JPH0549649B2

JPH0549649B2 -

Info

Publication number: JPH0549649B2
Application number: JP1225284A
Authority: JP
Inventors: Masahiko Fujii; Norio Takahashi; Saichi Ono; Tadahiko Chiba
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1988-09-01
Filing date: 1989-08-31
Publication date: 1993-07-26
Also published as: JPH02174722A; JPH0549650B2; JPH02167229A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は抗腫瘍剤として使用されているかわら
たけ由来の蛋白多糖体の新しい経口投与製剤に関
し更に詳しくは、投薬時の飲みづらさ、例えば口
内付着及び容量が多いことによる等を原因とする
服用困難の問題点を解消したかわらたけ由来の蛋
白多糖体の粒状製剤に関する。

（従来の技術）近年、各種のきのこや、菌体あるいは菌の生産
代謝物から得られた物質が、優れた抗腫瘍効果
や、細菌やウイルスに対する防御作用を有する事
が知られている。例えばシイタケの子実体より抽
出された多糖体に関する発明（特公昭47−37002
号、特公昭49−484号）、人型結核菌から抽出され
るリポ多糖体を有効成分とする抗腫瘍剤に関する
発明（特開昭57−18619号）が提案されている。
本発明者らも、先にかわらたけから抽出される蛋
白多糖体を有効成分とする抗腫瘍剤、血糖降下剤
等に関する発明（特公昭51−36322号、特公昭52
−44380号、特公昭55−23271号、特公昭56−
14275号、特公昭56−14276号、特公昭56−25312
号、特公昭57−40159号、特公昭59−32480号、特
開昭60−45532号、特開昭60−45533号）を提案し
た。

これらの内、抗腫瘍活性を有する物質の多く
は、皮内注射や静脈内投与により活性を示すこと
が知られており、臨床的にも皮内或いは静脈内投
与の注射剤として用いられている。

他方、かわらたけ由来の蛋白多糖体の一種のク
レスチンは皮内や静脈内投与により薬効を示すこ
とが報告されているが、経口投与によつても抗腫
瘍活性を示すことが特長であり、臨床的にも経口
投与製剤として用いられている。

クレスチンの薬効発現のメカニズムについては
種々の可能性が提示されているが、中でも、クレ
スチンの消化器管内に存在する免疫担当細胞への
賦活作用が重要であると指摘されてい。この様な
作用には、クレスチンの持つレクチン様活性が重
要であると考えられ、この様なクレスチン様活性
の発現には、クレスチンの溶解の状態、つまり消
化器管内でのクレスチンの分子の広がりや、レク
チン様活性を有するクレスチンの分子内の活性部
位を中心とする２次元、３次元的な分子の広がり
や、立体構造の状態が重要と考えられる。またク
レスチンが溶解した時に共存する物質によつて
は、レクチン様活性が阻害される事も知られてお
り、他の抗腫瘍剤や低分子の薬剤とは異なつた作
用機作、および活性発現能を有している。クレス
チンの様な特性を有する薬剤の投与剤形として
は、クレスチンを水に溶解した溶解液を服用する
事が最も望ましいと考えられるが、水溶液は保存
の問題、輸送錠の問題等実際の臨床上の適用には
数多くの問題を生ずる。そこで、現在、臨床で用
いられているクレスチンの剤形は、微粉末の散剤
である。

クレスチンの臨床投与量は、癌患者に対して１
日３ｇ以上である。現行のクレスチン散剤が微粉
末であり、且つかさ密度が小さいため、服用時に
口内に付着する、容量が多く一度に飲めない等の
理由で大量の水を服用する必要があり、臨床適用
上数多くの問題点をかかえている。更に、その独
特の色調と、臭いのため、患者が薬をクレスチン
であると判断し、自らが癌だと知る等の問題が生
じており、クレスチンに適した剤形の開発が望ま
れていた。

一般に、投薬を簡便化するためには、微粉末を
適当な結合剤や崩壊剤を用いて顆粒化したり、錠
剤に成形したり、粉末をカプセルに封入する事
が、行なわれている。しかし、クレスチンの場合
には、前述した様に、経口投与後の消化器管内に
おける溶解状態、すなわち、クレスチンの分子構
造の広がり等が、その薬物活性を支配すると考え
られ、剤形による活性の変化について、特に注意
する事が必要である。

例えば、朝鮮にんじんの抽出エキスや他の漢方
薬の顆粒や錠剤、カプセル剤が多く市販されてい
るが、これらの薬物は、種々の多糖類と低分子物
質の混合物であり、比較的水に対する溶解性や分
散性が優れている他、顆粒剤や錠剤中に含まれる
活性成分の含有率が低いため、このような薬物の
製剤設計は比較的容易である。しかし、蛋白質を
主成分とする医薬品、例えば、酵素製剤や、血液
製剤の剤形については、特別な配慮が必要とされ
ている。つまり蛋白質あるいは蛋白質を含む多糖
類は、熱や圧力あるいは配合する物質により、そ
の活性が大きく変化することがしばしばあるから
である。

