JPH05500055A - ５―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロアクリジンの誘導体および医薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンの誘導体および医薬とし ての使用本発明は５−アミノ−ＩＬ　２．　ｓ＝　４−テトラヒドロアクリジン の誘導体およびこれ等の物質の医薬品としての使用に関するものである。

ＴＨＡ分子、並びにこの分子の製造方法は既に文献に記載されている。この製品 に関しては特にメルク　インデックスＮｏ。

８９０７、第１Ｏ版（１９８３年７月）にタフリン（Ｔａｃｒｉｎｅ）という名 称で見出される。化学式を書くのに適用される命名法に左右されるが、ＴＨＡは また９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンと言うことができる 。

この分子は、その抗コリンエステラーゼおよび呼吸の刺激薬としての使用は別と して、種々の形の退化、特に若干の人における重い精神病を引き起こすアルツハ イメル病の治療に使用することができる。然し、最後までＴＨＡによる治療は、 特に入手し得ＴＨＡ調剤に存在する若干の不純物の毒性によって極めて大きい欠 点を有していた。

更に、ＴＨＡのＮ−置換誘導体は、特にＴＨＡのｐ−クロロフェノキシアセテ− １〜塩類およびＴＨＡのパラ−ブロモフェノキシアセテート塩類が知られており 、これ等は脳の酸素欠乏症により直接または間接につくられる病的状態の治療に 使用されている（メゾイソナル−プロダクツに対する特許、フランス国医薬特許 第３８６０号明細書）。

本発明の目的は、一方においては低毒性であり、他方においては、非置換ＴＨＡ と比較して、特に抗毒性か増した特異性および生物学的活性を有するＴＨＡ誘導 体を提供することにある。

従って本発明の主題は５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンか ら誘導される次の一般式（式中のＲは 一随意にプリン塩基で置換されるグリコジル基、−チオカルバミル基、この場合 上記基は５位のＮＨ基を介して結合する２個のＴＨＡ分子に共通であり、−随意 に置換されるアダマンチル基、 −イサチニル基、 −α−ケトゲルトアリール基 −ＨＪ基、但しＺはイオン形態および化合物の分子に非共有結合されるモノアシ ッドまたはシアジッドの残基、−水素原子、この場合化合物はα−アダマンタン 、α−アミノアダマンタンおよびアデノシン、グアノシン若しくはイノシンのよ うなヌクレオシドから選ばれた少なくとも１つの分子と結合するＴＨＡの少なく とも１つの分子を有する複合体の形態で存在する。） で表される化合物である。

これ等の化合物はラセミ体混合物の形態または立体異性体の形態をとることがで きる。

ＲがＨ２Ｚ基以外である化合物はまた製薬上許容し得る塩の形態をとることがで きる。

Ｒがグリコジル基を表す場合には、上記基はアスコルビル基とすることができる 。ＴＨＡアスコルベートは水溶性であり、これは筋肉内（ｉ−ｍ、）、静脈内（ ｉ、ｖ、　）または皮下に注射するかまたはかん流することかできる。

Ｒが置換グリコジル基を表す場合には、上記基は、随意に置換されるイノシニル 、アデノシニル若しくはグアノシン若（ｇｕａｎｉｄｏｓｉｎｙｌ）基とするこ とができる。

Ｒがチオカルバミル基を表す場合には、上記化合物はビス（１，２，３，４−テ トラヒドロ−５−アクリジニル）−チオウレアとすることができる。

Ｒかアダマンタニル基を表す場合には、上記基はα−アダマンタニル若しくはα −アミノアダマンタニル基とすることができる。

ＲがＨ２Ｚ基を表す場合には、上記化合物はＴＨＡのパモエート塩の形態とする ことができる。

本発明において、既知の薬物活性、例えば抗毒活性を有する分子はＴＨＡと結合 させてＴＨＡの効果を増やすかまたは医薬品としてその使用、特に投与する実際 の操作を容易にすることができる。

