JPH05500067A - 細胞増殖抑制剤とキサントゲナートをベースにした低毒性抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 細胞増殖抑制剤とキサントゲナートを ベースにした低毒性抗腫瘍剤 この発明は細胞増殖抑制剤とキサントゲナートをベースにした低毒性抗腫瘍剤、 特に重金属化合物およびホスファミドエステルのようなリン含有アルキル化細胞 増殖抑制剤に関し、この抗腫瘍剤は相乗作用をもっている。

ドイツ公開特許公報第３１４６７７２号には、抗ウィルス作用を有しそれ故にヘ ルペス症の治療およびインフルエンザに対する予防薬として特に適切なキサント ゲナート化合物が記載されている。抗ウイルス化学療法用にキサントゲン酸誘導 体が適していることは、Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、　２４（２１巻、１ ５３〜１５７頁、１９７４年にも記載されている。

ドイツ公開特許公報第３６２５９４８号には、少なくとも１つの親油基と少なく とも１つの親木基を有する補助化合物（特に脂肪族アルコールサルフェート、脂 肪族アルコールエーテルサルフェートまたは天然の脂肪酸が挙げられる）を組み 合わせた前記キサントゲン酸化合物を含有する医薬製剤が記載されている。

ドイツ公開特許公報第３９１３７９１号には、別の開発製品として、少なくとも １つのキサントゲナート、少なくとも１つのＣａ”’Ｃ＋４脂肪酸もしくはその アルカリ金属塩および腫瘍壊死因子（ＴＮＦＩ　を含有する抗ウイルス抗腫瘍剤 が記載されている。

宅知のことであるが、ＴＮＦは、実験動物の腫瘍の壊死をトリガーし、生体外で 腫瘍細胞を殺すことができる。しかし、治療効果を得るのに必要なＴＮＦの濃度 で重篤な副作用が起こることが基本的に分かっている。

重金属化合物、およびアルキル化細胞増殖抑制剤、特に）オスファミドエステル をベースにした細胞増殖抑制剤は、腫瘍の化学療法に優れた効力があることを特 徴としている。あいにくこれらの薬剤は、高毒性であるためにＴＮＦを投与たと きと同様の問題がある場合が多い。

この発明の目的は、相乗性抗腫瘍作用と、重金属化合物の直接解毒とによって、 ＴＮＦを同時もしくは別個に投与した場合、十分な効力を発揮しながら、細胞増 殖抑制剤の投与量を実質的に減らしおよびＴＮＦの投与量も任意に減らすことが でき、その結果、ＴＮＦをたとえ同時にもしくは別個に投与しても、細胞増殖抑 制剤の投与に起因する望ましくない副作用を著しく低下させるか、またはほとん どなくすことができる活性物質の組合わせを開発することである。

この目的は、以下のものを投与することによって達成される。すなわち、古典的 な重金属細胞増殖抑制剤、特にシスプラチン、ロバブラチンおよび１，２−ビス （アミノメチル）シクロブタン白金錯体、好ましくはドイツ公開特許公報第３８ ４３５７１号に記載されているもの、特に好ましくは塩素を含有する１、２−ビ ス（アミノメチル）−・シクロブタン白金錯体、Ｌ−乳酸、Ｄ、　Ｌ−２−ヒド ロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸、グリコール酸、Ｌ 　（−）−３−フエニル乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、マレイン酸、マロン酸、シ ュウ酸、硫酸、バルミチン酸、１．２．３−プロパン！・ジカルボン酸、Ｎ〜ル アセチルアラニン、Ｄ、　Ｌ−２−ヒドロキシヘキサジ酸およびシクロブタン− １，１−ジカルボン酸（ドイツ公開特許公報第３８４３５７１号の実施例１参照 ）またはアルキル化化合物、特にエンドキサン、ホロキサンおよびトロホスファ ミドを投与し、または腫瘍壊死因子と前記の細胞増殖抑制剤、および任意に脂肪 酸（水溶性の、アルカリ金属塩もしくはアンモニウム塩の形態が適切である）を 同時に投与し、さらにキサントゲナートを投与することによって達成される。上 記の投与は、単一の組み合わされた抗腫瘍剤の形態で同時に行うのが好ましいが 、その製剤は別個の投与量で、逐次投与することができる。その製剤の個々の成 分は、所望の適切な投与量で互いに組み合わすことができる。逐次投与する場合 、個々の成分を投与する時間の間隔は、好ましくは完全に約３時間を越えてはな らない１例えばある症状では、細胞増殖抑制剤をキサントゲナートおよび任意に 脂肪酸と組み合わせて投与し、一方ＴＮＦはその後３時間以内に投与することが 有用であることが分かった。

