JPH0548236B2 - - Google Patents

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JPH0548236B2
JPH0548236B2 JP59161296A JP16129684A JPH0548236B2 JP H0548236 B2 JPH0548236 B2 JP H0548236B2 JP 59161296 A JP59161296 A JP 59161296A JP 16129684 A JP16129684 A JP 16129684A JP H0548236 B2 JPH0548236 B2 JP H0548236B2
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group
residue
carbon atoms
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sugar
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Tadashi Honda
Toshihiro Nakanishi
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Suntory Ltd
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Priority to AT85305395T priority patent/ATE47596T1/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は一般式（） （式中、R1は水素原子、水酸基又はメトキシ基
を表わし、R2はアルドース残基、アルキル基の
炭素原子数が１〜２の低級アシル化アルドース残
基又はベンゾイルアルドース残基を表わし、Ｘ
は薬剤として許容される無機又は有機酸のアニオ
ンを表わし、式中Ｎ −R2で表わされる結合は
エリプチシンの２位窒素原子と糖の１位炭素原子
とのグリコシド結合を表わす） を有するエリプチシン誘導体及びその製造法に関
し、このエリプチシン誘導体は強力な抗悪性腫瘍
活性を有しているので制癌剤としての用途が期待
される化合物である。 従来の技術 エリプチシン（Ellipticine）（５，11−ジメチ
ル−〔４，３−ｂ〕（6H）ピリドカルバゾール、
下記一般式(A)においてＲ＝Ｈ）、９−メトキシエ
リプチシン（一般式(A)においてＲ＝OCH3）及び
９−ヒドロキシエリプチシン（一般式(A)において
Ｒ＝OH）などのピリドカルバゾールアルカロイ
ド（Pyridocarbazole Alkaloids） は夾竹桃科植物（Aspidospermina）やオクロシ
ア葉（Ochrosia leaves）に含まれており、古く
からよく知られているアルカロイドの一種であ
る。 近年、式(B) ２−Ｎ−メチル−９−ヒドロキシエリプチニウ
ム・アセテートが乳癌に対して有効であるという
ことが報告されている〔J.Rouesseら、Bull.
Cancer（Paris）68巻、437〜441頁、1981年〕。 また、エリプチシン及び９−メトキシエリプチ
シンは実験動物腫瘍であるマウス白血病Ｌ−1210
やザルコーマ180（Sarcoma 180、固型）に対し
有効であり〔R.W.Guthrieら、J.Medicinal
Chemistry、18(7)巻、755〜760頁、1975年〕、９
−ヒドロキシエリプチシンは９−メトキシエリプ
チシンより100〜1000倍以上高いマウス白血病Ｌ
−1210に対する活性をもつことが報告されている
（特公昭58−35196号公報、英国特許第1436080号
明細書）。 前記したように、ピリドカルバゾール骨格を有
する化合物は抗腫瘍活性を有する化合物などとし
て有用であり、例えばL.K.Daltonら、Aust.J.
Chem.、20巻、2715〜2727頁（1967年）；A.H.