これらの物質の適正な剤形を提供するために
は、従来の低分子化合物や合成医薬品の場合には
見られなかつた種々の問題がある。たとえば顆粒
を作る時には、種々の熱処理による活性の低下や
不溶化による失活等が問題となる。これらの問題
点を解決する方法として、種々の糖類やアミノ
酸、無機化合物を多量混合し、活性成分である蛋
白質を含む多糖体の安定化をはかる事が行なわれ
る。それ故に、活性成分である蛋白質や、蛋白質
を含む多糖体の含量は、低下せざるをえない。

蛋白質が結合した多糖体であるクレスチンのよ
うな物質の剤形とその活性との関係についての研
究、或いは技術報告はいままでほとんどみられな
かつた。

クレスチンは、平均分子量が100000以上であ
り、その組成が、単純な多糖体ではなく、蛋白質
が結合している蛋白多糖体であり、又、活性発現
に必要な投与量が比較的大であるため、薬効を変
化させないでかつ投薬容量を増やさない、という
相反する課題を解決して製剤化する事が重要であ
る。

即ち、クレスチンは蛋白質が結合した高分子量
の多糖体であるので、経口投与した場合の薬効発
現メカニズムを考慮する時、その製剤化には従来
の製剤技術の単純な大様では、解決しえない難し
い技術的課題が残されている。

つまり、投薬時の飲みづらさの原因である微粉
末であり、容量が大きいという問題点を解決し、
かつ生物活性を損わない製剤の形と、製剤化の方
法を確立する事が重要である。すなわち、微粉末
である事の飲みづらさを解決するためには、特定
の粒子径、或いは特定の粒度分布をもつ粒子であ
る事が必要であり、投薬の容量が大きく飲みづら
いという問題を解決するためには、できるだけ粒
子のかさ密度を上げることが必要である。更に、
前述したごとく、このような粒子は、投薬した
後、消化器管内ですみやかに溶解し、クレスチン
の特長とする作用を発揮出来るものでなければな
らない。

クレスチンの様な蛋白多糖体や蛋白質を粉末化
する方法としては、噴霧乾燥法、いわゆるスプレ
ードライヤーを用いた粉末の製造法を例示し得
る。この方法により得られた粉末は、乾燥時の熱
処理条件、風量、溶液の供給速度等、スプレード
ライヤーの操作条件により、クレスチンの薬理活
性が損なわれる事もあるが、熱風温度、風量、溶
液の供給速度を調整することにより、薬理活性を
損う事なくクレスチンを粉末化する事が出来る。

この様な、スプレードライ法により得られたク
レスチンの粉末は、１〜100μｍ径の大きさの中
空粒子であり、表面積が大であるが、粒子表面に
吸着した空気や、内包する空気が水との接触（ぬ
れ）を妨げ溶解か抑制される。また、このスプレ
ードライ法により得られた粉末のかさ密度は通常
0.30ｇ／cm³以下であり、この微粉末を投薬する
と、前述の様な問題点が生ずる。

そこで、クレスチンの粉末化の方法はもちろ
ん、造粒化の方法について鋭意検討し、得られた
粒子の特性と薬理活性を調べ、前述したクレスチ
ンの薬理活性を損う事なく、投薬時の困難さを解
決すべく検討を重ねた。

すなわち粉体の性状を変える事なく、かさ密度
を上げる方法について種々の検討を行なつた結
果、打錠機（スラツグマシン）或いはローラーコ
ンパクタを用いてスプレードライ粉末を圧縮し、
粉砕（以下重質化粉末と略称す）することが有用
である事を見出した。

更に、この重質化粉末を用いて、薬物のバイ
オ・アベイラビリテイーを変化させる事なく、投
薬が容易な剤形について検討を行なつた。

投薬が容易な剤形としては、微粉末を適当な崩
壊剤、結合剤、賦形剤等の如き添加物と混合して
造粒する方法が知られているが、クレスチンの様
の独特な作用機作すなわち消化器管内での溶解・
分散状態が、そのものの薬理活性を左右する場合
には、薬効評価をも含めた巾広い検討が必要であ
り、後述の実施例で示すごとく造粒品の水に対す
る溶解特性、粒子の大きさ、かさ密度等の物理的
な性状の他、造粒時に添加する添加物の種類及び
含量が重要な因子であることが判つた。

一方、造粒方法には、押出造粒法、流動造粒
法、転動造粒法等があるが、それぞれの製造法に
対応した添加物の選定、造粒条件の検討も必要で
ある。

本発明者らはスプレードライ粉末或いはそれを
ローラコンパクタ又は打錠機（スラツグマシン）
で重質化した重質化粉末、或いは凍結乾燥又は蒸
発乾固して得たクレスチン粉末を造粒原料として
用いて添加物、粒度、かさ密度、溶解性及び製造
法の検討、及び動物実験による薬理活性の発現状
況、更には、臨床における投薬の容易さについて
検討した結果、50重量％以上90重量％未満のクレ
スチンを含有し、且つ流動造粒法、押出造粒法又
は転動造粒法による造粒法によつて造粒した特定
の粒度分布の粒状製剤が水に対する溶出性が高
く、生体に投与した場合の薬理学的な活性が全く
損われなく、且つクレスチンスプレードライ粉末
及び現行のクレスチン市販品に見られる、飲みづ
らさ、例えば口内に付着し且つ容量が多くて一度
に飲めないといつた投薬の困難さを有していない
ことを見出し、これらの知見に基づいて本発明を
完成するに至つた。

