JPH05500058A - 経粘膜性剤形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

経粘膜性列形 買置 １、光咀Ω江野 本発明は、薬剤の、頬、舌下、咽頭および食道の経粘膜放出において用いられる 薬剤のための経口用非溶解性マトリ・ソクスの組成物および製造方法に関する。 更に詳しくは、本発明は、口、咽頭および食道の粘膜組織を介して投与量対効果 （ｄｏｓｅ−ｔｏ−ｅｆｆｅｃｔＪ量の薬剤を非侵襲性投与するための組成物並 びにこのような組成物を製造する方法および装置に関する。 ２、北盟Ω背党 近年、様々な症状を処置するための薬剤の投与に関する薬理学および薬学の分野 が大いに発達してきた。しかしながら、その分野の非常にすばらしい発達にもか かわらず、薬剤は、同士年間も用いられてきたほとんど同じ技法を用いて投与さ れ続けている。大多数の製剤は、経口によってかまたは注射によって投与され続 けている。しかしながら、当該技術分野において、これらの投与経路はいずれも 全ての場合に有効ではないし、しかも双方の投与経路には若干の欠点があるのが 見出されることが多い。 恐らく、経口投与は、最も一般に行われている薬剤の投与方法である。薬剤は、 通常、錠剤、カプセル剤または液状基剤に配合された後、飲み込まれる。経口投 与方式は、その便利さゆえに好適であることが多い、更に、経口投与は、概して 、大部分の患者に対して危険がなく、痛みもなくそして簡単に行われる。 しかしながら、薬剤の経口投与には若干の欠点がある。一つの欠点は、小児患者 および老人患者は火剤および他の固体列形を飲み込むのが難しいことが多いし、 しかもこのような患者は液状薬剤を進んで飲もうとしないことが多いということ である。更に、多数の薬剤について、薬剤を飲み込む行為は液体を必要とするこ とが多く、胃の容量を増大させ且つ吐き気および嘔吐の可能性を増大させる。 経口投与に関するもう一つの問題は、飲み込んだ後の薬剤の血流中への吸収速度 か患者によ−）で異なることである。薬剤の＠収は、胃から小腸および大腸への 薬剤の移動、これらの器官による分泌作用およびその結果生じ７′−胃腸内部の ｐＨに依存している。不安およびストレスはこれらの移動および分泌を激減させ 、薬剤の最終的な効果を妨げまたは低減させ、そして薬剤の効果の開始を遅らせ ることがある。 最ＩＪｘ要なことは、通常、経口投与時間と薬剤の治療効果か開始する時間との 間に実質的な遅れか存在することである。前述のように、薬剤は、血流に入るた めに胃腸系を通過しなければならないか、典型的に、これには４５分間またはそ れ以上の時間を要する。前述のように、不安およびストレスはこの遅れと増大さ せることか多い。 多数の施用に対して、例えば、手術萌の準備投薬或いは痛み若しくは重大な医の 外来患者設備および手術室において、薬剤の作用の過度の遅れは簡単には許容薬 剤を経口によって投与する場合に見出されるもう一つの雑煮は、投薬量決定か・ ″普通のＪ患者に関して使用するために調製されまたは決定されることである。 大部分の薬剤は、様々な患者に対する広範囲の効果を有する。これらの効果は、 患者の習慣、患者間の微妙な遺伝的差異、血液量、年齢並びに他の多数の既知お よび未知の要因に依存する。大火剤の薬剤を経口によって投与することは、所望 の効果を得るのに必要な的確な投与量を調節する能力を与えるのではなく、むし ろ、その投与量は普通の患者で普通の効果を生じるように算定されている６結果 として、個々の患者に投与不足または過剰投与であることがある６薬剤に対する 感受性か低いことによる投与不足の患者は、医者によってめられた反応を引き起 こすことかできない、過剰投与の患者は、生体機能、特に、心臓および肺の危険 な機能低下を引き起こすことがある。これは、延長した呼吸低下（手術後に機械 呼吸を必要とする〉、心機能低下および心拍停止を引き起こすことがある。 経口投与によるいくつかの欠点を避けるために、注射を用いることが多い、薬剤 を（通常、静脈内または筋肉内に）注射することによって、薬剤は患者の血流中 に速やかに入る結果となる。更に、この種類の放出では、患者の肝臓による多量 の薬剤の除去が避けられる。その結果、通常、必要とされる全薬剤量は、経口に よって投与される薬剤と比較して一層少ない、その代わりに、薬剤は、肝臓にさ らされる前に、患者体内の各種部分に１遠に分配されることになる。 大部分の患者１．特に、子供および老人には注射に対する嫌悪感がある。患者に よっては、この嫌悪感は、注射を用いることが重大な問題になるほど顕著である ことがある０強度の心理学的ストレスは、患者の衰弱ｊ７た状態を悪化させるこ とがあるので、患者が重病でありまたは衰弱した状態にあるか若しくは負傷して いる場合、注射を用いるのが不適当になることかある。 更に、各種薬剤（特に、中枢神経系活性に間する薬剤）の代謝における感受性ｌ ニア）個々の変動は　注射軽酪を用いる場合により一層激し、い。多くの場合、 過剰投与を防止するためには、普通よりも少ない投与量を患者に注射し７た後、 必要にえして追加の注射によって投与量を補給することが慣例である。この「滴 定」では。 反復注射を用いることが必要となり、患者のストレスを次第に大きく増加さぜ− る。 更に、７徴者の反応は特定の患者の特性に応して広範６．二変化するので、的確 な投与量を投与して的確な効果と生じることはできない。 患者に手術を受ける準備をさせる一つの一般的な方法は、鎮静薬または不安綬和 薬を経口によって（力与することである一ａ靜まなは不安緩和の急速な開始は必 ずしも臨界的要因ではなかったが、現在は更にそのようになっている０日中のｆ 術用ｔ：外来患者用設備を使用することが増大Ｌｉｔ、７とおよ１メ現代医業で −の！用節約のための圧力などの慣例の変化により、麻酔による僅かな過剰投与 に対する二次的な回復の遅れによって患者の医療費が増大することを避けるため に、作用の迅速な開始および無条件に理想的な投与量の使用か必要とされる。中 枢神経系活性に関する準備投薬用薬剤の有効な経口投与〈過度の鎮静を生じるこ となく鎮静および不安緩和の迅速な開始を引き起こす）を行うのは困難であるこ とが多い。 研究者によっては　頬袋の頬粘膜を介してまたは舌下投与によって薬剤を投与す る二とが可能であるかもしれないということを示唆した。ｒＭＥＴＨＯＤｓＡＮ Ｄ　ＣＯＭＰＯ５ＩＴＩＯＮＳ　ＦＯＲＮＯＮＩＮＶＡＳＩＶＥＡＤＭＩＮＩＳ ＴＲＡＴＩＯＮ　ＯＦ　５ＥＤＡＴＩＶＥＳ。 ＡＮＡＬＧＥＳＩＣ３，ＡＮＤ　ＡＮＥＳＴＨＥＴＩＣ，Ｓ、Ｊと称する米国特 許第４，６７１，９５３号明細書を参照されない。、二のような、口、咽頭およ び食道の粘ＷＡ、ｓａ織を介する治療薬の投与−には明確な有用性がある。この 経路による体刑の投与では、薬剤は胃および腸の消化液にさらされない、更に、 薬剤は、最初に生体を通過する際に主として肝臓を迂回し、それによって薬剤の 更に別の代謝および／または失活が避けられる。 通常、前記に記載１７た任意の方法によって投ｊされる薬剤には不快な味かある 。 その結果、口の粘膜組織を介して頬、ｔなは舌下に投与することを可能にするな めに、更に、ある種の好ましい味の側塊、例えば「キャンデー」マトリックス中 に薬剤を配合することが必要である。 既存の方法による薬剤含有キャンデー製品の製造では、治療薬を浴融キャンデー 製品に加える。次に、得られた混合物を充分に混合し７て、溶融キャンデー側塊 中の薬剤の適当な分布を確実にする９次に　混合物を、また溶融している間に金 型キャビティに注入し且つ凝固させて固体刑場にする。或いは、熱いキャンデー 剤塊を金型に注入することができるし、その寸法および形状を望まれるように決 定することができる。 薬剤の有効な施用に対して、最終前ヤンデー製品は、薬剤の一定の蓋を確実にす るように、全体に一様に分布した萎刑を含むことができる。或いは、施用によ・ ンでは、既知および調節された範囲内で６度を変化させることめｒ、薬剤の投与 ０凝を変化させるのに望ましいことが、ちる。髭点は、一定のまたはｌ＋意深く 調節された方法で固体薬剤を混合する試み６ごおいて見出される。薬剤の一寥く は、砂覧キャンデー基剤の１種類以上の成分中で不溶性または部分的にのみ可； ＃セごあ、ｒ・６したがって、得られた製品は　薬剤の一様なまたは調節され、 亡分布を欠いているのが見出されることが多い。 更に、より一様な分布を可能にするためにキャンデー側塊の温度を上イさせ”る 場合〈通常　約２３０°Ｃを越える温度まで）、顕著な薬剤の分解が生１：、る こヒが見出されることか多い。分解の程度は様々であっても、概して、高温度は 薬剤の取扱いおよび加工において不適当である。例えば、キャンデー製品め製造 方法それ自体が治療薬を分解しおよび２／マたは失活さぜることかある。 更に、現在入手可能な多数の薬剤含有キャンプ−トローチは、口の中に入れた場 合に粋けやすい、その結果、粘ＷＡ絹織中への薬剤の一定の放出は生じない、む しろ、砕かれた１・口・−チは大部分咀明され且つ飲み込まれ４そＬ７てその薬 剤は前記（１コー記載したように胃腸を介して血流にスる。