Jacksonら、J.Chem Soc.Perkin Ｉ、1698〜
1704頁（1977年）；J.Y.Lallemandら、
Tetrahedron Letters、No.15、1261〜1264頁
（1978年）、ヨーロツパ特許第9445号明細書などに
みられるように数多くの合成法が研究されてい
る。 またピリドカルバゾール骨格に置換基を導入し
た化合物にもマウス白血病Ｌ−1210に対する活性
が認められている（米国特許第4434290号明細
書）。 しかしながら、エリプチシン、９−メトキシエ
リプチシン及び９−ヒドロキシエリプチシンは制
癌剤として未だ実用化されていないが、これはこ
れらの化合物の水に対する溶解度が非常に悪いこ
とも一つの理由である。 特開昭58−222087号公報は２−Ｎ−アルキル−
９−ヒドロキシエリプチシニウム塩を酸化するこ
とによつて骨格の10位にアミノ酸、オリゴペプチ
ド、ヌクレオチド又はヌクレオシドを導入するこ
とを提案しているが、これらの化合物はマウス白
血病Ｌ−1210に対する芳しい延命効果を与えるに
至つていない。 発明が解決しようとする問題点 本発明者らは天然に存在している骨格を利用し
てこれらから有用な、特に医薬活性を有する誘導
体を開発すべく研究を進めている過程で、エリプ
チシンの持つている抗腫瘍性に注目し、特にエリ
プチシンがその骨格からも推測されるように水に
対して極めて僅かしか溶けない点を改良すること
によつて有用な化合物が得られることが予想され
ることに着目した。 しかしながら、現在までにエリプチシンの２位
窒素原子にはアルキル基、ヒドロキシアルキル
基、アミノアルキル基などが導入された例が知ら
れているのみである（米国特許第4310667号明細
書）。 問題点を解決するための手段 本発明者らはエリプチシンを水溶性にする一つ
の試みとして、その骨格に例えば糖、核酸などを
導入することを試みたところ、エリプチシンの２
位の窒素原子に糖を導入した前記一般式（）の
エリプチシン誘導体が所望の性質を有する有用な
化合物であることを見出した。 エリプチシンの２位の窒素原子への糖の導入
は、ニコチンアミド・ヌクレオチドの合成に際
し、ピリジン環の窒素に糖が共有結合を作り、４
級塩化する周知の反応と同様にして容易に実施す
ることができる。例えば、L.J.HaynesらのJ.
Chem、Soc.、303〜308頁（1950年）およびL.J.
HaynesらのJ.Chem.Soc.、3727〜3732頁（1957
年）などに記載されている通りである。 更にS.C.JainらのJ.Mol.Biol.、135巻、813〜
840頁（1979年）にも記載されているように、適
当な大きさと親水性を有する基をエリプチシンの
２位窒素原子に導入することにより核酸塩基との
親和力が更に増すことが期待される。 本発明に従つた前記一般式（）で表わされる
エリプチシン誘導体は下記一般式（）のエリプ
チシン、９−ヒドロキシエリプチシン又は９−メ
トキシエリプチシン （式中、R1は前記定義の通りである）を出発原
料として以下のようにして容易に合成することが
できる。なお、一般式（）の化合物は前述の如
く天然に得られるアルカロイドであり、かかる天
然産のものを本願発明において出発原料として使
用することができる。これらの化合物は、例えば
L.K.DaltonらのAust.J.Chem.、20巻、2715〜
2727頁（1967年）等に記載されているように、カ
ルバゾールから誘導することができる。 本発明に従えば、前記一般式（）のエリプチ
シン、９−ヒドロキシエリプチシン又は９−メト
キシエリプチシンと、一般式（） R3−Ｙ （） （式中、R3はアルキル基の炭素原子数が１〜２
の低級アシル化アルドース残基又はベンゾイルア
ルドース残基を表わし、Ｙはハロゲン原子を表わ
す）のアルドース誘導体、例えば低級アシル化ブ
ロモもしくはクロルアルドース又はベンゾイルブ
ロモもしくはクロルアルドースとを有機溶媒、例
えばニトロメタン、アセトニトリル、プロピオニ
トリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アニリ
ンなどの有機溶媒中で加熱することにより一般式
