蒸
発させる。残留物を水中にとりそしてイオン交換体（例
えばＩＲＡ９３）を用いてpH４に調整する。イオン交換
体を除去したのち、水溶液を蒸発させそして残留物をシ
リカゲル上メチレンクロライド／メタノール／氷酢酸／
水（２０：１０：０.５：０.５）または酢酸エチル／メ
タノール（１：１）、次にメタノールを用いて精製し
た。収量０.４ｇ、融点２５４〜２５６℃（分解）、
Ｒf：０.０５（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール
（１：１））。1 H-NMR (270MHz, D2O; ppm): 1.8〜2.0 (m, 1H); 2.2〜
2.4 (m, 1H); 2.1〜2.3 (m, 2H); 3.1〜3.25 (m, 1H);
4.1〜4.2 (dd, 1H); 4.8〜4.9 (m, 1H); 5.8 (m, 1H);
6.1 (m, 1H)
【００２４】ｂ） Ｎ−フルオレニルメチルオキシカル
ボニル−１ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ−２−アザビシクロ
〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボン酸 実施例１ａで得られた酸１.５ｇを水／ジオキサン
（１：１）２２ml中に溶解させ、ＮａＨＣＯ3 １.５ｇ
および９−フルオレニルメチル−スクシンイミジル−カ
ルボネート（ＦＭＯＣ−ＯＮＳｕｃ）３.７ｇを加え
る。この混合物を室温で２日間撹拌する。温度は反応を
促進させるために３５℃まで高められうる。反応後ジオ
キサンを真空下に除去し、水溶液をpH３.５に酸性化
し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を乾燥しそし
て真空下に蒸発させる。収量３.２ｇ、Ｒf：０.６４
（ＳｉＯ2；酢酸エチル／メタノール １：１、Ｉ2）。1 H-NMR (270MHz, CD3OD; ppm): 1.6〜3.0 (m, 5H); 4.0
〜4.9 (m, 5H); 5.45〜6.0 (m, 2H); 7.25〜7.9 (m, 8
H)
ボニル−１ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ−２−アザビシクロ
〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボン酸 実施例１ａで得られた酸１.５ｇを水／ジオキサン
（１：１）２２ml中に溶解させ、ＮａＨＣＯ3 １.５ｇ
および９−フルオレニルメチル−スクシンイミジル−カ
ルボネート（ＦＭＯＣ−ＯＮＳｕｃ）３.７ｇを加え
る。この混合物を室温で２日間撹拌する。温度は反応を
促進させるために３５℃まで高められうる。反応後ジオ
キサンを真空下に除去し、水溶液をpH３.５に酸性化
し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を乾燥しそし
て真空下に蒸発させる。収量３.２ｇ、Ｒf：０.６４
（ＳｉＯ2；酢酸エチル／メタノール １：１、Ｉ2）。1 H-NMR (270MHz, CD3OD; ppm): 1.6〜3.0 (m, 5H); 4.0
〜4.9 (m, 5H); 5.45〜6.0 (m, 2H); 7.25〜7.9 (m, 8
H)
【００２５】ｃ１） 第三ブチル Ｎ−フルオレニルメ
チルオキシカルボニル−１ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ−２−ア
ザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボキ
シレート 実施例１ｂで得られた酸３.０ｇに−１０℃でピリジン
８mlおよび第三ブタノール２０mlを加えそしてこれにオ
キシ塩化燐０.８５mlを加える。３０分後冷却をはずし
そしてこの混合物を室温で次に３０℃で撹拌する。反応
後反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を乾燥しそして次に真空下に蒸
発させる。残留物をＳｉＯ2上シクロヘキサン／酢酸エ
チル（４：１）を用いてクロマトグラフィーする。収量
１.２ｇ、Ｒf：０.６（ＳｉＯ2；シクロヘキサン／酢酸
エチル（１：１）、Ｉ2呈色）。
チルオキシカルボニル−１ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ−２−ア
ザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボキ
シレート 実施例１ｂで得られた酸３.０ｇに−１０℃でピリジン
８mlおよび第三ブタノール２０mlを加えそしてこれにオ
キシ塩化燐０.８５mlを加える。３０分後冷却をはずし
そしてこの混合物を室温で次に３０℃で撹拌する。反応
後反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を乾燥しそして次に真空下に蒸
発させる。残留物をＳｉＯ2上シクロヘキサン／酢酸エ
チル（４：１）を用いてクロマトグラフィーする。収量
１.２ｇ、Ｒf：０.６（ＳｉＯ2；シクロヘキサン／酢酸
エチル（１：１）、Ｉ2呈色）。
【００２６】ｃ２） イソブチレン１０mlを縮合させ、
実施例１ｂで得られた化合物２７０mgをメチレンクロリ
ド２ml中に溶解して加え、そして濃硫酸０.１mlを加え
る。窒素１０バールおよび室温でオートクレーブ中４８
時間放置した。反応後メチレンクロリド中にとり、５％
Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えそしてメチレンクロリド相を真
空下に蒸発させる。残留物を少量の水で希釈し、水溶液
を酢酸エチルで３回抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥
し濾過したのち真空下に蒸発させる。残留物をシリカゲ
ル上シクロヘキサン／酢酸エチル ８５：１５を用いて
精製する。収量１７０mg、Ｒf：０.７８（ＳｉＯ2；メ
チレンクロリド／メタノール ４：１、Ｉ2）。1 H-NMR (CDCl3; ppm): 1.35(m, 9H); 1.8 (m, 1H); 2.1
(m, 1H); 2.45 (m, 2H); 2.82 (m, 1H); 4.18(m, 2H);
4.37 (m, 2H); 4.7＋4.9 (それぞれd, 1H); 5.65＋5.9
5 (それぞれd, 2H); 7.2〜7.7(m, 8H)
実施例１ｂで得られた化合物２７０mgをメチレンクロリ
ド２ml中に溶解して加え、そして濃硫酸０.１mlを加え
る。窒素１０バールおよび室温でオートクレーブ中４８
時間放置した。反応後メチレンクロリド中にとり、５％
Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えそしてメチレンクロリド相を真
空下に蒸発させる。残留物を少量の水で希釈し、水溶液