したがって、キャン デー・ｌ−口・〜チは、口の粘膜組ｍを介するゐ剤投与で用いるのに極めて決定 的な限界をｆＲる。＝とか理解される７その結末、トローチは、強力な速効性薬 剤、例、ｚ、ば、中枢神峰系、心、臓血管系または腎臓血管系に影響をダえる薬 剤を探りするのｃｌｌｑいパノ１なかった。 口の粘爬届織を介する１ｂる穐の薬剤の投与の見込みはあつ）：′：か、望まｊ い形態で薬剤を製造し７且つその薬剤を投与−づるための１分に許容し得るＬ− 法の開発は捕らえどころかなかった。大部分の薬剤でＩＬいるための許容し１代 るキャンデー製品を、分解か予想される点までその製品を加熱することなしに開 発する二層オ不可能であった。 日中のＰＨ染件は、粘膜投与経路によるある櫟の親油性準則の投与に悪影響を及 ぼす傾向かあるということにも留意しなければならない、当該技術分野において 、粘膜組織を介する薬剤の投与は、その薬剤か非イオン化形態である場合に最も よく達せられることが見出された。ｐＨの変化は、特定の時点で非イオン化状態 にある薬剤の百分率に影響を与ノーる。そめ結果、口中のｐＨ卆件は、これらｔ 、Ｄ粂件か、粘膜組織を介して移動するのに極めて不適当であるイオンイヒ形態 で層剤を存在させるという点て・、頬または舌下に殺与さね、たある種の薬１１ の有効性を制限することが多い。 他の強力な薬剤は実質的に非親油性で３あり、当然ながら、粘膜組織を透過ｊ− ない。しノとがって、適当な方法およ７ｒ組成１．１に、よって、親油性および 非親油性双方の薬剤を経粘膜投与することが可能にクリなならば、それは、強力 な速効性薬剤を投与する当該技術分野Ｇごお（→る有意の前進であると考えられ る。 適当な方法およγ２ｒ組成物によ−２で、＠者毎の的確な効果に対する的確な投 与量が与−えられたな八ば、それは、強力な速効性票剤を投与する当該技術分野 におけるもう一つの重要な前進であると考えられる。過剰投与、投す−不足お、 よび［赦初の通過伴用１で見出される即時的代謝の欠点を免れ、なお、患ちへの 針による注射を必要とｊ−ないこめような方法および組成物を提供することは、 当該技術分野での同様の前進であると考えらｈろ８ 薬剖（不溶性薬剤を含む）を分解が生に、る点まで加熱することを必要としない 、非溶解性益剤収容７トす・・・クズ中に薬剤を配合するための方法および組成 物を提供することは、当該技術分野におＧするもう一つの有意の前進であると考 ｔられる。 このような組成物および製造方法を本明細書中で開ｉ５１．且つ請求の範囲に記 載する。 凡盟ｐ爵巣ｆ！性 本発明は、強力な速効性薬剤を経粘膜によ−）で投与するのに用いる実質的に非 溶解性薬剤収容７トリヅク、ズ、を製造するなめめ組成物および製造方法に関す る。 更に、本発明は、］分な薬剤を投与１７て所望の効果を的確に生（二るよ信こ投 テ蓄対助果方弐て゛薬剤を投与する場合に有用て′あるこび）ような組成物およ びｊＴ法に関する。本発明は、更に、親油性Ｊ３よび」ト親油性メに方り）治療 薬を薬剤収容マトリックス中に配合する、−とを可能にし必要な・”Ｎ４．’４ 好みによってそｔａｘ：咀［宋ヴることかで・きるし、そしてそれに、アゲライ アンスまたはボルダ−を取り付？ｉることかできる製造技術に関する、使用に際 して、本発明は、口、咽ｔＦおよび食道の粘膜組織を介する薬剤の投与法を提供 し、それによ−ンで、注射ＪｓよぴＣ土］投す双ｂ”Ｃ、−よる問題か避けられ る。 本発明を用いると、薬剤を、注射０こよるの賓ユぼ同じぐｔ、い速・、（、そし て好り投ダー経路を用いるよりもはるかに速く、徴者・り）血ｉ（ｉ″ｉｌ中に 、導入する：、゛−かで′き、同時に、双Ｈのマイサス面力１避ζ４ら）！る。 本発明Ｌ′り範囲内・ハ列形は、（卸）鳳対効υｂ゛式でまたは的確な所望の効 、Ｔが得られる土て゛薬剤を投り−１−るのうＪ用いる。：、どかて゛きる。 本発明では　薬剤を非溶解性薬剤収容７トす・・ｆクズ中に配合する４−とによ −にれらの利点か達成される。１荊は、捧χの可能な非落解１収容ントリック、 （中に配合する、−とができる６例ズｉ？、薬剤を、ス、ｔで〕・ジ機マｉ・す ・ｔクズ中（、こ配合づ“ろことができるし、：薬剤をマイク１７カプセルに対 人する、二とカミ“ご・きるし：厚荊を、マイクロスポンジ中に渫持することが Ｃ″３＼る１、：薬剤１′Ｓ：、透過性膿まｌ：はスクリ・−・ン欅バリヤ・− 中に収容する。：とがζ“きζ〉１−：まなは薬剤を　紅粘膜投す、に対Ｉ７て 薬剤を放出するこ、−かて゛さぞ、他の非溶解付収容賦彫剤中に保持１〜る４− とが“Ｃきる、 薬剤をスボ７ジ様マトりきクズ中ｔ１．″：配、″ｌ″ｊる場合の本発明のｑ類 用内・））、：ハ、への実施５標において、マトリックスは　瓜かま／こは正（ ７ＴＥＩ−１力、成いζ、柔１ｉ４Ｂ（ｈ類似、′）、装出トリガーに反応し７ て薬刈亨・放Ｎ１するよつ１１ご針内さく’することかでさる。マＩ・リックス はスクリーンまたは透過性瞬中に保持されることがＱき、０．咽ａＮＸｔ４−は 食道の染件にａ霜されｆＯ−場合に、桑卆ｊがスクリーンを透過する・プ）を可 能にする。適当なスクリー・−ン傑（１科とし、では、棒・≧゛）゛）アバーチ ュを土なはｍｌ孔落を存オるノルイロン、ポリプロピレンまたはポリＥ−１−１ ．−ンのメツシュ織鞠および各孔質シー１−材ｆｌがある。適当なスクリーンま たは膜は、薬剤の吸収性または＠着性かないくまたは低い）ことにより汎用性で あり、口の粘膜などの生理学的組織との相互作用がなく、味およびテキスチャー が好ましく、非刺激性、無毒性、低アレルギー性であり、そしてフタル酸エステ ル系可塑剤などの可塑剤がら浸出しないのが好ましい。 或いは、スポンジ様マトリックスは、適当な生体適合性接着剤（溶解性かまたは 非溶解性）と−緒に保持されることができる。典型的な接着剤としては、カルボ キシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが ある。ｅの実施ｇ裸では、スポンジ様マトリックスを圧縮粉末剤形または他の溶 解性マトリックス中に保持することができる。 薬剤をマイクロカプセルに封入する場合、マイクロカプセルに封入された薬剤は 、スクリーンまたは透過性膜中に保持されることができ、それによって、口、咽 頭または食道の条件に暴露された場合に、薬剤がスクリーンを透過することが可 能になる。或いは、マイクロカプセルに封入された薬剤は、適当な生体適合性接 着剤と一緒に保持されることができる。更に、本発明の範囲内の一つの実ｍ態様 において、マイクロカプセルに封入された薬剤は、前記に論及したような圧縮粉 末剤形または他の溶解性マトリックス中に保持されることができる。 本発明の他の可能な実施ａｓにおいて、薬剤（薬剤媒質の一部分として）は、透 過性膜またはスクリーン様バリヤー中に含まれる。ＩＩｊは、それを介して薬剤 を通過させるのに十分な細孔度を有するのが好ましい、薬剤が、患者の口外条件 下では膜中に保持されること、そして薬剤が、患者の日中で膜を透過することが できるということは重要である。 例えば、本発明の範囲内の一つの好ましい実施態様において、薬剤媒質粘度は、 膜細孔での表面張力によって薬剤が膜を透過するのを妨げるように口外で十分に 高い、しかしながら、いったん列形が患者口中に入れられると、薬剤媒質の粘度 は低下し、その結果、薬剤は膜を透過する。この粘度の変化は、唾液と薬剤媒質 との接触によってまたは日中の一層高い温度によって得ることができる。 本発明の範囲内のもう一つの実施ａｍにおいて、装置は、脆いバリヤーによって 隔てられた薬剤区分および溶媒区分を含む、使用に際し、そのバリヤーが破面さ れ、そして薬剤および溶媒が混合されることによって、薬剤媒質が生じる。Ｎ刑 を粉末形態で用いる能力は、薬剤の保存寿命および安定性を改良する。 本発明の範囲内の更にもう一つの実施態様において、薬剤は、口中の圧力作用に よって膿を透過することができる０例えば、射影を吸うことによって生じた負圧 は、膜を介して薬剤を引き出す、或いは、列形を押さえ付けることによって生じ た正圧は一層を介Ｉ７て薬剤を押し込む。 本発明の製造方法によって、薬剤含有トローチを成形する場合に従来見出された 多数の限界か克服される４本発明は、幾何学的稀釈による成分の混合を示す。 すなわち、２種類の最小重量成分を最初に充分に混合した後、前の成分の重量に 匹敵する次の１種類または複数種類の最小重量成分を加え且つ既存の混合物と充 分に混合する。この方法を、所望の治療薬を含む成分全部が充分に混合されるま で繰り返す。 本発明の範囲内のもう一つの重要な特徴は、広範囲の薬剤形態を用いる能力であ る９例えば、活性成分は、マイクロスポンジ中に配合されるかまたはマイクロカ プセルに封入され、適当な透過性膜内部に捕捉され、或いは適当な接着剤と一緒 に結合された固体または液状形態であることができる。 これらの実施態様によって、先行技術の多数の問題が克服される０本発明により 、不溶性薬剤を、その薬剤を溶解させる努力を必要とせずにマトリックスに加え ることができる。更に、通常、溶融キャンデーマトリックスを成形するのに必要 とされ且つ多くの薬剤の分解を引き起こすことがある高温度は、本発明を用いる ことで避けられる。