これ等の化合物は当業者に知られている製造方法、特にＴＨＡと他の反応体を溶 媒に同時に溶解するか、またはＴＨＡと他の反応体を乳鉢で同時に微粉砕するこ とができる。

更に、本発明の主題は、これ等の化合物の少なくとも１種かまたはＴＨＡのｐ− クロロフェノキシアセテート塩を含む医薬製品、特に退化若しくは萎縮病例えば エイズ、アルツノ１イメル形名人性痴呆、多重硬変症またはデュセン筋痛の治療 用医薬品である。

本発明の他の主題は上記の化合物の少なくとも１種またはＴＨＡのｐ−クロロフ ェノキシアセテート塩の有効量を１種以上の相溶性で且つ、製薬上許容し得る稀 釈剤または助剤と一緒に含有する医薬組成物である。

かかる組成物は、退化若しくは萎縮病、特アルツハイメル形のもの、多重硬変症 、デュセン（Ｄｕｃｈｅｓｎｅ）筋痛およびエイズの治療に向けられる。この組 成物は経口、非経口または静脈内投与するのが好ましい。

更に、本発明は上記化合物の少なくとも１種またはＴＨＡのｐ−クロロフェノキ シアセテート塩を投与することにより、退化若しくは萎縮病、特にアルツハイメ ル形名人性痴呆、多重硬変症、デュセン筋痛およびエイズを治療する方法に関す るものである。

かかる化合物の投与経路はこれ等の治療に普通使用されるもので、特に経口、非 経口若しくは静脈内投与である。

本発明を、次の記載により、特に次の図面を参照して説明するか、これにより何 等制限されるものではない。

第１図および第２０図はそれぞれＴＨＡアスコルベートおよび実施例１１の最終 化合物の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル線図である。

第２．　４．　７．　９．　１０．　ＩＩ、１３．　１５．　１７および１９図 は実施例１．　２．　４．　５．　ｅ、７．　ｓ、９；　ｔｏおよび１１に記載 する化合物の赤外（ＩＲ）スペクトル線図である。

第３．　５．　６．　８．　１２．　１４．　１６および１８図は、実施例１． ２，３．４．７，８，９．１０に記載した化合物のベックマン−Ｄ６４分光光度 計で得た紫外（ＵＶ）スペクトルを示す。

実施例１ ＴＨＡアスコルベート（Ｃ＋Ｊ２−ＮｔＯ−）の製造および特性決定ＴＨＡアス コルベートは次の構造式（１）により表される：２ｇのＴＨＡ塩基を５０容量／ 容量％エタノール２０ｍ１に溶解し、得られた溶液を水浴上で１０分間加熱して ＴＨＡを溶解し；この際この溶液のｐＨは約１０であった。

同時に、１．８０ｇのアスコルビン酸を５０容量／容量％エタノール溶液１０ｍ １に溶解した（溶液のｐＨ２〜３）。

次いて２溶液を混合し、最終ｐＨは５〜７てあった。２つの特徴ある効果、一方 では発熱効果、２溶液の混合により熱か発生し、他方では深色団効果、両成分は 無色で最終生成物は黄色または帯黄色であることを観察した。過剰の溶媒を水浴 上で除去して乾燥した。

これにより淡黄色の微結晶粉末か得られ、この生成物は、水、アルコールおよび グリコールに可溶性であり、細管中１７４°Ｃの融点を有した。

得られた生成物の元素分析は次の通りてあった：１ｍｌの重水中にＴＨＡアスコ ルベート１０ｍｇを溶解することによりＣ２０中の生成物のＮＭＲスペクトルを パリアン（ＶＡＲＩＡＮ）−６０で得、第１図に示す、その赤外スペクトルを第 ２図に示しその紫外スペクトルを第３図に示す。これは約２１５　ｒ＋ｍ、　２ ４５　ｎｍおよび３２０　ｎｍに特徴あるバンドを示した。