上記のように、全成分を、同時にしたがって組み合わせて投与することが好まし い。

製剤の必須成分は、一方が細胞増殖抑制剤で、他方がキサントゲナートである。

なぜならば、細胞増殖抑制剤の毒性が、この組合わせによって、十分に活性の投 与量を、過度の望ましくない副作用なしで投与できる程度に低下するからである 。所望によりＴＮＦを添加する場合にも同じことが当てはまる６キサントゲナー トを投与するときは脂肪酸も投与することが好ましい、いずれにしろ、キサント ゲナート自体が抗腫瘍作用をもっている場合には脂肪酸が用で表され、ドイツ公 開特許公報第３１４６７７２号によって抗ウィルス作用を有することが知られて いるキサントゲナートは、使用することが好ましいキサントゲナートであり、そ のメチル化合物とりわけそのエチル化合物が、特に、細胞増殖抑制剤のとりわけ シスプラチンのような重金属化合物を解毒するのに特に適切である。しかし、そ のトリシクロデカン−９−イル残基は、この目的を達成するため、およびエンド キサン形の化合物を組み合わせるために非常に適切である。この発明では、特に 上記の場合、Ｒ８はアルカリ金属もしくはアンモニウムが好ましい。

その外については、Ｒ１とＲ２は一般に以下のことを意味する。

Ｒ１は、アダマンチル、ノルボルニル、トリシクロデシル、ベンジル、直鎖もし くは分枝のＣＩ−Ｃヨ。アルキル、Ｃ３−Ｃｚ。シクロアルキル、フリル、ピリ ジルもしくはキヌクリジニルの残基を示し、上記の直鎖もしくは分枝のＣＩ−Ｃ ａ。アルキル残基は、ヒドロキシ、ＣＩ−Ｃ−アルコキシ基もしくはハロゲン原 子で置換されていてもよく、また上記のＣｓ−Ｃｓ。

シクロアルキル残基はヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ４アルコキシもしくはＣ、−Ｃ４ア ルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい。および、 Ｒ２は、−価もしくは多価の金属原子、直鎖もしくは分枝のＣ，−Ｃ，アルキル 残基を示し、後者のアルキル残基は、ヒドロキシル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、ア ミン、Ｃｌ−Ｃ４アルキルアミノもしくは　（Ｃ，−Ｃ４−アルキル）２−アミ ノ基もしくは（Ｃ，−Ｃ４−アルキル）３−アンモニウム基もしくはハロゲン原 子で置換されていてもよ＜、２．３−ジヒドロキシプロピル残基もしくはω−ヒ ドロキシ＝ＦＣ，−Ｃ４−アルコキシ）−メチル残基を示す。

この発明の製剤は、１重量部の細胞増殖抑制剤と１〜１００重量部のキサントゲ ナー！−１および任意に、１〜１００重量部の、アルカリ金属塩もしくはアンモ ニウム塩の形態で存在していてもよいＣａ−Ｃ，、モノカルボン酸と、任意に、 ｏ、０口１〜０．５重量部の腫瘍壊死因子とを、通常の担体および／または希釈 剤および賦形剤とともに処理して製造される。

上記製剤の投与ユニットは、１．０ｍｇ−１０ｇの細胞増殖抑制剤と５．０ｍｇ 〜５ｇのキサントゲナート、および任意ｌご５０〜４．０００ｍｇのＣａ−Ｃ１ ４モノカルボン酸および／または０．００１−０．５ｍｇの腫瘍壊死因子を含有 している６例＾ば、その製剤は、非経口投与（例えば静脈、筋肉内、皮下への投 与）または経口投与を行うことができる。その投与ユニットは、常に、同量の個 々の成分を含有している。

