JPH05500754A - 高い光学純度を有するアリールアルカンジオールの合成 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 高い光学純度を有するアリールアルカンジオールの合成技術分野 本発明は、高い光学純度で有機化合物を製造することに関する。好ましい実施態 様において、本発明は光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋な１−フェ ニル−１，３−プロパンジオールの製造に関する。本発明の方法は、公知の古典 的分割法の使用よりはむしろ生体触媒合成の使用を含む。さらに詳しくは、本発 明方法は、ラセミ混合物中の光学異性体の１つの加水分解に酵素のような生物材 料を使用することを含んでなる。この酵素反応の生成物と未反応の対掌体は共に 、高い光学純度を有する他の化合物を製造するための化学中間体として有用であ る。

背景技術 古典的には、ラセミ混合物の対掌体への分割は、ラセミ化合物の、ジアステレオ マーの混合物への転化を含む。転化には光学的に活性な試薬の使用が必要である 。ジアステレオマーは−を超えるキラール中心を有し、鏡像ではない。従って、 それらは溶解度のような種々のアキラール特性を有しており、そのために分離す ることができる。

従来実施されてきた分割の大部分は、有機塩基と有機酸との、塩を生じる反応を 含む。たとえば、熟練者か有機酸のラセミ混合物を分割しようとする場合には、 ラセミ混合物を光学的に活性な塩基、たとえば、キニンなどと反応させて、対応 する塩の混合物を製造する。混合物中の塩は溶解度などの異なった特性を有する であろう。従って、それらは分別結晶によって分離できる。分離させた後、光学 的に活性な酸は、より弱い有機酸によって代わる強い鉱酸との反応によって各基 から回収することができる。塩を繰り返し再結晶によって精製して、ごく微量の 他のジアステレオマーを除去した場合には、酸は光学的に純粋な形態で回収され るであろう。

有機塩基の分割は、この方法の逆によって行われる。これらの場合においては、 光学的に活性な酸とラセミ塩基との反応の後に、繰り返し分別結晶を行ない、得 られたジアステレオマー塩を分離する。強塩基と精製塩との反応によって、塩形 成に使用されたより弱い有機塩基が置き換えられる。

アルコールの分割は種々の問題を引き起こす。アルコールは強酸でも強塩基でも ない。従って、アルコールは塩形成によって直接に分割することができない。こ の困難を克服するため、アルコールは塩を形成できる酸と化学的に結合させる。

酸は、もはや必要とされなくなってから除去される。このような分割法は難しく 、高価で、且つ煩雑である。従って、アルコールのラセミ混合物の分割法の改良 か必要とされている。

本発明はその必要性を満たすものである。

化学酵素合成（Ｃｈｅｍｏｅｒ＋ｚｙｍａｔｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）は、一 連の反応に化学的及び生物学的工程を用いる予備的方法である。生体触媒反応は 、単離されたまたは生物学的系の一部としての酵素の使用によって１つの有機化 合物を別のものに転化する。

生体触媒は、一連の反応にキラール特異性を導入するのに特に有用である。

生体触媒系の主な欠点は、酵素活性部位の立体要件に関する知識かないことによ る、予測できない基質特異性である。

別の面倒な問題か、基質または生成物によって生じる酵素阻害から起こる可能性 がある。

本発明に関しては、発明者は、光学的に純粋なジオールを製造する課題に直面し た。これらのジオールは強酸でも強塩基でもなく；従って、前に指摘したように 、このような材料のラセミ混合物の分割は困難な課題を提起する。さらに、問題 の分子はフェニル基に対してα位の炭素上に置換された親水基を有する。本発明 に至るまで、シュードモナス　フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｆ ｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）からのリパーゼ（または同様な酵素）が加水分解反応に おいてこのようなジオールのエステル前駆体を受容し転化せしめるか否かは知ら れていなかった。本発明者は酵素がこのような基質に作用することを見出したか ；この知見は先行技術からは全く予期され得ないことであった。

さらに、本発明者は、反応の生成物か、実施可能な分割法における使用を妨げる 程度までは酵素を毒さないことを見出した。さらに、本発明者は、目的とするジ オールの高い光学純度での製造を可能にする一連の反応条件を見出した。さらに また、本発明者は酵素を使用する反応工程において使用するラセミエステルの製 造用の簡潔かつ確実な化学合成を見出した。この合成工程は、酵素の作用に供す る前に精製を必要としない形態でほとんど定量的な収量の基質を提供する。これ らの発見を考えると、本発明者の化学酵素合成は当業界における著しい進歩であ ると信する。