実施例２ ＴＨＡｐ−クロロフェノキシアセテート（Ｃ２，Ｎ２．Ｎ２０３ＣＩ）の製造お よび特性決定 ＴＨＡｐ−クロロフェノキシアセテートは次の構造式（［Ｉ）で表すことができ る： 新たに製造したＴＨＡ塩基１ｇを２５ｍ１の無水エタノールに溶解し、僅かに加 温し；この際溶液のｐＨは１０であった。同時に、０．９４ｇのｐ−クロロフェ ノキシ酢酸を１０［１１１の無水エタノールに溶解した（溶液のｐＨ４）。

上記で得られた２溶液を、磁気的にかきまぜて、混合し、発熱深色団反応の後ｐ Ｈは約７であった。

混合物を一夜放置し水浴上で真空下過剰のエタノールを除去して乾燥した。

これにより粘稠性黄色物を得、この生成物を緩徐に晶出させた。生成した化合物 は微細な無色の結晶状を呈し、この化合物はアルコールおよびグリコールに可溶 性であり６８°Ｃの融点を有した。分析した結果次の結果を得た： 炭素　％　６５．５４ 水素　９６　５．５０ 窒素　％　７．２９ 塩素　９６　９．２２ 最終生成物の化合物の赤外スペクトルを第４図に、紫外スペクトルを第５図に示 すか、２８２　ｎｍ、２５２　ｎｍ、２４８　ｎｍおよび２０６ｎｍに４つの特 徴あるピークを示した。

実施例３ ビス（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アクリジニル）チオウレア＜ｃｚｔ Ｈ２ａＮ４ｓ　）の製造および特性決定ビス（１，２，３，４−テトラヒドロ− ５−アクリジニル）チオウレアは次の構造式（ＩＩＩ）で表すことができる４ｇ のＴＨＡ塩基を冷却器および磁気かきまぜ機を具えた１５０ｍ１の容器中の５０ ｍ１の無水エタノールに低温状態で添加した。溶液を僅かに加温してすべてのＴ ＨＡを溶解した。混合物を冷却し５ｍｌの二硫化炭素を導入した。

次いて混合物を磁気かきまぜ機によりかきまぜおだやかに２時間加熱した。過剰 の溶媒を水浴上真空下で除去し粘稠性黄色ペーストを得、この生成物をアルコー ル水溶液中で再結晶した。

得られた生成物は２６８°Ｃの融点を有する黄色微結晶粉末の形態を呈した。生 成物を分析し次の結果を得た：炭素　％　７４．０３ 水素　％　５．９８ 窒素　％　１２．７９ 塩素　％　７．３２ ＵＶスペクトルを第６図に示すが、４つの特徴あるピークか２１５　ｎｍ、２４ ．１．５　ｎｍ、　３２４．５　ｎｍおよび３３６．５ｎａ＋にみられた。

実施例４ ＴＨＡバモエート（Ｃ３ｇ＋（３゜Ｎ２０ｇ）の製造および特性決定ＴＨＡバモ エートは次の構造式（［Ｖ）により表すことができる： ２ｇのバモ（ｐａｍｏｉｃ）酸を２０ｍ１の５０％ピリジン水溶液２０ｍ１に溶 解した（ｐＨ＝５）。

同時に新たに得たＴＨＡ塩基２ｇを５０％ピリジン水溶液２０ｍ１に溶解し；最 終ｐＨは約ｌＯであった。

２溶液を磁気かきまぎ機で混合し、発熱反応後約６〜８のｐＨを得た。

次いて混合物を水浴上て水ポンプを使用し真空下で濃縮して乾燥した。

生成した生成物は微細な、無色の結晶状でアルコールおよびグリコールに溶解し ２５６°Ｃの融点を有した。分析して次の結果を得た： 炭素　９６　７３．７０ 水素　９６５．１５ 窒素　％　４．７７ 化合物の赤外スペクトルを第７図に示しそのＵＶスペクトルを第８図に示すか、 ２０９　ｎｍ、　２３８　ｎｍ、　２８９　ｎｍ、　３０２　ｎｍおよび３Ｉ８ 　ｎｍに５つの特徴あるピークを示した。