（ａ） （式中、R1、R3及びＹは前記定義の通りであり、
式中Ｎ −R3で表わされる結合は２位窒素原子
と糖の１位炭素原子とのグリコシド結合を表わ
す）のエリプチシン誘導体を生成せしめることが
できる。この反応は、前記有機溶媒中において弱
塩基性の金属化合物の存在下に加熱して又は加熱
することなく実施することもできる。このような
弱塩基性の金属化合物としては、例えば炭酸カル
シウム、炭酸カドミウム、塩基性炭酸亜鉛、炭酸
銀、炭酸銅などをあげることができ、これらの金
属化合物の使用により反応の収率を高めることが
できる。 前記一般式（ａ）のエリプチシン誘導体は更
に例えば陰イオン交換樹脂を用いてイオン交換す
ることにより一般式（ｂ） （式中、R1及びR3は前記定義の通りであり、Ｚ
は薬剤として許容される無機又は有機酸のアニ
オンを表わす）のエリプチシン誘導体を合成する
ことができる。 ここで薬剤として許容される無機又は有機酸の
アニオンとしては、例えば塩酸、臭化水素酸、沃
化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、炭酸、クエン酸、
サリチル酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオ
ン酸、シユウ酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、安息
香酸及び桂皮酸などのアニオンを表わす。またイ
オン交換用樹脂としては、例えばアンバーライト
（オルガノ(株)製）やバイオラツド（バイオラツド
ラボラトリー製）などの名称で市販の陰イオン交
換樹脂を使用することができる。 前記一般式（ｂ）のエリプチシン誘導体は更
に加水分解することにより一般式（ｃ） （式中、R1及びＺ は前記定義の通りであり、
R4はアルドース残基を表わす）のエリプチシン
誘導体とすることができる。 加水分解は糖の化学で良く用いられている加水
分解条件に従つて、例えば希アンモニア水、重炭
酸ナトリウムなどを使用して行うのが最も適して
いる。 一方、前記一般式（ａ）のエリプチシン誘導
体は加水分解することにより一般式（ｄ） （式中、R1、R4及びＹは前記定義の通りである）
のエリプチシン誘導体とすることができる。そし
て、このエリプチシン誘導体は前述のようにして
イオン交換することにより前記一般式（ｃ）の
エリプチシン誘導体とすることができる。 なお、前記各エリプチシン誘導体の２位窒素原
子と糖の１位炭素原子がグリコシド結合をもつこ
とは核磁気共鳴スペクトル（NMRスペクトル）、
マススペクトル及び元素分析により確認した。核
磁気共鳴スペクトルで糖の１位水素原子のシグナ
ル（アノメリツク水素）を照射するとエリプチシ
ン誘導体の１位及び３位水素原子のシグナル強度
が増大することによりエリプチシン誘導体の２位
窒息原子に糖が結合していることが確認される。 前記各一般式における基R2の例としては、例
えばＤ−リボース、Ｄ−キシロース、Ｌ−リボー
ス、Ｌ−キシロース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−リ
キソース、Ｌ−アラビノース、Ｌ−リキソース、
トリアセチル−Ｄ−リボース、トリアセチル−Ｄ
−キシロース、トリアセチル−Ｌ−リボース、ト
リアセチル−Ｌ−キシロース、トリアセチル−Ｄ
−アラビノース、トリアセチル−Ｄ−リキソー
ス、トリアセチル−Ｌ−アラビノース、トリアセ
チル−Ｌ−リキソース、トリベンゾイル−Ｄ−リ
ボース、トリベンゾイル−Ｄ−キシロース、トリ
ベンゾイル−Ｌ−リボース、トリベンゾイル−Ｌ
−キシロース、トリベンゾイル−Ｄ−アラビノー
ス、トリベンゾイル−Ｄ−リキソース、トリベン
ゾイル−Ｌ−アラビノース、トリベンゾイル−Ｌ
−リキソース、などのアルドペントースの残基；
Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｌ−グルコー
ス、Ｌ−マンノース、Ｄ−アロース、Ｄ−アルト
ロース、Ｌ−アロース、Ｌ−アルトロース、Ｄ−
ギユロース、Ｄ−イドース、Ｌ−ギユロース、Ｌ