したがって、融点が比較的低い薬剤またはそれらの融点未満 で分解を経験することがあるそれらの薬剤でさえも、溶解性射影中に配合するこ とができる。 本発明のもう一つの利点は、多くの場合において調味の問題が克服されることで ある。フレーバーを加える場合の汎用性は　任意の特定のフレーバーをマトリッ クス中に配合するのに成分の溶解性を必要としないという点で与えられる。した がって、調味用香料、薬剤および池の成分（液状形態で不溶性であってもよい） は、それらか乾燥粉末として存在する場合にも容易に混合される。 緩衝液生成剤および他の種類のＰＨ調節剤を、薬剤効率を最大限にするために、 同時に加えることらできる。非イオン化形態の薬剤は粘膜を介して一層容易に輸 送されることは理解される。したがって、ｐＨ粂件を調整して有効な非イオン化 薬剤の百分率を最大にすることができるならば、その薬剤の有効性は最大となる 。 緩衡剤は、口中のｐＨ範囲内で部分的にイオン化状態にある薬剤、例えば弱酸性 および弱塩基性薬剤に対して特に重要である。一般的には、ＭＦＩＩ剤は、親水 性薬剤を用いる場合、通常、それらの薬剤は一層低い粘膜透過性を有し且つ口中 の唾液に一層容易に溶解するので一層重要である。 更に、透過促進剤を溶解性マトリックス中に配合して、粘膜の透過性を改良して でもよい８親油性および非親油性双方の薬剤の透過性は、適当な透過促進剤を用 いることによって改良することができる。 マトリックスか成形される時に、非溶解性マトリックス材料にハンドルまたはホ ルダーを組み込むことが望ましいこともある。或いは、いったん非溶解性マトリ ックスが成形されたら、接着剤によってハンドルをマトリックス材料に接着して もよい、そのハンドルによって、いったん所望の効果が得られたら、患者の口か ら非溶解性マトリックスを簡単に取り出せる。これは口の粘膜組織を介して薬− ンの細孔度および；荷（８位）および、患者が列形を吸うかまたは押さえ付ける 力まなは強さが、薬剤投与速度に影響を及ぼす８更に、薬剤溶媒（薬剤が液状か 示される。次に、列形を取り出してもよいしまたは所望の効果を維持するように その消費速度を変更してもよい。 引き続き存在する患者に過剰投与する危険性は、本発明を用いることによって実 質的に最小限にされることは理解される。本発明により、薬剤投与量は、一度に 全部よりもむしろ一定期間にわたって与えられ、その投与速度は、それが必要で あると考えられるならば、調整することができる６いったん十分な薬剤反応が得 られたら、患者は列形を吸うこと若しくは押さえ付けることを簡単に止めること ができるしまたは患者若しくは医療の専門家が患者の口から列形を容易に取り出 すことができる６ 別面０直至皇説盟 図４Ａは、透過性膜バリヤー中に薬剤媒質を含む、本発明の範囲内の列形の断面 図である。 図ＩＢは、透過性膜バリヤー中に多数のマイクロカプセルに封入された薬剤粒子 を含む、本発明の範囲内の列形の断面図である。 図ＩＣは、透過性膜バリヤー中に多数の薬剤含有マイクロスポンジを含む、本発 明の範囲内の列形の断面図である。 図２Ａは１．結合剤によって互いに結合した多数の薬剤含有マイクロスポンジを 含む、本発明の範囲内の列形の部分切取斜視図である。 図２Ｂは、結合剤によって互いに結合した多数のマイクロカプセルに封入された 薬剤粒子を含む、本発明の範囲内の列形の部分切取斜視図である。 図３は、取外しできるハンドルを有する、本発明の範囲内のもう一つの剖形実施 ｖＡ様の斜視図である。 図４は、連結できる投薬要素を利用する、本発明の範囲内の更にもう一つの列形 の斜視図である。 図５は、薬剤を埋ｒｊシた非溶解仔繊維状カバーを含む、本発明の範囲内の更に 別の列形め斜視図である。 図６は、図５の線６〜６に治って得られた図５で例示し７た実施態様の断面図で ある２ 図７は、薬剤投与速度を、薬剤室中の圧力を変更することによって調整すること ができる、本発明の範囲内のもう一つの実施態様の斜視図である。 図８は、図７の線８〜８に沿って得られた図７で例示した実施態様の断面図であ る。 図９は、図７で開示した理論を用いる、本発明の範囲内の別の実施態様の断面図 である。 図１０は、薬剤を含有する多数の縮のチューブ様部材を有する、本発明の範囲内 のもう一つの可能な列形実施！ｇ様の斜視図である。 図１１は、図１０の線１１に冶って得られた図１０で例示した実施態様の断面図 である。 図１２は、図１０で開示した理論を用いる、本発明の範囲内の別の実施態様の断 面図である。 図１３は、薬剤を含む多数の取外しできるチューブ様部材を有する、図１０に例 示した実施態様の更に別の変型の斜視図である。 図１４は、図１３の線１４〜１４に沿って得られた図１３で例示したチューブ様 部材の断面図である。 図１５は、完全な列形を成形するように組み立てることができる多数のリング形 投薬部材を有する、本発明の理論を用いるもう一つの実施￥Ａ様の分解斜視図で ある。 ｔＬ’＝ｓ　、　Ｉ（ｊは１ｚ説朋 １、迷論 本発明は、薬剤の口の経粘膜放出を促進する組成物およびその製造方法に間する 。簡単にいえば、本発明は、治療薬を含む列形または同様の種類の組成物に関す る。列形としては、口の粘膜組織を介する投与に対して薬剤を放出することがで きる非溶解性薬剤収容マトリックスまたは賦形剤がある。薬剤は、患者か薬剤含 有剤形を吸うかまたは押さえ付けた時に、口、咽頭および食道の粘膜組織を介し て患者に対して放出される。 この特別な放出方法によって、経口によってかまたは注射による薬剤の放出にお いて見出されたいくつかの限界か克服される１本発明の主要な利点の一つは、患 者に対して「投与量対効果」方式で薬剤を導入する能力である。薬剤は、的確に 所望の効果か得られるまで患者に与えられ、すなわち、これが、予め決定された 量の薬剤が患者に対して導入される先行技術の方法と異なる点である。いっなん 所望の効果が得られたら、患者または医療の専門家が、射影を患者の口から簡単 に取り除く。 本発明は、薬剤または治療薬を非溶解性茜剤収容マトリ２・クス中に配合するこ とによってこれらの利点を達成する。薬剤は、種々の可能な非溶解性収容マトリ ックス中に配合することかできる。例えば、薬剤は、スポンジ様マトリックス中 に配合することができるし：薬剤をマイクロカプセルに封入することかできるし ：薬剤を、マイクロスポンジ中に保持することかできるし；薬剤を、透過性Ｍま たはスクリーン様バリヤー中に収容することができるし；または薬剤を、経粘膜 投与に対して薬剤を放出することかできる他の非溶解性収容賦形剤中に保持する ことができる。 図ＩＡ〜図ＩＣについて論及し、薬剤含有剤形剤を保持する透過性膜またはスク リーン様バリヤーを有する、本発明の範囲内の種々の列形を例示する。 図１で示された列形１０は、一定量の薬剤媒質１４を保持する透過性バリヤー１ ２を含む、ハンドル１６は、好ましくは、患者口中の列形の挿入、取出しおよび 適当な施用を容易にするように列形に固定される。バリヤー１２は、細孔が比較 的大きいスクリーン様かまたは細孔が比較的小さいＳ様であってよい、好ましく は、バリヤーは、それを介して薬剤を通過させるのに十分な細孔度を有する。 薬剤が患者の口外の条件下でバリヤー中に保持されることおよび薬剤が患者口中 でバリヤーを透過することができることは重要である。 例えば、本発明の範囲内の一つの好ましい実施態様において、薬剤媒質粘度は、 バリヤー細孔での表面張力によって薬剤がバリヤーを透過するのを妨げるように 、口外で十分に高い、しかしながら、いったん列形が患者口中に入れられると、 薬剤媒質の粘度は低下し、その結果、薬剤は膜を透過する。一つの実施態様にお いて、薬剤媒質の粘度を、唾液と薬剤媒質との接触によって日中で低下させる。 ｅａの実施態様においては、薬剤媒質の粘度を、口中の上昇した温度によって日 中で低下させる。 本発明の範囲内のもう一つの実施態様において、薬剤媒質１４中の薬剤は、日中 の圧力作用に反応してバリヤーを透過する６例えば、列形を吸うことによって生 じな負圧は、バリヤーを介して薬剤を引き出す、或いは、射影を押さえ付けるこ とによって生じた正圧は、バリヤーを介して薬剤を押し込む。 ここで、図ＩＢについて論及すると、射影１０は、多数のマイクロカプセルに封 入された薬剤粒子１８が透過性バリヤー１２中に保持されていることを除き、図 １Ａの射影と同様である。ハンドル１６も、患者口中の列形の挿入、取出しおよ び適当な施用を容易にするように列形に固定されているのか好まし７い、バリヤ ー１２は、細孔が比較的大きいスクリーン様または細孔が比較的小さい膜様であ ってよい。好ましくは、バリヤーは、それを介して薬剤を通過させるのに十分な 細孔度を有し、同時に、バリヤー１２中のマイクロカプセルに封入された薬剤を 保持する。 マイクロカプセルに封入された薬剤は、保護コーティング材料でコートされた薬 剤粒子または票削滴である。