を酢酸エチルで３回抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥
し濾過したのち真空下に蒸発させる。残留物をシリカゲ
ル上シクロヘキサン／酢酸エチル ８５：１５を用いて
精製する。収量１７０mg、Ｒf：０.７８（ＳｉＯ2；メ
チレンクロリド／メタノール ４：１、Ｉ2）。1 H-NMR (CDCl3; ppm): 1.35(m, 9H); 1.8 (m, 1H); 2.1
(m, 1H); 2.45 (m, 2H); 2.82 (m, 1H); 4.18(m, 2H);
4.37 (m, 2H); 4.7＋4.9 (それぞれd, 1H); 5.65＋5.9
5 (それぞれd, 2H); 7.2〜7.7(m, 8H)
【００２７】ｄ） 第三ブチル １ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ
−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−
カルボキシレート 実施例１ｃで得られた第三ブチルエステル３ｇをジメチ
ルホルムアミド中の２.５ｎジエチルアミン６０ml中室
温で１時間撹拌する。反応終了（ＴＬＣ検査）後、高真
空下に蒸発させ、そして残留物をジイソプロピルエーテ
ルとすりつぶす。残留物をＳｉＯ2上溶離剤として酢酸
エチル／シクロヘキサン １：１を用いてクロマトグラ
フィーする。収量第三ブチルエステル０.７ｇ(ｍ／ｅ：
２０９）。1 H-NMR (270MHz, CDCl3; ppm): 1.4〜1.6 (m, 11H); 2.
25〜2.9 (m, 3H); 3.6(dd, 1H); 4.25〜4.35 (m, 1H);
5.6〜5.75 (m, 2H)
−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−
カルボキシレート 実施例１ｃで得られた第三ブチルエステル３ｇをジメチ
ルホルムアミド中の２.５ｎジエチルアミン６０ml中室
温で１時間撹拌する。反応終了（ＴＬＣ検査）後、高真
空下に蒸発させ、そして残留物をジイソプロピルエーテ
ルとすりつぶす。残留物をＳｉＯ2上溶離剤として酢酸
エチル／シクロヘキサン １：１を用いてクロマトグラ
フィーする。収量第三ブチルエステル０.７ｇ(ｍ／ｅ：
２０９）。1 H-NMR (270MHz, CDCl3; ppm): 1.4〜1.6 (m, 11H); 2.
25〜2.9 (m, 3H); 3.6(dd, 1H); 4.25〜4.35 (m, 1H);
5.6〜5.75 (m, 2H)
【００２８】参考例１ ｅ） 第三ブチル ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（１ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ）−２−アザビシクロ〔３.３.
０〕−７−オクテン−３−カルボキシレート Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニン０.２８ｇをジメチルホルムアミド
４ml中に溶解させる。室温でヒドロキシベンゾトリアゾ
ール０.１５ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
０.２２ｇを加える。室温で４時間撹拌する。続いて実
施例１ｄで得られた第三ブチルエステル０.２４ｇを加
えそして室温で２０時間撹拌する。酢酸エチルで希釈
し、尿素を吸引濾過しそして濾液を真空下に蒸発させ
る。残留物を酢酸エチル中にとり、酢酸エチル溶液を重
炭酸塩溶液で洗い、乾燥しそして蒸発させる。収量、油
状物０.４ｇ（ｍ／ｅ：４７０）。
ルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（１ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ）−２−アザビシクロ〔３.３.
０〕−７−オクテン−３−カルボキシレート Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニン０.２８ｇをジメチルホルムアミド
４ml中に溶解させる。室温でヒドロキシベンゾトリアゾ
ール０.１５ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
０.２２ｇを加える。室温で４時間撹拌する。続いて実
施例１ｄで得られた第三ブチルエステル０.２４ｇを加
えそして室温で２０時間撹拌する。酢酸エチルで希釈
し、尿素を吸引濾過しそして濾液を真空下に蒸発させ
る。残留物を酢酸エチル中にとり、酢酸エチル溶液を重
炭酸塩溶液で洗い、乾燥しそして蒸発させる。収量、油
状物０.４ｇ（ｍ／ｅ：４７０）。
【００２９】ｆ） 第三ブチル ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−
アラニル〕−（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−２−アザビシクロ
〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボキシレート 参考例１ｅで得られた油状の残留物（０.４ｇ）をシリ
カゲル上溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン
２：１、または石油エーテル／アセトン ２：１を用い
てジアステレオマーに分離する。３−Ｓ−エンド配置を
有する第三ブチルエステル０.１５ｇが得られる。Ｒf：
０.４３（ｍ／ｅ：４７０）、〔α〕D 20：＋２３.４°
（ｃ＝３，ＣＨＣｌ3）。1 H-NMRデータ (270MHz, CDCl3; ppm): 1.4 (s, 9H); 0.
8〜3.8 (m, 18H); 4.0〜4.6 (m, 2H); 4.9〜5.2(m, 1
H); 5.4〜6.0(m, 2H); 7.1〜7.3 (m, 5H) 対応するＲ,Ｒ,Ｒ,Ｓ,Ｓ異性体は〔α〕D 20：−５１.４
°（ｃ＝５，ＣＨＣｌ 3）を示す。
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−
アラニル〕−（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−２−アザビシクロ
〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボキシレート 参考例１ｅで得られた油状の残留物（０.４ｇ）をシリ
カゲル上溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン
２：１、または石油エーテル／アセトン ２：１を用い
てジアステレオマーに分離する。３−Ｓ−エンド配置を
有する第三ブチルエステル０.１５ｇが得られる。Ｒf：
０.４３（ｍ／ｅ：４７０）、〔α〕D 20：＋２３.４°
（ｃ＝３，ＣＨＣｌ3）。1 H-NMRデータ (270MHz, CDCl3; ppm): 1.4 (s, 9H); 0.
