JPH05501261A - 生体付着性組成物と膏薬 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 生体付着性組成物と膏薬 技術分野 本発明は粘膜への付着物に関する。更に本発明は口の粘膜に付着性を有する組成 物に関する。更に他の見地からすると、本発明は経粘膜による薬剤投与法に関す る。

技術背景 口内用の錠剤や類似の手段が既知であり、例えば米国特許第４．７４０．３６５ 号や４．７６４．３７８に開示されている。これらの手段は、しばら（の間、粘 膜の表面に付着して溶解するかまたは他の方法で分解し、それによって患者の口 内に持続的に薬物を投与する。また口の粘膜経由の薬剤投与によると、肝臓通過 による薬剤の不活性化、胃腸内液による不活性化、その他の経口投与に特有の不 活性化を避けることが出来る事か知られている。継続的投与ｂ（出来る付着性の バンドや膏薬、また薬剤を含み粘膜表面に付着可能な類似のものが、この目的の ために知られている。ポリアクリル酸類とポリイソブチレンがこの種の付着剤の 成分として開示されている。例えば米国特許第３．３３９．５４６号（チェノ） には、口腔内の湿った粘膜表面に付着し、天然または合成されたガム様の物質中 に混合された薬物と水性コロイドを含有するバンドについて間隙されている。カ ルボキシポリメチレン（即ち、ポリアクリル酸）は開示された水性コロイドに属 し、ポリイソブチレンは開示されたガム様物質に属する。

米国特許第４．６１５．６９７号（ロビンソン）は生体付着性物質と治療剤を含 む組成物について開示している。生体付着性物質は水で膨潤するが不溶性の繊維 質で、架橋結合のある機能性カルボキシ基を有する高分子であり、この高分子は （ａ）少な（ともその単位化合物の８０％以上のものが、少なくとも１個以上の カルボキシ基の官能価を有する単位化合物で、それが連鎖したものと、（ｂ）約 ０．５から約１．５％の架橋反応物で実質的にポリアルケニルポリエーテルを含 まないもの、とを含有するものである。特異的に使用を避けるべき架橋反応物質 として、商標名カルボボール９３４樹脂（オハイオ州りリーブランド市、Ｂ、Ｆ 、グツトリッチ社の特殊化学品、高分子事業部から購入可能）に用いられるタイ プのものが挙げられている。カルボボール９３４樹脂は水溶性であるとされてお り、それ故にロビンソンの組成物では生体付着性物質としては好ましくない。

米国特許！　４，２５３，４６０号（チェノら）は水性コロイドのガム、感圧性 の付着物質と粘着強化剤とからなる付着性組成物を開示している。この感圧性の 付着性成分は粘度平均分子量約３６．０００から約５３．０００のポリイソブチ レンを３−５部と、粘度平均分子量約１．１５０．０００から約１．６００．０ ００のポリイソブチレンの様なエラストマー１部との混合物である。

米国特許第４．７４０．３６５号（ユキマッら）は、持続的投与の可能な製剤と して、活性物質と２つの高分子物質の混合物とからなるものを開示しており、高 分子混合物の第一の成分はポリアクリル酸と薬学的に利用可能なその塩類から選 ばれた１種または２種以上、第２の成分はポリビニルピロリドン、ポリビニルア ルコール、ポリエチレングリコール、アルギン酸と薬学的に利用可能なアルギン 酸の塩類の中から選ばれたものとから構成されている。カルボボール樹脂類は第 一の高分子の部類で好適であるとされている高分子に属する。

米国特許第４．７７２．４７０号（イノウニら）は、ポリアクリル酸と酢酸ビニ ルポリマーを共存させた混合物を含む口内用バンドについて開示している。この 口腔内バンドは口の粘膜か歯に用いると強い付着性とその長時間の持続を示すと 言われる。

発明の要約 この発明は生体付着性組成物を提供するものであり、以下の構成による。

１）平均の粒子径約１００μｍ以下の粒状重合樹脂であって、重合樹脂の全重量 基準で少なくとも約５５を量％のカルボキシ酸部分を含有するものと ２）該樹脂の１００重量部に対して約２０部から約２５０部の疎水性のエラスト マー作用を有する成分と３）さらに、望まし、い治療効果を有効に提供する薬物 の一定量を含有すること。

本組成物に於て、樹脂と薬物は実質的にエラストマー物質の全体に分散しており 、また組成物は重合樹脂重量の約１０重量％以下の水を含有し、乾いた皮膚には 瞬間的な付着性を実質的に有せず、粘膜表面に付着するものである。

本発明の生体付着性組成物は人の口内粘膜に良好な付着性を示す。更に具体的に は、上記内容の本発明は、後に詳しく述べる試験方法によると、少なくとも６時 間は人の日中の粘膜に付着し続ける事の出来る生体付着性組成物を提供するもの である。また、薬剤は長時間にわたって持続的に粘膜表面に放出され、例えば局 部または全身治療薬として用いられる。

全身治療の場合に於ける好適な具体例として、生体付着性組成物に柔軟性フィル ムの様な裏打ち材を付ける。

更に好適な他の具体例として、その樹脂は、樹脂の全重量基準で約０．７５から 約２重量％のポリアルキレンポリエーテルを加えて、共有重合で架橋されるのが よい。また好ましくは、樹脂が１価、２価、若しくは３価のアルカリ土類金属が 、またはポリアミンで（例えば、３０％まで）部分的に中和されているのがよい 。

本発明はまた治療方法を提供する。治療法の一例として、次の段階を踏むことに よって、哺乳類に対して治療上有効な水準にまで薬剤の血中濃度を高め、及び／ または維持する。

ａ）本発明の組成物を哺乳類の粘膜表面に付着させ、ｂ）薬剤が放出され、治療 上有効なレベルの血中濃度に達し、及び／または維持させるにために必要な、十 分な時間にわたって、組成物を付着させ続ける事による。

他の治療法の一つは、哺乳類の粘膜表面かまたは哺乳類の粘膜表面の近傍に、粘 膜表面の近傍上がまたは内部に対して治療効果を与えるために、薬剤を投与する 方法であって、次の各段階からなる。

ａ）本発明の組成物を哺乳類の粘膜表面に付着させ、ｂ）粘膜表面かまたは粘膜 表面の近傍に望まれる治療効果を得るために、薬剤を放出させながら十分な時　 間にわたって組成物を付着させ続ける事による。

本発明の組成物は、薬剤の全身投与のために（例えば、口か膣の粘膜かまたは他 の粘膜の表面を経由して）、或は局部投与のために（例えば、口または膣の内腔 に用いて）用いられる。本発明の組成物は、塩基性、酸性、中性の薬剤またはそ れらの塩類を持続的に放出させることができ、放出率を必要に応じて調整する事 が出来る。口の粘膜経由の薬剤の投与では、本発明の組成物は胃・腸管内での薬 剤の損失を最少化する事が出来る。また、本発明の組成物は柔らかくて適合性が 良いので使用者に不快感を与えずに用いられる。

発明の開示 本発明の組成物の重合樹脂成分は、樹脂の全重量基準で少なくとも約５５重量％ のカルボキシ酸部分を含有する。カルボキシ酸を含むモノマーとして好適なもの は、アクリル酸、マレイン酸、イタコン酸、シトラコニン酸、メタクリル酸など と、それらの組合わせである。特にアクリル酸が好適である。

また重合樹脂は少量の（例えば、重合物中の全モノマーの重量基準で約２０重量 ％以下の）コモノマーを含むことが出来るが、このコモノマーはメチルビニール エーテルや、メタクリレートの様な低級アルキルアクリレートなど、カルボキシ 酸のモノマーと重合し得るものである。

分子量約４００．０００から約５．０００．０００の間の直鎖のポリアクリル酸 の樹脂が、本発明の組成物の成分として適する事が見いだされている。しかしな がら、更に好適なものは架橋された樹脂である。最も好適な樹脂類はポリアクリ ル酸であって、その分子量が約７５０．０００から約４．０００．０００の間に あり、好ましくは約２．０００．０００から約４．０００．０００の間にあり、 更に好ましくは約３．０００．０００であって、樹脂の全重量の約０．７５重量 ％から約２重量％の（ショ糖のアリルエーテル或はペンタエリスリトールのアリ ルエーテルの様な）ポリアルケニルポリエーテルによって架橋されたものである 。特に好適なこの種の樹脂は商標名カルボボールとして販売されている樹脂を含 む（例えば、カルボボール樹脂の９１０．９３４．９３４Ｐ、９４１．９５Ｌ　 １３４２であり、オハイオ州りリーブランド市のＢ、Ｆ。