Ｃ，−Ｃ，、脂肪酸もしくはそのアルカリ金属塩と腫瘍壊死因子を含有するある 種のキサントゲナートからなる物質の組合わせが抗腫瘍作用を有することは公知 である。しかし、キサントゲナート自体と前記物質の組合わせの両者が、細胞増 殖抑制剤の特にシスプラチン、ロバブラチンおよび１．２−ビス（アミノメチル ）シクロブタン白金錯体、ならびにフォスフアミドとリン含有エチレンイミン化 合物例えばエンドキサン、ホロキサンおよびトロフォスフアミドのようなアルキ ル化剤と組み合わせると、明らかに強い相乗作用を有し、特にキサントゲナート の低級アルキル化合物とシクロアルキル化合物は細胞増殖抑制剤に対して強い解 毒作用をもっていることは驚くべきことである。キサントゲナート自体と、キサ ントゲナートに任意にＴＮＦと脂肪酸を組み合わせたものとに、これらの細胞増 殖抑制剤を組み合わせることは、全く示唆されていない、なぜならば、それぞれ の毒性が蓄積することを予想しなければならないからである。驚くべきことには 事実はそうではなかったのである。しかし、細胞増殖抑制剤の毒性はＴＮＦの毒 性を含めて強く減少する。

したがって、ＴＮＦと細胞増殖抑制剤の投与量は減少したにもかかわらず、細胞 増殖抑制剤とキサントゲナート、および任意に脂肪酸と任意にＴＮＦを組み合わ せると、例えば無胸腺マウス中のヒト腫瘍異種移植物（ｔｕｍｏｒｘｅｎｏｔｒ ａｎｓｐｌａｎｔ）に対して優れた治療作用が得られ１例えば、その毒性の副作 用のために投与量が制限されるシスプラチンの充分な解毒を同時に行う。

以下の実施例によってこの発明を説明する。

実」Ｌ例」１ ６頭づつのＮＭＲＩ−ｎｕ／ｎｕマウスからなる各試験グループ（６〜８週齢の 雌）の皮下に、２　Ｘ　１０’の小細胞ヒト気管支癌細胞（ＳＣＬＣ）を接種し た。接種してから２１日後に、腫瘍が触知できる大きさく直径が８〜１０ｍｍ１ になったときに、治療を開始した。以下に述べる抗腫瘍治療試験はすべて、前記 マウスの尾の外側静脈に１回静脈注入することだけで構成されている。腫瘍の容 積は、三次元方向をスライディングキャリパで測定した。注射容積は体重２０ｇ 当り０．４ｍｌであり、その溶液は、有効成分とともに２５％のウシ血清アルブ ミンを含有している０組換えヒト腫瘍壊死因子は、Ｋｎｏｌｌ　ＡＧ社が市販し ていた。キサントゲン酸トリシクロデカン−９−イル（ＴＣＤＸ）とラウリン酸 のカリウム塩（Ｋ−Ｃ１２１の濃度は５ｍｇ／ｍｌであった。

第１図は、無毛マウスの５ＣＬＣ腫瘍に対する各種の薬剤の組合わせの治療効果 を示す、　ＴＣＤＸ／に−Ｃ１２で治療した腫瘍の増殖は、ブラセボで治療した 腫瘍［ブラセボ治療＝０．９％のＮａＣ１＋２５％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミ ン）、活性物質なし］の増殖と変わっていない、この両方の試験グループは、治 療を開始してから８日後に試験から除外しなければならなかった。というのは、 それらの腫瘍は過剰に増殖したからである。また第１図は、シスプラチンは、そ れ自体と、ＴＣＤＸ／に−Ｃ１２を組み合わせたものとはいくらかの抗腫瘍作用 な発現することを示している。優れた初期作用は、ＴＣＤＸ−に−Ｃ１２をＴＮ Ｆとともに用いたときに得られ、治療の最初の数日間で腫瘍の大きさの著しい退 行が達成される。最後に、ＴＣＤＸ／に−（：１２＋ＴＮＦおよびシスプラチン 　ｆＬＤ、。より少し少ない量に相当する１０ｍｇ／ｋｇのシスプラチン）の組 合わせの治療効果を、黒四角印でグラフに示しである。腫瘍の容積は８日目まで に最初の大きさの１７２にまで劇的に減少し、一方ブラセボで治療した腫瘍につ いては、計算の結果、この期間で約５００％の大きさになる。いくつかの腫瘍は 増殖を開始せず、後になって再びゆっくり増殖する。しかし治療開始し、て１１ １日目、治療開始時の最初の大きさの１００％に再び到達した。