いくつかの加水分解酵素に関しては活性部位の立体モデルが知られている。これ らの中には、シュードモナス　フルオレッセンスからのリパーゼがある（Ｌａｕ ｍｅｎ、　Ｋ、　Ｅ、、　Ｐｈ、　Ｄ。

Ｔｈｅｓｉｓ、　Ｌｌｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｗｕｐｐｅｒｔａｌ、　Ｆｅ ｄｅｒａｌ　Ｒｅｐｕｂｌｉｃ　ｏｆＧｅｒｍａｎｙ、　１９８７）。この酵素 は機能上はシュードモナス　ノボ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　Ｎｏｖｏ）　Ｓｐ 、　ＡＴＣＣ２１，８０８から単離されたりパーーゼと同一であり、また、本発 明の開発の間に実施した研究において本発明者が使用した酵素と同一であるか、 または機能上同一である。

Ｌａｕｍｅｎによって提供された活性部位モデルはエステル反応性セリンヒドロ キシル部分、大きい親油性置換基を結合する疎水性ポケット、及び酢酸フェニル に関して図面に示されているような水素原子を受け取るだけの適所を含む。さら に、Ｌａｕｍｅｎの研究は、酵素か活性に関して、基質中のキラール炭素に結合 した小さい疎水性置換基を必要とすることを示している。

この活性部位モデルは非環式化合物及び環状化合物に適用頁、　１９８８年はシ ュードモナス種からのリパーゼを用いた、ある種の第２アルコールの高い光学純 度での製造を開示している。このリパーゼは本発明者の発明に使用した酵素と同 一であるか、または機能上同一である。

Ｌａｕｍｅｎ　ｅｔ　ａ、ｌ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃ ｏｍｍｕｎ、、　１９８８年。

１４５９〜１４６１頁はさらに、高い化学収率及び光学収率でのいくつかの第２ アルコールの製造を論じており；開示された方法はアシル供与体として前記のエ ステル加水分解酵素及び酢酸ビニルを使用する。

Ｘｉｅ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕ ｎ、、　９６６〜９６７頁。

１９８８年はシュードモナス　フルオレッセンスからのリパーゼ゛を用いた６員 及び７員環アセテートの加水分解を開示している。

Ｗａｎｇ　ｅｔ　ａｌ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　３０巻（ １９８９年）１９１７〜１９２０頁は酵素エステル化を用いたシアノヒドリンの 合成を開（２４５９〜６７頁）は、酵母発酵を用いたキラール化合物の煩雑な製 造を説明している。

年、１３８〜１３９頁はキラール化合物の化学合成を説明している。

発明の開示 極めて好ましい実施態様において、本発明は光学的に純粋なまたは実質的に光学 的に純粋な１−フェニル−１，３−プロパンジオールの製造方法に関する。本発 明者の方法はこの物質の両光学異性体を高い光学純度で製造するのに使用てきる 。本発明者の方法は有機化学において古典的に使用される型の分割を使用しない 。その代わりに、この方法は、一連の反応に立体特異性を導入するために加水分 解酵素に基つく生体触媒合成を使用する。このように、本発明者は古典的分割法 に特有の煩雑さ及び出費、ならびに発酵法に固有の、困難な単離、低い生成物濃 度及び突然変異による気まぐれな変化を回避する。本発明者の方法は他の光学的 に純粋なアリールアルキレンジオールの製造にまで拡大できる。

理論によって拘束するつもりはないが、シュードモナス酵素の活性部位には、本 発明に使用する加水分解反応の反応性及び選択性に影響を与える４つの重要な特 徴があるようである。これらの特徴は以下の通りである：（１）反応部位−すな わち、酵素セリンヒドロキシルか反応体のエステルカルボニルと反応する酵素上 の部位、（２）酵素の大きい親油性「ポケット」、（３）小さい親油性結合部位 、及び （４）反応体のキラール炭素に結合したプロトンを受容するだけの適所。