グツドリッチ社のスペッシャリティ・ポリマー・アンド・ケミカル部から発売さ れている）。カルボボール９３４Ｐは、医薬品の用途に全般的に適すると認めら れているので最も適している。他の好適な樹脂は「ポリカルボフィル」で、Ａ、 Ｈ。

ロビンス社、（バージニア州すッチモンド市）が販売しているが、このものは米 国薬局方第２０版に、ポリアクリル酸でありジビニルグリコールによって架橋反 応されていると記されている。

前記のポリアクリル酸樹脂または架橋反応された樹脂はアルカリ金属、または２ 価、３価の金属（例えば、Ｚｎ”、Ｃａ“２、Ｍ　ｇ−Ｚ、Ａ１”Ｓ）の塩基性 によって部分的に中和される。商標名ユウラジツドＥの様な塩基性のポリアミン 類（このものは、ジメチルアミンエチルメタアクリレートと中性メタアクリレー トのコポリマーで、ドイツ国パイタースタット市、ローム・ファーマ社、が販売 している）もまた樹脂を中和するのに適している。この様な樹脂は樹脂中のカル ボキシ基部分の約３０％までが塩基によって中和される。塩基として適当なもの に、Ａｔ（ＯＨ）ｓとＣａ（ＯＨ）ｚが含まれる。

樹脂の粒子径は粘膜表面への本発明の組成物の付着、分解率、組成物からの薬剤 の放出率に影響する。適切な粒子径であると、組成物は十分な表面積をもった樹 脂によって良好な付着性を呈することができるが、そうでないと、組成物は例え ば、口腔粘膜表面におかれた場合に分解が早すぎてしまう。

平均粒子径は約１００μｍまでである。樹脂の平均粒子径は約１μｍから８０μ ｍであることが良く、更に好ましくは約１μｍから約３０μｍであり、最も好適 な範囲は約２μｍから約１０μｍである。

本発明の生体付着性組成物の水分含量は低く保つことが好ましい。生体付着性組 成物は樹脂の重量の約１０重量％以下の水分を含み、好ましくは約６重量％以下 であり、更に好ましくは４重量％以下であり、最も好ましくは約２重量％以下で ある。組成物の水分含量が低水準である事が要求されるので、樹脂は配合される 前に、適当な水準にまで乾燥させ環境中の湿気から保護する。一旦樹脂が本発明 の組成物中に配合されると、普通は環境中の水分の影響は無くなる。その理由は 、樹脂は一般に吸湿性ではあるが、疎水性のエラストマー成分によって環境中の 湿気から保護される故である。組成物は少なくとも数カ月は湿度の高い環境に保 存しても、その付着性に影響はない。

上記の重合樹脂そのものは、一般に構造上十分に完全でない。この様な酸性の樹 脂はまた粘膜を刺激する作用を有することがある。更に、樹脂自体は吸水の調節 や薬剤の持続的放出の作用を持たない。この様な欠陥を補うために、樹脂は疎水 性のエラストマー成分中に実質的に分散させる。

重合樹脂と疎水性エラストマー成分の重量比率は、本発明の組成物の付着性の持 続と薬剤の放出に関連する。一般には本発明の組成物は、樹脂の１００重量部に 対して、約２０部から約２５０部の、好ましくは約２０部から約１５０部の、ま た最も好ましくは約２５から約７５部の疎水性エラストマー成分を含有する。

エラストマー成分として好適なものは、最終的に組成物が使用者にあまり不快で ないように、適当な柔らかさを持つ必要がある。更に、本発明の組成物を室温に 保管した場合、過度の冷時流動が起こってはならない。エラストマー成分はその 表面エネルギーが約４０ダイン／　ｃ　ｍ以下であることが適し、更に好ましく は、表面エネルギーが約３０ダイン／　ｃ　ｍ以下であることが適する。

エラストマー成分として好適なものの例は、ブロック重合されたスチレン−ブタ ジェン−スチレン・コポリマーとブロツク重合されたスチレン−イソプレン−ス チレン・コポリマーの様な炭化水素を含み、これらはシェルケミカル社から商標 名クラトンのゴム類として販売されており、ポリイソブチレン類、ポリブタジェ ン類、ブチルゴム（イソブチレンとイソプロピレンの共重合物）、イソプレンゴ ムの様なポリオレフィン類、例えば、ポリイソプレン（ＬＩＲ−５０イソプレン として、イリノイ州シカゴ市の荒用化学から、また商標名ナトシンでオハイオ州 アクロン市のグツドイア−社から発売されているポリイソプレン）、機能化ポリ オレフィン類としては機能化ポリイソプレン類があり、例えば、カルボキシ基反 応性のポリイソプレン類（例えば、荒川化学製のＬＩＲ−４１０ポリイソプレン ）や、水酸基反応性のポリイソプレン（例えば、荒川化学製のＬＩＲ−５０６） があり、更に、上記のものの中から２種以上を混合して用いることが出来る。

エラストマー成分として適する他の原料として、アクリル酸エステルエラストマ ー類がある。好適なアクリル酸エステルエラストマー類はポリマーとコポリマー とからなり、コポリマーは、疎水性のアクリル酸かメタアクリル酸のアルキルア ルコール　エステル（アルキルアルコールは炭素原子数４−１０個のもの）のモ ノマーの重合したもので、該ポリマー中の全てのモノマーの重量基準で少なくと も約６０重量％の量を含むものである。これらのエラストマー類のいくつかは米 国特詐第４．７５１．０８７号（ウィック）に開示されており、ここに参考とし て記載する。これらのアクリル酸エステルのコポリマ即ち、モノマーＡは疎水性 のアクリル酸かまたはメタアクリル酸のアルキルアルコール　エステルであって 、アルキルアルコールは炭素原子数４−１０のものであり、特に炭素原子数８個 のものがよい。モノマーＡとして好適なものは、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ −ヘキシル、イソブチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソヘキシル、イソオクチ ル、２−エチルオクチル、及び２−エチルヘキシル　アルコールのアクリル酸エ ステルである。最も好適なモノマーＡはアクリル酸イソオクチルである。モノマ ーＢは強化用のモノマーで次のものの中から選ばれる。アクリル酸、メタアクリ ル酸、炭素原子数１−３のアルキル基を持ったアルキルアクリル酸、アクリルア ミド、メタアクリルアミド、アクリルアミドの低級アルキル置換物（即ち、炭素 原子数１−４のアルキル基）で、例えば、第４ブチルアクリルアミドである。最 も好適なりモノマーはアクリルアミドである。かかるエラストマーでは、コポリ マー中のモノマーの全重量基準で、Ａモノマーは約８０重量％から約９８重量％ 、Ｂモノマーは約２重量％から２０重量％であることが適する。かかるアクリル 酸エステルのコポリマーがそれ自体感圧性の付着物である限り、本発明の組成物 に加えられた場合に、組成物は乾いた皮膚へただちに付着することは実質的に無 い。

炭化水素は最も好適なエラストマー成分である。特に本発明の組成物が後に詳述 する溶媒成形法による場合は、好適な炭化水素エラストマー成分はポリイソブチ レン混合物であって、この混合物は次の構成であることが適する。ポリイソブチ レン混合物の全重量を基準にして、ポリイソブチレンの粘度平均分子量か約ｓｏ ｏ、　ｏｏｏから約２．５００．０００の間にあるもの、好ましくはｌ、　２５ ０．０００のものを約５から５０重量％、好ましくは約１５から約２５重量％、 最も好ましくは約２０重量％と、ポリイソブチレンの粘度平均分子量が約４０． ０００から約１００．０００の間にあるもの、好ましくは約５３．０００のもの を約５０から約９５重量％、さらに好ましくは約７５から約８５重量％、最も好 ましくは約８０重量％の比率で構成するものである。特に好適なものは溶媒成形 法によって調整されたエラストマー成分であって、商標名ビスタネックスＬＭ− ＭＨのポリイソブチレンを約８０重量％とビスタネックスＬ−１００のポリイソ ブチレンを約２０重量％含むものである。