実上口［ 他の実験設定で、腫瘍を有する動物（実験例１に記載した実験方法）を、同じモ デル（ＳＣＬＣ）ニツイテ、ＴＣＤＸ、／に−Ｃ１２／ＴＮＦとエンドキサンの 組合わせで治療した。第２図はこの組合わせの作用を示す、エンドキサン（ＬＤ Ｉ。の５０％の量に相当する１２０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に注射し、３時間後に マウスの体重２０ｇ当り０．５ｇのＴＮＦを静脈投与した（実施例１に記載した のと同様の２５％ＢＳＡを含有する溶液を用いた）、対照の増殖と比べて（第１ 図のブラセボ対照と比較されたい）、著しい治療効果を示しているが、腫瘍の容 積は、その最初の大きさより小さく収縮しない、これに反して、エンドキサンを 、ＴＣＤＸ／に−Ｃ１２およびＴＮＦと組み合わせると（黒三角印）と腫瘍の大 きさに劇的な影響がある。腫瘍の容積は、治療を開始してから９日目に最初の大 きさの約坏まで収縮し、残りの依然として生き残っている腫瘍細胞は、９日目以 後にはじめてゆっくり増殖を開始する（第２図）。

見立ヱユ 別の種類のヒト黒色腫ＨＴＢ７２　（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｃｕ１ ｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を、ＴＣＤＸ／に−Ｃ：１２／ＴＮＦとシスプ ラチン　［ＬＤ、Ｏの５０％量に相当するわずか５ｍｇ／ｋｇ）からなる組合わ せで治療した。この治療については、一般に黒色腫は化学療法耐性であるとみな されていることに留意しなければならない。

このことは表１の結果にも示されている。対照の動物の腫瘍の大きさくＮＭＲｌ 、雌ｎｕ／ｎｕマウスの両側に、５Ｘ１０’（７）細胞を、治療を開始する４週 間前に皮下移植を行った）を、１回静脈注射して１７日後に３次元方向を測定し く試験条件は上記と同じ）、そのデータから腸瘍重量を決定した。ブラセボの対 照（１実験グループ当り６頭の動物）の種型重量は平均２４１ｍｇ±１０３であ り、シスプラチンだけで治療された腫瘍は重量が２５９±１４４６であり、シス プラチン＋Ｔ（：ＤＸ／に−Ｃ１２＋　ＴＮＦで治療された腫瘍は、　１０８± ２８ｎ＋ｇという小さなものであった。したがってシスプラチンの著しい抗腫瘍 作用は、ＴＣＤＸ／に−Ｃ１２＋　ＴＮＦとの組合わせによって可能になるが、 シスプラチン自体では腫瘍増殖を減少させるには至らなかった。

１：ヒト黒　ＨＴＢ７２　Ｇ：ｍｉすルＴＣＤＸ／に−ＣＩ２、ＴＣＤＸとキサ ントゲン　エチルのシスプラチンにと１１５１１月 １０頭の各マウス（ＣＤＪ＋雌、６〜８週齢）に、各種の量のシスプラチンを腹 腔内に注射し、その直後に、各種の量のＴＣＤＸもしくはキサントゲン酸エチル （２５％のＢＳＡ、０．９％のＮａＣ１中の１０ｍｇ／ｍｌ）を尾の外側の静脈 に注射した。実験グループの体重の展開を管理して体重残量を記録した。