現在、これらの４つの酵素の特性について、またはそれらかいかにしてお互いに 相互作用するかについては多くは知られていない。従って、新規な基質（本発明 者が使用したもののような）の場合には、基質の構造上の変化が酵素の反応性及 び／または選択性にいかに影響を与えるかを予測する基礎は不十分である。従っ て、本発明者の方法は先行技術から予測できるものではない。

本発明を説明するために、本発明者の一連の反応による、光学的に純粋な５−１ −フェニル−１，３−プロパンジオールの製造を以下に図示する： 反応図式（Ａ） ＴＨＦ＝テトラヒド口フラン 前記の収率％はあくまでも説明のためのものであって、非限定的なものである。

反応図式（Ａ）によって示されるような、本発明者の生成物は化学中間体として 有用である。より詳しくは、それらは高い光学特異性を有する物質の製造に使用 できる。このような製造は、たとえば、医薬の一方の光学的形態が活性でありこ の場合には、活性な光学異性体を製造すること及び不活性な対掌体の形成を回避 するかまたは最小にすることが極めて望ましい。このような立体特異的方法が本 発明の生成物を用いて実施できる。

本発明に関して、［実質的に光学的に純粋な」とは、少なくとも約８５％対掌体 過剰（ｅｅ）の光学純度当量を意味し、用語［光学的に純粋な」とは９８％ｅｅ またはそれ以上の光学純度図は、シュードモナス　フルオレッセンスからのリパ ーゼに関する（先行技術の）活性部位立体モデルの描写である。

活性部位は図面の斜線で陰を付けられていない部分である。

示されている通り、活性部位モデルは、図面中の式で示される物質、フェニエチ ルアセテートのような分子を収容できるであろう、不規則なバレル型「ポケット 」である。特に重要なのは、小さなアルキル親油性部分を入れる、たとえば、そ れをフエニエチルアセテート中の単結合酸素の右に入れる酵素表面の部分である 。

前述の如く、図は当業界によって示唆されるモデルを描写するものである。本発 明者の基質中にみられるもののような、リボホビックヒドロキシル基の存在を受 けることができる酵素の活性部位については、本発明の前にはなんら理解されて いなかった。すなわち、当業界はメチルまたは他の親油性基（図面中に示したよ うな）を収容できる酵素表面を考えた。

さらに、この部位かまた、立体的に且つイオン的に異なるヒドロキシル基を受け るであろうことは当業界においては理解されていなかった。

従って、本発明者の発明までは、熟練した専門家はりポホビックヒドロキシルが 、酵素か触媒として作用するのを防止することを予期したであろう。

Ａｒ　−（ＣＨ２）、　−ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ−ＯＲＣＨ （Ｉ） を有する化合物の光学異性体の分離法を提供する。

本発明方法は、分離すべきラセミ化合物を、シュードモナス　フルオレッセンス からのリパーゼの加水分解作用に供することを含む。この酵素は、エステルのＳ −型を優先的に加水分解することによって酸を形成する。反応の中程度の選択性 により、加水分解は好ましくは、がなり高い対掌体過剰量て酸生成物を生成する ように転化率５０％未満まで行わせる。

加水分解の生成物は酸： Ａｒ　（ＣＨ２）、、ＣＨＣＨ２ＣＯＲＣＨ （ｎ） のＳ−異性体とエステル（Ｉ）のＲ−異性体との混合物である。

この反応において、酵素を不利な程度まで毒すことなく、又は酵素の立体要件に 背くことなく、反応か起こる限り、Ａｒ及びＲの性質ならびにｎの値は決定的な ものではない。従って、アリール基Ａｒは置換されたかまたは未置換の芳香族、 たとえば、フェニル基であることができる。

好ましい実施態様において、Ａｒはフェニル基、または炭素数約１０以下の軽度 に置換されたフェニル基である。また、ｎの値は小さい整数であることが好まし い。好ましくは、ｎは０〜約６の範囲の小さい数に等しく：最も好ましくはｎは ０に等しい。