−イドース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−タロース、
Ｌ−ガラクトース、Ｌ−タロース、テトラアセチ
ル−Ｄ−グルコース、テトラアセチル−Ｄ−マン
ノース、テトラアセチル−Ｌ−グルコース、テト
ラアセチル−Ｌ−マンノース、テトラアセチル−
Ｄ−アロース、テトラアセチル−Ｄ−アルトロー
ス、テトラアセチル−Ｌ−アロース、テトラアセ
チル−Ｌ−アルトロース、テトラアセチル−Ｄ−
ギユロース、テトラアセチル−Ｄ−イドース、テ
トラアセチル−Ｌ−ギユロース、テトラアセチル
−Ｌ−イドース、テトラアセチル−Ｄ−ガラクト
ース、テトラアセチル−Ｄ−タロース、テトラア
セチル−Ｌ−ガラクトース、テトラアセチル−Ｌ
−タロース、テトラベンゾイル−Ｄ−グルコー
ス、テトラベンゾイル−Ｄ−マンノース、テトラ
ベンゾイル−Ｌ−グルコース、テトラベンゾイル
−Ｌ−マンノース、テトラベンゾイル−Ｄ−アロ
ース、テトラベンゾイル−Ｄ−アルトロース、テ
トラベンゾイル−Ｌ−アロース、テトラベンゾイ
ル−Ｌ−アルトロース、テトラベンゾイル−Ｄ−
ギユロース、テトラベンゾイル−Ｄ−イドース、
テトラベンゾイル−Ｌ−ギユロース、テトラベン
ゾイル−Ｌ−イドース、テトラベンゾイル−Ｄ−
ガラクトース、テトラベンゾイル−Ｄ−タロー
ス、テトラベンゾイル−Ｌ−ガラクトース、テト
ラベンゾイル−Ｌ−タロース、などのアルドヘキ
ソースの残基；およびＤ−キノボース、Ｌ−ラム
ノース、Ｌ−フコース、Ｄ−フコース、６−デオ
キシ−Ｄ−アロース、６−デオキシ−Ｄ−アルト
ロース、６−デオキシ−Ｄ−グロース、６−デオ
キシ−Ｌ−タロース、トリアセチル−Ｄ−キノボ
ース、トリアセチル−Ｌ−ラムノース、トリアセ
チル−Ｌ−フコース、トリアセチル−Ｄ−フコー
ス、６−デオキシ−トリアセチル−Ｄ−アロー
ス、６−デオキシ−トリアセチル−Ｄ−アルトロ
ース、６−デオキシ−トリアセチル−Ｄ−グロー
ス、６−デオキシ−トリアセチル−Ｌ−タロー
ス、トリベンゾイル−Ｄ−キノボース、トリベン
ゾイル−Ｌ−ラムノース、トリベンゾイル−Ｌ−
フコース、トリベンゾイル−Ｄ−フコース、６−
デオキシ−トリベンゾイル−Ｄ−アロース、６−
デオキシ−トリベンゾイル−Ｄ−アルトロース、
６−デオキシ−トリベンゾイル−Ｄ−グロース、
６−デオキシ−トリベンゾイル−Ｌ−タロースな
どの６−デオキシ−アルドヘキソースの残基など
をあげることができる。 本発明に従つた前記一般式（）〔並びにこれ
に包含される前記一般式（ａ）、（ｂ）、（
ｃ）及び（ｄ）〕の化合物は、実施例において
説明するように、マウス白血病Ｌ−1210に対して
著しい抗腫瘍効果をもち、将来、制癌剤としての
用途が期待される有用な化合物である。 実施例 以下、実施例に従つて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定
するものでないことはいうまでもない。 実施例 １ ２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）エリプチシニ
ウムブロミドの製造 エリプチシン300mg、２，３，４，６−テトラ
−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトピラシルブロミド
860mg、炭酸カドミウム1.190ｇを37mlのニトロメ
タンにとかし、20分間加熱還流した。冷却後、不
溶性物質を濾別し、さらに少量のニトロメタンで
洗つた。ニトロメタン層を減圧下濃縮し結晶性残
渣1.4ｇを得た。 この残渣を溶出溶媒（クロロホルム：メタノー
ル＝95：５）を用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し810mgの結晶性化合物を得た。 このものには少量の不純物が含まれており、さ
らにセフアデツクスLH−20を用いたカラムクロ
マトグラフイー（溶媒：メタノール）を用い精製
し標記化合物567mgを得た。 得られた化合物の分析結果は第１表に示す通り
であつた。 実施例 ２ ２−β−Ｄ−ガラクトピラノシルエリプチシニ
ウムブロミドの製造 実施例１で得た２−（２，３，４，６−テトラ