第３図ａは、治療したマウスのグループの体重低下を、シスプラチン濃度の関数 として表示する投与作用曲線を示す。

第３図すは、ＴＣＤＸのシスプラチンに対する解毒作用を示すが、シスプラチン で治療した動物の体重の低下で示しである。

第３図Ｃは、キサントゲン酸エチルの解毒作用を最後に示す。この試験結果から 、キサントゲナートの構造自体が解毒作用に関与していると結論することができ る。

第４図はＴＣＤＸの解毒作用を再度示すが、試験結果の統計的有意性を誤差のバ ーで示した。

キサントゲナートの濃度を変えて注射した後のシスプラチンの致死作用の減少を 以下の図に示す、　９．３８ｍｇ／ｋｇのシスプラチンを投与した場合のみ１０ ０％の実験動物が生残している。これに対して１２．５ｍｇ／ｋｇを投与したグ ループの１頭の動物は６日後に死んだ、　１５ｍｇ以上の投与量は、すべての動 物に対して致死量であり、治療後４日間という早期に死亡する（第５図）。

第６図は、２００ｍｇ／ｋｇのＴＣＤＸを追加して投与すると動物の寿命が著し く延びることを示し、そのグループの動物には２０ｍｇ／ｋｇのシスプラチンが 投与されている。このグループでは、いくつかの動物の生存期間が３３％まで延 長される。

第７図から分かるように、生存期間の延長は、キサントゲン酸エチルを追加投与 した後に一層好ましいものになる（抗腫瘍作用自体は発揮しない）６ ！五五玉 キサントゲン　エチルのシスプラチンに・する別の試験設定で、４頭の各マウス （Ｐ２Ｓ５−白血病マウス）に、ｌｏｍｇ／ｋｇのブラチネックス（ｐｌａｔｉ ｎｅｘｌ溶液（シスプラチン）を腹腔内投与した。その直後に、各種の量のキサ ントゲン酸エチル（２００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。こ の場合、２０ｇの体重当たり１．　（１ｍｌのキサントゲン酸エチルの溶液（３ ×リン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ８，５）をプロバンクを用いて投与した。実験グ ループの体重の展開をチェックし、その生存期間を記録した（表２と第８図）。

Ｌｉ±１ 解毒作用のその外の測定パラメーターは、腎臓の損傷を起こすシスプラチンでの 治療の後の血中尿素ｆＢＵＮｌの測定値である。その結果シスプラチンで治療し た動物のＢＵＮは上昇する。キサントゲナートはこのＢＵＮ値を有意に低下させ る。

血」り１二＋ｊ）ｉ肚立 １０ｍｇ／ｋｇのシスプラチン（シスプラチンを１ｍｌ当たり０．５ｍｇ含有す るブラチネックス溶液）をマウス（ＮＭＲＩ−Ｎｕ／Ｎｕ雌、６〜８週齢）の腹 腔内に注射した。その直後に、２００ｍｇ／ｋｇ（７）　ＴＣＤＸ　（２５％の ウシ血清アルブミン、０．９％　ＮａＣ１゜１０ｍｇ／ｍｌのＴＣＤＸ）または ブラセボの溶液を、静脈注射した０体重と血中尿素（ＢＵＮＩの濃度を、４日後 に測定した。