Ｒによって示されるアルコール残基は種々の物質から選ぶことかできる。一般に 、基Ｒの性質は決定的なものではない。

好ましくは、Ｒは炭素数約４以下の低級アルキル基である。

このような基を提供するアルコールは容易に入手でき且つ安価であり、従って、 本発明に充分に適している。

あるいは、Ｒ基は加水分解速度を増大させる置換基を有する。この点については 、２−クロロエタノールまたは２，２゜２−トリクロロエタノール中のクロロ官 能基がこのような活性化物質であるかもしれないこと、従って、２−クロロエチ ルまたは２．　２．　２−トリクロロアルキル置換基が、活性化し且つ本発明の 方法において極めて有用なＲ基であるかもしれないことが示唆される。

リパーゼを用いる加水分解反応は、約５．０〜約９．０の範囲のｐＨを有する水 性媒体中で実施する。好ましくは、この方法は約７．０のｐＨにおいて実施され る。望ましいｐＨは常用の緩衝剤によって達成且つ維持することができる。また 、自動滴定によって塩基を連続的に加え、且つそれによってそのｐｌを維持する のか都合よい。反応の経過は、このようにして添加される塩基を監視することに よって追跡することができ、監視は有用で且つ好ましい操作方法である。

酵素加水分解は穏和な中温において実施する。好ましい温度範囲は約５°Ｃ〜約 ６０°Ｃである。好ましくは、温度は約１５°Ｃ〜約２５°Ｃの範囲である。触 媒が失活されない限り、この範囲外の温度も使用できる。周囲温度か便利で、且 つ好ましい。

本発明の方法は、周囲圧力において都合よ〈実施され、このような圧力が好まし い。これより高い圧力及び低い圧力も所望ならば使用できる。

反応時間は真に独立した変数ではなく、少なくともある程度は酵素の活性及び使 用される基質の反応性に依存している。

反応温度はまた反応時間に対する影響を有する。一般的に言えば、温度か高いほ ど反応時間か短い。代表的には、約１５〜約３０時間の加水分解反応時間か使用 される。この範囲外の時間も所望ならば使用できる。

酵素は触媒量を使用する。一般に、ラセミ基質の量は使用する酵素の重量の約１ ０〜約１００倍である。酵素の重量の約３０〜約７０倍に等しいラセミ化合物の 量か好ましい。酵素は純粋な形態である必要はなく；精製されていない状態で使 用してもよいし、または固定されていても固定されていなくてもよい。前記触媒 量は精製されていない酵素に関するものである。

精製された材料はこれより少ない量で使用できる。

前記酵素加水分解は所望ならば完全ではない転化率まで行うことができる。以下 により詳細に示すように、この方法の手段はいくつかの重要な利点を有すること かできる。従って、光学的に純粋な加水分解生成物が望ましい場合には、おそら く４５〜５０％の完了度まで加水分解を行うのが有利であろう。

他方、光学的に純粋な形態のみ反応の基質か主な目的である場合には、これより 幾分高い転化率まで、おそらく約５５〜約７０％まで加水分解を行うのか望まし いであろう。

前記加水分解は別個の孤立した反応として行う必要はない。

更に詳しくは、加水分解反応は他の化学反応と共同して行って、特定の光学異性 体を製造するための連続的予備技術を提供することかできる。

このようなシーケンスか本発明の実施態様である。たとえば、前記図式（Ａ）に 示した一連の反応において、酵素加水分解によって製造された酸生成物は、水に 可溶な形態、たとえば、塩に転化できる。この転換の後、加水分解反応混合物中 にさらに存在する未反応のエステルを酸の水溶液から抽出することによって、当 該酸の塩を、未反応エステルからの抽出によって容易に分離することかできる。

抽出は、塩か容易には溶解せず且つ存在するエステルに対しては比較的優れた溶 媒である無極性溶媒を用いて行う。ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル 、酢酸エチルなどが適当な抽出溶媒である。１回または複数回の簡単な抽出また は連続抽出を使用できる。

加水分解反応混合物のエステル部分の除去後、酸は、強酸を塩と反応させること によって塩から再生できる。然る後に、所望ならば、再生された酸は、前に示し た型のエーテルのような適当な有機溶媒を用いて再結晶によって光学的に均質と なるまで精製できる。たとえば、酸はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結 晶できる。

所望ならば、精製された光学的に純粋な酸を出発原料として使用して、光学的に 純粋な形態での別の化合物を生成できる。従って、前記の一連の反応（Ａ）及び 以下の例によって示きれるように、前述のようにして製造されたＳ−酸は適当な 還元剤（たとえば、ボラン、ジボランなど）によって還元して、光学的に純粋な アリールアルカンジオールを製造することかできる。同様に、前述のようにして 得られた、回収されたＲ−エステルは還元して（たとえば、硼水素化ナトリウム ）、実質的に光学的に純粋なジオール対掌体を生成することかできる。

アルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩または同様な強塩基のような塩基による、酸のそ の塩への転化は当業者にはすぐわかるような方法で実施できる。同様に、前に論 じた抽出において、または酸のその塩からの再生において、または再結晶におい て、または精製された酸の還元において使用した作業条件は決定的なものではな く、概ね当業界に従って選ばれることかできる。このような反応変数は以下の例 によって説明する。

例中、いくつかの材料を番号で表す。使用する番号は前記の一連の反応（Ａ）に 使用したものである。

例　１ ベンゾイル酢酸エチルの接触水素添加 ベンゾイル酢酸エチル（１）　（１９，２１ｇ　；　０．１０ｍｏｌ）を耐圧壜 中において９５％エタノール（１００ｍＬ）中に溶解させた。壜に窒素をパージ し、炭素上５％パラジウム（９６０■：５重量％）を加えた。容器を４５ｐｓｉ 　Ｈ２下に置き、パル（Ｐａｒｒ）装置上で１４時間振盪し、その時、Ｈ２消費 が止まり、示された薄層クロマトグラフィー分析（１）か存在していた。反応混 合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して砂上層によって吸引濾過しくチャネリ ングを防止するために）、エーテルで溶離して触媒を除去した。濾液を濃縮して 触媒（２）、ラセミエチル３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオネート（１９ ，１７ｇ　；　９９％）か得られ、それはｔｉｃ及び’Ｈｎｍｒ分析によって純 粋であった。

’Ｈｎｍｒ　（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、ｌ）　：　７．４−７．２　（５Ｈ ，ｍ）　；　５．１３０　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝４．３６．８．４８Ｈｚ）　；　４．１７８　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．１７ Ｈｚ）　；　３．２　（ＩＨ，ｂｒｓ）　；　２．７６４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ ＝８．５８．１６．３０Ｈｚ）　＋　２．６９１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ・４．３ ３．１６．３３Ｈｚ）　＋　１．２５９　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．１７Ｈｚ）、 ＩＲ（純粋なフィルム、　ｃｍ−’）：３４５０　（ｓ、　ｂ）；　１７２０　 （ｓ）；　１６０５　（ｗ）。

ＥＩＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　１９４　（Ｍ”）　；　１６５　（２％、Ｍ”−Ｅ ｔ）　；　１４９　（５％；　Ｍ”−ＥｔＯ）。

木炭上１０％パラジウムは前に報告したよりも速い反応を与えることか判明した 。

示した通り、前記例において使用した反応条件はほとんど定量的な収量のラセミ エステルを生じ、生成物の精製か必要なかった。従って、β−ケトエステルの還 元のための木炭担持パラジウム触媒による水素添加の使用か、本発明の方法にお ける原料として使用するためのラセミエステルの極めて好ましい製造方法を構成 する。その結果、本発明の好ましい実施態様は前述の及び以下に説明する生体触 媒法と共同したこの合成法の使用を含んでなる。

ラセミエステル（２）　（１７，７８ｇ　；　９１．５４ｍｍｏｌ）を２５０ｍ Ｌビーカー中でｐＨ７の燐酸塩緩衝液（３５ｍＬ）と合した。この混合物を自動 滴定装置上に置き、ｐＨを７．００に調整した。リパーゼＰ−３０（３５０ａ＋ ｇ　；　Ａｍａｎｏ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｎｓｙｍｅ　Ｃｏ、から 得られたシュードモナス　フルオレッセンスのリパーゼ）を加え、加水分解を開 始した。反応混合物を自動滴定装置によっでｐｌ（７゜００に保持し、次いで、 １．０ＯＯＮ　ＮａＯＨが消費された。室温で２０時間後、１．００ＯＮ　Ｎａ ＯＨか４１．４５ｍＬ消費され（転化率４５．３％）、反応を停止させた。反応 混合物を水（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、 エーテル（３Ｘ　４０ｍＬ）で抽出した。合した有機溶液を飽和ＮａＨＣＯｓ　 （１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、そして濃縮してＲ−（２）　 、すなわち、エチル−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオネートのＲ−型を ８．２２ｇ　（４６％）生じた（　（（Ｚ）　ｏ”＋４２．３°（ｃ、　１．２ ２８゜クロロホルム）。旦装置は、旦一対掌体に関する文献値（（α）　ｏ”　 ４０．８°（ｃ、　１．０３．　クロロホルム）、　５ｏａｉ　ｅｔ　ａｌ、１ ．　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、　１９８５．１３８）との 比較によって示した。