典型的なコーティング材料としては、脂肪、ろう、 トリグリセリド、脂肪酸、脂肪アルコ−・ル、エトキシル化脂肪酸お上てにアル コール、ステアリン酸塩、糖、ポリ（エチレングリコール）、ある種の金属、カ ム、しドロコロイド２ラテツクス並びに各種ポリマー基剤配合物、例えばポリエ チＩ／ンマ、エチルたルロ・−ス、エチレン−ビニルアセテート、エチレン−ア クリル酸ポリアミドおよびある種の腸瀉ポリマー・がある。 マイクロカプセルに封入されな葵剤の保護コーティング材料は、水分による薬剤 の分解を防１．Ｉニジ、薬剤の酸化を遅らせ、蒸発および昇華を低減させ５．薬 剤を他の成分との反応から保護し７、そしである種の薬剤の不快な味を隠す、薬 剤のマイクロカプセル封入技術は当該技術分野で知られている。 図１Ｃて′、多数の薬剤含有スポンジ様マトリックス２０がバリヤー１２中で一 保持されていることを除き、図ＩＢで例示したのと同様の射影１０を例示する。 マイクロスポンジを含むスポンジ櫟マトリックスは、薬剤を閉じ込めた後、薬剤 を時間中放出することかできる装置である。これへのスポンジ様マトリックスは 、生物学的に不活性で、非刺激性、非突然変異性、非アレルギー性、無毒性、そ して非生分解性である。それらは薬剤安定性を改良することさえもできる。適当 なマイクロスポンジまたはスポンジ用マトリックスは、当該技術分野で知られて いる。 真のスポンジと同様に、スポンジ様マトリックスまたはマイクロスポンジは、細 孔表面か大きい非コラプシブル樽遣中に無数の連続ボイドを含む、スポンジ様マ トリｌクスの寸法も、内部の細孔ｍ遣の数および寸法も、薬剤寸法および粘度に 応じて変化することができる。 薬剤は、適当な「トリカー」に反応してスポンジ様マトリックスから放出される 。例えば、スポンジ様マトリックスをこすり若しくは圧縮し、マトリックスの温 度を上昇させ（周囲温度に相対する患者の日中とＬ７て）、またはｌｌ１１！液 などの適当な溶蝶を導入することによ−って、薬剤の調節された放出を引き起こ すことができる。圧力を用いて、スポンジ様マトリックスから薬剤を放出させる こともできる。薬１１を含浸させたスポンジ様マトリックスを含む列形を押し付 は且つ吸うことによって、薬剤が放出される。 薬剤がスポンジ用マトリックス中に配合されている場合・の図ＩＣで示ｊ７た本 発明の範囲内の実ｍ態探において、マトリックスはバリヤー１２中で保持される ことができ、それによって５適当なトリガー６Ｊ暴露され′１：場合に薬剤がバ リヤーを透過するのが可能になる。 本発明の範囲内の他の実施ｒ１機において、スポンジ様マトリックスまたはマイ クロカプセルに封入された薬剤粒子は、生体適陛性結合剤または接着剤（溶解性 かｔ、ｆ：：は非洛解性）、例えばカルボキシメチルセルロー　ス？１−リウム 、アルギン酸ナトリウムぢ、！：びトラガカント１ヒー緒に保持されることがで きる。このような実施態様の一一、）の例を図２Ａで例示する。多数のマイクロ スポンジ２２は、剤層２４中で結合剤２６によって互いに結き［２ている。ハン ドル２８は　患者の口中の射影の挿入、取出しおよび適当な施用を容易にするよ うに列形に納会しているのが好ま１７い。 図２Ａは、列形中の結合剤によって互いに結合した多数のマイクロスポンジを例 示しているが、マイクロカプセルに封入された薬剤粒子のような薬剤含有賦形剤 も結合剤によって互いに適当に結合することができることは理解される。 本発明の更に別の実施！９ａ！において、スポンジ様マトリックスまたはマイク ロカプセルに封入された薬剤粒子は、圧縮粉末剤形または他の溶解性マトリック ス中で保持されることができる。 図２Ｂに例示しｉこ実施￥ｒｓ様において、多数のマイクロカプセルに封入され た薬剤粒子３ｏは、射影３２において、圧縮性糖３４および他の成分と一緒に互 いに圧縮されている。ハンドル３６も、射影に結合しているのが好ましい。図２ Ｂは、圧縮粉末剤形中に保持されたマイクロカプセルに封入された薬剤粒子を例 示しているが、マイクロスポジのような賦形剤を含む他の薬ギＪも、前記に記載 した溶解性マトリックス材料から製造された列形中に適当に保持されることがで きることは理解される。 前述のことから、非溶解性マトリックス組成物は、ホルダーまたはハンドルに結 合しているのか好ましい、非溶解性マトリックスをホルダーに結合させることは 、的確な投与量を投与することを容易にする。いったん特定の効果が誘発された ら、前記に記載のホルダーを用いて射影を取り出すことができる。ホルダーは、 射影が成形されるときにホルダーを非溶解性マトリックス中に組み込むことによ って非溶解性マトリックスに結合させるでもよい、或いは、マトリックスがいっ たん成形されたら、ホルダーを非溶解性マトリックスに対して接着し、圧縮し、 ねじ込み、スナツグ止めにしまたは結合してもよい、また他の実施態様において 、射影は、適当な薬剤を含む非溶解性連結可能投薬要素を適当に配置されたホル ダー上に滑らせることによって使用直前に組み立ててもよい、場合によっては、 溶解性または非溶解性の調味された連結可能要素をホルダー上に滑らせてもよい 。 図３に例示した一つの実施態様において、透過性バリヤー４０は、室４２および その室に対する開口部４４を画成する。室は、マイクロスポンジ、マイクロカプ セルに封入された薬剤粒子、薬剤媒質または他の類似の薬剤含有配合物の形態の 薬剤組成物４６で充填される。ホルダー４８は、開口部４４のためのカバー５０ を含む、カバー５０は、開口部４４を確実にシールするように配置され、同時に 、射影に対してホルダー４８を結合するための手段を与える。この方法では、薬 剤の量および濃度を使用前に列形中に入れることかできる。薬剤は、必要ならば 、使用中に擢充しまたは取り替えることさえもできる。 薬剤含有マトリックスをホルダー上に取り付けることで、各種油ｆｌの経粘膜吸 収を容易にすることができることは理解される。ホルダーへの取り付けは、患者 に対する薬剤の検証可能な移動も容易にする９例えば、薬剤は、退色か薬剤の患 者への移動を示すように、染料に結合してもよい。ホルダーは、薬剤収容マトリ ックスが患者口中の所望の位置に置かれることを可能にし且つ医療の専門家がマ トリックスの適当な施用を検証することを可能にする好都合な基準点を与える。 図４に例示した射影６０は、多数の連結可能な投薬要素６２を含む、投薬要素６ ２は、雄カップリング６６および雌カップリング６８を画成する中実コア６４を 含む、投薬キャｙプ７０は、中実コアが雄カップリングを画成しないことを除き 、投薬要素６２と実質的に同様に配置される。投薬要素は、スクリーン様材料、 例えば、中実コアの周囲に成形されまたは二次加工される材料の織物または孔あ きシートから構成されるのが好ましい、中実コアは、ポリエチレンなどの適当な 生体適合性材料から構成することができる。スクリーン様材料は、所望の薬剤を 保持するための室を画成し且つ図ＩＡ〜図ＩＣに関して前記に記載したのと実質 的に同様の方法で薬剤を放出する。 射影６０は、多数の投薬要素をそれらの雄カップリングおよび雌カップリングそ れぞれを介して重ね合わせることによって構成される。ホルダー７２は、その一 端に構成された雄カップリング７４を含み、連結可能な投薬要素に結合している のが好ましい、使用前に射影を組み立てる能力は、個々の患者または状況に対し て射影を「受注製産」することを可能にする。種々の濃度の１種類の薬剤または たとえ複数の薬剤でも、この方法で投与することができる。 図５および図６に、本発明の範囲内のもう一つの可能な刑形実施態様を例示する 。射影８０は、半中実コア８４の周囲に成形されたカバー材料８２を含む、半中 実コアは、ホルダー８６に取り付けられるのが好ましい６カバー材料８２は、態 様を例示する。図１５の射影１５０は、多数の投薬要素１５２がら組み立てられ る。各投薬要素は、半中実ディスク１５６の周囲に位置するリング１５４を含む 、リング１５は適当な多孔質材料、例えばナイロン若しくはデークロンの織物ま たはナイロン、ポリプロピレン若しくはポリエチレンの孔あきシートから二次加 工される。リング１５４は、液体かまたは粉末の薬剤で充填される。半中実ディ スクは穴１５８を画成して、その中に多数の投薬要素をホルダー上に組み立てる ことができるようにする６使用前に荊形１５０を組み立てる能力は、個々の患者 または状況に対して射影を「受注製産」することを可能にする。種々の濃度の１ ｆＩ！類の薬剤またはたとえ複数の薬剤でも、この方法で投与することができる 。 前述の射影は、本発明にしたがって製造することができる種々の実施態様を例示 するために与えられる。前述の射影配置か、本発明の実施態様の多数の種類を包 括するものまたは余すところかないものではないということは理解される。非溶 解性荊形配置が生体適合性であり且つ患者の粘膜組−を介する吸収に対して薬剤 を放出することができるということが重要である。その配置は、好ましくは、補 遺、形状、および患者にとって好ましいテ六スチャーを有していなければならな い。 ある種の治療薬、例えば局所麻酔薬、アンチプラーク剤、局所鎮痒薬、局所抗分 泌薬および局所抗真菌佐薬による効果の限局化も、本発明によって達成すること かできる。