実施例５ Ｎ−（α−アダマンタニル）　ＴＨＡ　（Ｃ２Ｊ２＠Ｎ２）の製造および特性決 定 Ｎ−（α−アダマンタニル）−ＴＨＡは次の構造式を有した：１．０８ｇのα− プロモアダマンタニル（分子量＝　２１５）を２０ｍ１の無水エチルアルコール に溶解した。

１ｇのＴＨＡ塩基を別に２５ｍ１の無水エチルアルコールに溶解した。

上記で得られた２溶液を磁気的にかきまぜて混合したところ：ｐＨか変化し発熱 反応が観察された。かきませながら反応を３０分間継続し、次いて過剰のアルコ ールを水浴上真空下で除去して乾燥した。生成物を約９５９６の収率て無色の微 結晶粉末の形態で得たところ粉末は水に不溶で、アルコールおよびグリコール並 びにアセトンに可溶性で１０８°Ｃの融点を有した。

分析して次の結果を得た： 炭素　９６　６６．８８ 水素　９６　７．０８ 窒素　％　６．７８ この化合物の赤外スペクトルを第９図に示す。

実施例６ Ｎ−（α−アミノアダマンタニル）　Ｔ　ＨＡ’　（Ｃｔ２Ｈ３１Ｎ３）の製造 および特性決定 Ｎ−（α−アミノアダマンタニル）−ＴＨＡは次の構造式により表すことかでき る： １．１８ｇのＴＨＡヒドロクロリドを低温状態で１００　ｍｌ容量の乳鉢に導入 し微粉砕し、次いで０．９４　ｇのα−アミノアダマンタンヒドロクロリドを少 量ずつ導入した。これ等の２種の粉末を混合し、微粉砕を低温状態で更に１５分 間継続した。

得られた生成物は微細な、無色の結晶状で、アルコール、グリコールおよび水に 溶解し融点は２５０°Ｃてあった。分析して次の結果を得た： 炭素　％　６５．２５ 水素　９６　７．８７ 窒素　％　９．９４ 生成した化合物の赤外スペクトルを第１Ｏ図に示す。

実施例７ Ｎ−（イサチニル）−ＴＨＡ（Ｃ２，Ｈ，、Ｎ、０．）の製造および特定決定 Ｎ−（５−イサチニル）−ＴＨＡは次の構造式により表される： 微粉砕した新たに得たＴＨＡｌｇを１００　ｍｌ容量の乳鉢に導入し、次いて１ ．１３ｇの５−ブロモイサチンを少量ずつ導入した。

人手による微粉砕を１５分間維持して微細な、深紅色微結晶粉末を得た。得られ た生成物は１４０°Ｃの融点を有し、水に不溶性であったがアルコールおよびグ リコール並びにアセトンに可溶性であった。

分析して次の結果を得た： 炭素　％　５９．４８ 水素　９６　４．８ 窒素　９６　９．９１ この化合物の赤外スペクトルを第１１図に示し、そのＵＶスペクトルを第１２図 に示すか、２１５．５　ｎｍ１２４３．５　ｎｍ、３１４．５　ｎｍ、３１９． ５ｎｍおよび３２０．５　ｎｍに５つの特徴あるピークを示した。

アデノシン塩基ＴＨＡは次の構造式により表すことができる：１．３５ｇのアデ ノシン塩基と１．１８ｇのＴＨＡヒドロクロリド水和物を実施例６および７と同 様の条件下で極めて微細な微結晶粉末に粉砕した。

得られた生成物は微細な、無色の結晶状であってアルコールおよびグリコール並 びに水に可溶性で２０３°Ｃの融点を有した。

この化合物を分析して次の結果を得た：炭素　９６　５５．０７ 水素　９６　５．６２ 窒素　％　１９．５５ 生成した化合物は第１３図に示す赤外スペクトルを有し且つ第１４図に示すＵＶ スペクトルを有し、２１２．５　ｎｍ、２４３．５　ｎｍおよび３１８．５　ｎ ｍに特徴あるピークを示した。

グアノシン塩基ＴＨＡは次の構造式により表すことができる：実施例５および６ に記載した操作と同様に操作した。１．４２ｇのグアノシン塩基と１．１８ｇの ＴＨＡヒドロクロリドを乳鉢で微粉砕した。