合した水溶液を３　Ｎ　ＨＣＩ　（３５ｍＬ）によってｐＨ１まで酸性化し、エ ーテル（４ｘ　１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥しくＭｇ５０４）　、濃縮 してΣ二（３）、すなわち、盈二３−フェニルー３−ヒドロキシプロピオン酸を 生じた。ヘキサン（５０ｍＬ）を添加し且つ室温まで冷却することによって、こ の材料を温ｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）から再結晶した。さらに−２ ０°Ｃまて冷却することによって、結晶質量の明白な増加はなかった。光学的に 純粋な旦ニ３−フェニルー３−ヒドロキシプロピオン酸（対応するメチルエステ ルのＭＴＰＡ誘導体の’Ｈｍｎｒ分析によって示される場合に〉９８％ｅｅ）　 （５，４５ｇ、　３６％）を白色針状結晶として採取した、ｍｐ　１１８−１１ ９°ｃ０’Ｈｎｍｒ　（３００ＭＨｚ、　ＣＤ、ＣＮ）　：　７．６−７．２　 （５Ｈ，ｍ）　；　５．０７　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ□６．６５Ｈｚ）　；　４．９　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）　；　２．６８　（２Ｈ ，ｄ、　Ｊ・６．７３Ｈｚ）。

ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　：　３５００−２４００　（ｓ、　ｂ）　；　１ ７００　（ｓ）　；　１５９５　（ｗ）　；１５０５（ｗ）　；　ＥＩＭＳ（ｍ ／ｅ）　：　１６６　（Ｍっ；　１４８（２％、　Ｍ”−８２０）、（ａ　）　 ｏ’。

−２２，７°（ｃ／　１．０３４．　ＣＨ２Ｃｌ）。

分析：計算値（Ｃ９Ｈ，，０３）　：　Ｃ，６５，０５；　Ｈ，６，０７：　実 測値：Ｃ，６５，２８、Ｈ，６，００゜ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　（２０ｍＬ）中に溶解させ、０° Ｃに冷却した。ボランのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（２１ｍＬ　；２１ｍｍｏｌ　； 　２．１当量）を加え（泡立ち）、反応混合物を室温まで１時間加温した。水酸 化ナトリウム水溶液（１０％、　２０ｍＬ）を加え、混合物を６０°Ｃまで３時 間、加熱して、硼酸錯体を開裂させた。混合物を室温まで冷却し、エーテル（３ Ｘ３５ｍＬ）て抽出した。合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ＜）、濃縮して、 粗製ジオール１．５９ｇを生成し、それは冷却時（−２０°Ｃ）に凝固した。こ れを塩化メチレン（７，５ｍＬ、５　ｍＬ／　ｇ　）中に溶解させ、ヘキサン（ ７，５ｍＬ、ｌ容量）を加えた。これによってを白色針状結晶として生成した（ ｍｐ　６３−６５°Ｃ）。

Ｈｎｍ　（３００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　：　７．４−７．２　（５Ｈ，ｎ）　 ；　４．８６９　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝４．０４．８．５２Ｈｚ）　；　３．７８９　（２Ｈ，ｍ）　；　３．６　 （ＩＨ，ｂｒ　ｓ）　；　３．１４（ＩＨ，Ｂｒ　ｓ）　；　２．０５−１．８ 　（２Ｈ，ｍ）、ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：　３３５０（Ｓ、　ｂ）；　１ ６０５　（Ｗ）；　１４８５　（Ｗ）、ＥＩＭＳ　（ｍ／ｅ）：　１５２　（Ｍ ”）；　１３４（Ｍ”−Ｈ２Ｏ）　；　１０７　（Ｍ”−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）。