中枢神経系作用薬（例えば、鎮静、不安緩和、無痛覚、健忘症および 麻酔）、心臓血管作用薬（例えば、抗高血圧薬および抗狭心症薬）、腎臓血管作 用薬および他の多数の治療薬による速効性全身効果も、本発明を用いることによ って達成することができる。 薬剤列形をボルダ−上に取り付けることは、更に、検査のために薬剤を一時的に 取り出したりまたは必要な場合にその効果を低減させることを容易にする。経口 によるまたはたどえ舌下によるとしてもそのような薬剤の投与とは異なり、本発 明の組成物は、任意の特定の時点で誘発された効果を評価するために容易に取り 出すことができる。火剤またはトローチを用いる場合、効果を評価するために中 間の段階で患者の口から取り出すことは、通常、不可能ではないとしても実用的 ではない。 ホルダーに結合した非溶解性薬剤収容マトリックスは、トローチとは対照的に、 射影を飲み込むのも避けることができる。既存のトローチ等に関する一つの主要 な問題は、それらの砕ける性質である。いったんトローチが砕かれると、調節さ れた経粘膜放出は更に理想的ではなくなる。 本発明は、風味の良い薬剤を与える能力を提供する。多くの薬剤について、多く の薬剤の！蝿な苦みまたはｆｌｉ！グ〕不快な味ゆえに、従来、良い味の薬剤を 提供することは極めて困離であった。マイクロカプセル封入およびマイクロスポ ンジの技術を用いることは、多くの薬剤の不快な味を隠すのに役立つ。更に、好 ましい風味特性を、種々のフレーバー、甘味料等を加えて、理想的な製品配合物 を成形することによって達成することができる。成分は固体または液体（または マイクロスポンジから徐々に放出される液体であっても）として混合されるので 、溶融キャンデー側塊に不溶性の調味用香料成分をａ合することに関係した問題 は避けられる。 本発明により、ある種の薬剤の遊Ｍ酸または遊離塩基形態を用いること並びにＰ Ｈの両極端およびその結果としての味の悪さが避けられるようにそれらの薬剤を 緩衝することが可能であるということに留意することは重要である。 本発明のもう一つの重要な特徴は、非溶解性マトリックス中に透過促進剤を配合 することである。透過促進剤は、親油性および非親油性薬剤に対する粘膜透過性 を改良する。したがって、本発明の範囲内の組成物および方法は、親油性ならび に非親油性薬剤の使用を可能にする。 ２、表泣方迭 本発明の範囲内の荊形中で生成するための非溶解性薬剤収容マトリックスを製造 するために、薬剤を、薬剤収容賦形剤またはマトリックス中に入れる。現在のと ころ好ましい３種類の薬剤収容賦形剤があり、すなわち、薬剤媒質を保持するた めの（１）スポンジ探賦形剤またはマイクロスポンジ、（２）マイクロカプセル 封入および（３）透過性展またはスクリーン様バリヤーである。前述の一般的な 実施態様の３種類のいずれにおいても、他の成分を加えて、結果とし、て得られ た射影の有効性および許容性を改良することかで゛きる。 含まれる成分の種類は、概して、下記の種類に分類される。 （１）調味用香料、 （２）甘味料、 （３）フレーバー増強剤、 （４）ｆｆ街液液生成剤 （５）［類似上の治苧薬および （ｅ））透過促進剤。 成分は、薬剤媒質の離型性または徐々にに型性の液体成分であることができるし または成分をスポンジ様マトリックス中に配合するか若しくはマイクロカプセル に封入することができる。初期材料または不活性成分はいずれも、ＧＲＡＳリス ト（「概して安全と認められる」）にあるものでなければならない。 広範囲のフレーバーか、本発明の範囲内の良い味で且つ望ましい薬剤を製造する のに入手可能である。これらは薬剤の不快な味を隠すために必要とされる。調味 用香料は、所望により混合して、特定の薬剤に適合する特定のフレーバー配合物 を製造してもよい１本発明に関連して用いられてきた若干の製菓用の調味用香料 としては、人工のバニラ、バニラクリーム、ハツカ、チェシー、オランダハツカ 、グレーグ、ココナツツ、チョコレート、メントール、カンデラ、レモンおよび バタースコッチがある。 製菓技術分野で既知の他の調味用香料も、本発明の成分を混合する容易さゆえに 許容しうる。多数の調味用香料はいずれも、任意の特定の用途に必要とされる特 定の望ましい風味特性を生じるために、任意の望マ１．５い比率で混合すること がｔきる。例えば、フレーバーの組み合わせは、ｆｆ：意の特定の薬剤の風味特 性に４合させるために変更してもよい。 最ｅ！＋！品に対して望ま１２．い色を生ＬＺるために２人工普色を組成物に加 えることもて・きる。前記に２載した調味用香料は、概して、他の主要成分と同 様に白色粉氷である。したか−）で、着色されたｔ終製品が望ま１．い場合、更 に別σ）着色が必要である。着色０、特定の溶解性マド１．Ｊツク：（中に含ま れる薬剤の神頌および濃度を示すコードとして重要であることがある。「エフ・ ディー・シー＜ＦＤ＆Ｃ）」で保証されることが知られている任意の穐禁の色を 用いて製品を着色することがて゛きる。 良い味の薬１ｊを提供するためには、甘味料を組成物に加えるのか好ましい。現 在のとごろ好適である甘味料としては、アスパルテームＦニュートラスィート（ ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔｊ■コおよび圧縮性精製粉末糖がある。他の甘味料、例え ばフルクト−スおよびゾルビトール、マンニトール、キシリトール、シフラミン 酸塩、アセスルファーム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ）Ｋ、タオマチン、スクラロー ス、アリテーム、ＰＳ９９．／ＰＳ１００、グリシルリシン、モネリン、ステビ オシト、ミラクリンまたはＩＪＳも、本発明の範囲内で用いるのに許容し、得る ことがある。更に、入手される甘味料または甘味料の組み合わせが、良い味の射 影が製造されるように薬剤および他の成分に適合することか望ましい。 マルト・デキストランおよびシクロデキストランも、一層良い味の組成物を与え るように加えることができる。マド・ルデキストリニ／およびシクロデキストラ ンは、通常、組成物中の不快な風味（例えば、大部分の薬剤の苦み）を消散させ るために用いられる。 用途によっては、良い味の製品を得るために、組成物に対してフレーバー増強剤 を加えるのか望ましいことがある。フレーバー増強剤は、射影を消費中に患者の 口中で更に快感を与える０本発明の範囲内のフレーバー増強剤と１１．では、リ ホチド（ヌクレオチド）およびグルタミン酸モノナト・リウム（’ｍｓｇＪ）な どの物質力（ある。 調味用香料成分の適当な変更を行・・）で、射影が、成人、未成年、小児または 新生児でゐる望ま１い党名群によ一ンで最終的に許容されるように、緻味知覚を 隠すかまたは最適にさせるごどかで１きる。 更に詳細に以丁で論及するよつに、＃４１成掬中に槓向剤を含もゾとか１タシー しい４−。 −’、　Ｉ）ｉ　’：）。緯゛夷刑は、１］中の・防剤を、

【コ、咽頭およびｋ 、遣の握Ｉ順組凶を介しで通過するのに好、連Ｉ、’ｗ　）ｐ　）、、（環境に おく能５ｙ」を提供イる６聞成物中に配合ｃ’ｓ　ｉｔｆ：：緩衝″Ａ１ｊを用 いて　粘膜組織をＯＬ、て一層容易に移動する活性成分士ｆｍ　ｉｉ革剤の非イ ナン化形態が存在することを容易にするなめに、口の唾液環境のＰＨ変化に影響 を与えることができる。 更に、適当にＰＨを調整することは、過度に酸性（例えば、酸味）かまたは過度 に塩基性（例えば、苦み）の薬剤を用いて一層風味の良い製品を製造する助けと なることができる。その結果、クエン酸／クエン酸ナトリウムなどのＭ衝渠は、 溶解性マトリックス中に加えるのに望ましいことが分がっな、リン酸塩Ｍ衝系を 用いることもできる。 粘膜を介する薬剤透過性を改良することができる適当な透過促進剤を、溶解性組 成物中に更に含むことができる。透過促進剤は、非親油性薬剤を用いる場合に特 に重要であるが、親油性薬剤にも同様に有効であることができる６本発明の範囲 内で用いることができる典型的な透過促進剤の例を下記で論及する。 前記に記載した非溶解性薬剤収容マトリックスに対して、適当な治療薬または薬 剤を加える６更に詳細に下記で論及するように、様々な種類の薬剤が、本発明の マトリックス組成物中に容易に配合される０本発明の範囲内で用いられる典型的 な薬剤としては、中枢神経系、心臓血管系、呼吸器系、腎臓血管系または他の生 体系に影響を及ぼす薬剤がある。 ３、　Ｋａを　する　Ｈの：。 大部分の薬剤か弱酸性または弱塩基性であり且つ非イオン化およびイオン化双方 の形態で溶液中に存在することは周知である０通常、薬剤の非イオン化部分は脂 質溶性であり且つ細胞膜を介して容易に拡散することができるということが分か った。逆に、イオン化部分は脂質不溶性であることが多く、場合によっては、細 胞の脂質膜を有効に貫逆することができないことがある。その結果、イオン化形 態の薬剤は、中枢神経系、心臓血管系および腎臓血管系に対する薬剤効果をもた らすには概して不十分である。 薬剤がイオン化形態で存在するかまたは非イオン化形態で存在するかということ は、薬剤のｐＫａおよび、それに対応して溶液のｐＨに大きく依存する０本発明 は、溶液のｐＨを調節し、それによって薬剤の非イオン化形態のイオン化形態に 対する比率を調節する独特の能力を提供する。 