溶媒成形法に比較して、後に詳述する粉砕法の場合はそこで用いるポリマーの平 均分子量はかなりに低めに出来る。例えば、粉砕法で調製する場合には、好適な ポリイソブチレンのエラストマーとして前に列挙したいくつかのものも適するが 、しかし、前述のもの分子量よりもある程度少なめのものによって作られる。本 発明の組成物が粉砕法によって調製される場合、好適な他のポリイソブチレン混 合物として、粘度平均分子量が約７５０．０００から約１．５００．０００のも の、最も好ましくは約９００．０００のものをポリイソブチレンの全体量基準で 約６０から１００！量％と、粘度平均分子量が約４０．０００から約１０ｏ、　 ｏｏｏのもの、最も好ましくは約５３．０００のものをポリイソブチレン全体量 基準でＯから約４０重量％とを合わせたものである。

粉砕法が用いられる場合、更に他の好適なエラストマー成分として、ポリイソプ レン、ポリブタジェン、及びそれらの混合物がある。ポリイソプレン類としては 分子量が約５００．０００から約１．２００．０００のもの、及びそれらの混合 物が適当である。ポリブタジェン類としては分子量が約ｔｏｏ、　ｏｏｏから約 ５０ｏ、　ｏｏｏのもの、及びそれらの混合物が適する。また、これらのポリイ ソプレン類、ポリブタジェン類の混合物も適している。本発明の組成物の調製に 粉砕法が用いられる場合、最も好適なエラストマー成分は、分子量約３７５．０ ００のポリブタジェンを約２０から約８０重量％、好ましくは約５０重量％と、 分子量が約７６０．０００のポリイソプレンを約２０から８０重量％、好ましく は５０重量％とを混合して作られる。

前記のエラストマー成分として用いられる好適なポリイソブチレンの実例として は、エクソンケミカル社（テキサス州ヒユーストン市）からビスタネックスの商 標で販売されているポリイソブチレン類と、ＢＡＳＦ社から商標名オバノールと して販売されているポリイソブチレン類がある。好適なポリイソブチレンにはビ スタネックスＬＭ−ＭＨポリイソブチレン（粘度平均分子量約５３，０００）　 、ビスタネックスし一８０ポリイソブチレン（粘度平均分子量約９００．０００ ）、ビスタネックスＬ−１００ポリイソブチレン（粘度平均分子量約１．２５０ ．０００）がある。使用に適するポリイソプレン類の実例としてはオハイオ州ア クロン市のグツドイヤー社が商標名ナスチンで販売しているポリイソプレンがあ る。好適なポリイソプレン類にはナスチン２２１Ｏポリイソプレン（重量平均分 子量約７６０．０００）とナスチン２２０５ポリイソプレン（重量平均分子量約 ９５５．０００）がある。使用に適するポリブタジェン類の実例としてはすノ１ イオ州アクロン市のボリサー社が商標名タフテンで販売しているポリブタジェン かある。好適なポリブタジェン類にはタフテン１２０２ポリブタジエン（重量平 均分子量約３７５．０００）がある。

本明細書と特許請求の範囲について、粘度平均分子量とは、ナショナル　アカデ ミ−プレス社から１９８１年発行の「フード　ケミカルス　コーデックス」第３ 版、４６９頁記載の方法によって測定されたフローりの平均分子量を意味し、こ こに参考として記す。

エラストマー成分は鉱物油、シリコン油、コーン油などの可塑剤を含有し得る。

この種のエラストマー成分として特に好適なものは、鉱物油とシェルケミカル社 （テキサス州ヒユーストン市）からクラトンＤ−１１０７ゴムの商標名で販売さ れている様な、スチレン−イソプレン−スチレンのブロック重合直鎖コポリマー との混合物である。この種のエラストマー成分としでは、鉱物油を重量で約２０ から約４０％、更に好ましくは約３３％と、ブロックコポリマーを重量で約６０ から８０％、更に好ましくは約６７％とを混合するのが適する。

本発明に関わる樹脂はエラストマー成分の中に実質的に均一に分散されるし、ま た、例えば、粘膜表面に付着させる目的で表面付近の樹脂濃度をかなりに高める など、如何なる濃度勾配をもって存在させてもよい。ここで言う濃度勾配とは、 本発明の組成物の厚さの方向で連続的または不連続的に濃度が変化することを意 味する。

本発明の生体付着性組成物はまた薬剤を含有する。投与され得る薬剤は口や喉或 は膣腔内の局部に施用して有効なもの、更に加えて粘膜組織を通じての全身投与 を行って有効なものを含む。それらは、抗炎症剤でステロイド性のもの（例えば 、ハイドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン）と、非ステロイド 系のもの（例えば、ナプロクセン、ピロクシカム）、静菌剤（例えば、クロルヘ キシジン、ヘキシルレゾルシノール）、抗菌剤（例えば、ペニシリンＶの様なペ ニシリン類、セファレキシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ゲンタマ イシン、サルファチアゾール、ニトロフラントインの様なセファロスポリン類、 ノルフロフサシン、フルメタイン、イバフロクサシンの様なキノロン類）、抗原 虫剤（例えば、メトロニタゾール）、抗真菌剤（例えば、ナイスクチン）、冠状 動脈拡張剤（例えば、ニトログリセリン）、カルシューム経路ブロック剤（例え ば、ニフェディピン、ディルティアゼム）、気管支拡張剤（例えば、テオフィリ ン、ピルブチロール、サルメチロール、イソプロテレロール）、コラゲナーゼ阻 害剤、プロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、リポキシナーゼ阻害剤（例え ば、Ａ　６４０７７）アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトグリル 、リシノブリル）の様な酵素阻害剤、抗高血圧剤（例えば、プロプラノロール） 、ロイコトリエン拮抗剤（例えば、Ｉ　ＣＩ　２０４．２１９）、Ｈ２拮抗剤の 様な抗腫瘍剤、ステロイドホルモン類（例えば、プロゲステロン、テストステロ ン、エストラジオール）、抗ウィルス及び／または免疫賦活剤（例えば、１−イ ソブチトＩＨ−イミダゾ　［４，５−ｃ］　キノリン−４−アミン、　１−（２ −ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ　［４゜５−Ｃ９／１１ ７−４１Ｅ７、及びここに参考として記す米国特許第４．６８９、３３８号記載 の化合物類、アシクロッイア）、局所麻酔剤（例えば、ベンゾケイン、プロポフ ォール）、強心剤（例えば、ジギタリス、ジゴキシン）、鎮咳剤（例えば、コデ ィン、デキストロメトルファン）、抗ヒスタミン剤（例んば、ジフェニルヒドラ ミン１、クロルフェニラミン、ターフェナジン）、麻酔性鎮痛剤（例えば、モル フイン、フエンタニル）、ペプチドホルモン（例えば、人や動物の成長ホルモン 、ＬＨＲＨ）、アトリオペプチドの様な６作用物質、インシュリンの様なタンパ ク質、酵素（例えば、血栓溶解酵素、リゾチーム、デキストラナーゼ）、抗悪心 薬（例えば、スコボロミン）、抗痙彎薬（例えば、カルバマシン）、免疫抑制剤 （例えば、シクロスポリン）、精神治療薬（例えば、ディアゼバム）、鎮静剤（ 例えば、フエノバアルビタール）、抗凝集剤（例えば、ヘパリン）、鎮痛剤（例 えば、アセトアミノフェノン）、抗偏頭痛薬（例えば、エルゴタミン、メラトニ ン、スマトリ！々ン）、抗不正脈剤（例えば、フレカイニド）、嘔吐抑制剤（例 えば、メタクロプロミド、オンダンセトロン）、抗癌剤（例えば、メトトレキセ ・−ト）、不安緩解剤の様な神経薬、止血剤、抗肥満剤、などなどであり、これ らの薬剤の薬学的に供与可能な塩及びエステルである。好適な薬剤としτジゴキ シン、ヘパリン、ハイドロモルフオン、モルフイン、メラトニン、パブレノルフ ィン、及びこれらの塩類で薬学的に供与可能なものなどがある。

薬剤は本発明の組成物中に適切に含有させられる事が好ましい。薬剤は、用いら れる佃々の薬剤、目的とする治療、また、薬剤を含む組成物を用いる特定用途の 持続性に応じて、有効な量か存在することか好ましい。組成物中に加えるべき実 用上の隈度は、組成物か粘膜表面から離れる時までに要する量以上で、また治療 のために有効な薬剤の最低の血中濃度以上か、及び／またはその濃度を維持する ために必要な量以上でなければならない。一般的にその適当量は生体付着性組成 物の重量基準で０．１％から２５％である。薬剤は本組成物から長時間にわたっ て（即ち、少なくとも約６時間、好ましくは少なくとも約１２時間）持続的に放 出され得る事が望まれる。