分析二計算値（Ｃ，Ｈ，□０□）　；　Ｃ，７１，０３；　Ｈ，７，９５、実測 値：Ｃ，７０，９１；Ｈ，７，７７、（α）　ｏ”−３９，９（ｃ、　０．８６ ２．　ＣＨ，＋０Ｈ３）。

例２は、式（Ｉ）を有するラセミカルボン酸エステル中の光学異性体の分離方法 を説明する。この方法は、シュードモナス　フルオレッセンスからリパーゼの存 在下においてラセミ化合物を加水分解することを含んでなる。生成物の混合物は 式（ＩＩ）の酸及び式（Ｉ）のエステルを含んでなる。

例２はまた、加水分解、それに続き、生成した酸の塩、たとえば、アルカリ金属 塩への転化を含んでなる方法を説明する。例２の方法においては、塩基としてＮ ａＨＣＯ３を使用した。

酸と反応できる他の塩基も使用できる。このような他の塩基は熟練した専門家に は知られている。一般に、それらは酸を塩に完全にまたは実質的に完全に転化す るのに充分な塩基性を有する金属含有塩である。所望ならば、有機塩基を使用で きる。

例２はまた、加水分解時に生成される酸の、未反応エステルからの分離を説明す る。この分離は、エーテルのような有機溶媒によるエステルの抽出を含んでなる 。

要約すると、例２及び３は高い光学純度の５−１−フェニル−１，３−プロパン ジオールの製造方法を説明する。この方法は、（ａ）加水分解か約４５〜約５０ ％の転化率まで行われるように、シュードモナス　フルオレッセンスからのリパ ーゼの存在下においてラセミエチル３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオネー トを加水分解し、（ｂ）それによって生成（ｅ）回収された酸を精製して光学純 度を増大させ、そして（ｅ）それによって生成された精製酸を還元して高い光学 純度でジオールを形成することを含んでなる。

本発明の方法はまた、高い光学純度のＲ−１−フェニル−１，３−プロパンジオ ールの製造方法であって、（ａ）加水分解か約５５〜約７０％の範囲の転化率ま で行われるように、シュードモナス　フルオレッセンスからのリパーゼの存在下 においてラセミ３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオネートそして（ｄ）該未 反応エステルを還元して高い光学純度の該Ｒ−１−フェニルー１，３−プロパン ジオールを形成することを含んでなる方法を含んでなる。あるいは、前記例２に おンジオールを与えることかでき、該方法は（ａ）未反応の回収されたＲ−エチ ル３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオネートの化学加水分解、（ｂ）それに 続く、高い光学純度の１．３−プロパンジオールを形成するための酸の還元を含 んでなる。これを以下の例によって説明ｒる。

−３−ヒドロキシプロピオネート（１，００ｇ　；　５．１５ｍｍｏｌ）　、９ ０％ｅｅをメタノール（ｌＯｍＬ）中に溶解させた。水酸化ナトリウムの１０％ 水溶液（ｌＯｍＬ　；過剰）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌したか、その 時にはｔｉｃ分析によってエステルは認められなかった。反応混合物エーテル（ ３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３Ｘ　ｌＯｍＬ）で抽出した。

エーテル溶液を捨て、合した水性抽出物を３ＮＨＣ１でｐＨ１まで酸性化し、エ ーテル（４Ｘ　３０ｍＬ）で抽出した。後者の合した抽出物を乾燥しくＭｇ５０ ４）、濃縮して尺−酸（３）を７５６■（８８％）生成した。■容量のへキサン を添加し、そして冷却することによって、これを暖かいｔ−ブチルメチルエーテ ル（７，５ｍＬ；１０ｍＬ／　ｇ　）から再結晶して、光学的に純粋な旦−３を ５８７■（６９％）生成した。ｍ９１１４〜１１６°Ｃ（対応するメチルエステ ルのＭＴＰＡ誘導体の’Ｈｎｍｒ分析によって示されるように〉９８％ｅｅ）。