非ン容解性蘂剤収容マトリックスまたは列形の成分は、非イオン化状態の薬剤濃 度か増大するように日中の唾液のＰＨを十分に変化させるように計画されること ができる。非イオン化状態の薬剤の百分率が増大した場合、対応して、薬剤の経 粘膜吸収が増大する。したがって、唾液のｐＨ環境に影響を及ぼすことによって 、実際の薬」１吸収の量および速度を大いに改良し、それによって、五剤の効果 の初期開始を大いに改良することが可能である。ＰＨ緩衝系（例えば、リン酸塩 またはクエン酸塩綾衝系）を列形中に加えることによって、非イオン化（脂質溶 性）形態の薬剤の放出を大いに促進することができる。 薬剤の放出を最大限にするためには、ｐＫａを約５〜約８の範囲にするのが望ま しいことが多い、ｐＫａは、解離定数（Ｋａ）の負の対数（底１０）として定義 される。更に、ｐ　Ｋ、　ａ、は、与えられた酸の５０％がイオン化状態て゛あ り目つ５０％が非イオン化状態である時点のＰ）（とじて定義することもできる 。ｐＫｂという用語は、塩基を論及する場合に用いられる。ｐＫａおよびｐＫｂ は、荷電した種および非荷電の種の濃度が知られている場合、周知のヘンダーソ ン・ハラセルバッハ（Ｈｅｎｄ、ｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅ　１ｂａｃｈ）式を用 いてＰＨから算出することができる。ヘンダーソン・ハラセルバッハ式は、以下 の通りである。 これらの式から、薬剤の非イオン化部分は、弱酸性薬剤のＰＨを低下させ且つ弱 塩基性薬剤のｐＨを増加させることによって増加する。 種々のＰＨのｐＫａに対する効果およびそれによる有効な非イオン化状態の薬剤 に対する効果は極めて劇的である１例えば、強力な中枢神経系作用薬であるメト ヘキシタールナトリウム（弱酸の塩）のｐＫａは７．９である。同時に、唾液の 通常のｐＨが約７．５である場合、これらの値を下記のようにヘンダーソン・ハ ラセルバッハ式に当てはめることができる。 ７．９＝７．５＋ｌｏｇ　（Ｘ） および親油性双方の薬剤に対して作用することかできる。 ある種の促進剤の有効性は、透過される化合物に応じて変化することがある。 ある特定の促進剤は、ある薬剤に対しては極めてよく作用することができるが、 別の薬剤に対しては全く作用しないことがある。例えば、オレイン酸は、極めて 親油性の薬剤であるエストラジオールの経粘膜透過性を大きく改良するか、オレ イン酸は、極めて親水性の薬剤であるグルコースの経粘膜透過性に対しては全く 作用しない６与えられた促進剤か与えられた薬剤の透過性を促進することかでき るかまたはできないかを推測することは可能であるか、促進剤の実際の有効性は 経験的に検証されなければならない。 溶解性マトリックス材料中の透過促進剤１度は、促進剤の効力および溶解性マト リックスの溶解速度に応じて変化することができる。促進剤の濃度を決定するた めの池の判定基準としては、薬剤の効力および所望の遅れ時間がある。促進剤１ 度の上限は、粘膜に対する毒性作用または粘膜の刺激限界によって設定される。 下記は、典型的な促進剤および各促進剤の代表的な濃度範囲についてのリストで ある。 侃並創　±Ｎｉ」茂　蛭１誌Ｉ皿 コール酸ナトリウム　０．０２％〜５０％　０．１％〜１６％ドデシル硫酸ナト リウム　０．０２％〜５０％　０．１％〜　２％デオキシコール酸ナトリウム　 ０．０２％〜５０％　０，１％〜１６％タウロデオキシコール酸塩　０．０２％ 〜溶解度　０．１％〜１６％グリココール酸ナトリウム　０．０２％〜忍解度　 ０．１％〜１６％タウロコール酸ナトリウム　０．０２％〜溶解度　０．１％〜 １６％ＤＭＳＯ０，０２％〜溶解度　５％〜５０％う、浸室な遣里遍 本発明を有効に行うためには、非溶解性薬剤収容マトリックス中に配合される（ ｆ３療薬か、単独でかまたは環境ｐＨの適当な調整若しくは他の化学的変更によ って、または適当な透過促進剤との組み合わせで粘膜を透過することができると いうことが必要である。 本発明は、中枢神経系に影響を及ぼす様々な薬剤に対して応用できる。例えば、 本発明は　オピオイド作用薬（例えば、フエンタニール、アルフエンタニル、ス フェンタニル、ロフェンタニルおよびカルフエンタニル）、オピオイド拮抗薬（ 例えば、ナロキソンおよびナルブフェン）、ブチロフェノン（例えば、ドロペリ ドールおよびハロペリドール〉；ベンゾジアゼピン（例えば、バリウム、ミダゾ ラム、トリアゾラム、オキサゾラムおよびロラゼバム）；ＧＡＢＡ刺激薬（例え ば、エトミデート）：ハルピッレート（例えば、チオベンタール、メトヘキシタ ール、チアマゾール、ベンドパルビタールおよびヘキソバルビタール）ニジイソ プロピルフェノール薬（例えば、ジプリバン）−並びに他の中枢神経系作用薬、 例えばレボドパを投与する場合に容易に用いることができる。他の薬剤を単独で かまたは組み合わせて本発明の範囲内で用いてよいことは理解される。 表１に、本発明の荊形中に配合するのに適している若干のＣＮＳ作用薬並びにそ れらの薬剤の若干の特徴を記載する６総称薬剤　薬剤種類　用量範囲 メトヘキシタール　ハルピッレート　１０〜５００ｍｇベンドパルビタール　バ ルビッレ−１・　５０〜２００ｍｇチアミラール　パルピッレート　１０〜５０ ０ｍｇチオベンタール　パルピッレート　５０〜５００ｍｇフェンタニール　オ ピオイド作用薬　０．０５〜５ｍｇアルフェンタニル　オピオイド作用薬　０． ５〜うＯｍｇスフェンタニル　オピオイド作用薬　ラ〜３００μｇロフェンタニ ル　オピオイド作用薬　０．１〜］、００μｇ力ルフェンタニル　オピオイド作 用薬　０．２〜１００ノｔｇす。−１シン　オピオイド拮抗薬　０．５へ、５ｍ ｇナルブフエン　オピオイド拮抗薬　１〜５０ｍｇジアセバム　ベンゾジアゼピ ン　１〜４０ｍｇロラセバム　ベンゾジアゼピン　１〜４ｍｇミダゾラム　ベン ゾジアゼピン　０６５〜２５ｍｇオキサゼパム　ベンゾジアゼピン　５〜４０ｍ ｇトリアゾラム　ベンゾジアゼピン　２５０〜１０００ｍｇドロベＪノドール　 ブチロフェノン　１〜２０ｍｇ八ロペリドロル　ブチロフェノン　０，５１１０ ｍｇプロパニジド　オイゲノール　１　”−１０ｍｇ−ねトミデート　ＧＡＢＡ 刺激薬　５　＝６０ｍｇプロポフォル　置換フェノール　３　−５０ｍｇゲタミ ン　フェンシフリジン　５−３００ｍｇジプリバン　置換フェノール　５〜２Ｏ ｒｒｒｇ心朦血管系および腎臓血管系に対づる効果を有する薬剤も、本発明の荊 形な用いて投与することができるにのような薬剤の若干の例を表２丁′確認する 。 カプトプリル　ＡＣＥ阻害薬　２５〜７５ｒｎｇタロニシン　抗高血圧薬　０． １〜ｏ、５ｍｇドパミン　腎臓血管性　０．５〜５ｍｇエナラプリル　ＡＣＥ阻 害薬　５〜１５ｍｇエスモロール　抗高血圧薬／アンギナ　１００〜２５０ｍｇ フロセミド　利尿薬　２０．０−１００ｍｇイソソルビド　アンギナ　２．５〜 ４０ｍｇラベトロール　抗高血圧薬　１００〜４００ｍｇリドカイン　抗不整脈 性　５０〜２５０ｍｇメトラゾン　利尿薬　５〜５０ｍｇ メトプロロール　抗高血圧薬　２５〜１００ｍｇナドロール　抗高血圧薬　４０ 〜１６０ｍｇニフェジピン　抗高血圧薬／アンギナ／血管拡張薬　１０〜４０ｍ ｇ ニトログリセリン　抗高血圧薬／アンギナ　０．４〜１．Ｏｒｒｔｇニトロアル シト　低血圧性　１０−５０ｍｇプロプラノロール　抗高血圧薬／アンギｒ　Ｏ １１〜５０　＋ｎ　ｇ前述の他に、本発明の荊形を用いて投与する８ユとがで゛ きる多数め他の薬剤力＜存在する０代表的なこの種め薬剤の例は、表３で確認さ れる０ζＤて゛ある。 前述の毒刑に加ノで、ある種の高分子Ｓ剤（例えば、β−ニジドルフィン、エン ケファリン、ブラシキニン、アニオテンシン（ａ、ｎ　１ｏｔｅｎｓ　ｉ　ｎ） ｆ、性腺刺滋ホルモン　シ１腎々質刺激ホルモン（Ａ　（１＝ｎ（−ｎ（１（） 　、カルシトニン、上皮小体ホルモンおよび成長ホルモン）、多＃ｉ類（例えば 　ヘパリン）、抗原、抗体並びに酵素を、本発明の範囲内の経粘膜投手に応用す る５−とかで・きる。 本発明の範囲内の升溶解・ｈＪ濯１収容マトリックス中に薬剤を配合する場合、 通常、用いケれも桑ギｊの５は、より伝統的な４摂０ゴよび経口投与法で用いら ｈる量とは異なる。薬剤の親油性の性質、その効力、透過促進剤の使用および薬 剤の最終用途に応し二で、Ａ型的な剖形でめ薬剤の全１度は、注射で典間的に用 いル、ね／−ゑ剤の量を越えて最大５０倍ユて゛含むことができで、が、経口に よって用いらノ１、る量よりもかなり少量含んでもよい１１、ある棟の筋肉内； キ財で用いられる量よりも少を含んて゛もよい。例示のｆ：めに、表１．表２Ｉ ５よびｋ、３に、典型的に用いるこ１１：ｈ″−できると考えられる１ｂる種の 薬剤の括−り皿Ｃ，７″）現、在島ｊ、らハ、る範囲を記載する。 広範ｊ用の薬剤を本発明の範囲内で用いる、二とか−ζ′きる６本・発明は、６ セの点では不溶性で不快な風味でありまたは他の望ましくない特性を有する薬剤 を、非溶解性薬剤収容マトリックス中に配合することを可能にする。