8〜3.8 (m, 18H); 4.0〜4.6 (m, 2H); 4.9〜5.2(m, 1
H); 5.4〜6.0(m, 2H); 7.1〜7.3 (m, 5H) 対応するＲ,Ｒ,Ｒ,Ｓ,Ｓ異性体は〔α〕D 20：−５１.４
°（ｃ＝５，ＣＨＣｌ 3）を示す。
【００３０】ｇ） ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（１ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ）−２−アザビシクロ〔３.３.
０〕−７−オクテン−３−カルボン酸 参考例１ｅで得られた第三ブチルエステル０.１５ｇを
トリフルオロ酢酸１ml中に０℃で溶解させそしてこの温
度で３時間撹拌する。トリフルオロ酢酸を真空下に蒸発
除去しそして残留物をジイソプロピルエーテルから結晶
化させる。トリフルオロアセテートの収量０.０８ｇ。
このトリフルオロアセテートをメタノール／水 ６０：
４０中塩基性イオン交換体（ＯＨ-型）を用いアミノ酸
に変換する。収量０.０６ｇ（シリル化後でｍ／ｅ：４
８６）。
ルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（１ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ）−２−アザビシクロ〔３.３.
０〕−７−オクテン−３−カルボン酸 参考例１ｅで得られた第三ブチルエステル０.１５ｇを
トリフルオロ酢酸１ml中に０℃で溶解させそしてこの温
度で３時間撹拌する。トリフルオロ酢酸を真空下に蒸発
除去しそして残留物をジイソプロピルエーテルから結晶
化させる。トリフルオロアセテートの収量０.０８ｇ。
このトリフルオロアセテートをメタノール／水 ６０：
４０中塩基性イオン交換体（ＯＨ-型）を用いアミノ酸
に変換する。収量０.０６ｇ（シリル化後でｍ／ｅ：４
８６）。
【００３１】ｈ） ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−
７−オクテン−３−カルボン酸 メチレンクロライド５ml中の参考例１ｆで得られた第三
ブチルエステル０.５ｇの溶液に乾燥塩化水素ガスを飽
和しそして２０〜２５℃で１６時間放置する。この溶液
を真空下に濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル
ですりつぶしそして吸引濾過する。収量０.４ｇ。この
塩酸塩を塩基性イオン交換体（アンバーライト（Amberl
iteR）７ＲＡ９３）を用いpH４.０〜４.５でベタインに
変換する。収量０.３ｇ（ｍ／ｅ：シリル化後４８
６）。1 H-NMR (270MHz, CDCl3; ppm): 0.8〜1.5 (m, 6H); 1.7
〜3.2 (m, 9H); 3.6〜5.2 (m, 6H); 5.6〜6.1 (m, 2H);
7.1〜7.3 (m, 5H) 対応するＲ,Ｒ,Ｒ,Ｓ,Ｓ異性体は〔α〕D 20：−３８.３
°（ｃ＝３.５，ＣＨＣｌ3）を示す。
ルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−
７−オクテン−３−カルボン酸 メチレンクロライド５ml中の参考例１ｆで得られた第三
ブチルエステル０.５ｇの溶液に乾燥塩化水素ガスを飽
和しそして２０〜２５℃で１６時間放置する。この溶液
を真空下に濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル
ですりつぶしそして吸引濾過する。収量０.４ｇ。この
塩酸塩を塩基性イオン交換体（アンバーライト（Amberl
iteR）７ＲＡ９３）を用いpH４.０〜４.５でベタインに
変換する。収量０.３ｇ（ｍ／ｅ：シリル化後４８
６）。1 H-NMR (270MHz, CDCl3; ppm): 0.8〜1.5 (m, 6H); 1.7
〜3.2 (m, 9H); 3.6〜5.2 (m, 6H); 5.6〜6.1 (m, 2H);
7.1〜7.3 (m, 5H) 対応するＲ,Ｒ,Ｒ,Ｓ,Ｓ異性体は〔α〕D 20：−３８.３
°（ｃ＝３.５，ＣＨＣｌ3）を示す。
【００３２】実施例２ ａ） １ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ−２−アザビシクロ〔３.
３.０〕−７−オクテン−３−カルボン酸（シス−エキ
ソ−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３
−カルボン酸） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ
−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−
カルボン酸ニトリル１ｇを実施例１ａの記載と同様にし
て加水分解する。収量０.５ｇ。1 H-NMR (270MHz, D2O; ppm): 2.1 (m, 1H); 2.4 (m, 2
H); 2.8 (m, 1H); 3.18(m, 1H); 4.05 (dd, 1H); 4.92
(巾広d, 1H); 5.75 (m, 1H); 6.23 (m, 1H)
３.０〕−７−オクテン−３−カルボン酸（シス−エキ
ソ−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３
−カルボン酸） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ
−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−
カルボン酸ニトリル１ｇを実施例１ａの記載と同様にし
て加水分解する。収量０.５ｇ。1 H-NMR (270MHz, D2O; ppm): 2.1 (m, 1H); 2.4 (m, 2
H); 2.8 (m, 1H); 3.18(m, 1H); 4.05 (dd, 1H); 4.92
(巾広d, 1H); 5.75 (m, 1H); 6.23 (m, 1H)
【００３３】ｂ） Ｎ−フルオレニルメチルオキシカル
ボニル−１ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ−２−アザビシクロ
〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボン酸 実施例２ａで得られた酸１.５ｇを実施例１ｂの記載と
同様にして反応させる。収量３.０ｇ：Ｒf＝０.５４
（ＳｉＯ2；酢酸エチル／メタノール １：１；Ｉ2）。
ボニル−１ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ−２−アザビシクロ
〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボン酸 実施例２ａで得られた酸１.５ｇを実施例１ｂの記載と
同様にして反応させる。収量３.０ｇ：Ｒf＝０.５４
（ＳｉＯ2；酢酸エチル／メタノール １：１；Ｉ2）。
【００３４】ｃ） 第三ブチルＮ−フルオレニルメチル
オキシカルボニル−１ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ−２−アザビ
シクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボキシレ
ート 実施例２ｂで得られた酸３.０ｇを実施例１ｃ２）の記
載と同様にして反応させる。収量１.８ｇ（ｍ／ｅ：４
３１）。1 H-NMR (270MHz, CDCl3; ppm): 1.45 (d, 9H); 1.87
(m, 1H); 2.2 (m, 2H);2.55 (m, 1H); 2.9 (m, 1H); 4.