（３）の全てのアキラール特性は前に報告した通りである。

〔α）　ｏ”＋２２．８°（ｃ、　１．２２．　メタノール）。

例５ Ｒ−３−フェニル−１，３−プロパンジオールの製造ヒドロキシ−酸Ｒ−（３） （＞９８％ｅｅ　；　１６６ｍｇ　；　１．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ） 中に溶解させ、０°Ｃに冷却した。ボランのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（２，１ｍＬ ；　２．１ｍｍｏｌ　：　２．１当量）を加え、反応混合物を室温まで加温した 。室温で１時間後、ｔｉｃ分析によって（３）は残っておらず、水酸化ナトリウ ムの１０９６水溶液（２ｍＬ＋過剰）を加えた。得られた混合物を６０°Ｃに３ 時間加熱し、室温に冷却し、水（ｌＯｍＬ）で希釈し、エーテル（３Ｘ　２０ｍ Ｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏｔ）、濃縮してＲ−（４）、 ３−フェニル−１，３−プロパンジオール１４６■（９６％）を生成した。

（４）の全てのアキラール特性は前に報告した通りである。

〔α）　Ｄ”＋３７．６°（ｃ、　０．８３０．　ＣＨｓＯＨ）。

本発明の方法は、前記方法に概ね従うことによって、工業によって容易に適合さ せることができる。この方法は、前記例によって説明した方法を式（Ｉ）を有す る他のラセミエステルで実施することによって、他のＲ−またはＳ−アリールア ルキリデンジオールの製造に拡大できる。

以上、本発明を好ましい実施態様に関して説明した。前に詳述した説明に精通し ている熟練した専門家ならば、添付した請求の範囲の範囲及び精神から逸脱する ことなく多くの修正及び置換を行うことかできる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成４年３月２５日

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒはフェニルまたは置換フェニル基であり、ｎは０〜約４の範囲内の 小さい整数に等しく、且つＲは低級アルキルまたは置換されたアルキル基である 〕を有するラセミカルボン酸エステル中の光学異性体を分離する方法であって； シュードモナス　フルオレッセンスからのリパーゼの存在下において該ラセミ化 合物を加水分解して酸のＳ−異性体▲数式、化学式、表等があります▼ と該エステルの未反応Ｒ−異性体との混合物を得ることを含んでなる方法。
2. ２．Ａｒがフェニルであり且つｎが０に等しい請求の範囲第１項に係る方法。
3. ３．前記加水分解に続いて、該酸のアルカリ金属塩への転化及び該Ｒ−エステル の有機溶媒中への抽出による該Ｒ−エステルからの該塩の分離を行う請求の範囲 第１項に係る方法。
4. ４．前記加水分解に続いて、加水分解反応混合物の塩基による処理による、該酸 のアルカリ金属塩への転化、次いで、該Ｒ−エステルの有機溶媒による抽出によ る該Ｒ−エステルの該塩からの分離を行う請求の範囲第２項に係る方法。
5. ５．前記加水分解を４５〜５０％の転化率まで行って、前記酸を８５〜９０％の 対掌体過剰で生成する請求の範囲第２項の方法。
6. ６．高い光学純度を有する純粋なＳ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール の製造方法であって、（ａ）加水分解が約４５％〜約５０％の転化率まで行われ るようにシュードモナス　フルオレッセンスからのリパーゼの存在下においてラ セミエチル３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオネートを加水分解し、（ｂ） それによって生成されたＳ−酸をその水溶性塩に転化し、（ｃ）未反応のＲ−エ ステルを有機溶媒で抽出することによって該未反応Ｒ−エステルから該塩を分離 し、（ｄ）該塩を酸性化して該Ｓ−酸を回収し、（ｅ）回収された酸を光学純度 まで精製し、そして（ｅ）それによって生成された精製酸を還元して、高い光学 純度の該ジオールを形成することを含んでなる方法。
7. ７．純粋なＲ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールの製造方法であって、 （ａ）加水分解が約４５％〜約５０％の転化率まで行われるように、シュードモ ナス　フルオレッセンスからのリパーゼの存在下においてラセミエチル３−フェ ニル−３−ヒドロキシプロピオネートを加水分解し、（ｂ）それによって生成さ れたＳ−酸をその水溶性塩に転化し、未反応のＲ−エステルを有機溶媒中に抽出 することによって該塩と該Ｒ−エステルとを分離し、（ｄ）該Ｒ−エステルを対 応するＲ−酸に化学的に加水分解し、（ｅ）該Ｒ−酸を精製してその光学純度を 増大し、そして（ｆ）それによって生成された精製酸を還元して高い光学純度を 有する純粋なジオールを形成することを含んでなる方法。