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）
エリプチシニウムブロミド250mgをアンモニアガ
ス飽和メタノール50mlにとかし、一晩冷蔵庫内に
放置した。不溶性物質を濾別したのち濃縮するこ
とにより標記化合物105mgを得た。 得られた化合物の分析結果は第１表に示す通り
であつた。 実施例 ３〜12 下記一般式で表わされるエリプチシン誘導体を
実施例１及び２と同様にして製造した。 置換基Ｒ及びアニオンＸの種類並びに得られた
化合物の分析結果を第１表に示す。なお、第１表
においてphはフエニル基を示し、Acはアセチル
基を示す。 但し、実施例６の化合物、２−β−Ｄ−グルコ
ピラノシルエリプチシニウムアセテートは以下の
ようにして製造した。 実施例５の化合物98mgをイオン交換樹脂（BIO
−RAD、AG1−x8、アセテート型、バイオラツ
ド・ケミカル・デイビジヨン）に付し、酢酸塩
（111mg）としたのち、アンモニアガス飽和メタノ
ール14.8mlを加え、約10℃で15時間放置した。減
圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフ
イー（セフアデツクスLH20、フアルマシア・フ
アイン・ケミカルスA.G.）に付し、メタノール
で溶出し、目的化合物52mgを無定形粉末として得
た。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 13 ２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−９−メトキ
シエリプチシニウムブロミドの製造 ９−メトキシエリプチシン100mg、α−ブロモ
アセト−Ｄ−ガラクトース377mg（３当量）、炭酸
カドミウム130mgを15mlのニトロメタンに溶解し
15分間加熱還流した。 不溶物を濾別し、濃縮することにより得られた
結晶性残渣をメタノールにとかしセフアデツクス
LH−20カラム（径：4.6cm、高さ：30cm）を用い
精製し219mgの標記化合物を得た。 得られた化合物の分析結果は第２表に示す通り
であつた。 実施例 14 ２−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−９−メトキ
シエリプチシニウムブロミドの製造 実施例13で得たテトラアセテート体187mgにア
ンモニアガス飽和メタノール19mlを加え０℃で15
時間放置した。不溶物を濾別したのち、濃縮し得
られた結晶性残渣をメタノール・酢酸エチルから
再結晶を行ない黄色結晶30mgを得た。 得られた化合物の分析結果は第２表に示す通り
であつた。 実施例 15〜24 下記一般式で表わされるエリプチシン誘導体を
実施例13及び14と同様にして製造した。 置換基Ｒ及びアニオンＸの種類並びに得られた
化合物の分析結果を第２表に示す。なお、第２表
においてphはフエニル基を示し、Acはアセチル
基を示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 25 ２−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β
−Ｄ−リボフラノシル）−９−ヒドロキシエリ
プチシニウムブロミドの製造 ９−ヒドロキシエリプチシン800mg、炭酸カド
ミウム890mg、トリベンゾイル−Ｄ−リボフラノ
シルブロミド2250ｇを80mlのニトロメタンにとか
し20分間加熱還流した。冷却後不溶物を濾過し除
去したのち、瀘液を濃縮し結晶性残渣を得た。こ
の残渣にメタノールを加え結晶560mgを得た。再
結晶の母液はシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフイーを行ない５％メタノール−塩化メチレ
ンで溶出し129mgの結晶を得た。 この結晶695mgをセフアデツクスLH−20を用
いたカラムクロマトグラフイーにより精製し標記
化合物459ｇを得た。 得られた化合物の分析結果は第３表に示す通り
であつた。 実施例 26 ２−β−Ｄ−リボフラノシル−９−ヒドロキシ
エリプチシニウムブロミドの製造 実施例25で得たトリベンゾイル化合物349mgに