本発明の薬剤は普通、エラストマー成分中に均一に分散させる。薬剤は実質的に 均一に分散させ得るし、また、例えば、必要とされる血中濃度のレベルを横断的 に変化させるために、粘膜表面への付着面付近での薬剤濃度を高めたり、また粘 膜表面への付着面付近での薬剤濃度を低めたりするなど、如何なる濃度勾配をも 持たせることが出来る。

組成物はその他の成分、例えば、賦香剤、フレーバーマスキング剤、色素、浸透 促進剤、水溶性または水で膨潤する繊維状の強化剤の様な賦型剤、その他、状況 に応じて専門的技術の範囲で容易に添加とその量を決められるものを含み得る。

浸透促進剤は薬剤としてペプチドやタンパク類を用いる時は特に有効である。好 適な浸透促進剤としては、アニオン界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ソーダ） 、カチオン界面活性剤（例えば、セチルピリジニュウムブロミド）、非イオン界 面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエ ーテル、ラウリン酸モノグリセリド）、脂質（例えば、オレイン酸）、胆汁酸塩 （例えば、グリココール酸ソーダ、タウロコール酸ソーダ）及びそれらの関連物 質（例えば、Ｎａ−タウロ−２４，２５−ジヒドロフシデート）である。上記の 薬剤と同様にかかる諸材料も組成物中に均一に分散させ得るし、また如何なる適 当な濃度勾配を持たせて分散させてもよい。

本発明の組成物に有効な樹脂は通常の方法と通常の研究室の設備を用いて調製出 来る。例えば、この種の樹脂はアクリル酸と適当な架橋剤から、この技術に関し てよく知られた方法で調製可能で、例えば、米国特許第２．７９８．０５３号（ ブラウン）に開示されている方法がある。市販されているポリアクリル酸樹脂や 、先に述べたカルボボール樹脂の様に粒状化された市販の樹脂が、適当な粒度で あり水分含量が適度に低いものならばこれを用いることが出来る。

従来からの乾燥法で、好ましくは約９５℃以下の温度、更に好ましくは約５０℃ 以下で、樹脂は必要な水準、例えば、約２％以下の水分含量にまで乾燥させるこ とが出来る。更に、粒子径を増やすか減らす場合には、樹脂を初めに極性溶媒（ 例えば、イソプロピルアルコール）中に浸し、攪拌して湿式造粒し、適度に乾燥 しく例えば、棚型乾燥機で）、次いで適当な大きさにまで粉砕する。粒子径は他 の通常の方法で調整可能だが、細かくし過ぎないように注意すべきである。

前記の中和された樹脂を調製するためには、粒状化されたポリアクリル酸樹脂或 は粒状化された共有結合の架橋を持つ樹脂を水溶性の溶媒（例えば、エタノール 、イソプロピルアルコール、メタノール）中に激しく攪拌して分散する。この分 散液中にポリアミンか必要とする金属の塩基を含む水溶液を添加する。激しい攪 拌によって（例えば、−夜、通常の研究室用の振騰機で攪拌）中和された樹脂の 均一な混合液が得られる。この混合物を、例えば噴霧乾燥し、流動性の粉体が得 られる。塩基の溶液濃度が高いと噴霧乾燥工程に時間がかかり過ぎるので、その 場合には湿式造粒法の方が適するであろう。この方法では、ポリアクリル酸樹脂 と塩基は始めに固体で混合しておき、次いで極性溶媒（例えば、イソプロピルア ルコール）で浸し攪拌する。この条件下では、十分な中和が行われない可能性が ある。しかし、得られた樹脂が以下に述べる方法で本発明の組成物に加えられ、 該組成物が粘膜の様な湿った表面に置かれると、その局部で更に中和が進む可能 性がある。本明細書と特許請求の範囲では、この様にして調製された材料に上記 の様な局部での中和があったとしても、それを中和された樹脂と定義する。何れ にもせよ、得られた混合物は必要な程度にまで乾燥され、通常の機械で望まれる 粒度にまで粉砕される。

本発明の組成物において、好適な樹脂は溶媒成形法によって配合されるが、この 方法はヘキサンやトルエンの様な揮発性の溶媒中にエラストマー成分を溶解して おき、例えば、攪拌しながら樹脂を添加し、樹脂／エラストマー成分／溶媒混合 物を作る。薬剤や賦型剤その他の添加物は予めエラストマー成分の溶媒溶液中に 加えてもよいし、またその逆でもよい。

他の方法として、薬剤、賦型剤、或は他の成分を、予め樹脂上やシリカの様な不 活性の助剤に吸着させておいてもよいし、樹脂の中に吸収させておいてもよいし 、またそれをイオン的に樹脂に結合させておいてもよい。次いで組成物はシート 状に加工される。これは、樹脂／エラストマー成分／溶媒の混合物に、薬剤、賦 型剤、或はその他の成分を加えておいたものを、（例えば、ナイフコーターを用 いて）均一な厚さでレリースライナー（裏打ちレリース）の上に塗布した後、溶 剤の揮発に伴う泡立ちや気泡の混入があまり起こらない様にして、風乾や他の既 知の方法によって乾燥させる事で得られる。

溶剤の添加を避ける別の方法は、組成物の各成分を一緒にして、通常のゴム用ミ ル（例えば、２軸ローラーミル）の様な粉砕機を用いて適切に粉砕するものであ る。エラストマー成分が２種類以上のものからなる場合は、最初にこれらの成分 だけを粉砕にかけ、実質的に均一化されたエラストマー成分を作っておく。次い で、重合樹脂と薬剤と賦型剤などの他の原料を上記の均一化されたエラストマー 成分と共に粉砕し、実質的に均一な本発明の組成物を得る。十分に混合するため や、またロールから組成物を容易に取り出すために、場合によっては、ロールを 暖めたり冷やしたりする必要がある。薬剤と賦型剤その他の成分は、粉砕に先だ ってきちんと重合樹脂に加えられる。他の方法としては、それらの成分は粉砕に 先だって、予め樹脂に吸着させるか、シリカの様な不活性の助剤に吸着させてお くか、樹脂中に吸収させておくか、静電的に結合させておく。次いで、組成物は 例えば、２枚のレリースライナー（裏打ちレリース）に挟んで、加熱された平板 プレス内で圧力約３５．０００から約１７５．０ＯＯＫＰａ、温度約５０℃で加 圧し、シート状に成形される。ミル粉砕法は特に、樹脂及び／または薬剤を前記 のように適当な濃度勾配をもたせて組成物中に分布させるものの調製に適してい る。

最終的に乾燥された組成物シートの厚さは製法とは無関係に約０．５ｍｍから約 ５ｍｍであり、更に好ましくは約１ｍｍから約３ｍｍである。濃度勾配を付ける 方法は、組成や濃度の異なる２種またはそれ以上の組成物を適当な厚さにして（ 例えば、約０．２ｍｍから約１ｍｍの範囲で）調製し、それらを併せ、例えば、 ２枚のレリースライナーの間に挟んで、加熱された平板プレスの中でラミネート することによって希望する濃度勾配をもつものが得られる。最終的な厚さは、つ め木によって調整する。

必要ならば、更に重合樹脂を追加して組成物のシート面に十分均一に広げること が出来る。次いで、組成物は２枚のレリースライナーの間で加圧し、追加した樹 脂を組成物中に埋め込む。

上記調製法において好適なレリースライナーとは、シート材として知られている 通常のレリースライナーを含む。例えば、ポリエステル織布、ポリエチレン織布 、ポリスチレン織布、またはポリエチレンでコートされた紙で、例えば、ダウバ ート１６４−Ｚ（イリノイ州エルムハースト市、ダウバート社が販売）のような 、適当なシリコンタイプのコーチングで覆われたものが適する。

もし必要ならば、公知の方法を用いて、組成物に裏打ち材を付けることが出来る 。裏打ち材は柔軟性があり、内容物の液体流動を防止するフィルムであり、組成 物中の成分に対して活性の無いものが適する。薬剤を含む組成物が粘膜などの膜 面を通して投与され、特に全身投与が目的の薬剤を含む場合には、その裏打ち材 は薬剤それ自体の浸みだしが実質的に起こらないものである事が好ましい。薬剤 を含む組成物が、例えば、口腔内か膣腔内に投与することを目的とする場合及び ／または局部の治療を目的とする場合は、その裏打ち材は薬剤を放出させるため にそれを透過させるものであり、また唾液中にも浸み出し得るものである。裏打 ち材は従来からテープや被覆材として裏打ちに用いられていた如何なる材料でも よい。例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／ビニールアセテート 共重合物、エチレン　プロピレン　ヂエン　共重合物、ポリウレタン、レイヨン 、その他である。