15〜4.6 (m, 4H); 4.82〜5.0 (それぞれd, 1H);5.65〜
6.0 (それぞれm, 2H); 7.25〜7.8 (m, 8H)
オキシカルボニル−１ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ−２−アザビ
シクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボキシレ
ート 実施例２ｂで得られた酸３.０ｇを実施例１ｃ２）の記
載と同様にして反応させる。収量１.８ｇ（ｍ／ｅ：４
３１）。1 H-NMR (270MHz, CDCl3; ppm): 1.45 (d, 9H); 1.87
(m, 1H); 2.2 (m, 2H);2.55 (m, 1H); 2.9 (m, 1H); 4.
15〜4.6 (m, 4H); 4.82〜5.0 (それぞれd, 1H);5.65〜
6.0 (それぞれm, 2H); 7.25〜7.8 (m, 8H)
【００３５】ｄ） 第三ブチル １ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ
−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−
カルボキシレート 実施例２ｃで得られた第三ブチルエステル３ｇを実施例
１ｄの記載と同様にして反応させる。収量１.１ｇ（ｍ
／ｅ：２０９）。1 H-NMR (270MHz, CDCl3; ppm): 1.45 (s, 9H); 1.8〜2.
0 (m, 2H); 2.1〜2.2(m, 1H); 2.88 (s, 1H); 2.53〜2.
68 (m, 1H); 2.7〜2.9 (m, 1H); 3.5〜3.58 (dd, 1H);
4.52 (m, 1H); 5.57 (m, 1H); 5.72 (m, 1H)
−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−
カルボキシレート 実施例２ｃで得られた第三ブチルエステル３ｇを実施例
１ｄの記載と同様にして反応させる。収量１.１ｇ（ｍ
／ｅ：２０９）。1 H-NMR (270MHz, CDCl3; ppm): 1.45 (s, 9H); 1.8〜2.
0 (m, 2H); 2.1〜2.2(m, 1H); 2.88 (s, 1H); 2.53〜2.
68 (m, 1H); 2.7〜2.9 (m, 1H); 3.5〜3.58 (dd, 1H);
4.52 (m, 1H); 5.57 (m, 1H); 5.72 (m, 1H)
【００３６】参考例２ ｅ） 第三ブチル ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−
７−オクテン−３−カルボキシレート 実施例２ｄで得られた第三ブチルエステル０.３ｇを参
考例１ｅおよび１ｆの記載と同様にして反応させる。収
量０.２５ｇ；〔α〕D 20：−９８°（ｃ＝１，ＣＨ3＝
Ｈ）。1 H-NMR (270MHz, CDCl3; ppm): 1.45 (s, 9H); 1.2〜3.
7(m, 28H); 4.0〜5.1(m, 4H); 5.65〜6.0(m, 2H); 7.1
〜7.3 (m, 5H) 異性体化合物である第三ブチル２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−（１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−２−アザビシクロ
〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボキシレートは
〔α〕D 20：＋８６.４°（ｃ＝１，ＣＨ3ＯＨ）を示
す。
ルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−
７−オクテン−３−カルボキシレート 実施例２ｄで得られた第三ブチルエステル０.３ｇを参
考例１ｅおよび１ｆの記載と同様にして反応させる。収
量０.２５ｇ；〔α〕D 20：−９８°（ｃ＝１，ＣＨ3＝
Ｈ）。1 H-NMR (270MHz, CDCl3; ppm): 1.45 (s, 9H); 1.2〜3.
7(m, 28H); 4.0〜5.1(m, 4H); 5.65〜6.0(m, 2H); 7.1
〜7.3 (m, 5H) 異性体化合物である第三ブチル２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−（１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−２−アザビシクロ
〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボキシレートは
〔α〕D 20：＋８６.４°（ｃ＝１，ＣＨ3ＯＨ）を示
す。
【００３７】ｆ） ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−
７−オクテン−３−カルボン酸 この化合物は参考例１ｈの記載と同様の方法で参考例２
ｅの第三ブチルエステル０.４ｇから調製される。収量
０.２５ｇ（ｍ／ｅ：シリル化後４８６）：〔α〕D 20：
−１６１.８°（ｃ＝１.５，ＣＨ3ＯＨ）。1 H-NMR (270MHz, DMSO-d6; ppm): 1.0〜1.3 (m, 6H);
1.6〜3.73 (m, 9H); 4.0〜4.15（m, 3H); 4.3(d, 1H);
4.8 (巾広t, 1H); 5.7 (m, 1H); 5.84 (m, 1H);7.1〜7.