アンモニアガス飽和メタノール200mlを加え冷蔵
庫中で二晩放置した。不溶物を濾別し、濃縮し少
量のメタノールにとけている状態で酢酸エチルを
加え再結晶を行ない標記化合物134mgを得た。 得られた化合物の分析結果は第３表に示す通り
であつた。 実施例 27 ２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−９−ヒドロキ
シエリプチシニウムブロミドの製造 ９−ヒドロキシエリプチシン300mg、炭酸カド
ミウム392mg、α−ブロモアセト−Ｄ−グルコー
ス946mgをニトロメタン35mgに懸濁させ30分間加
熱した。 冷却後、不溶性物質を濾別し、ニトロメタンで
洗浄、減圧下ニトロメタンを留去し、残渣を水に
とかした。水層部を塩化メチレンで３回洗浄、次
いで塩化メチレン部を水で１回逆抽出した。両水
層部を併わせ、減圧下水を留去した。 得られた残渣220mgをセフアデツクスLH−20
カラム（径：４cm、高さ：36cm）を用いメタノー
ルを溶出溶媒として精製し160mgの標記化合物を
赤色結晶として得た。 得られた化合物の分析結果は第３表に示す通り
であつた。 実施例 28 ２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−９−ヒドロキ
シエリプチシニウムアセテートの製造 実施例27で得たエリプチシニウムブロミド257
mgをバイオラツドAG1x8樹脂（アセテート型）
を用いイオン交換クロマトグラフイーを行ない標
記化合物214mgを得た。 得られた化合物の分析結果は第３表に示す通り
であつた。 実施例 29 ２−β−Ｄ−グルコピラノシル−９−ヒドロキ
シエリプチシニウムアセテートの製造 実施例28で得たテトラアセチル体63.7mgをアン
モニアガス飽和メタノール8.5mlにとかし、一晩
０℃で放置した。析出した暗赤色沈澱を濾別し、
濾液を濃縮し粉末を得た。 この粉末をセフアデツクスLH−20カラム（溶
媒：メタノール）に付し精製し標記化合物20mgを
得た。 得られた化合物の分析結果は第３表に示す通り
であつた。 実施例 30 ２−（２，３，４，−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−
ラムノピラノシル）−９−ヒドロキシエリプチ
シニウムブロミドの製造 ９−ヒドロキシエリプチシン500mg、炭酸カド
ミウム650mg、α−ブロモアセト−Ｌ−ラムノー
ス1.35ｇを55mlのニトロメタンに懸濁し15分間加
熱還流した。 冷却後、不溶性物質を濾別し、濃縮することに
より1.4ｇの残渣を得た。 この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し（溶出溶媒５％メタノール・クロロホル
ム）380mgの化合物を得たのちセフアデツクス
LH−20カラムを用い精製し標記化合物235mgを
得た。 得られた化合物の分析結果は第３表に示す通り
であつた。 実施例 31 ２−Ｌ−ラムノピラノシル−９−ヒドロキシエ
リプチシニウムブロミドの製造 実施例30で得たトリアセチル化合物80mgをアン
モニアガス飽和メタノール８mlにとかし15時間冷
蔵庫中に放置した。 不溶物を濾別し、メタノール・酢酸エチルで再
結晶し、標記化合物50mgを得た。 得られた化合物の分析結果は第３表に示す通り
であつた。 実施例 32 ２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−９−ヒドロ
キシエリプチシニウムブロミドの製造 ９−ヒドロキシエリプチシン500mg、α−ブロ
モアセト−Ｄ−ガラクトース1.35ｇ、炭酸カドミ
ウム650mgを55mlのニトロメタンに懸濁させ15分
加熱還流した。 不溶物を除去し、メタノールを減圧下留去し、
残渣に少量のメタノールを加え分離した結晶を濾
別した。 この結果354mgをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶出溶媒メタノール：塩化メチレン＝
１：９）に付し280mgを得たのちセフアデツクス
LH−20（溶媒メタノール）を用い精製し238mgの