ポリエステル、ポリオレフィン、ポリアミドの様な不織布もまた用いられる。ま たポリイソブチレンの様な疎水性のエラストマーの層も裏打ちの機能を有する。

好適な裏打ち材は、商標名テガタームの外科用被覆材（ミネソタ州セントボール 市のスリーエム社が販売）の様にポリウレタンフィルムで被覆されたアクリル酸 エステルの感圧性の付着物を含む。

裏打ち材を施した組成物は、裏打ちを付けたままのシートから鳩目で打ち抜いて 個々の膏薬にすることが出来る。他の方法として、裏打ちの無い膏薬は、前記溶 剤法によって調整され、レリースライナーで被覆されたものから鳩目で打ち抜い て作るか、または２枚のレリースライナーの間でプレスされて作られた生体付着 性組成物のシートから鳩目で打ち抜いて調整することが出来る。膏薬は如何なる 大きさ、また形にも（例えば、１平方センチの円形ディスクなど）なしうる。

本発明の個別的な実施態様として、裏打ち材を用いないもの、或は裏打ち材が実 質的に透過性で、そのために組成物が体液内に浸み出すものがある（例えば、唾 液に接触して浸み出す）。この種の態様では、該組成物が粘膜表面に設定された 必要時間にわたり付着し続けている間は、それが実質的に分解しない事が好まし い。このものは長時間にわたって薬剤を放出し続ける。

本発明の他の個別的な実施態様は、組成物が接触している体液に実質的に不透過 性の裏打ち材を用いるものである。この場合には、裏打ち材は該組成物を設定さ れた必要時間にわたり粘膜表面に付着させている同、組成物が分解しないように 保護する。しかし、この種の態様でも、生体付着性組成物それ自体が実質的に分 解しない事で、粘膜表面への薬剤の投与を最適化することが出来る（これは、例 えば、口腔などの粘膜表面の局部に薬剤投与する場合と対照的である）。

ここで言う「実質的に非分解性の」とは、生体付着性組成物に裏打ち材を付けな いで、口腔内に付着させ、以下に述べる試験方法で試験したとき、該組成物を設 定した時間にわたり付着させた後に、その付着面積が最初に覆っていた面積の少 なくとも５０％以上の被覆面積を有する事を意味する。

本発明の組成物は粘膜表面に付着するが、それらは乾いた皮膚にすぐに付着する ことはない。本発明の組成物も、また膏薬も、粘膜に貼る前に皮膚その他の乾燥 した表面に付着しないので、患者は組成物や膏薬の粘膜への使用に当たって過度 の気ずかいをすることなく用いることが出来る。

本発明の組成物、または本発明の組成物から作られた膏薬は、口の粘膜の様な粘 膜表面に用いられるし、また哺乳類の頬の粘膜、歯茎粘膜にも用いられ、治療上 有効な薬剤の血中濃度を維持するために、必要に応じて（患者にとって必要か、 またはその方が都合がよい場合）新しいものに張り替えられる。裏打ち材の無い 組成物と膏薬の反対側の表面は、相対する粘膜面に付着し得る。例えば、歯茎、 頬、唇であるが、両側に付着することによって、同一の膏薬から二つの粘膜面に 同時に薬剤が投与される。本発明の組成物または膏薬は治療上有効な血中濃度に 達し、及び／またはその濃度を哺乳類中で長時間にわたって維持するように、持 続的な薬剤の放出を行う。

また、も（７、治療が全身投与よりも局部の方が有効な場合には、粘膜表面の局 部において（例えば、口腔内、膣腔内）薬剤の治療水準を保つことが出来る。

本発明の個別的実施態様において、生体付着性組成物または膏薬は、下記の方法 によって試験するとき、人の目粘膜に少なくとも６時間、好ましくは８時間、最 も好ましくは１２時間付着する。

試験方法 本発明の生体付着性組成物を人の口部粘膜に付着させた場合の持続性を定義する ために、次の方法が（以後、単に「試験刃」と称する）用いられる。

第一段階、生体付着性組成物を次の方法で個々の膏薬に仕上げる。実質的に溶媒 を含まない生体付着性組成物の試料の適量を２軸のロールミルに掛け、室温で、 十分均一な組成物が得られるまで粉砕する。次いで該組成物を２枚のシリコンで 被覆されたレリースライナーに挟み、両側から加熱出来る平板プレスの間で５０ °Ｃ，７０，０００ＫＰａの条件で加圧し、厚さ１ｍｍのシートを作る。一方の レリースライナーを剥し、露出した生体付着性組成物に、感圧性のアクリル酸エ ステル製の粘着物を塗った厚さ２０μｍのポリウレタンの裏打ち材を付けて、生 体付着性の被覆を持ったシート材料が得られる。１平方センチの円形の鳩目でシ ートを打ち抜いて個々の膏薬を得る。

第２段階、全部で６人の２５歳から５５歳までの健康な被検者（男女各３名）で 、予め無作意に選ばれたものが試験される。

被検者（以下単に検体と言う）は膏薬を施用する前に少なくとも１時間は食べ物 をとらないでおく。膏薬のレリースライナーを（もしあるならば）除き検体の口 部粘膜に最小限の圧力で押し付ける（即ち、膏薬が付着するのに十分な圧力で、 検体がたいして不愉快でないほどの圧力）。口部粘膜上の位置は、個々の膏薬の 試験に於て（例えば、小包物の挿入法などの）指導書に規定されている位置であ り、かかる規定が無い場合には上類の犬歯上の歯茎の粘膜に当て、そこに数秒間 押さえてお（。この時それを付着させる前に、膏薬の露出した生体付着性面が濡 れた皮膚、水、粘液、粘膜に触れないように注意する必要がある。以下の実施例 中のデータは上類の犬歯上の粘膜に施したものを含む。もし膏薬が特定の検体に 付着しない場合には、２枚目の膏薬を付着させる。もし２枚目の膏薬も付着しな い場合には、その検体は試験から除外し、前記の方法で選ばれた他の検体と置き 換える。膏薬を貼り付けた後は検体は通常の生活をするが、例えば、彼らの舌や 、歯磨きブラシや、食品を噛んだりして、あえて膏薬を動かさないように注意す る。膏薬が試験中にあえて動かされた場合は、新しい膏薬を上記と同じ方法で付 けて、その検体については試験を新しく始めたものとして試験を続ける。膏薬が 前記の通り付着性を失うまでに経過した時間は検体によって計られ記録され、次 いで、６検体について試験された経過時間の平均がめられる。この方法で計画さ れた付着時間を経過後の分解の程度を計ろうとするならば、膏薬の裏打ちを（も しそれが有るならば）試験に先立って剥し、付着直後の面積を測定しておき、一 定の時間の後に残っている付着面積を６検体について調べ、その平均をめる。

本発明の具体例の一つでは、生体付着性組成物をこの試験法によって試験すると 、少なくとも約６時間は付着性が持続する。

本発明の膏薬の人の口内粘膜への付着の持続性を測定するために、その膏薬が本 試験法の第一段階によって作られたと否とに関わらず、試験法の第２段階が適用 される。

本発明の具体例の一つでは、本発明の膏薬はこの試験法の第二段階によって試験 するとき、少なくとも約６時間の持続的付着性を示す。

以下に記する調製法の手順は、本発明の生体付着性組成物に適する部分的に中和 された樹脂の調製に用いるが、調製法はそれに限定されるものではない。もし部 分的に中和された樹脂が必要ならば、他の方法もまた用いることが出来る。

調製方法ｌ カルボポール９３４Ｐ樹脂（３００ｇ）と水酸化カルシューム（粒径約２５μｍ のもの１５ｇ）を５コートのホバートミキサー（オハイオ州トロイ市のホバート 社製、Ｎ−５０型）内にとり、目盛りｌの位置で５分間攪拌した。更に攪拌を続 けながら約２００ｍ１のイソプロピルアルコールを約５分間にわたって滴下しな がら加え、パン生地の様な粘性を持った材料を得た。この材料は棚型乾燥器で９ ０°Ｃで一夜乾燥させ、小型の粉砕器（イリノイ州エルムハースト市、フィツバ トリック社のフィツパトリックＪ型使用）によって、樹脂の粒径が約３０−５０ μｍの粉体になるまで粉砕した。