後者の測定は市販のキット（Ｓｉｇｍａ社、ミュンヘン、Ｃｒｏｃｋｅｒの方法 ）を使用した。

宍ｌ： ２３８８−　血病マウスにお（るシスプラチンＤ−１８２２５）　とＥＬＸＤ− ２１４７９）の１　−　＋−０／１２　１２／１２　１１．０　−　０／１２２ 　−　＋１６３　０／６　６／６　１１．（１００／６”ｕｓＴ：中間生存時間 ＩＬＳ：寿命の増大率 ＬＴＳ　：長期間生存者 表３：　シスプラチンの　毒・の 治療法０　体重　（％ｌ　ＢＵＮ　（Ｂ／ｄｌｌシスプラチン＋ブラセボ　７０ 　１３０シスプラチン＋Ｔ　ＣＤ　Ｘ　８６　７８°４動物／グループ ＦＩＧ、１ 艙導偽ｒＦ均の尺き之 ＦＩＧ、４ 日数 省を力投８−豐り゛）レーア−１創射Ｅ力゛ら抹取し、書え８Ｉｊ＝？けｔシ蒐 ６Ｎ）ぐ−１イーｔ（丁ｈつ０　９．３８　ｍｇ／ｋｇ　ｆｉ　＝、＝スフ’ラ ケン・１２．５０　ｍｇ／ｋｇ　ａ　シスフリテア０１５．００　ｍｇ／ｋｇ　 Ｉ？Ｉ　シスフリテア■２０．００　ｍｇ／ｋｇ　（Ｑ　シスアラケン０　９． ３８　ｒｒ＋ｑ／ｋｇ　ａ＋　；スフ”；’ケシ　＋２００　ｍｑ／ｋｇｓキブ ントケ゛−／ＩＩＬトリシクロテ゛°カンー９−イ１しくπコＸ）０　９．３８ 　ｍｑ／ｋｑ　ｃｐ＋　？／スフ’９チン　＋　２００　ｍ（Ｊ／ｋ（Ｊ　、ｌ キ７ｖトゲｖｔｐＬｘ−ケＩＶ・１２−５０　ｍｃＪ／ｋｑ　Ｌｔ＋　”／スフ ０ラチン　＋　２００　ｍｇ／ｋｇ　ｏ、”ｒフン１ゲ°ｙｌ　ニケル口１５． ００　ｍｇ／ｋｇ　ｅｐ＝　”／スフ６ラゲー／　＋　２００　ｍｑ／に’Ｊ　 ｆキｊントデン１ＬＴ−ケ１し■２０．００　ｍｇ／ｋｇ　ｔｈ　シスアラケン 　＋２００　ｍｑ／ｋｑ　ｃｓキナシトテン１ＩＬ−す）ＶＦＩＧ、７ ＦＩＧ、８ ＣｉｓＰｔ　”　ＥｔＸ　Ｉ７１ｎｏ−７１）要　約　書 この発明は、キサントゲナート薬剤をベースにして、任意にＣｌｌ−０１４モノ カルボン酸および／またはそのアルカリ伶属塩もしくはアンモニウム塩と、任意 に腫瘍壊死因子と各含有し：さらに重金属またはフォスフアミドエステルをベー スにした細胞増殖抑制剤を含有することを特徴とする抗腫瘍剤に関する。

、　６″″′″″′” 鈴 シ ん 国際調査報告 ら１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，Ｓ　識別記号　庁内整理番号Ａ　６１　Ｋ　３１／６７５　８ ３１４−４Ｃ３７１０２８３１４−４Ｃ 優先権主張　［相］１９９１年５月１３日［相］ドイツ（ＤＥ）［相］Ｐ４１１ ５５５９．９婉　明　者　アムトマン、エベルハルト　ドイツ連邦共和国グ６ ７”−−６９００ハイデルベルク、ハウザヶルヴエ