標記化合物を得た。 得られた化合物の分析結果は第３表に示す通り
であつた。 実施例 33 ２−β−Ｄ−ガルクトピラノシル−９−ヒドロ
キシエリプチシニウムブロミドの製造 実施例32で得たテトラアセチル化合物199mgを
アンモニアガス飽和メタノール20mlにとかし０℃
で16時間放置した。不溶物を濾別後メタノールを
減圧留去した。 残渣を20mlのメタノールにとかし20mlの酢酸エ
チルを加え、析出した標記化合物23.4mgを得た。 得られた化合物の分析結果は第３表に示す通り
であつた。 実施例 34 ２−（２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α
−Ｄ−アラビノピラノシル）−９−ヒドロキシ
エリプチシニウムブロミドの製造 ９−ヒドロキシエリプチシン130mg、炭酸カド
ミウム147mg、トリベンゾイル−Ｄ−アラビノピ
ラノシルブロミド400mgをニトロメタン13mlに懸
濁させ20分間加熱攪拌した。不溶物を濾別後、瀘
液を減圧濃縮し残渣425mgを得た。この残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付しメタノ
ール：塩化メチレン＝１：９で溶出し76mgの標記
化合物を得た。この化合物をセフアデツクスLH
−20（径：3.0cm、高さ：27cm）カラムで精製し
（メタノール溶出）標記化合物50mgを得た。 得られた化合物の分析結果は第３表に示す通り
であつた。 実施例 35 ２−α−Ｄ−アラビノピラノシル−９−ヒドロ
キシエリプチシニウムブロミドの製造 実施例34で得たトリベンゾイル化合物114mgに
アンモニアガス飽和メタノール30mlを加え冷蔵庫
で一晩放置した。 不溶物を濾別し濃縮した。残渣にメタノールを
少量加え酢酸エチルを加え再結晶を行ない標記化
合物51mgを得た。 得られた化合物の分析結果は第３表に示す通り
であつた。 実施例 36〜41 下記一般式で表わされるエリプチシン誘導体を
実施例25〜35と同様にして製造した。 置換基Ｒ及びアニオンＸの種類並びに得られた
化合物の分析結果を第３表に示す。なお、第３表
においてphはフエニル基を示し、Acはアセチル
基を示す。 実施例 42 ２−Ｌ−ラムノピラノシル−９−ヒドロキシエ
リプチシニウムアセテートの製造 実施例31の化合物50mgをイオン交換樹脂（BIO
−RADAG1-x8、アセテート型、バイオラツ
ド・ケミカルデイビジヨン）のカラムクロマトグ
ラフイーに付し標記化合物を無定形結晶として46
mg得た。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 試験例 上で製造した種々のエリプチシン誘導体の抗腫
瘍効果をマウスの実験腫瘍L1210について以下の
ようにして確認した。 (i) 使用動物：BDF1マウス、メス６週令（平均
体重17〜18ｇ）、１群６匹 (ii) 使用癌種：L1210（マウス白血病細胞）105細
胞／マウス、腹腔内接種（ip） (iii) サンプル投与法：BDF1マウスにL1210を接
種し24時間のちより１日１回連日５日間腹腔内
投与の実施 (iv) 評価方法：有効性は対照群と比較して平均生
存期間の延長（ILS％）で示される。 ILS％＝（投与群の平均生存日数／対照群の平均生存日
数−１）×100 得られた結果は第４表及び第５表に示す通りで
あり、この結果から本発明化合物がマウス白血病
L1210に対して著しい抗腫瘍効果を有するもので
あることが明らかである。
【表】
【表】
【表】 存したマウスの匹数

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R1は水素原子、水酸基又はメトキシ基
    を表わし、R2はアルドース残基、アルキル基の
    炭素原子数が１〜２の低級アシル化アルドース残
    基又はベンゾイルアルドース残基を表わし、Ｘ
    は薬剤として許容される無機又は有機酸のアニオ
    ンを表わし、式中Ｎ −R2で表わされる結合は
    エリプチシンの２位窒素原子と糖の１位炭素原子
    とのグリコシド結合を表わす） を有するエリプチシン誘導体。 ２ 前記一般式において基R2がアルドペントー