この能力は 、剖形の種々の成形技術によって与えられる０本発明は、更に、親油イ↑並びに 非親油性の薬剤を透過促進剤の使用に応じて用いることを可能にする。 要するに、広範囲の莱則を本発明の範囲内て用いることができることは理解さｉ る。同時に、いくつかの利点が与えられる。薬剤の看効な放出プメ促進され、同 時に、薬剤の分解は免れる。薬剤は投す板対効果方式Ｍ−投句、することもτ′ き、その結果中じた薬剤効果は的確に調節される。 ６、蒙り 要するに、本発明は、洪速な効果を得るためと２９、的確な用型て薬剤を投与す るｔ・めの組成物および・ぞの製造方法を提供する。史（、こ、本発明は、下記 の属性を存する非溶解性薬剤収容マトリックスを含む薬剤を成形ゴるためσ）方 法を提供する。 （１〉融点が比較的低い薬剤を、その薬剤を分解することなく用いる２二とがで き： （、シ）揮発性て゛りる薬剤を７トす１クス中に配合フ”ることか−で−き、（ ″り不快な風味特性を１（、ｚずことがてき。 （，４）不溶性成分を用いる。二どかでき：（５）化学的不相溶性成分を用いる ことかでき：（６）ＭＩｌｉ府生成試１を−加えて、イオン化菰刑形態およびｊ １イオン化工削形もの比率を最適（こｊる。二とがてき： （７）透３１Ａ（Ａｉ前平１を加、もて、薬剤１の吸収を増大させること力感で き：（８）詣質溶性よき物を加えて、薬剤の吸収を増大させる、−とかて、）。 （９）親油性およ乙（非親旧性双ブへり薬斉１を適当６、二１１層いることカズ きる、Ｌ）、−がって、本発明は、薬剤の投４盟おＶび効果Ｃ１：対し、て的確 な制御を一すノーる能力を提供する。こｉｌ、・；」　ハンドルを存する非、理 解・１薬刑１■容マ；・す・ソクノ２まｌ二は前影を吸うことによえ）薬剤−】 経粘膜投ｌＪ−によって得られる。（Ｌり）結東、的硲々投与量および効果を得 ることができる。 本発明は、そｌ）精神ま／：：は本質的特徴から逸脱Ａることなく、他の具体的 な形で具１本化することができる。記載した実施態様は、あらゆる点で、単に例 示゛づ”るものとして考慮されるべきて１九つ、制限するものとして゛考慮され るべきて゛はない。 しなかって、本発明力範囲は、前述の明細書によるよりもむ１、ろ添付の請求の 範囲によ−）で示される。請求の範囲の同等物の、ｆ：味および範囲内である変 更はいずれも、それらの範囲内に含まれるべきである。 ＦＩＧ、　ＩＡＦＩＧ、　１８　ＦＩＧ、　ＩｃＦＩＧ、４ 国際調査報告

Claims (49)

【特許請求の範囲】
1. １．患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形であっ て、前記の組成物が、 非溶解性薬剤収容マトリックス； 薬理学的有効量の強力な薬剤であって、口、咽頭および食道の粘膜組織を介して 吸収することができるし且つ口、咽頭および食道の粘膜組織を介する吸収に対し て患者の口中で薬剤を放出することができる該非溶解性薬剤収容マトリックスに よって含まれる前記の薬剤；および 該薬剤収容マトリックスに対して、薬剤含有剤形を成形するように固定されたホ ルダー手段であって、薬剤収容マトリックスの患者の口中への挿入および口から の取出しを便利にするように配置されている該ホルダー手段；を含む前記の薬剤 含有剤形。
2. ２．非溶解性薬剤収容マトリックスが、透過性バリヤーによって画成された室で あり、前記の透過性バリヤーの細孔度が、適当な条件下でバリヤーを介して薬剤 分子を通過させるように十分に大きい、請求項１に記載の患者に対して薬剤を経 粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
3. ３．薬剤がマイクロカプセルに封入されている、請求項２に記載の患者に対して 薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
4. ４．薬剤が多数のマイクロスポンジ中に含まれている、請求項２に記載の患者に 対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
5. ５．薬剤は、周囲条件下で薬剤が透過性バリヤーを透過しないように十分に高い 粘度を有する薬剤媒質の成分であるが、該薬剤媒質は、薬剤含有剤形が口の条件 に暴露された場合に薬剤が透過性バリヤーを透過するように十分に低い粘度を有 する、請求項２に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための 薬剤含有剤形。
6. ６．患者の口中の唾液によつて、薬剤含有剤形が囗の条件に暴露された場合に薬 剤が透過性バリヤーを透過するように、薬剤媒質の粘度を十分に低くさせる、請 求項５に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有 剤形。
7. ７．患者の口中の温度によって、薬剤含有剤形が口の条件に暴露された場合に薬 剤が透過性バリヤーを透過するように、薬剤媒質の粘度を十分に低くさせる、請 求項５に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有 剤形。
8. ８．薬剤が非溶解性薬剤収容マトリックス中に埋封されている、請求項１に記載 の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
9. ９．薬剤がマイクロカプセルに封入されている、請求項１に記載の患者に対して 薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
10. １０．マイクロカプセルに封入された薬剤を剤形中で保持するために生体適合性 接着剤を更に含む、請求項１に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に 用いるための薬剤含有剤形。
11. １１．薬剤が多数のマイクロスポンジ中に含まれている、請求項１に記載の患者 に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
12. １２．多数のマイクロスポンジを剤形中で保持するために生体適合性接着剤を更 に含む、請求項１１に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるた めの薬剤含有剤形。
13. １３．薬剤が強力な親油性薬剤である、請求項１に記載の患者に対して薬剤を経 粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
14. １４．薬剤が強力な非親油性薬剤である、請求項１に記載の患者に対して薬剤を 経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
15. １５．患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形であ って、前記の組成物が、 非溶解性薬剤収容マトリックス： 薬理学的有効量の強力な薬剤であって、口、咽頭および食道の粘膜組織を介して 吸収することができるし且つ口、咽頭および食道の粘膜組織を介する吸収に対し て患者の口中で薬剤を放出することができる該非溶解性薬剤収容マトリックスに よって含まれる前記の薬剤： 該収容マトリックス中に保持された緩衝液生成試薬であって、薬剤の経粘膜吸収 を促進するために、唾液中に溶解した場合に大部分の薬剤が非イオン化状態のま まであるように唾液のｐＨを修正することができる前記の緩衝液生成試薬：およ び 該薬剤収容マトリックスに対して、藻剤含有剤形を成形するように固定されたホ ルダー手段であって、薬剤収容マトリックスの患者の口中への挿入および口から の取出しを便利にするようは配置されている該ホルダー手段；を含む前記の薬剤 含有剤形。
16. １６．緩衝剤がクエン酸塩緩衝系である、請求項１５に記載の患者に対して薬剤 を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
17. １７．緩衝剤がリン酸塩緩衝系である、請求項１５に記載の患者に対して薬剤を 経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
18. １８．薬剤収容マトリックスがマルトデキストリンを更に含み、そして薬剤収容 マトリックスがそのマルトデキストリンを患者の口中に放出して、薬剤収容マト リックス中の薬剤の任意の不快な風味を消散させる助けとなることができる、請 求項１５に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含 有剤形。
19. １９．薬剤収容マトリックスが少なくとも１種類のフレーバー増強剤を更に含み 、そして薬剤収容マトリックスがその少なくとも１種類のフレーバー増強剤を患 者の口中に放出することができる、請求項１５に記載の患者に対して薬剤を経粘 膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