3 (m, 5H) 異性体化合物である２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−
７−オクテン−３−カルボニル酸は〔α〕D 20：＋１１
０.３°（ｃ＝２.５，ＣＨ3ＯＨ）を示す。
ルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−
７−オクテン−３−カルボン酸 この化合物は参考例１ｈの記載と同様の方法で参考例２
ｅの第三ブチルエステル０.４ｇから調製される。収量
０.２５ｇ（ｍ／ｅ：シリル化後４８６）：〔α〕D 20：
−１６１.８°（ｃ＝１.５，ＣＨ3ＯＨ）。1 H-NMR (270MHz, DMSO-d6; ppm): 1.0〜1.3 (m, 6H);
1.6〜3.73 (m, 9H); 4.0〜4.15（m, 3H); 4.3(d, 1H);
4.8 (巾広t, 1H); 5.7 (m, 1H); 5.84 (m, 1H);7.1〜7.
3 (m, 5H) 異性体化合物である２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−
７−オクテン−３−カルボニル酸は〔α〕D 20：＋１１
０.３°（ｃ＝２.５，ＣＨ3ＯＨ）を示す。
【００３８】参考例３ ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル〕−Ｌ−アラニル〕−（１ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ）−
２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カ
ルボン酸 水２ml中の参考例１ｇで調製されたエチルエステル０.
１ｇの溶液に１当量の水酸化カリウムおよび１０％過剰
の４ｎ水酸化カリウム溶液を加える。２０〜２５℃で４
時間撹拌後反応溶液を２ｎ塩酸を用いてpH４に調整しそ
して真空下に蒸発させる。残留物を酢酸エチル中にとり
そして沈殿した塩を濾過する。酢酸エチル溶液を蒸発さ
せ、残留物をジイソプロピルエーテルですりつぶしそし
て吸引濾過する。収量０.０８ｇ。1 H-NMRデータ (H/D交換後): 1.1 (d, 3H); 1.0〜3.8
(m, 9H); 3.9〜4.8 (m,4H); 5.6〜6.0 (m, 2H); 7.1〜
7.3 (m, 5H)
ピル〕−Ｌ−アラニル〕−（１ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ）−
２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カ
ルボン酸 水２ml中の参考例１ｇで調製されたエチルエステル０.
１ｇの溶液に１当量の水酸化カリウムおよび１０％過剰
の４ｎ水酸化カリウム溶液を加える。２０〜２５℃で４
時間撹拌後反応溶液を２ｎ塩酸を用いてpH４に調整しそ
して真空下に蒸発させる。残留物を酢酸エチル中にとり
そして沈殿した塩を濾過する。酢酸エチル溶液を蒸発さ
せ、残留物をジイソプロピルエーテルですりつぶしそし
て吸引濾過する。収量０.０８ｇ。1 H-NMRデータ (H/D交換後): 1.1 (d, 3H); 1.0〜3.8
(m, 9H); 3.9〜4.8 (m,4H); 5.6〜6.0 (m, 2H); 7.1〜
7.3 (m, 5H)
【００３９】参考例４ ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル〕−Ｌ−アラニル〕−（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−２−ア
ザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボン
酸 参考例１ｈで得られるエチルエステル０.１ｇを参考例
３と同様に反応させる。収量０.０８ｇ（ｍ／ｅ：３８
６＝ＭＷ−Ｈ2Ｏ）。1 H-NMR (DMSO-d6; ppm): 1.2 (d, 3H); 1.7〜3.3 (m, 9
H); 3.6〜5.2 (m, 4H); 5.6〜6.0 (m, 2H); 7.1〜7.3
(m, 5H)
ピル〕−Ｌ−アラニル〕−（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−２−ア
ザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボン
酸 参考例１ｈで得られるエチルエステル０.１ｇを参考例
３と同様に反応させる。収量０.０８ｇ（ｍ／ｅ：３８
６＝ＭＷ−Ｈ2Ｏ）。1 H-NMR (DMSO-d6; ppm): 1.2 (d, 3H); 1.7〜3.3 (m, 9
H); 3.6〜5.2 (m, 4H); 5.6〜6.0 (m, 2H); 7.1〜7.3
(m, 5H)
【００４０】参考例５ ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−カルボキシル−３−フェニルプ
ロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ）−２−
アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボ
ン酸 参考例２ｆで得られるエチルエステル０.１ｇを参考例
３と同様に反応させる。収量０.０７ｇ（ｍ／ｅ：３６
８＝ＭＷ−Ｈ2Ｏ）。1 H-NMR (DMSO-d6; ppm): 1.1 (d, 3H); 1.5〜3.5 (m, 9
H); 3.7〜5.2 (m, 4H); 5.6〜6.1 (m, 2H); 7.1〜7.3
(m, 5H)
ロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ）−２−
アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボ
ン酸 参考例２ｆで得られるエチルエステル０.１ｇを参考例
３と同様に反応させる。収量０.０７ｇ（ｍ／ｅ：３６
８＝ＭＷ−Ｈ2Ｏ）。1 H-NMR (DMSO-d6; ppm): 1.1 (d, 3H); 1.5〜3.5 (m, 9
H); 3.7〜5.2 (m, 4H); 5.6〜6.1 (m, 2H); 7.1〜7.3
(m, 5H)
【００４１】参考例６ ２−〔Ｎα−〔(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル〕−Ｌ−リジル〕−（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）
−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−
カルボン酸ジ塩酸塩 ａ） Ｎα−〔(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル〕−Ｎε−第三ブトキシカルボニル−Ｌ
−リジン Ｄ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルエステル
０.４２ｇ（０.０００２モル）および乾燥ピリジン０.