得られた生成物は微細な、無色の結晶状を呈しアルコールおよびグリコール並び に水に可溶性であり、２０８°Ｃの融点を有した。

分析して次に示す結果を得た： 炭素　％　５３．３８ 水素　％　５．４５ 窒素　％　１８．９５ 得られた化合物の赤外スペクトルを第１５図に示し且つＵＶスペクトルを第１６ 図に示すが、２０７　ｎｍ、２４０．５　ｎ＋ｎ、３１５　ｎｍおよび３１７　 ｎｍに特徴あるピークを示した。

実施例ＩＯ イノシン塩基ＴＨＡは次に示す構造式により表すことができる： 操作は実施例５および６に記載した操作と同様にし、即ち１．１８ｇのＴＨＡヒ ロドクロリド次いで漸次少量で１．３５ｇのイノシン塩基を乳鉢に低温状悪で微 粉末とし、微粉砕を１５分間延長した。

得られた生成物は微細な、無色の結晶状を呈し、アルコールおよびグリコール並 びに水に可溶性であり２１６°Ｃの融点を有した。

分析して次の結果を得た： 炭素　％　５４．９８ 水素　％　５．４Ｉ 窒素　％　１６．７２ 得られた化合物の赤外スペクトルを第１７図に示し、そのＵＶスペクトルを第１ ８図に示すが、２１３．５　ｎｍ、２４３．５　ｎｍおよび３１９．５に特徴あ るピークを示した。

α−ケトグルタレートは次の式により表すことができる：製造方法は実施例２の 化合物の製造方法と同様にし、ｐ−クロロフェノキシ酢酸の代わりにα−ケトグ ルタル酸を用い、この化合物とＴＨＡの混合物を漸次中和した。

過剰のエタノールを除去した後、白色の粘稠生成物を得た。

結晶または微結晶粉末の形聾を呈した。ＵＶスペクトルはＴＨへの特徴あるバン ドを示した。最後に得た化合物の赤外スペクトルを第１９図に示しその核磁気共 鳴スペクトルを第２０図に示す。

ａ）ＴＨＡアスコルベートとＴＨＡヒドロクロリドの急性毒性数群のスイス　マ ウスにＴＨＡアスコルベートとＴＨＡヒドロクロリドを塩基として表して２０， ３０，４０．５０および６０ｍｇ／ｋｇの濃度の溶液で腹腔内（ｉ、ｐ、）投与 した。

５０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇの投与量で、２種の物質の投与後の時間で 死亡率は１００％であった。

前兆はＴＨＡとＴＨＡアスコルベートとは同様であり、コリン性の機能元通ニし んせん、痙彎、ショックおよび騒音に対する反射感作性過度並びに激しい発汗お よび唾液分泌に相当した。

ラットは筋緊張元通で死に、死後間代性筋痙彎症が存在した。

計算した致死量（ＬＤ）値はＴＨＡヒドロクロリドでは３７ｍｇ　（５０ｍｇで 全部死亡、２０ｒｎｇ／ｋｇで全部生存）でＴＨＡアスコルベートでは２６ｍｇ であった。

従って上記アスコルベートの急性毒性は、塩基に関して等分子投与量でヒドロク ロリドの急性毒性より大であった。両方の場合死亡率は物質の腹腔内投与後２時 間で観察した。

従来、ヒトの場合、ＴＨＡの治療薬量は１人当たり１００〜２００ｍｇ／２４時 間で、１．６〜３．２　ｍｇ／ｋｇに等しく、これはマウスの場合のＬＤｉｏ（ ｉ、ｐ、）の約１／Ｉ２に相当した。同じ割合を保持すると、投与量はＴＨＡア スコルベートではヒト１日当たり１〜２ｍｇ／ｋｇて７０〜１４０ｍｇ／２４時 に相当する。