20. ２０．非溶解性薬剤収容マトリックスが、透過性バリヤーによって画成された室 であり、前記の透過性バリヤーの細孔度が、適当な条件下でバリヤーを介して薬 剤分子を通過させるように十分に大きい、請求項１５に記載の患者に対して薬剤 を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
21. ２１．薬剤がマイクロカプセルに封入されている、請求項２０に記載の患者に対 して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
22. ２２．薬剤が多数のマイクロスポンジ中に含まれている、請求項２０に記載の患 者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
23. ２３．薬剤は、周囲条件下で薬剤が透過性バリヤーを透過しないように十分に高 い粘度を有する薬剤媒質の成分であるが、該薬剤媒質は、薬剤含有剤形が口の条 件に暴露された場合に薬剤が透過性バリヤーを透過するように十分に低い粘度を 有する、請求項２０に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるた めの薬剤含有剤形。
24. ２４．患者の口中の唾液によって、薬剤含有剤形が口の条件に暴露きれた場合に 薬剤が透過性バリヤーを透過するように、薬剤媒質の粘度を十分に低くさせる、 請求項２３に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤 含有剤形
25. ２５．患者の口中の温度によって、薬剤含有剤形が口の条件は暴露された場合に 薬剤が透過性バリヤーを透過するように、薬剤媒質の粘度を十分に低くさせる、 請求項２３に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤 含有剤形。
26. ２６．薬剤が非溶解性薬剤収容マリックス中に埋封されている、請求項１５に記 載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
27. ２７．薬剤がマイクロカプセルに封入されている、請求項１５に記載の患者に対 して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
28. ２８．マイクロカプセルに封入された薬剤を剤形中で保持するために生体適合性 接着剤を更に含む、請求項２７に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合 に用いるための薬剤含有剤形。
29. ２９．薬剤が多数のマイクロスポンジ中に含まれている、請求項１５に記載の患 者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
30. ３０．多数のマイクロスポンジを剤形中で保持するために生体適合性接着剤を更 に含む、請求項２９に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるた めの薬剤含有剤形。
31. ３１．薬剤が強力な親油性薬剤である、請求項１５に記載の患者に対して薬剤を 経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
32. ３２．薬剤が強力な非親油性薬剤である、請求項１５に記載の患者に対して薬剤 を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
33. ３３．患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるためめ薬剤含有剤形であ って、前記の組成物が、 非溶解性薬剤収容マトリックス； 薬理学的有効量の強力な薬剤であって、口、咽頭および食道の粘膜組織を介して 吸収することができるし且つ口、咽頭および食道の粘膜組織を介する吸収に対し て患者の口中で薬剤を放出することができる該非溶解性薬剤収容マトリックスに よって含まれる前記の薬剤： 該収容マトリックス中に保持された透過促進剤であって、薬剤の経粘膜吸収を促 進するために、薬剤に対して口、咽頭および食道の粘膜組織の透過性を修正する ことができる前記の透過促進剤；および該薬剤収容マトリックスに対して、薬剤 含有剤形を成形するように固定されたホルダー手段であって、薬剤収容マトリッ クスの患者の口中への挿入および口からの取出しを便利にするように配置されて いる該ホルダー手段；を含む前記の薬剤含有剤形。
34. ３４．透過促進剤が胆汁酸塩を含む、請求項３３に記載の患者に対して薬剤を経 粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
35. ３５．透過促進剤が合成透過促進剤を含む、請求項３３に記載の患者に対して薬 剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
36. ３６．薬剤収容マトリックスがマルトデキストリンを更に含み、そして薬剤収容 マトリックスがそのマルトデキストリンを患者の口中に放出して、薬剤収容マト リックス中の薬剤の任意の不快な風味を消散させる助けとなることができる、請 求項３３に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための茶剤含 有剤形。
37. ３７．薬剤収容マトリックスが少なくとも１種類のフレーバー増強剤を更に含み 、そして薬剤収容マトリックスがその少なくとも１種類のフレーバー増強剤を患 者の口中に放出することができる、請求項３３に記載め患者に対して薬剤を経粘 膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
38. ３８．非溶解性薬剤収容マトリックスが、透過性バリヤーによって画成された室 であり、前記の透過性バリヤーの細孔度が、適当な条件下でバリヤーを介して薬 剤分子を通過させるように十分に大きい、請求項３３に記載の患者に対して薬剤 を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
39. ３９．薬剤かマイクロカプセルに封入されている、請求項３８に記載の患者に対 して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
40. ４０．薬剤が多数のマイクロスポンジ中に含まれている、請求項３８に記載の患 者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
41. ４１．，薬剤は、周囲条件下で薬剤が透過性バリヤーを透過しないようは十分に 高い粘度を有する薬剤媒質の成分であるが、該薬剤媒質は、薬剤含有剤形が口の 条件に暴露された場合に薬剤が透過性バリヤーを透過するように十分に低い粘度 を有する、請求項３８に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いる ための薬剤含有剤形。
42. ４２．患者の口中の唾液によって、薬剤含有剤形が口の条件に暴露された場合に 薬剤が透過性バリヤーを透過するように、薬剤媒質の粘度を十分に低くさせる、 請求項４１に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤 含有剤形。
43. ４３．患者の口中の温度によって、薬剤含有剤形が口の条件に暴露された場合に 薬剤が透過性バリヤーを透過するように、薬剤媒質の粘度を十分に低くさせる、 請求項４１に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤 含有剤形。
44. ４４．薬剤がマイクロカプセルに封入されている、請求項３３に記載の患者は対 して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
45. ４５．マイクロカプセルに封入された薬剤を剤形中で保持するために生体適合性 接着剤を更に含む、請求項４４に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合 に用いるための薬剤含有剤形。
46. ４６．薬剤が多数のマイクロスポンジ中に含まれている、請求項３３に記載の患 者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
47. ４７．多数のマイクロスポンジを剤形中で保持するために生体適合性接着剤を更 に含む、請求項４６に記載の患者に対して薬剤を経粘膜放出する場合に用いるた めの薬剤含有剤形。
48. ４８．薬剤が強力な親油性薬剤である、請求項３３に記載の患者に対して薬剤を 経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。
49. ４９．薬剤が強力な非親油性薬剤である、請求項３３に記載の患者に対して薬剤 を経粘膜放出する場合に用いるための薬剤含有剤形。