１６mlを乾燥メチレンクロリド１０ml中に溶解させ、０
℃に冷却しそして無水メチレンクロリド３ml中のトリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物０.６２ｇを加える。こ
れを次に室温で２時間撹拌する。この溶液を水洗し、乾
燥しそして真空下に蒸発させる。残留物を乾燥メチレン
クロリド５ml中に溶解させそして乾燥メチレンクロライ
ド１０ml中のＮε−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−リジ
ンベンジルエステルおよびトリエチルアミン０.２７ml
の溶液に滴下する。それを室温で２時間撹拌する。次に
水洗しそしてメチレンクロリド溶液をＭｇＳＯ4で乾燥
しそして次にＭｇＳＯ4を除去したのち真空下に蒸発さ
せる。残留物をエタノール中にとりそしてＰｄ／Ｃを用
い常圧下に水素添加する。触媒を吸引濾過したのち溶液
を真空下に蒸発させる。収量０.６ｇ。1 H-NMR (D2O): 1.4 (s, 9H); 1.0〜1.4 (tr, 3H); 1.0
〜2.5 (m, 9H); 2.5〜4.4 (m, 9H); 3.9〜4.4 (g, 2H);
4.6〜5.0 (m, 1H); 7.1〜7.3 (m, 5H)
ェニルプロピル〕−Ｌ−リジル〕−（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）
−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−
カルボン酸ジ塩酸塩 ａ） Ｎα−〔(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル〕−Ｎε−第三ブトキシカルボニル−Ｌ
−リジン Ｄ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルエステル
０.４２ｇ（０.０００２モル）および乾燥ピリジン０.
１６mlを乾燥メチレンクロリド１０ml中に溶解させ、０
℃に冷却しそして無水メチレンクロリド３ml中のトリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物０.６２ｇを加える。こ
れを次に室温で２時間撹拌する。この溶液を水洗し、乾
燥しそして真空下に蒸発させる。残留物を乾燥メチレン
クロリド５ml中に溶解させそして乾燥メチレンクロライ
ド１０ml中のＮε−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−リジ
ンベンジルエステルおよびトリエチルアミン０.２７ml
の溶液に滴下する。それを室温で２時間撹拌する。次に
水洗しそしてメチレンクロリド溶液をＭｇＳＯ4で乾燥
しそして次にＭｇＳＯ4を除去したのち真空下に蒸発さ
せる。残留物をエタノール中にとりそしてＰｄ／Ｃを用
い常圧下に水素添加する。触媒を吸引濾過したのち溶液
を真空下に蒸発させる。収量０.６ｇ。1 H-NMR (D2O): 1.4 (s, 9H); 1.0〜1.4 (tr, 3H); 1.0
〜2.5 (m, 9H); 2.5〜4.4 (m, 9H); 3.9〜4.4 (g, 2H);
4.6〜5.0 (m, 1H); 7.1〜7.3 (m, 5H)
【００４２】ｂ） 第三ブチル ２−〔Ｎα−〔(Ｓ)−
１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｎ
ε−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−リジル〕−（１Ｓ,
３Ｓ,５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オ
クテン−３−カルボキシレート 参考例６ａで得られた酸０.６ｇ、実施例１ｄで得られ
た第三ブチルエステル１当量およびトリエチルアミン４
当量をメチレンクロライド１０ml中に溶解させる。氷冷
下にメチレンクロリド中の５０％ｎ−プロパンホスホン
酸無水物０.９mlを加えそして室温で一夜放置する。こ
れを水、ＫＨＳＯ4水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および
水で逐次的に洗う。次にこの溶液を乾燥しそして真空下
に蒸発させる。収量、２種類のジアステレオマー化合物
である油状物０.９ｇ。このジアステレオマー混合物を
シリカゲル上シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１を用
いてカラムクロマトグラフィーすることにより分離す
る。初めに溶出する化合物が上記化合物である。油状物
０.４ｇが得られる（ｍ／ｅ：６２７）。
１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｎ
ε−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−リジル〕−（１Ｓ,
３Ｓ,５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オ
クテン−３−カルボキシレート 参考例６ａで得られた酸０.６ｇ、実施例１ｄで得られ
た第三ブチルエステル１当量およびトリエチルアミン４
当量をメチレンクロライド１０ml中に溶解させる。氷冷
下にメチレンクロリド中の５０％ｎ−プロパンホスホン
酸無水物０.９mlを加えそして室温で一夜放置する。こ
れを水、ＫＨＳＯ4水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および
水で逐次的に洗う。次にこの溶液を乾燥しそして真空下
に蒸発させる。収量、２種類のジアステレオマー化合物
である油状物０.９ｇ。このジアステレオマー混合物を
シリカゲル上シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１を用
いてカラムクロマトグラフィーすることにより分離す
る。初めに溶出する化合物が上記化合物である。油状物
０.４ｇが得られる（ｍ／ｅ：６２７）。
【００４３】ｃ） ２−〔Ｎα−〔(Ｓ)−１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−リジル〕−
（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−
７−オクテン−３−カルボン酸ジ塩酸塩 参考例６ｂで得られる化合物０.３ｇを参考例１ｈと同
様に反応させる。収量０.１５ｇ。1 H-NMR (H/D交換後): 0.9〜2.5 (m, 18H); 2.6〜4.6
(m, 8H); 4.6〜5.1 (m,2H); 7.2 (s, 5H)
カルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−リジル〕−
（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−
７−オクテン−３−カルボン酸ジ塩酸塩 参考例６ｂで得られる化合物０.３ｇを参考例１ｈと同
様に反応させる。収量０.１５ｇ。1 H-NMR (H/D交換後): 0.9〜2.5 (m, 18H); 2.6〜4.6
(m, 8H); 4.6〜5.1 (m,2H); 7.2 (s, 5H)
【００４４】参考例７ ２−〔Ｎα−〔(Ｓ)−１−カルボキシ−３−フェニルプ
ロピル〕−Ｌ−リジル〕−（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−２−ア
ザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボン
酸 参考例６ｃで得られる化合物０.１ｇを参考例３と同様
に反応させる。収量０.０８ｇ（ｍ／ｅ：４２５；ＭＷ
−Ｈ2Ｏ）。
ロピル〕−Ｌ−リジル〕−（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−２−ア
ザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボン
酸 参考例６ｃで得られる化合物０.１ｇを参考例３と同様
に反応させる。収量０.０８ｇ（ｍ／ｅ：４２５；ＭＷ
−Ｈ2Ｏ）。
【００４５】参考例８ ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカルボニルブチル〕−
Ｌ−アラニル〕−（１ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ）−２−アザ
ビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボン酸
塩酸塩 ａ） 第三ブチル ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカ
ルボニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−（１ＳＲ,３ＳＲ,
５ＳＲ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテ
ン−３−カルボキシレート Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカルボニルブチル〕−Ｌ−ア
ラニン（TetrahedronLetters 23, 1677 (1982)）２.９
ｇおよび実施例１ｄで得られた１当量の第三ブチル（１
ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕
−７−オクテン−３−カルボキシレートを乾燥メチレン
クロライド６０ml中に溶解させる。氷冷下にトリエチル
アミン５.５mlを滴下する。次にメチレンクロリド中の
５０％ｎ−プロパンホスホン酸無水物溶液６.７mlを加
える。これを０℃で１時間そしてさらに室温で１４時間
撹拌する。これを参考例６ｂの記載と同様にして処理す
る。残留物油状物５.０ｇ。1 H-NMR: 0.9 (t, 3H); 1.25 (t, 3H); 1.4 (s, 9H); 0.