調製方法２ カルボポール９３４Ｐ樹脂ｌｏｇをゆっくりとエタノール５００ｍ　１中に加え た。得られた混合物をマグネテイツクスターラーで激しく攪拌して樹脂を均一に 分散させた。水酸化カルシｉ−ムの水溶液（Ｉｇ／Ｉのもの７８０ｍ　ｌ、７８ ０ｍ　ｇ　）を混合物に加えてネジ付きのジャーに入れ、このジャーをエベルノ ＜・ソバ製の研究室用の振騰機に掛け、室温で一夜振騰した。得られた混合物は プツチの１９０型の小型スプレィドライヤー（スイス国フラビル市、プツチラボ ラトリ−製）によって噴霧乾燥して５ｇの流動性の粉体が得られた。

調製方法３ カルボポール９３４Ｐ樹脂１０ｇをゆっくりとエタノール５００ｍ１中に加えた 。得られた混合物を激しく攪拌し樹脂を均一に分散させた。水酸化アルミニュー ムの水溶液（６００ｍ　ｌの水に０、９１　ｇを含む）を加え、混合物を調製方 法２と同様にして混合し乾燥した。

調製方法４ カルボポール９３４Ｐ樹脂（３００ｇ）と水酸化カルシューム（粒子径約２５μ ｍのもの３８ｇ）を５コートのホバートミキサーにとり、目盛り１の位置で５分 間攪拌した。更に攪拌を続けながら約３００ｍ　ｌのイソプロピルアルコールを 約５分間にわたって均一に加えた。得られた混合物を調製方法ｌによって乾燥し 、粉砕して、樹脂が粒径約３０−５０μｍの粉体になる様に調製した。

次の実施例は本発明を説明するためのものである。それらは本発明をなんら限定 するものでない。全ての、「部」と％は、特に断わらない限りは重量基準である 。人の口内粘膜に付けられた膏薬の付着性を試験するために、前記の試験方法に よらない場合は、付着持続性とは、−人に付着させた膏薬の付着経続時間で表し た。

実施例１ 粘度平均分子量約５３．０００のポリイソブチレンを含む溶液（テキサス州ヒユ ーストン市のエクソンケミカル社販売のビスタネックスＬＭ−ＭＨポリイソブチ レンを、ヘキサン／トルエンに１容量混合液中に５０重量％含有する貯蔵溶液を ３．２ｇ、即ち中味１．６ｇ）と、粘度平均分子量約１．２００．０００のボリ イ　′ソブチレンを含む溶液（同じく、テキサス州ヒユーストン市のエクソンケ ミカル社販売のビスタネックスＬ−１ｏｏポリイソブチレンを、ヘキサン／トル エン１：１容量混合液中に２０重量％含有する貯蔵溶液を０．４ｇ、即ち中味０ ．０８ｇ）とを準備した。１８Ｍ方法２で得られた樹脂３ｇを攪拌して加えた後 、ヘキサン／トルエン１：ｌ混合液５ｍｌを加え約５分間攪拌を続けた。次いで 、混合液はシリコンで被覆されたレリースライナー上にナイフコーターを用いて 、ウェットの時の厚さで３．４ｍｍに塗布した。溶媒を蒸発させた後、裏打ち材 として、商標名テガダーム１６２５の外科用被覆材をコーチングの露出面に手で 付けて、裏打ち材付きの組成物を得た。このシートから手で１平方センチの円盤 状の膏薬を切り出した。

実施例２−４ 実施例２の生体付着性組成物を得るには、ビスタネックスＬ−１００ポリイソブ チレンを含む溶液（ビスタネックスＬ−１００ポリイソブチレンを、ヘキサン／ トルエンｌ：１容量混合液中に２０重量％含有する貯蔵溶液を１．７５ｇ、即ち 中味０．３５ｇ）と、ビスタネックスＬＭ−ＭＨポリイソブチレンを含む溶液（ ビスタネックスＬＭ−ＭＨポリイソブチレンをヘキサン／トルエンｌ：ｌ容量混 合液中に５０重量％含有する貯蔵溶液を３．２ｇ、即ち中味１．６ｇ）とを準備 した。ジゴキシン０．０５ｇを攪拌しながら加えた。調製方法２で得られた樹脂 ３ｇを攪拌しながら加えた。ヘキサン／トルエンの１＝１等量混合液５ｍｌを加 えて約５分間攪拌を続けた。得られた混合物から実施例１の方法で膏薬を作った 。

同様に成分量を相対的に同じにして、調製方法３で得られた樹脂とジゴキシンを 用いてＥｌｆＲｎたちのを実施例３とし、調製方法４で得られた樹脂とジゴキシ ンを用いて調製した膏薬を実施例４とした。実施例２−４の膏薬を、以下に述べ るインビボ投与持続性試験によって試験した。

インビボ投与持続性試験 本発明の膏薬を雌のピーグル犬の頬粘膜に圧着させる。膏薬付着の後、定期的に 採血し、薬剤の血中濃度をジゴキシンの標準分析法によって定量した。

結果を表１に示したが、表中でブランクの所は、薬剤の血中濃度が分析の検出限 界以下であった事を意味する。

６　０．８２　５．６４　０．０２ ２４時間にわたってこれらの膏薬を付着させ採血した。表１はジゴキシンの生体 利用性が少なくとも２４時間にわたって十分に存在し、ジゴキシンｂ（本発明の 生体付着性組成物から持続的に放出されたことが明らかである。

実施例５−７ ビスタネツクスＬ　−１，ＯＯポリイソブチレンを含む溶液（ビスタネックスＬ −１００ポリイソブチレンを、ヘキサン／トルエンｌ：１容量混合液中に２０重 量％含有する貯蔵溶液を１．２５ｇ、即ち中味０．２５ｇ）と、ビスタネックス ＬＭ−ＭＨポリイソブチレンを含む溶液（ビスタネックスＬＭ−ＭＨポリイソブ チレンをヘキサン／トルエン１；１容量混合液中に５０重量％含有する貯蔵溶液 を２．ＯＯｇ、即ち中味１．０ｇ）とを準備した。これらの溶液を合わせ０．７ ５ｇのテオフィリンを攪拌しつつ加えた。調製方法２．３．４で得られた樹脂３ ｇをそれぞれ、別々に攪拌しながら加えた。得られた混合物を、それぞれ実施例 １で述べた方法によって膏薬に加工し、それぞれを実施例５．６．７とした。

実施例８−１４ 実施例２−４の通常の方法によって、下記の表２に示す組成物からなる膏薬を作 ったが、それらのエラストマー成分はビスタネックスＬ−１００のポリイソブチ レンとビスタネックスＬＭ−ＭＨのポリイソブチレンの１：４混合物である。表 ２は用いた樹脂とその量、用いた薬剤の種類とその量、用いたエラストマー成分 の量を記している。全ての数量は生体付着性組成物の全重量基準である。

表　２ 実施例　樹脂（％）　エラストマー成分％　薬剤（９６）８　カルｔ４−＋）９ ３４Ｐ（４５％）　４０％　モロ７（：／（１５％）９　カルボボール９５１　 （４５％）　４０％　モルフイン（１５％）１０　カルボボール９１０　（５０ ％）　３５％　モルフイン（１５％）１１　カルボボール９１０　（４５％）　 ４０％　モルフイン（１５％）１２　カルボボール９１０　（５０％）　３５ｘ 　硫酸モルフイン（１５％）１３　カルボボール９１０　（４５％）　４０％　 硫酸モルフイン（１５％）１４　カルボボール９１０　（５０％）　３５％　モ ルフイン塩酸塩（１５％）実施例１０，１２．１４の膏薬は（前記実施例２−４ で述べた）インビボ投与持続性試験によって試験し、モルフインを標準分析法で 測定した。その結果を表３に示した。

表　３　モルフインの血中濃度（ｎｇ／ｍ１）２４時間にわたってこれらの膏薬 を付着させ採血した。表３はモルフイン、硫酸モルフイン、モルフイン塩酸塩の 生体利用性が少なくとも２４時間にわたって存続し、これらの薬剤が本発明の生 体付着性組成物から持続的に放出された事を示す。

実施例１５−２６ 実施例１の通常の方法によって、以下の表４に示す生体付着性組成物５．Ｏｇ宛 を得た。全ての数量は生体付着性組成物の全重量基準である。個々の膏薬は実施 例１の通常の方法で調製し、人の頬の粘膜に付着させて試験し表４の結果を得た 。

試験期間は膏薬を手で取り除いて終了させた。空白欄は膏薬を付着の後短時間で 除いた場合で数値を記載していない。実でインビボ試験を行い、その結果を次の 表５に示した。