（問題点を解決するための手段）本発明の粒状製剤は、かわらたけ由来の蛋白多
糖体50重量％以上90重量％未満から成り、そのか
さ密度が0.30〜0.80ｇ／cm³で、パドル法に準ずる
溶出試験１における水に対するその溶解時間が４
分以上30分未満である。更に溶出試験２における
溶解時間が15分以内、その粒度分布は10号篩を通
過し、12号篩に残留する量が全重量の５重量％以
下で、200号篩を通過する量が全重量の10重量％
以下のものであることが好ましい。

本発明のかわらたけ由来の蛋白多糖体は粒状製
剤中に50重量％以上90重量％未満、好ましくは75
重量％以上90重量％未満である。

本発明のかわらたけ由来の蛋白多糖体とは、か
わらたけ属に属する担子菌を培養して得られる菌
糸体、培養物（ブロス）又は子実体の、熱水又は
アルカル性水溶液による抽出物で、約18〜38％の
蛋白質を含み、分子量が5000以上（超遠心分離測
定法）のものである。

更に詳しくは、本発明に記載の蛋白多糖体は、
例えば特公昭51−36322号公報、特公昭56−14274
号公報（U.S.Patent No.4202969）、特公昭56−
14276号公報（U.S.Patent No.41410578）、特公
昭56−39288号公報（U.S.Patent No.4268505）
及びU.S.Patent No.4051314などに記載されてい
る方法で得られた物質であり、かわらたけ属に属
する担子菌を培養して得られる菌糸体、培養物
（ブロス）又は子実体の熱水又はアルカル性水溶
液による抽出物であつて、約18〜38％の蛋白質を
含み、5000以上（超遠心分離測定法）の分子量、
例えば5000〜300000（超遠心分離測定法）の分子
量を有するものである。

本発明のかわらたけ由来の蛋白多糖体のうち、
かわらたけ菌糸体［FERM−P2412］に由来の、
ある蛋白多糖体は、クレスチンという商品名で市
販されているものであり［最近の新薬、第28集14
〜16ページ（1977年）、及び第29集96〜101ページ
（1978年）、医薬品要覧第６版、1346ページ（昭和
54年５月）薬業時報社発行、医療薬日本医薬品集
第７版240ページ（1983年）薬業時報社発行参
照］、その性状の一端を示せば次のとおりである。

主要画分の糖部分はβ−Ｄ−グルカンで、この
グルカン部分の構造は１→３、１→４、および１
→６結合を含む分枝構造で窒素含量が３〜６％の
蛋白質を含む多糖体であつて、蛋白質の構成アミ
ノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性
アミノ酸とバリン、ロイシン等の中性アミノ酸が
多く、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸は
少ない、水に可溶で、メタノール、ピリジン、ク
ロロホルム、ベンゼン、ヘキサンには殆んど溶け
ない。約120℃から徐々に分解する。

上述の通り、該クレスチン（登録商標）は、抗
腫瘍剤として既に社会に提供されており、極めて
低毒性で、安全な物質である。

クレスチンの粉末化方法としては種々の方法が
挙げられるが、以下に述べるスプレードライ法は
個々の粒子の活性を損うことなく簡単に粉末化す
ることが可能であり、クレスチンの粉末化にはス
プレードライ法が好ましい。

［スプレードライ法］クレスチン水溶液（固形分濃度：10重量％）を
スプレードライヤー（二口社製、ASO 410型）
を用いて、熱風の入口温度140〜180℃、出口温度
70〜120℃、熱風量6M³／分、アトマイザー回転
数10000〜20000rpm、クレスチン水溶液の供給量
５〜10／分の条件下で噴霧乾燥してスプレード
ライ粉末を得る。得られたスプレードライ粉末の
かさ密度は0.15〜0.30ｇ／cm³である。

本発明の出発原量のかわらたけ由来の蛋白多糖
体としては、上述のスプレードライ粉末の他、ロ
ーラーコンパクタ又はスラツグマシンを用いてス
プレードライ粉末を圧密化した重質化粉末を例示
し得る。

［ローラーコンパクタを用いた造粒法］ローラーコンパクタを用いてスプレードライ粉
末をロール圧0.3〜４トン／cm、好ましくは0.5〜
３トン／cmで圧縮して重質化し、製粒機を用いて
粒状化（重質化粉末）する方法である。この方法
は繰り返して、例えば２〜７回、好ましくは３〜
６回行なうことが好ましく、この場合のロール圧
は0.5〜1.4トン／cmが好ましい。