9〜3.8 (m, 12H); 3.9〜4.7 (m, 5H); 5.4〜6.2 (m, 2
H) 残留物はジアステレオマーである第三ブチル２−〔Ｎ−
〔(Ｓ)−１−エトキシカルボニルブチル〕−Ｌ−アラニ
ル〕−（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３.３.
０〕−７−オクテン−３−カルボキシレートおよび第三
ブチル２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカルボニルブチ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−（１Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−２−アザ
ビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボキシ
レートの混合物からなり、これらはシリカゲル上溶媒混
合物シクロヘキサン／酢酸エチル１：１を用いて分離さ
れうる。
Ｌ−アラニル〕−（１ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ）−２−アザ
ビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボン酸
塩酸塩 ａ） 第三ブチル ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカ
ルボニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−（１ＳＲ,３ＳＲ,
５ＳＲ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテ
ン−３−カルボキシレート Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカルボニルブチル〕−Ｌ−ア
ラニン（TetrahedronLetters 23, 1677 (1982)）２.９
ｇおよび実施例１ｄで得られた１当量の第三ブチル（１
ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕
−７−オクテン−３−カルボキシレートを乾燥メチレン
クロライド６０ml中に溶解させる。氷冷下にトリエチル
アミン５.５mlを滴下する。次にメチレンクロリド中の
５０％ｎ−プロパンホスホン酸無水物溶液６.７mlを加
える。これを０℃で１時間そしてさらに室温で１４時間
撹拌する。これを参考例６ｂの記載と同様にして処理す
る。残留物油状物５.０ｇ。1 H-NMR: 0.9 (t, 3H); 1.25 (t, 3H); 1.4 (s, 9H); 0.
9〜3.8 (m, 12H); 3.9〜4.7 (m, 5H); 5.4〜6.2 (m, 2
H) 残留物はジアステレオマーである第三ブチル２−〔Ｎ−
〔(Ｓ)−１−エトキシカルボニルブチル〕−Ｌ−アラニ
ル〕−（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３.３.
０〕−７−オクテン−３−カルボキシレートおよび第三
ブチル２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカルボニルブチ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−（１Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−２−アザ
ビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボキシ
レートの混合物からなり、これらはシリカゲル上溶媒混
合物シクロヘキサン／酢酸エチル１：１を用いて分離さ
れうる。
【００４６】ｂ） ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカ
ルボニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−（１ＳＲ,３ＳＲ,
５ＳＲ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテ
ン−３−カルボン酸塩酸塩 参考例８ａで得られた残留物１.０ｇを参考例１ｈ記載
のようにして反応させる。収量０.８ｇ（ｍ／ｅ：３５
２）。
ルボニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−（１ＳＲ,３ＳＲ,
５ＳＲ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテ
ン−３−カルボン酸塩酸塩 参考例８ａで得られた残留物１.０ｇを参考例１ｈ記載
のようにして反応させる。収量０.８ｇ（ｍ／ｅ：３５
２）。
【００４７】参考例９ ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−カルボキシブチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−（１ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ）−２−アザビシクロ
〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボン酸 参考例８ｂで得られた化合物０.５ｇを参考例３の記載
と同様にして反応させる。収量０.３ｇ（ｍ／ｅ：３０
６，ＭＷ−Ｈ2Ｏ）。
ニル〕−（１ＳＲ,３ＳＲ,５ＳＲ）−２−アザビシクロ
〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボン酸 参考例８ｂで得られた化合物０.５ｇを参考例３の記載
と同様にして反応させる。収量０.３ｇ（ｍ／ｅ：３０
６，ＭＷ−Ｈ2Ｏ）。
【００４８】参考例１０ ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−シク
ロヘキシルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（１Ｒ,３Ｓ,
５Ｒ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン
−３−カルボン酸 ａ） 第三ブチル ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕−アラニル〕
−（１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕
−７−オクテン−３−カルボキシレート 実施例２ｄで得られた第三ブチルエステル１.０ｇを実
施例１ｃの記載と同様にしてＮ−（１−Ｓ−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル−Ｌ−アラニン
１.３ｇと反応させる。収量、ジアステレオマー混合物
２.０ｇ、これは石油エーテル／アセトン ２：１を用い
シリカゲルでカラムクロマトグラフィーすることにより
分離される。標記化合物の収量：０.９ｇ、〔α〕D 20＝
−９８°（ｃ＝６，酢酸エチル）。 異性体化合物である第三ブチル２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−
エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕−
Ｌ−アラニル〕−（１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−２−アザビシク
ロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボキシレート
は〔α〕D 20：＋７５°（ｃ＝５，酢酸エチル）を示
す。
ロヘキシルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（１Ｒ,３Ｓ,
５Ｒ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン
−３−カルボン酸 ａ） 第三ブチル ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕−アラニル〕
−（１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕
−７−オクテン−３−カルボキシレート 実施例２ｄで得られた第三ブチルエステル１.０ｇを実
施例１ｃの記載と同様にしてＮ−（１−Ｓ−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル−Ｌ−アラニン
１.３ｇと反応させる。収量、ジアステレオマー混合物
２.０ｇ、これは石油エーテル／アセトン ２：１を用い
シリカゲルでカラムクロマトグラフィーすることにより
分離される。標記化合物の収量：０.９ｇ、〔α〕D 20＝
−９８°（ｃ＝６，酢酸エチル）。 異性体化合物である第三ブチル２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−
エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕−
Ｌ−アラニル〕−（１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−２−アザビシク
ロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カルボキシレート
は〔α〕D 20：＋７５°（ｃ＝５，酢酸エチル）を示
す。
【００４９】ｂ） ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕−Ｌ−アラニ
ル〕−（１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ）−２−アザビシクロ〔３.３.