正常のラットの場合、極めて純度の高いＴＨＡを投与した後肝臓毒性は見出され なかった。

更に、比較の目的でこのラットに対するＴＨＡヒドロクロリドまたはＴＨＡアス コルベートの効果を研究するために四塩化炭素を繰返し注射することによってラ ットに硬変症が生じた。

一実験記録 ５〜６ケ月令の体重４５０ｇおよび５５０ｇの３０匹のエバンス（Ｅｖａｎｓ） ロング　ラット〔ジャンビニール（Ｊａｎｖｉｅｒ））を−ケガ間動物小屋（温 度、湿度、換気を制御した）に入れ、１０匹ずつの３群に分１ブた。

次いでず・＼てのラットに、同量のオリーブ油と混合した四塩化炭素１．２５ｍ ｇ／ｋｇを、１日当たり１回（午前１１時から１１時手の間）の割合で４日間経 口投与した。

３日目および４日目に、ラットに四塩化炭素の第３回目の投与後（１／２時間後 ）４回（正午、午後８時、午前８時、午後４時）腹腔内投与したニ ー生理溶液（１ｍｌ／ｋｇ（１０匹のラット）〕−または塩基形のＴＨＡｌ、５ ７ｍｇに相当するＴＨＡヒドロクロリド溶液（２ｍｇ／ｋｇ／ｍ、１）（１０匹 のラット）−またはＴＨＡｌ、０６ｍｇに相当するＴＨＡアスコルベート（２ｍ ｇ／ｋｇ／ｍ１）（１０匹のラット）最後の腹腔内投与１時間後、神経学的評点 を得るためにラットを調べ次いて犠牲にした（体重を計った後）。肝酵素を研究 するため血液試料をヘパリン上にかけ、血漿を、遠心分離後迅速に分離し、これ を次の日まで貯蔵した。

肝臓を肉眼で観察しブーアン液およびホルモンカルシウム中で固定し次いて顕微 鏡で調べた。

３匹のラットはＤＩ、Ｄ２およびＤ３に四塩化炭素を注射した際死んだ。

治療前および治療終了時のラットの平均重量（ｇ）を第１表にまとめて示す。

第１表：　ラットの重量変化 対照　ＴＨＡ　ＴＨＡ ヒドロクロリド　アスコルベート （８匹のラット）　（９匹のラット）　（９匹のう・ノド）治療前　４９５±１ ０　４８７±１０　４９１±１２治療終了時　４６４±１０　４５６±Ｉ２”　 ４５３±１３＄ＰＳ：０．０５−研究者の試験による治療前と治療後の間の比較 ３群間で観察された唯一の差は四塩化炭素による肝臓毒性に基づき、これにより ６〜８％程度の重量損失を生じた。

２−肝臓の肉眼外観の研究 四塩化炭素の投与後、細胞崩解を伴う脂肪症か漸次表れた。４８目に、外観が対 照動物に特徴づけられたニー桃色かかった黄土色、殆ど赤褐色、 −葉の全体に亘り点状粒状斑形成、 −若干の場合出血性血腫。

これはアルコール型硬変症に相当せずむしろ脂肪型肝炎に相当する。

ＴＨＡアスコルベートまたはヒドロクロリドによる治療によっては肝臓の肉眼外 観が著しくは変えられなかった。

３−ラットの挙動および神経活性の研究各ラットにつき次に示す反射を下記格付 で研究したニー角膜反射　正常　０ なし　１　冬眠につき 一耳介応答　正常　０ なし　Ｉ　各耳につき −把握反射　正常　ｌ なし　Ｏ各前足につき 一ブレーシング（ｐｌａｃｉｎｇ）正常　２反応　１本の足　ｌ ホール　４本のすべての足 （ｆａｌｌ）　上のホール　１ 側部へのホール　〇 一バランスの試験 傾斜面　向きを変える １５秒未満　２ １５〜３０秒　１ ３０秒より大　０ 水平棒　１〜〇 一屈筋反射　正常　１ なし　〇 一自発的可動性　正常　２ 減少した　ｌ なし　０ 正常評点（格付の合計）は何等の病変のない若いラットで２４であった。