［打錠機（スラツグマシン）を用いた造粒法］打錠機（スラツグマシン）を用いてスプレード
ライ粉末を打錠圧２〜15トンで圧縮して重質化す
る方法である。得られた重質化物を製粒機を用い
て粒状化（重質化粉末）する。

必要に応じて、かわらたけ由来の蛋白多糖体に
添加物を加えて重質化粉末として用いても良い。
また添加物を加えた重質化粉末はそのまま粒状製
剤として用いても良い。

本発明の添加物は崩解剤、結合剤として作用す
る。添加物の量は粒状製剤中に10重量％を超え50
重量％以下、好ましくは10重量％を超え25重量％
以下である。添加物の量が50重量％を超えると、
１回の投薬量が大きくなり、飲みづらくなるので
好ましくない。

添加物としては、グルコース、マンノース、白
糖等の糖類、マンニトール等の糖アルコール、ア
ビセル、ヒドロキシプロピルセルロース等のセル
ロース系化合物、デンプン類、寒天、ゼラチン、
アラビアゴム、ポリビニルピロリドン等が挙げら
れ、これらの中で、糖類、セルロース系化合物及
びデンプン類が好ましい。特に、白糖、ヒドロキ
シプロピルセルロース、及びデンプンがかわらた
け由来の蛋白多糖体の薬理活性を損なうことな
く、粒状製剤の崩壊性又は溶解性をスプレードラ
イ粉末より向上させ得るので好ましい。

本発明の粒状製剤のかさ密度は0.30〜0.80ｇ／
cm³、好ましくは0.35〜0.75ｇ／cm³である。かさ密
度が0.30ｇ／cm³未満である粒状製剤は飲みづらい
事の他、水に分散させた特粒子がくつつき合つて
大きなゲル状の塊となり溶解性が悪くなる。かさ
密度が0.80ｇ／cm³を超える粒状製剤の製造は困難
である。

本発明の粒状製剤のパドル法に準ずる溶出試験
（溶出試験１）における水に対する可溶性画分の
完全溶解時間は、４分以上30分未満、好ましくは
４〜20分である。完全溶解時間が30分以上である
と、薬物のバイオ・アベイラビリテイ（生物学的
利用率）が低下し抗腫瘍活性が低下する傾向があ
る。

更に、本発明の粒状製剤１ｇをビーカーに入
れ、それに水100mlを一気に入れ、長さ３cmの攪
拌子を入れて200rpmで攪拌して可溶性画分の完
全に溶解する時間を測定する方法（溶出試験２）
における溶解時間が15分以内、好ましくは10分以
内であることが好ましい。この溶解時間が15分を
超えると、水に分散させた時、粒子がくつつき合
つて大きなゲル状の塊となり溶解性が悪くなり口
内付着性が増大し飲みづらくなる。

本発明の粒状製剤の粒度分布は、10号篩を通過
し12号篩に残留する量が全重量の５重量％以下で
200号篩を通過する量が全重量の10重量％以下で
あり、好ましくは12号篩を通過しないもの及び
200を通過するものが出来るだけ少ないような粒
度分布を有するものが好ましい。何故ならば、12
号篩に残存する粒子や、200号篩を通過する微粉
が飲みづらさの主原因であるからである。とりわ
け、200号篩を通過する量が、全重量の10重量％
を超えると、飲みづらくなることに加え、該微粉
が接着剤として作用し、粒状製剤の一部が大きな
ゲル状の塊となり溶解性が悪くなる。

本発明の粒状製剤は、かわらたけ由来の蛋白多
糖体と添加物とから成る出発原料を、流動造粒法、押出造粒法、転動造粒法、ローラーコンパクターを用いた造粒法、打錠機を用いた造粒法のいずれかの方法又は２つ以上の方法を組合せる
ことによつて造粒されたものである。

(1) 流動造粒法とは、重質化粉末と添加物を混合
し、グルコース、マンノース、白糖等の糖類、
ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース
系化合物、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニ
ルピロリドン等の結合剤を溶解した溶液を流動
層中で舞つている重質化粉末と添加物との混合
物に噴霧し、造粒する方法である。結合剤とし
ては、ヒドロキシプロピルセルロースが好まし
く、溶媒としては水及び／又はアルコール類が
使用し得る。溶液中の結合剤の濃度は10w／ｖ
％以下、好ましくは8w／ｖ％以下で、噴霧す
る溶液量は重質化粉末と添加物の混合物１Kgに
対し50〜200ml、好ましくは100〜1500mlであ
る。

アルコール類としては、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、ｎ−プロパノールを例示し
得る。

(2) 押出造粒法とは、重質化粉末あるいはスプレ
ードライ粉末と添加物とを混合し、結合剤を溶
解した溶液を添加し、練合後スクリーンから押
出して造粒する方法である。

結合剤としては前述のものが使用し得、その
中でヒドロキシプロピルセルロースが好まし
く、溶媒としては水及び／又はアルコール類が
使用し得る。

溶液中の結合剤の濃度は10w／ｖ％以下、好
ましくは8w／ｖ％以下で、練合に用いる溶液
量は重質化粉末と添加物の混合物１Kgに対し、
100〜1000ml、好ましくは300〜800mlである。