０〕−７−オクテン−３−カルボン酸 参考例１０ａ）で得られたＳ,Ｓ,Ｓ,Ｓ,Ｓ配置を有する
化合物０.５ｇを参考例１ｈ）記載の操作に従い反応さ
せる。収量０.２ｇ；〔α〕D 20：−８４.６°（ｃ＝
１，ＣＨ3ＯＨ）。Ｓ,Ｒ,Ｓ,Ｓ,Ｓ配置を有する異性体
化合物すなわち２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカルボ
ニル−３−シクロヘキシルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕
−（１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕
−７−オクテン−３−カルボン酸は〔α〕D 20：＋８４
°（ｃ＝３，ＣＨ3ＯＨ）を示す。
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕−Ｌ−アラニ
ル〕−（１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ）−２−アザビシクロ〔３.３.
０〕−７−オクテン−３−カルボン酸 参考例１０ａ）で得られたＳ,Ｓ,Ｓ,Ｓ,Ｓ配置を有する
化合物０.５ｇを参考例１ｈ）記載の操作に従い反応さ
せる。収量０.２ｇ；〔α〕D 20：−８４.６°（ｃ＝
１，ＣＨ3ＯＨ）。Ｓ,Ｒ,Ｓ,Ｓ,Ｓ配置を有する異性体
化合物すなわち２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−エトキシカルボ
ニル−３−シクロヘキシルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕
−（１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３.３.０〕
−７−オクテン−３−カルボン酸は〔α〕D 20：＋８４
°（ｃ＝３，ＣＨ3ＯＨ）を示す。
【００５０】参考例１１ ２−〔Ｎ−〔(Ｓ)−１−カルボキシ−３−シクロヘキシ
ルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ）−
２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カ
ルボン酸 参考例１０ｂ）で得られる化合物０.１ｇ（すべてＳ配
置）を参考例３記載の操作に従い反応させる。収量０.
６ｇ（ｍ／ｅ：３９２）。
ルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ）−
２−アザビシクロ〔３.３.０〕−７−オクテン−３−カ
ルボン酸 参考例１０ｂ）で得られる化合物０.１ｇ（すべてＳ配
置）を参考例３記載の操作に従い反応させる。収量０.
６ｇ（ｍ／ｅ：３９２）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＵ 38/55 ＡＥＤ Ｃ０７Ｋ 5/06 8318−4Ｈ 5/062 5/068 Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者 ラインハルト・ベツカー ドイツ連邦共和国デー−6200ヴイースバー デン．アーデルハイトシユトラーセ101
Claims (2)
- 【請求項１】 式III 【化１】 （式中Ｃ−１およびＣ−５原子でのＨ−原子は相互に関
しシス配置でありそしてＣ−３原子での−ＣＯ2Ｗ基は
二環系に対しエキソまたはエンド位に配向されており、
そして式中Ｗは水素または酸で除去しうる残基である）
を有する化合物。 - 【請求項２】 式VIａまたはVIIａ 【化２】 （式中Ｃ−１およびＣ−５原子でのＨ−原子は相互に関
しシス配置であり、そしてＣ−３原子でのニトリル基は
二環系に対しエキソまたはエンド位に配向されており、
そして式中Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5〜
Ｃ9）−シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、アリール、アリールオキシ
またはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはアリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表わす）を有する化合
物またはそのラセミ体を酸またはアルカリ加水分解して
式IIIａまたはIIIｂ 【化３】 （式中Ｗは水素でありそしてＣ−１およびＣ−５原子で
の水素原子は相互に関しシス配置でありそしてＣ−３原
子でのＣＯ2Ｗ基はオレフィン性５員環に対しエキソ位
（IIIａ）またはエンド位（IIIｂ）である）を有する化
合物またはそのラセミ体となしそして得られる化合物が
ラセミ化合物の場合には予め鏡像異性体に分離したのち
反応させて場合によりＷを酸で除去されうる残基に変換
することからなる請求項１記載の化合物の製造方法。
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|---|---|---|---|
| DE3518514:7 | 1985-05-23 | ||
| DE19853518514 DE3518514A1 (de) | 1985-05-23 | 1985-05-23 | Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
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| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
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| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| WO1986000896A1 (en) * | 1984-07-30 | 1986-02-13 | Schering Corporation | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA ADb BDPYRROLE-2-CARBOXYLATE |
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