第２表は四塩化炭素および種々の治療で得た結果を示す。

第２表：神経学上の評点 〜ラット四塩化炭素だけ （８匹のラット）−１８±１ 一うット四塩化炭素＋ＴＨＡ （９匹のラット）−１８±ｌ −うット四塩化炭素＋ＴＨＡアルコルベート（９匹のラット）−１８±１ すべての評点に関して種々の治療間では差が見出せなかったニしかじ、ラットの 可動性に対しては差があり、これはオプトバリオメータ（オントバリメックス） で１分当たり横ぎる光線の数により定量される。

第３表ニオブトバリメータにおけるラットの自発的可動性ラットの可動性（ラッ トの数７分） −ラット四塩化炭素だけ （８匹のラット）　−２２４±１５ −ラツト四塩化炭素十ＴＨＡ （９匹のラット）　”　１４０±１６ −ラット四塩化炭素＋ＴＨＡアスコルベート（９匹のラット）２２９±ＩＯ ネ＊ｐ≦０．０１−四塩化炭素だけで処置したラットとの比較ＴＨＡは自発的運 動活性に極めて長い減少をもたらし、ラットは篭で疲労したままであった。ＴＨ Ａアスコルベートは、この作用をもたないが、これは恐らくアスコルベートの精 神刺激作用のためである。

４−血漿に対する生物学的結果 次の酵素を測定した： ＡＳＡＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）正常０．２８１Ｕ／ｆｆ １ ＡＬＡＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）正常０．４４１υ／ｉＰ、　０ Ｊ（（アルカリ　ホスファターゼ）　正常０．６９ｒＵ／ｉＧＴ　（グルタミン トランスフアーゼ）　正常０．４３１０／Ｉ！生物学的結果を第４表に示す。

第４表：肝酵素の評価結果 ＡＳＡＴ　ＡＬＡＴ　Ｐ、ＯＨ８ＧＴ −四塩化炭素だけ （８匹のラット）２２４±１５　７６１±２１２　１３５±１０　６±２−四塩 化炭素 ＋ＴＨＡ （９匹のラット）　１５９１±４００＊＊　１９１４±４７１　１４６±１０３ ±１−四塩化炭素 十ＴＨＡアスコルベート （９匹のラット）６８０±９９　８１４±１４４　１６１±１８４±１”　ｐ　 ＜０．０５　−　”　ｐ　＜Ｏ’、０１四塩化炭素の注射はトランスアミナーゼ ＡＳＡＴおよびＡＬＡＴ並びにアルカリホスファターゼ（Ｐ・ＯＨ）の増加をも たらした。逆に、アルコール硬化症の場合に観察されｔ：のに対しＧＴはあがら なかった。従ってこの場合は肝臓細胞の活性および崩解に関連する。上記試験の 結果はＴＨＡアスコルベートがイン　ビボで既に損傷を受けた肝細胞に対しＴＨ Ａより毒性が低いことを明らかに示す。

Ｃ）エイズ患者のＴＨＡアスコルベートによる治療の予備研究極めて純度の高い ＴＨＡから得たアスコルベートは肝臓毒性が極めて低かった。

コリン作動性系に対するＴＨＡの活性を動物およびヒトで表した。ＴＨＡはコリ ンエステラーゼを示し神経末端てコリン　トランスファーを増した。

同様のことをＴ　ＨＡアスコルベートに適用したところその作用はレトロウィル スに対し一層大てあった。その水溶性調剤投与形態で入院患者に静脈内注射およ びがん流を可能にした。ＨＩＶ　１ウイルス（エイズの原因となるウィルスの一 つ）におかされた２０人の患者にＴＨＡアスコルベ−１〜を適用した場合、極め て良好な結果が得られたニー患者のＣＤ４１Ｊンバ球の数が有意な割合で増加し た；−ｐ２４抗原が減少した、 一機会かあると発病する病気の退行。

肝臓毒性は治療した患者に見られなかった。ＴＨＡアスコルベートはエイズの治 療にＴＨＡと同様にＴＨＡ塩基より少ない投与量で活性であり、その水に対する 溶解性の結果としてかん流により投与することができ、これは大きな利点である 。上述の如く、投与量は７０〜１４０ｍｇ／２４時である。