(3) 転動造粒法とは、結合剤等を溶解した溶液を
噴霧して湿らせた造粒核に、スプレードライ粉
末あるいは重質化粉末、又はこれらと添加物と
の混合物等を散布し、これらに振動又は回転運
動を与えて転動により緻密な球形粒子を造粒す
る方法である。

本法では造粒核を用い、通常造粒核としては
糖が用いられる。結合剤としてはヒドロキシプ
ロピルセルローズが、溶媒としては水及び／又
はアルコール類が用いられる。遠心造粒の際の
造粒条件は、ローター回転数50〜500rpm、好
ましくは100〜250rpmである。

(4) ローラコンパクトを用いた造粒法とは、ロー
ラーコンパクタを用いて出発原料粉末と添加物
との混合物をロール圧0.3〜４トン／cm、好ま
しくは0.5〜３トン／cmで圧縮して重質化し、
製粒機を用いて粒状化する方法である。この方
法は繰りかえして、例えば２〜７回、好ましく
は３〜６回行なうことが好ましく、この場合の
ロール圧は0.5〜1.4トン／cmが好ましい。

ローラーコンパクタを用いた造粒法におい
て、添加物としては結合剤、崩解剤、滑沢剤が
挙げられる。結合剤、崩解剤としては前述のも
のが用いられ、滑沢剤としてはタルク、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、トウモロコシデンプン等が例示される。滑
沢剤の含量は全量の５重量％以下で、好ましく
は３重量％以下である。又滑沢剤は、２種類以
上を混合して用いることもできる。

(5) 打錠機を用いた造粒法とは、スラツグマシン
を用いて出発原料物質と添加物との混合物を打
錠圧２〜15トンで圧縮して重質化し、得られた
重質化物を製粒機を用いて粒状化する方法であ
る。

本法における添加物としては、結合剤、崩解
剤、滑沢剤が挙げられる。これらの添加物は前
述にのものが使用し得る。

本願の粒状製剤には必要に応じて、着色剤、芳
香剤、矯味剤、賦形剤、安定剤等を加えることも
出来る。

（発明の効果）本発明の粒状製剤は、その薬理活性が従来の溶
液製剤や、微粉末製剤を投与した場合と全く変わ
る事なく、且つ、溶液製剤の安定性、特に保存の
問題や、微粉末製剤を用いた場合の投薬時の飲み
づらさ、例えば口内に付着すること、容量が多く
て一度に飲めない等の数多くの問題点を解決する
ものであり、実際の臨床適用に優れたものであ
る。

（実施例）以下、実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。

各パラメーターの測定方法は以下の通りであ
る。

かさ密度 JIS K5101で規格されたかさ測定器（蔵持科学
機器社製）を水平な振動のない台上に固定し、漏
斗部の下部に重量を正確に測定した水洗乾燥した
受器を装着し、試料を漏斗部の上端から自然落下
による受器に投入し、受器の上側の山状部を受器
に振動を与えないようにして摺切で取除き、試料
が入つた受器の重量を正確に測定し、次の式を用
いてかさ密度を測定した。

ρ（ｇ／cm³）＝W_F−W_E／W_C （ρ：かさ密度、W_F：試料の入つた受器の重量、
W_E：空の受器の重量、W_C：受器の内容積）尚、かさ密度の測定は18〜28℃で55〜65％RH
の条件下でおこなつた。

溶出試験１６連式自動溶出試験システム（富山産業社製）
を用いて、第11改正日本薬局方一般試験法に規定
する溶出試験法のうちパドル法を準用した方法で
おこなつた。

即ち、脱気した精製水900mlを試験器に入れ37
℃に加温し、試験液の温度を37±℃で維持し、試
料200mgを試験器の内壁とパドルの心棒のほぼ中
間点に試験液に２〜３秒間で添加し、添加後直ち
に攪拌速度100rpmでパドルの攪拌をおこなつた。
攪拌開始後、10分迄は１分間隔で、10〜30分迄は
２分間隔でサンプリングを行ない、280nｍにお
ける吸光度を測定した。尚、吸光度を測定したサ
ンプルは次のサンプリングを行なう前に試験器に
戻した。測定は６サンプル同時に行なつた。

連続したサンプリングにおける吸光度の増加が
光透過部として１cmのセルを用いた時に平均0.01
以下である時に可溶性画分が全量溶解したものと
した。

溶出試験２前述の通り、直径60〜70mm、容量200mlのビー
カーに試料１ｇを入れ、脱気した精製水10ml（25
±１℃）を一気に加え、これに長さ３cmの攪拌子
を入れて攪拌速度200rpmで攪拌した。

この試験は３個のビーカーで同時におこない、
各々、５分、10分、15分間攪拌した。攪拌終了時
直ちにこの溶液を白色の樹脂性バツト（サイズ：
200×180mm以上）にあけ、溶液を均一に広げて観
察した。