    ス残基、アルキル基の炭素原子数１〜２の低級ア
    シル化アルドペントース残基又はベンゾイルアル
    ドペントース残基である特許請求の範囲第１項記
    載のエリプチシン誘導体。 ３ 前記一般式において基R2がアルドヘキソー
    ス残基、アルキル基の炭素原子数１〜２の低級ア
    シル化アルドヘキソース残基又はベンゾイルアル
    ドヘキソース残基である特許請求の範囲第１項記
    載のエリプチシン誘導体。 ４ 前記一般式において基R2が６−デオキシア
    ルドヘキソース残基、アルキル基の炭素原子数１
    〜２の低級アシル化６−デオキシアルドヘキソー
    ス残基又はベンゾイル６−デオキシアルドヘキソ
    ースである特許請求の範囲第１項記載のエリプチ
    シン誘導体。 ５ (i) 一般式（） （式中、R1は水素原子、水酸基又はメトキシ
    基を表わす） で表わされるエリプチシン、９−ヒドロキシエ
    リプチシン又は９−メトキシエリプチシンと、
    一般式（） R3−Ｙ （） （式中、R3はアルキル基の炭素原子数が１〜
    ２の低級アシル化アルドース残基又はベンゾイ
    ルアルドース残基を表わし、Ｙはハロゲン原子
    を表わす） のアルドース誘導体とを有機溶媒中において加
    熱することにより又は弱塩基の存在下に反応せ
    しめることにより一般式（ａ） （式中、R1、R3及びＹは前記定義の通りであ
    り、式中Ｎ −R3で表わされる結合は２位窒
    素原子と糖の１位炭素原子とのグリコシド結合
    を表わす） のエリプチシン誘導体を生成せしめるか、或い
    は (ii) 前記一般式（ａ）のエリプチシン誘導体を
    更にイオン交換することにより一般式（ｂ） （式中、R1及びR3は前記定義の通りであり、
    Ｚ は薬剤として許容される無機又は有機酸の
    アニオンを表わす）のエリプチシン誘導体を生
    成せしめるか、或いは (iii) 前記一般式（ｂ）のエリプチシン誘導体を
    更に加水分解することにより一般式（ｃ） （式中、R1及びＺ は前記定義の通りであり、
    R4はアルドース残基を表わす）のエリプチシ
    ン誘導体を生成せしめるか、或いは (iv) 前記一般式（ａ）のエリプチシン誘導体を
    更に加水分解することにより一般式（ｄ） （式中、R1、R4及びＹは前記定義の通りであ
    る）のエリプチシン誘導体を生成せしめるか、
    或いは (v) 前記一般式（ｄ）のエリプチシン誘導体を
    更にイオン交換することにより前記一般式（
    ｃ）のエリプチシン誘導体を生成せしめること
    を特徴とする一般式（） （式中、R1は前記定義の通りであり、R2はア
    ルドース残基、アルキル基の炭素原子数が１〜
    ２の低級アシル化アルドース残基又はベンゾイ
    ルアルドース残基を表わし、Ｘ は薬剤として
    許容される無機又は有機酸のアニオンを表わ
    し、式中Ｎ −R2で表わされる結合はエリプ
    チシンの２位窒素原子と糖の１位炭素原子との
    グリコシド結合を表わす） を有するエリプチシン誘導体の製造法。 ６ 前記一般式において基R2がアルドペントー
    ス残基、アルキル基の炭素原子数１〜２の低級ア
    シル化アルドペントース残基又はベンゾイルアル
    ドペントース残基である特許請求の範囲第１項記
    載の製法。 ７ 前記一般式において基R2がアルドヘキソー
    ス残基、アルキル基の炭素原子数１〜２の低級ア
    シル化アルドヘキソース残基又はベンゾイルアル
    ドヘキソース残基である特許請求の範囲第１項記
    載の製法。 ８ 前記一般式において基R2が６−デオキシア
    ルドヘキソース残基、アルキル基の炭素原子数１
    〜２の低級アシル化６−デオキシアルドヘキソー
    ス残基又はベンゾイル６−デオキシアルドヘキソ
    ースである特許請求の範囲第１項記載の製法。
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