成分　１５１６１７１８１９２０ カルボボール　９１０　５０　６０　４０　−−　−−　−−カルボポール　９ ３４Ｐ　−−−−−−−一　−−６０カルボボール　９４０　−−　−−　−− 　６０　−−　−−カルボボール　９４１　−−　−−　−−　−−　６０　− −カルボボール　９５１ カルボボール　１３４２ ビスタネフクスＬＭ−ＭＨ４０３２４８３２３２３２ビスタネックスＬ−１０１ ０８１２８８８試験時［２４ｈ　２４ｈ−２ｈ　２ｈ　２４ｈ実施例　（重量％ ） カルボボール　９３４Ｐ　５０　４０　−−　−−　−−ビスタネフクスＬＭ− ＭＨ４０４８４８３２３２試験時間　２４ｈ−２０ｈ　２４ｈ　４ｈ表５のデー タはこれら本発明の膏薬が人の日中の粘膜に長時間にわたって付着することを示 している。

実施例２６−２９ カルボポール９１０樹脂（１００ｇ）をホバートミキサー（オハイオ州トロイ市 、ホバート社製、Ｎ−５０型）にとり、目盛り１の位置で攪拌を続けながら約１ ００ｍ１のイソプロピルアルコールを、約５分間にわたって滴下しながら加えて 攪拌した。

得られた材料を棚型乾燥記で３２℃で一夜乾燥させ、小型の粉砕機（イリノイ州 エルムハースト市、フィツバトリック社のフィツパトリックＪ型）によって、カ ルボポール９１０樹脂が粒径的３０μｍから約５０μｍの粉体になるまで粉砕し た。

実施例１の通常の方法によって、上記の手順で作られたカルボポール９１０樹脂 を用いて、次の表６に示す生体付着性組成物の各試料５．０　ｇを得た。全ての 数量は生体付着性組成物の全重量基準である。個々の膏薬を実施例１の通常の方 法によって調製し、人の頬の粘膜に付着させて約２０時間にわたって試験した。

試験は膏薬を手で取り除いて終らせた。

表　６ 実施例　各成分の重量％ 番号　カルボボール　９１０　ビスタネフクス　ＬＭ−ＭＨビスタネフクス　Ｌ −１００実施例３０−３２ 実施例１の通常の方法によって、次の表７に示す組成物の各試料５．０　ｇを得 た。全ての数量は生体付着性組成物の全重量基準である。ポリアクリル酸の試料 はペンシルヴ７ニア州つオーリントン市、ポリサイエンス社から購入した。個々 の膏薬を実施例１の通常の方法によって調製し、人の頬の粘膜に付着させて約４ 時間にわたって試験した。試験は膏薬を手で取り除いて終らせた。

表　７ 実施例　ポリアクリル酸％ 番号　（分子量）　ビスタネブクス　ＬＭ−ＭＨ％　ビスタネブクス　Ｌ−１ｏ 。

３０　５０　（４５０，０００）　４０　１０３１　５０　（１，０００，００ ０）　４０　１０３２　５０　（４，０００，０００）　４０　１０実施例３３ トルエン７０重量％、鉱物油１０重量％、クラトンＤ１１７０　ガム２０重量％ を含む溶液５．０ｇを準備した。ポリカーボッイル（マサチューセッツ州しキシ ントン市、バイオミメティック社製）を、５分間にわたって攪拌しながら加えた 。得られた混合物から実施例１の方法で個々の膏薬を調製した。膏薬は人の頬の 粘膜に数分間の試験の間強く付着した。試験は膏薬を手で取り除いて終らせた。

実施例３４．３５ ポリアクリル酸エステル９６！ｉ量％とアクリルアミド（米国特許第４．７５１ ．０８７号（ライ７り）の実施例２記載の方法によって調製されたもの、該特許 をここに参考として記する）４重量％からなるコポリマーを、エチルアセテート ／メタノールの９ｏ：１０（ｖ／ｖ）溶液に溶かして、３０重量％のコポリマー 溶液を作った。この溶液の適量にポリカーボッイル（マサチューセッツ州しキシ ントン市、バイオミメティック社製）を攪拌しながら加え、下記の表８に示す組 成物を調製するのに十分な量の試料を得た。

表８の組成物から実施例１の方法で個々の膏薬を調製した。

膏薬は人類の粘膜に約２時間の試験の間強く付着した。試験は膏薬を手で取り除 いて終らせた。

実施例３６−４３ 表９に記載する成分を室温で２軸のロールミルにュージャージー州ノースバージ エン市、ラバー・アンド・プラスターマシン社製のレライアブルミル３２１６型 ）を用いて、次に示す通常の方法によって粉砕し組成物を得た。

エラストマー成分中の低分子量の成分をミルに加え、それがローラーの上に行き 渡るまで粉砕した。より高分子量のエラストマー成分を小片にして加え、均一な 混合物が得られるまで粉砕した。（必要ならば）可塑剤を加え混合物が均一にな るまで粉砕した。

粒状化した樹脂と（必要ならば）薬剤とを混合した。この樹脂をゆっくりとミル の中のエラストマー混合物中に加え、均一な組成物が得られるまで粉砕した。時 々、材料をローラーから取り除き、丸めてボール状にして再びミルに掛けること が、均一な組成物を得るために必要であった。ローラーから組成物を掻き取った 。

この組成物の約１５ｇから２５ｇを、２枚のシリコンで被覆された１７ｃ　ｍ、 　Ｘ　１７ｃ　ｍのレリースライナーの間に挟んで、約５０°Ｃに加熱された平 板プレスによって約７０．０００　ＫＰａに加圧し、ラミネートされた厚さ約２ ｍｍの組成物のシートを得た。得られたラミネートを鳩目で打ち抜いて個々の膏 薬を得た。

組成物は上記の方法で、下記の表９に示した材料から調製した。各膏薬は人の口 の粘膜に付着性を示した。

表　９ 成分（ｇ）　３６３７３８３９４０４１４２４３ポリ力−ボフイル本　３０　３ ０　３０　３０　３０　３０カルボボール９３４−Ｐ　９０　３５ ビスタネフクスＬ−１００８８８９，８４４４ビスタネフクスＬ−８０３０ ビスタネフクスＬＭ−ＭＨ４，５１６１６１６鉱物油　３ ネ　バイオミメティック社、　マサチューセッツ州、　レキンントン市、　がら 購入Ｓｔ　荒用化学社、イリノイ州、シカゴ市、から購入１１１　商標名、マゾ ーラ　のコーン油零零零零　ダウコーニング２００．２００ｃ　ｐの液体実施例 ４４−４７ 前記の実施例３４−４３に述べた方法によって、以下の表１０に示した成分から なる組成物を調製した。商標名テガダーム１６２５の外科用被覆物を裏打ち材と して組成物の片面に付けた。

ビスタネヲクス　ＬＭ−ＭＨ１６１６８９，６ビスタネフクス　［、−１００４ ４２２，４ポリカーポフイルネ　３０　３０　１５　１６エストラフオール　０ ．５３ ニドσグリセリン　２．０ 本　バイオミメティック社、　マ号チューセフブ州、　レキノントン市、　から 購入実施例４４の組成物の個々の膏薬を調製し、雌のピーグル犬の歯茎に付着さ せて、薬剤の血中濃度を標準分析法で測定した。結果を以下に示す。

時間（ｈ）　テオフィリンの濃度（μｇ／ｍ１）２４　１．２ 膏薬は２４時間後に除いた。

実施例４５の組成物の個々の膏薬を調製し、その２枚を雌のピーグル犬の歯茎に 付着させて、エストラジオールとエストロンの両方の血中濃度を標準分析法で測 定した。結果を以下に示す。

エストラジオール水準　エストロン水準時間（ｈ）　（ｐ　ｇ／ｍ　１　）　（ １）　ｇ／ｍ　１　）投与前　〈５１２ ３．０　３３０　１０９０ ６　１．９０　４１０ 膏薬は２４時間で剥した。

実施例４６の組成物の個々の膏薬を調製し、雌のピーグル犬の歯茎か頬の粘膜に 下記のように付着させて、薬剤の血中濃度を標準分析法で測定した。結果を以下 に示すが、ｎｄは薬剤レベルを測定していないことを意味する。

ジゴキシンの水準（ｎｇ／ｍ１） 実施例４７の組成物の個々の膏薬を調製し、雌のピーグル犬の上唇の内側表面の 粘膜に付着させて、薬剤の血中濃度を標準分析法で測定した。結果を以下に示す 。