不溶分或いはゲル状物が認められず、全体が均
一であると認められる時、全量溶解したものとし
た。

抗腫瘍活性１群10匹のICRマウスの腋下部皮下にザルコー
マ180腫瘍を１×10⁶個移植し、移植翌日より試料
（かわらたけ由来の蛋白多糖体として）を体重１
Kg当り1000mgずつ１日１回、20日間連続経口投与
し、投与終了２日後に屠殺し、腫瘍部分を摘出
し、その腫瘍の重量をＴとし、試料のかわりに生
理食塩水を投与したコントロール群の腫瘍の重量
をＣとして、（１−Ｔ／Ｃ）×100の式により抗腫瘍活性（％）を求めた。

実施例１クレスチン水溶液（固形分濃度10重量％）を、
二口社製（ASO 410型機）スプレードライヤー
にて、噴霧乾燥し、微粉末を得る。即ち、スプレ
ードライヤーに、熱風（入口温度150℃、出口温
度90℃、熱風量6M³／分）を送風しながら、アト
マイザー（回転数15000rpm）にクレスチン水溶
液を6.6／分で供給して、クレスチンスプレー
ドライ粉末を得た。得られた粉末の収率は、95％
で、かさ密度は、0.19ｇ／cm³で、平均粒径は15μ
ｍであつた。

得られたスプレードライ粉末500ｇに、白糖150
ｇおよびトウモロコシデンプン150ｇを混合し、
エタノールに溶解した3w／ｖ％のヒドロキシプ
ロピルセルロース溶液500mlを加え、均一のペー
スト状になるまで、ニーダーを用いて練合した。
次に、16号篩（東京スクリーン社製）を用いて押
出造粒し終了後60℃にて通風乾燥した。この造粒
物のうち12号篩を通過するが、200号篩を通過し
ない画分を集めて512ｇの粒状製剤を得た。

得られた粒状製剤中の添加物の量は38.6重量％
で、その粒度分布は、10号篩に残存するものはな
く、12号篩に残留する量が全重量の0.5重量％で、
200号篩を通過する量が全重量の1.3重量％であ
り、かさ密度は0.35ｇ／cm³であり、溶出試験１に
よる溶解時間は４分で、溶出試験２による溶解時
間は５分以内であつた。

得られた粒状製剤の抗腫瘍活性は、90.1％であ
つた。

尚、クレスチン現市販品及びクレスチンスプレ
ードライ粉末の抗腫瘍活性はそれぞれ83.8％及び
80.0％であつた。

実際の臨床適用における投薬の良否を検討すべ
く、10名のパネラーにクレスチンスプレードライ
粉末、クレスチン現市販品、本発明のクレスチン
粒状製剤、ノンパレル101 （フロイント産業社
製）を各１ｇずつ分配し、これらを水で服用した
時の飲み易さに関する評価を行つた。ここで本粒
状製剤の原料であるクレスチンスプレードライ粉
末に１点を与え、飲み易さに定評のあるノンパレ
ル101 に10点を与えた場合の相対的な飲み易さ
を点数で示し合計した。その結果、クレスチンの
現製品は20点で、本粒状製剤は73点であつた。

更に200号篩を通過する微粉末が飲みやすさに
どのように影響するかについて検討した。本発明
の粒状製剤に200号篩を通過する微粉を加えて、
該画分が２重量％、５重量％、10重量％、15重量
％及び20重量％含まれるものについての飲みやす
さを上述の方法で測定した結果、それぞれ73点、
70点、62点、45点及び38点であつた。

比較例１クレスチン（Lot No.95A）は10号篩及び12号
篩を通過し、200号篩を通過する量は19.9重量％
である。かさ密度は0.49ｇ／cm³で、溶出試験１に
おける溶解時間は２分で、溶出試験２における溶
解時間は15分以上であつた。

比較例２クレスチンスプレードライ粉末は200号篩を通
過し、このかさ密度は0.19ｇ／cm³で、溶出試験１
及び２の溶解時間は30分以上及び15分以上であつ
た。

実施例２実施例１と同じ方法で得たクレスチンのスプレ
ードライ粉末をローラーコンパクタにて重質化
後、破砕した。これらの工程を５回繰返して得た
重質化粉末（かさ密度0.64ｇ／cm³）500ｇに白糖
25ｇ、トウモロコシデンプン25ｇを混合し、エタ
ノールに溶解した3w／ｖ％ヒドロキシプロピル
セルロース溶液250mlを加えて練合し、16号篩
（東京スクリーン社製）で押出造粒し、次いで80
℃にて流動層乾燥し、粒状物を作製した。この粒
状物の内、12号篩は通過するが200号篩は通過し
な画分を集めて390ｇを得た。

得られた粒状製剤を10号篩でふるうと篩上に残
存するものは存在せず、12号篩上に残存するもの
は全重量の0.5重量％で、200号篩を通過するもの
は全重量の1.0重量％であつた。

更に、得られた粒状製剤中の添加物の量は10.3
重量％で、そのかさ密度、溶出試験１の溶解時
間、溶出試験２の溶解時間及び抗腫瘍活性はそれ
ぞれ0.56ｇ／cm³、10分、10分以内及び93.1％であ
つた。