２０　３０　４０　ＦＩＯＡｎ 国際調査報告 一悄一−Ａｅｅ１ｍｌ−ｋ　ＰＣＴ／ＦＲ９０１００６３Ｇ国際調査報告

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（ＴＨＡ）から誘導 され、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは 一随意にプリン塩基で置換されるグリコシル基、一チオカルバミル基、この場合 上記基は５位のＮＨ基を介して結合する２個のＴＨＡ分子に共通であり、一随意 に置換されるアダマンチル基、 一イサチニル基、 一ａ−ケトグルトアリール基、 一Ｈ２Ｚ基、但しＺはイオン形態および化合物の分子に非共有結合されるモノア シッドまたはジアシッドの残基を示す。 一水素原子、この場合化合物はａ−アダマンタン、ａ−アミノアダマンタンおよ びアデノシン、グアノシン若しくはイノシンのようなヌクレオシドから選ばれた 少なくとも１つの分子と結合するＴＨＡの少なくとも１つの分子を有する複合体 の形態で存在する。） で表されることを特徴とする化合物。
2. ２．ＲがＨ２Ｚ以外の基で、上記化合物が製薬上許容し得る塩の形態であること を特徴とする請求の範囲１記載の化合物。
3. ３．上記化合物がラセミ混合物の形態または立体異性体の形態をとることを特徴 とする請求の範囲１または２記載の化合物。
4. ４．Ｒがアスコルビル基であることを特徴とする請求の範囲１，２または３記載 の化合物。
5. ５．Ｒが随意に置換されるイノシニル、アデノシエルまたはグアニドシニル基で あることを特徴とする請求の範囲１，２または３記載の化合物。
6. ６．Ｒがチオカルバミル基で、上記化合物がビス（１，２，３，４−テトラヒド ロ−５−アクリジニル）チオウレアであることを特徴とする請求の範囲１，２ま たは３記載の化合物。
7. ７．Ｒがａ−アダマンタニル基であることを特徴とする請求の範囲１，２または ３記載の化合物。
8. ８．Ｒがａ−アミノアダマンタニル基であることを特徴とする請求の範囲１，２ または３記載の化合物。
9. ９．ＲがＨ２Ｚを示し、上記化合物がパモエート塩の形態であることを特徴とす る請求の範囲１，２または３記載の化合物。
10. １０．請求の範囲１〜９のいずれか一つの項に記載の化合物の少なくとも一つを 含有することを特徴とする医薬品。
11. １１．ＴＨＡのｐ−クロロフェノキシアセテート塩を少なくとも含有することを 特徴とする医薬品。
12. １２．退化若しくは萎縮病、特にアルツハイメル形老人性痴呆、多重硬変症、デ ュセン筋病およびエイズの治療に用いられることを特徴とする請求の範囲１０ま たは１１記載の医薬品。
13. １３．ＴＨＡのｐ−クロロフェノキシアセテート塩または請求の範囲１〜９のい ずれか一つの項に記載の化合物の少なくとも１つの有効量を相溶性で且つ製薬上 許容し得る希釈剤または助剤と組合せて含有することを特徴とする医薬組成物。
14. １４．エイズおよび退化若しくは萎縮病、特にアルツハイメル形老人性痴呆、多 重硬変症、デュセン筋病等の治療に用いられることを特徴とする請求の範囲１３ 記載の医薬組成物。
15. １５．経口投与、非経口投与または静脈内投与に用いられることを特徴とする請 求の範囲１３又は１４記載の医薬組成物。
16. １６．退化若しくは萎縮病、特にアルツハイメル形老人性痴呆、多重硬変症、デ ュセン筋病およびエイズの治療を行うに当たり、請求の範囲１〜１０のいずれか 一つの項に記載の化合物の少なくとも一つまたはＴＨＡのｐ−クロロフェノキシ アセテート塩を投与することを特徴とする上記病気の治療方法。