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．キサントゲナート薬剤をベースにして、任意にＣ８−Ｃ１４モノカルボン酸 および／またはそのアルカリ金属塩もしくはアンモニウム塩と、任意に腫瘍壊死 因子とを含有し；さらに重金属またはフォスフアミドエステルをベースにした細 胞増殖抑制剤を含有することを特徴とする相乗的に増大した作用を有する抗腫瘍 剤。
2. ２．含有するキサントゲナートが、好ましくはアルカリ金属塩もしくはアンモニ ウム塩の形態のキサントゲン酸Ｃ１−Ｃ２０アルキルまたはキサントゲン酸Ｃ６ −Ｃ３０シクロアルキルであることを特徴とする請求の範囲１記載の抗腫瘍剤。
3. ３．含有する、重金属をベースにした細胞増殖抑制剤が、シスプラチン、ロバブ ラチンまたは１，２−ビス（アミノメチル）シクロブタン白金錯体であることを 特徴とする請求の範囲１または２記載の抗腫瘍剤。
4. ４．含有する、ホスフアミドエステルをベースにした細胞増殖抑制剤が、エンド キサン、ホロキサンまたはトロフォスフアミドであることを特徴とする請求の範 囲１また２記載の抗腫瘍剤。
5. ５．キサントゲナートおよびモノカルボン酸を、シスプラチン、ロバブラチンま たは１，２−ビス（アミノメチル）シクロブタン白金錯体と組み合わせて含有し ていることを特徴とする請求の範囲１〜３のいずれか１つに記載の抗腫瘍剤。
6. ６．キサントゲナートおよびモノカルボン酸をエンドキサン、ホロキサンまたは トロフオスフアミドと組み合わせて含有していることを特徴とする請求の範囲１ 、２または４に記載の抗腫瘍剤。
7. ７．キサントゲナートを、重金属をベースにした細胞増殖抑制剤の特にシスプラ チン、ロバブラチンまたは１，２−ビス（アミノメチル）シクロブタン白金錯体 と組み合わせて含有していることを特徴とする請求の範囲１〜３のいずれか１つ に記載の抗腫瘍剤。
8. ８．含有するキサントゲナートが、キサントゲン酸メチルまたはキサントゲン酸 エチルであることを特徴とする請求の範囲１〜７のいずれか１つに記載の抗腫瘍 剤。
9. ９．１種以上の個々の物質が各々、有効投与量に分けられ、別々の形態で入って いるキットとして存在することを特徴とする請求の範囲１〜８のいずれか１つに 記載の抗腫瘍剤。
10. １０．重金属またはホスフアミドエステルをベースにした細胞増殖抑制剤とキサ ントゲナート、ならびに任意にＣａ−Ｃ１４モノカルボン酸および／またはその アルカリ金属塩もしくはアンモニウム塩と任意に腫瘍壊死因子とを、細胞増殖抑 制治療に同時に、別個に、もしくは逐次に用いるための組合わせ製剤として含有 している製品。
11. １１．シスプラチン、ロバブラチンまたは１，２−ビス（アミノメチル）−シク ロブタン白金錯体が、重金属をベースにした細胞増殖抑制剤として含有されてい ることを特徴とする請求の範囲１０記載の製品。
12. １２．エンドキサン、ホロキサンまたはトロホスフアミドが、ホスフアミドエス テルをベースにした細胞増殖抑制剤として含有されていることを特徴とする請求 の範囲１０記載の製品。
13. １３．キサントゲン酸メチルまたはキサントゲン酸エチルがキサントゲナートと して含有されていることを特徴とする請求の範囲１０〜１２のいずれか１つに記 載の製品。
14. １４．１重量部の細胞増殖抑制剤と１〜１００重量部のキサントゲナート、およ び任意に、アルカリ金属塩もしくはアンモニウム塩の形態でもよい１〜１００重 量部のＣａ−Ｃ１４モノカルボン酸と、任意に、０．００１〜０．５重量部の腫 瘍壊死因子とを、通常の担体および／または希釈剤および賦形剤とともに加工し ；得られた投与ユニットに１．０ｍｇ〜１０ｇの細胞増殖抑制剤と５．０ｍｇ〜 ５ｇのキサントゲナート、ならびに任意に５０−４，０００ｍｇのＣａ−Ｃ１４ モノカルボン酸および／または０．００１〜０．５ｍｇの腫瘍壊死因子が含有さ れていることを特徴とする、請求の範囲１０〜１３のいずれか１つに記載の製品 の製造方法。
15. １５．重金属またはフォスフアミドエステルをペースにした細胞増殖抑制剤とキ サントゲナート、ならびに任意に加えるＣａ−Ｃ１４モノカルボン酸および／ま たはそのアルカリ金属塩もしくはアンモニウム塩および癌を制御するために任意 に加える腫瘍壊死因子に対して用いるキサントゲナートの用途。
16. １６．キサントゲン酸メチルもしくはキサントゲン酸エチルがキサントゲナート として用いられることを特徴とする請求の範囲１５記載の用途。
17. １７．癌の細胞増殖抑制制御を行うための医薬製剤を製造するのに用いるキサン トゲナートの用途。
18. １８．キサントゲン酸メチルまたはキサントゲン酸エチルがキサントゲナートと して用いられることを特徴とする請求の範囲１７記載の用途。