飲みやすさを実施例１と同様に測定した結果、
80点であつた。

実施例３実施例１と同じ方法で得たクレスチンスプレー
ドライ粉末800ｇ及びマンニトール200ｇを均一に
なるまで混和した。

遠心造粒機CF−360S型（フロイント産業社製）
を用い、スプレー空気圧1.5Kg／cm²、ローター回
転数170rpm、スリツト空気量200N／分、空気
温度27〜35℃で、この遠心造粒機に、造粒核とし
てノンパレル101 （32〜42メツシユ）（フロイン
ト産業社製）500ｇを投入し、この造粒核に結合
剤腋として3w／ｖ％ヒドロキシプロピルセルロ
ース水溶液700mlを噴霧しながら、先に調製した
クレスチンとマントニールとの混和粉末を散布
し、流星運動によつて転動造粒法による粒状製剤
を作製した。この作製した粒状製剤は60℃で乾燥
し、このうち12号篩は通過し42号篩は通過しない
粒状製剤1015ｇを得た。得られた粒状製剤の粒度
分布は、10号篩上に存在するものはなく、12号篩
上に存在するものが全重量の0.1重量％で、200号
篩を通過するものが全重量の0.1重量％であつた。
この粒状製剤中の添加物の量は47.0重量％で、そ
のかさ密度は0.46ｇ／cm³で、溶出試験１の溶解時
間は４分で、溶出試験２の溶解時間は５分以内で
且つ抗腫瘍活性は88.5％であつた。飲みやすさを
実施例１と同様に測定した結果、90点であつた。

実施例４クレスチンのスプレードライ粉末1600ｇ、白糖
320ｇ、ステアリン酸マグネシウム30ｇを混合均
一化の後、ローラーコンパクタTF−Mini（フロ
イント産業社製）を用い、板状固型物（フレー
ク）とし、24メツシユの金網付の製粒機で粉砕造
粒した。この工程をロール負荷電流が0.8〜2.2A
の範囲で５回繰り返して、1905ｇの造粒物を得
た。

日局ヒドロキシプロピルセルロース50ｇをイソ
プロピルアルコールに溶解し、1000mlとした。一
方、先に得られた造粒物1800ｇを万能製剤機ニー
ダー（畑鉄工所社製）に投入後、調製したヒドロ
キシプロピルセルロースのイソプロピルアルコー
ル溶液935mlを添加し、練合後押出造粒機EXKS
型（不二パウダル社製）（スクリーン穴１mm）押
出造粒した。この造粒物を球形整粒機マルメライ
ザーＱ−230型（不二パウダル社製）を用い整粒
した。

得られた粒子を篩別し、12号篩は通過するが、
42号篩を通過しない粒状製剤を集め棚段熱風乾燥
機で60℃、５時間乾燥して、1410ｇの粒状製剤を
得た。得られた粒状製剤の粒度分布は、10号篩上
に存在するものはなく、12号篩上に存在するもの
が全重量の0.1重量％で、200号篩を通過するもの
が全重量の0.1重量％であつた。

得られた粒状製剤中の添加物の量は20.0重量％
でかさ密度は0.58ｇ／cm³で、溶出試験１の溶解時
間は６分で、溶出試験２の溶解時間は10分以内
で、抗腫瘍活性は90.0％であつた。飲みやすさを
実施例１と同様に測定した結果、92点であつた。

実施例５クレスチンのスプレードライ粉末1600ｇ、トウ
モロコシデンプン320ｇ、ステアリン酸マグネシ
ウム30ｇを混合均一化の後、ローラーコンパクタ
TF−Mini（フロイント産業社製）を用い、板状
固型物（フレーク）とし、24メツシユの金網付の
製粒機で粉砕造粒した。この工程をロール負荷電
流が0.8〜2.2Aの範囲で５回繰り返して1875ｇの
造粒物を得た。

日局ヒドロキシプロピルセルロース50ｇをエタ
ノールに溶解し1000mlとした。一方、先に得られ
た造粒物1800ｇを万能製剤機ニーダー（畑鉄工所
社製）に投入後、調製したヒドロキシプロピルセ
ルロースのエタノール溶液975mlを添加し、練合
後押出造粒機EXKS型（不二パウダル社製）（ス
クリーン穴１mm）押し出し造粒した。この造粒物
を球形整粒機マルメライザーＱ−230型（不二パ
ウダル社製）を用い整粒した。

得られた粒子を篩別し、12号篩は通過するが、
42号篩を通過しない粒状製剤を集め、棚段熱風乾
燥機で60℃、５時間乾燥して1450ｇの粒状製剤を
得た。得られた粒状製剤の粒度分布は、10号篩上
に存在するものはなく、12号篩に存在するものが
全重量の0.1重量％で、200号篩を通過するものが
全重量の0.1重量％であつた。得られた粒状製剤
中の添加物の量は20.0重量％で、かさ密度は0.55
ｇ／cm³で溶出試験１の溶解時間は10分で、溶出試
験２の溶解時間は10分以内で、抗腫瘍活性は85.5
％であつた。飲みやすさを実施例１と同様に測定
した結果、88点であつた。