時間（ｈ）　ニトログリセリンの水準（ｎｇ／ｍＤ投与前　０．０ ６　０、６０ 膏薬は５時間で剥した。

全ての場合で、各薬剤の治療水準が継続的に維持された。

実施例４８−５３ 以下に記する通常の方法によって、直径１５　ｃ　ｍ　ｓ長さ３０ｃｍのローラ ーを持つ２軸のロールミル（コネティカット州アンソニア市、ファーレル・バー ミンガム社５３０６０型）の中で、室温で組成物を得た。エラストマー成分、或 は２成分からなるエラストマー成分の場合は高分子量の成分を、区分してミルに 入れ均一になるまで（約１５分間）粉砕し、シート状に伸ばした。シートをミル に入れたまま、樹脂を、または２成分からなるエラストマーの場合は樹脂と低分 子量のエラストマー成分を、ゆっくりと加えて均一な組成物が得られるまで粉砕 した。更に薬剤を加え薬剤が組成物の中に均一に分布するまで粉砕を続けた（約 １５分間）。組成物は、次いでローラーの間隔を望まれる幅に調節して（例えば 、１４ｍ　ｍ　）　、シート状にロールから取り出して得られた。得られたシー トから１平方センチの個々の円形の膏薬を鳩目で切り出した。

上記の方法を用いて、下記の表１１に示す成分からなる組成物を得た。

従来法による分析で、実施例４８．４９．５０の組成物はその全体中に均一に薬 剤を含んでいることが解った。実施例５１の組成物１個を雌のピーグル大の頬の 粘膜に付着させて、２４時間の試験を行った。実施例５２と５３の組成物を人の 頬の粘膜に付着させ、それぞれ、約８時間と１５時間の試験を行った。試験は膏 薬を手で取り除いて終らせた。

製した。

３枚のシートを、ミル粉砕した膏薬を中に挟んで重ね合わせた。重ね合わせた組 成物を２枚のレリースライナーに挟んで、３８°Ｃに加熱した平板プレスによっ て、３５．０００　ＫＰａに加圧した。得られた組成物から１平方センチの円形 の膏薬を切り出した。その膏薬は人の歯茎の粘膜に約１４時間の試験時間の間付 着し続けた。試験は膏薬を手で取り除いて終らせた。膏薬の層状構造は何等のは がれの兆候を示さず、ポリイソブチレンの裏打ち層は膏薬が歯茎の反対側の粘膜 に付着するのを防いだ。

実施例５６−５８ 前記実施例４８−５３の通常の方法によって、次の表１２に示す成分を用いて膏 薬を調製した。

ナスチン　ナスチン　カルボボール 上記の膏薬を個々に両面粘着性のテープによってガラス板に付着させ、米国薬局 方の第２型崩壊試験装置を用いて、ｐＨ７の緩衝液７００ｍ１内に浸し、インビ トロでテオフィリンの放出を測定した。定期的に５ｍｌ宛の緩衝液を採り分光光 度計で２７０ｎｍの紫外部吸収によってテオフィリンを測定した。結果を表１３ に示す。

表　１３ 放出されたテオフィリンの％ ０、２５　９．６６　８．６４　１１．０８０、５０　１４．８８　１３．１８ 　１？、　１６１、０　２２．６０　２０．７６　２６．７６１、５　２９．４ ５　２’ｌ　３５　３５．６８２　３５、３４　３３．０３　４４．３２３　４ ６、０３　４３．５６　６０．２７４　５５、４８　５３．３３　７３．２４５ 　６３、８４　６１．９７　８２．７０６　７１、２３　６９．６２　９０．０ ０７　７７、４０　７６、２９　９４．４６８　８３、５６　８１．８２　９７ ．３０表１３のデータはこれらの本発明の組成物が、インビトロでテオフィリン を持続的に放出することを示している。

実施例５９ ナスチン２２１０ポリイソプレン（グツドイア−社、分子量約７６０、０００） を２０重量％、カルボボール９３４Ｐ樹脂を５０重量％、硫酸モルフインを３０ 重量％用い、シートを付けた組成物を約２０分間、約７０°Ｃで、約７０．０Ｏ ＯＫＰａに加圧してから、切り出して膏薬を調製した。実施例５６−５８で述べ た上記方法と同様にして、硫酸モルフインのインビトロでの放出量を、米国薬局 方の方法によって、一定の緩衝液からモルフインとして分析することによってめ た。結果を表１４に示す。

７２０　４４、５８ 表１４のデータは実施例５９の組成物が、インビトロで硫酸モルフインを持続的 な状態で放出することを示す。

実施例６０ 実施例４８−５３の通常の方法で、ナトシン２２０５ポリイソプレン（分子量約 ９５５．０００）３０重量％とカルボボール９３４Ｐ樹脂７４１％とを用いて膏 薬を調製した。膏薬を検体の上歯茎の粘膜に付着させ試験を行って、約８時間を 経過後試験を止め、粘膜から膏薬を取り除いた。

実施例６１ 実施例４８−５３の通常の方法で、タフテン１２０２ポリブタジエン（分子量約 ３７５．０００）３０重量％とカルボボール９３４Ｐ樹脂７０重量％とを用いて 膏薬を調製した。膏薬を検体の上歯茎の粘膜に付着させ試験を行って、約７時間 を経過後試験を止め、粘膜から膏薬を取り除いた。

実施例６２−６３ 実施例４８−５３の通常の方法で、２種の異なった膏薬を調製した。即ち、タフ テン１２０２ポリブタジエン（分子量約３３５、０００）　５重量％と、ナトシ ン２２１０ポリイソプレン（分子量約７６０、０００）を２５重量％、カルボポ ール９３４Ｐ樹脂７０重量％とを用いたもの。タフテン１２２０ポリブタジエン ２５重量％と、ナスチン２２１０ポリイソプレンを５重量％、カルボポール９３ ４Ｐ樹脂７０重量％とを用いたもので、それぞれ、シートを付けて、実施例５９ と同様に加圧した後、切り出して膏薬を調製した。

膏薬は人の口の粘膜に付着した。

実施例６４ 前記実施例１の通常の方法によって、カルボポール９３４Ｐ樹脂を４５重量％、 ビスタネックスＬ−１００ポリイソブチレンを１８重量％、ビスタネックス［、 Ｍ−ＭＨポリイソブチレンを２７重量％、メラトニン１０重量％を用いて、本発 明の組成物を調製した。

この組成物から作られた膏薬を犬の口内粘膜に付着させたが、メラトニンの治療 上有効な血中濃度が得られた。

国際調査報告 １ｎ＋＊ｒ＋ｎ＋＋ｍｓ＋ｉｅｍ＋ｃｔｂｅｎｈｅ、　ＰＣＴ／ＵＳ　９０１０ ６５０５に＋ｔｎｗｌ＋ｅＭａｌＡｅｅｂｅ＊＋４ＰＮ。、’ＣＴ／ＬＩＳ９０ １０６５０５

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １． １）平均の粒子径が約１００μｍ以下である粒状化された重合樹脂であり、重合 樹脂の全重量基準で少なくとも５５重量％のカルボキシ酸部分を含有する樹脂と 、２）該樹脂の重量１００部に対し、約２０重量部から約２５０重量部の疎水性 のエラストマー成分と、３）希望する治療効果をもたらすのに十分な量の薬剤と からなる組成物であって、 本組成物においては、樹脂と薬剤はエラストマー成分の全体に実質的に分散して おり、更に本組成物は重合樹脂の重量基準で約１０重量％以下の水を含み、乾い た皮膚に対する瞬間的な付着性を実質的に有せず、粘膜表面に付着することを包 含する生体付着性組成物。
2. ２．哺乳類において、薬剤の血中濃度を治療上有効な水準に到達させ、及び／ま たは維持する方法であって、ａ）請求項１記載の組成物を哺乳類の粘膜表面に付 着させ、次いで、 ｂ）薬剤が放出され、治療上有効な薬剤の血中濃度水準を達成し、及び／または 維持するのに十分な時間にわたって、組成物を付着させ続ける各段階を包含する 方法。
3. ３．哺乳類の粘膜表面かまたは哺乳類の粘膜表面の近傍に、粘膜表面の近傍上か または内部に対して治療効果を与えるために、薬剤を投与する方法であって、 ａ）請求項１記載の組成物を哺乳類の粘膜表面に付着させ、 ｂ）粘膜表面かまたは粘膜表面の近傍に望まれる治療効果を得るために、組成物 を薬剤を放出させながら十分な時間にわたって付着させ続ける各段階を包含する 方法。