実施例６実施例２と同じ方法で得たクレスチン重質化粉
末480ｇと白糖120ｇとを流動造粒機FLO−１型
（フロイント産業社製）に入れ、２分間攪拌し、
3w／ｖ％ヒドロキシプロピルセルロースのエタ
ノール溶液250mlを30分間で噴霧し、20分間乾燥
した。

得られた粒状製剤のうち、30号篩（500μｍ）
を通過し200号篩を通過しない粒状製剤のみを集
め480ｇを得た。得られた粒状製剤は10号及び20
号篩上に残存するものはなく、200号篩を通過す
るものは全重量の0.3重量％であつた。更に、得
られた粒状製剤中の添加物の量は21.0重量％であ
り、この粒状製剤のかさ密度は0.47ｇ／cm³であ
り、その溶出試験１の溶解時間は７分で、溶出試
験２の溶解時間は10分以内で、且つ抗腫瘍活性は
80.7％であつた。飲みやすさを実施例１と同様に
測定した結果、77点であつた。

一方、200号篩を通過する画分を集め91ｇを得
た。

この画分のかさ密度は0.32ｇ／cm³、溶出試験１
及び２の溶解時間はそれぞれ30分以上、及び15分
以上で、抗腫瘍活性は74.5％であつた。飲みやす
さを実施例１と同様に測定した結果、16点であつ
た。

実施例７実施例１と同様な方法で得たクレスチンのスプ
レードライ粉末4515ｇ、トウモロコシデンプン
500ｇ及びステアリン酸マグネシウム60ｇをスラ
ツグ打錠機HT−E5S型（畑鉄工所社製）で錠剤
化した。このときの打錠機の杵先直径は20mmを用
い打錠圧は５〜８トンで圧縮した。下杵のすいこ
み長さは12mmで、作成した錠剤の厚みは2.6〜2.8
mmであつた。

このスラツグ錠剤を32メツシユの金網を付した
製粒機で粉砕し重質化粉末を得た。この重質化粉
末を30号及び200号の篩でふるい、30号の篩を通
過し、200号の篩を通過しない分画を集め、3045
ｇの粒状製剤を得た。得られた粒状製剤の粒度分
布は10号篩及び12号篩上に残存するものはなく
200号篩を通過するものは全重量の0.8重量％であ
つた。粒状製剤中の添加の量は11.1重量％であつ
た。この粒状製剤のかさ密度は0.45ｇ／cm³で、溶
出試験１の溶解時間は５分で、溶出試験２の溶解
時間は５分以内で、且つ抗腫瘍活性は87.8％であ
つた。飲みやすさを実施例１と同様に測定した結
果、63点であつた。

実施例８実施例１と同じ方法で得たクレスチンのスプレ
ードライ粉末1600ｇ、白糖320ｇ、ステアリン酸
マグネシウム30ｇをローラーコンパクタTF−
Mini（フロイント産業社製）にかけて重質化を行
つた。この時のフイードのスクリユー形式はＢ
型、ロールはDPS型を用い、線圧0.9トン／cmで
圧縮した。圧縮成形物は24メツシユの金網付の製
粒機で粉砕した。この工程をロール負荷が同一と
なるような条件で５回繰り返した。ただし、５回
重質化後の粉砕は32メツシユの金網付の製粒機で
粉砕した。５回処理後の収量は1860ｇであつた。
この重質化粉末を30号（500μｍ）の篩及び200号
の篩でふるい、30号の篩を通過し200号の篩を通
過しない分画を集めた。1209ｇの粒状製剤を得
た。添加物の量は17.5重量％であつた。

得られた粒状製剤の粒度分布は、10号篩及び12
号篩に残存するものはなく、200号篩を通過する
量が全重量の1.3重量％であり、かさ密度は0.56
ｇ／cm³で、溶出試験１による溶解時間は８分で、
溶出試験２により溶解時間は10分以内で、抗腫瘍
性活性は82.3％であつた。飲みやすさを実施例１
と同様に測定した結果、70点であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１かわらたけ由来の蛋白多糖体50重量％以上90
重量％未満と添加物10重量％を超え50重量％以下
から成り、かさ密度が0.30〜0.80ｇ／cm³で、パド
ル法に準ずる溶出試験における水に対する溶解時
間が４分以上30分未満であることを特徴とする粒
状製剤。２ 10号篩を通過し、12号篩に残留する量が全重
量の５重量％以下で200号篩を通過する量が全重
量の10重量％以下の粒度分布を有することを特徴
とする請求項１の粒状製剤。３かわらたけ由来の蛋白多糖体が75重量％以上
90重量％未満である請求項１の粒状製剤。４かわらたけ由来の蛋白多糖体がクレスチンで
ある請求項１の粒状製剤。５流動造粒法、押出造粒法、ローラーコンパク
タを用いた造粒法、打錠機を用いた造粒法或いは
転動造粒法によつて造粒することを特徴とする請
求項１の粒状製剤。