JPH04266819A - 口腔粘膜適用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビニルピロリドン（共
）重合体及び（メタ）アクリル酸共重合体を用いた口腔
粘膜適用製剤に関し、特に、口腔内粘膜に容易にかつ長
時間接着し、口腔粘膜を経由して薬効成分を経皮吸収さ
せて、全身作用・局所作用を発現させる、あるいは、口
腔内の損傷部や疾患部を保護する口腔粘膜適用製剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】従来、様々な口腔内貼付製剤及び口腔内
バンデージが提案されている。例えば、ヒドロキシプロ
ピルセルロースとアクリル酸（共）重合体またはその塩
とからなる組成のもの（特公昭５８−７６０５号）：ゼ
ラチンまたは寒天、グルテン、カルボキシビニルポリマ
ー及び酢酸ビニル樹脂もしくガム類からなる組成のもの
（特開昭５９−１８６９１３号）：ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、
アルギン酸もしくはその塩、無水マレイン酸・メチルビ
ニルエーテル共重合体等とアクリル酸重合物またはその
塩とからなる組成のもの（特開昭６０−２１５６２２号
）：ポリカルボン酸及びポリ無水カルボン酸並びに酢酸
ビニル共重合体からなる組成（特開昭６１−２４９４７
３号）。上記のような従来の口腔内貼付製剤では、口腔
内貼付性基剤としては、親水性高分子が用いられている
。ところが、口腔内貼付性基剤として用いられている親
水性高分子は唾液等の少量の水分により付着性を発現す
るが、多量の唾液等により膨潤し崩壊するため、耐水性
に難があった。そこで、基剤に耐水性を付与するために
、酢酸ビニル或いはゴム類の水不溶性高分子をブレンド
した組成が提案されている。しかしながら、この方法で
は、親水性高分子と水不溶性高分子との間の親和性が良
好でなく、相互作用も少ないため、やはり十分な耐水性
は得られなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、唾液
等による崩壊が生じ難い貼付性基剤を有し、口腔内粘膜
に容易にかつ長時間にわたり接着しておくことができ、
従って、口腔粘膜を経由して薬効成分を吸収させて、全
身作用・局所作用を効果的に発現させたり、口腔内の損
傷部や疾患部を保護することを可能とする口腔粘膜適用
製剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の口腔粘膜適用製
剤は、粘膜貼付性基剤がビニルピロリドン（共）重合体
と（メタ）アクリル酸共重合体とのブレンドポリマーを
主成分とする。すなわち、ビニルピロリドン（共）重合
体を用いれば、湿潤した粘膜面に対する貼付性に優れた
基剤の得られることが分かっていたが、前述したように
、耐水性が不足するという問題があった。本発明者らは
、この問題を解決すべく検討した結果、ビニルピロリド
ン（共）重合体と相溶性があり、かつ親和性の高い（メ
タ）アクリル酸共重合体を混合して口腔粘膜適用製剤を
調製することにより、上記課題を達成し得ることを見出
し、本発明を成すに至った。ビニルピロリドン（共）重
合体と（メタ）アクリル酸共重合体とのブレンドポリマ
ーを用いた場合、以下のような優れた効果が得られる。 （１）唾液あるいは分泌液を吸収して局所に付着し、膨
潤した際にも優れた局所付着性を有する。従って、口腔
内または周辺疾患部へ薬物を直接かつ局部的に確実に作
用させたり、あるいは、口腔内の損傷部や疾患部を効果
的に保護したりすることが可能となる。 （２）唾液あるいは分泌液を吸収して、徐々に薬物を放
出することにより、長時間にわたり適用疾患部位または
吸収部位に薬物を投与し続けたり、あるいは患部を保護
したりすることが可能となる。 （３）唾液あるいは分泌液を吸収しても、耐水性がある
ことから、溶解して流れ出すことはなく、膨潤した場合
でも保形性に優れている。もっとも、上記のような優れ
た特性を発揮させるには、本発明においては、ビニルピ
ロリドン（共）重合体と（メタ）アクリル酸共重合体と
が、重量比で、９９：１〜５０：５０の範囲で配合され
ていることが必要である。（メタ）アクリル酸共重合体
の配合比が１重量％未満では耐湿性を高める効果が得ら
れないからであり、５０重量％を超えるとビニルピロリ
ドン（共）重合体の優れた特性である湿潤面への貼付性
能を失うからである。好ましくは、（メタ）アクリル酸
共重合体は、５〜４０重量％の範囲で配合される。また
、本発明者らは、上記ビニルピロリドン（共）重合体及
び（メタ）アクリル酸共重合体に加えて、さらに弱塩基
性有機カルボン酸塩を加えれば、より一層耐湿性を高め
ることができることを見出し、本願の第２発明を成すに
至った。

【０００５】ビニルピロリドン（共）重合体上記ビニル
ピロリドン（共）重合体としては、例えば、ビニルピロ
リドンホモポリマー、あるいはビニルピロリドンと（メ
タ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸メチルエステル、
（メタ）アクリル酸エチルエステル、無水マレイン酸、
ビニルアルコール、酢酸ビニル等の１種または２種以上
との共重合体が挙げられる。このようなビニルピロリド
ン（共）重合体は、唾液等の少量の水分が付与されると
粘着性を示す必要がある。従って、性状として水及び／
もしくはアルコールに可溶である必要がある。共重合体
中のビニルピロリドン含有率は、ビニルピロリドンの優
れた特性、すなわち、良好な粘膜への貼付性及び皮膚へ
の無刺激性を保有するために、並びに（メタ）アクリル
酸共重合体をブレンドすることによって耐水性を高める
ために、７０モル％以上、好ましくは９０モル％以上が
よい。

【０００６】（メタ）アクリル酸共重合体上記（メタ）
アクリル酸共重合体としては、例えば、アクリル酸、メ
タアクリル酸等の（メタ）アクリル酸の１種または２種
以上と、ビニルアルコール、酢酸ビニル、ビニルピロリ
ドン、無水マレイン酸、（メタ）アクリル酸メチル、（
メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、
（メタ）アクリル酸−２−エチルヘキシル、（メタ）ア
クリル酸ジメチルアミノエチルまたは（メタ）アクリル
酸塩化トリメチルアンモニウムエチル等、分子中にフリ
ーのカルボン酸を有さないモノマーの１種または２種以
上との共重合体が挙げられる。上記（メタ）アクリル酸
共重合体は、（メタ）アクリル酸を５モル％〜９０モル
％含有する共重合体である。（メタ）アクリル酸の含有
量が、５モル％未満であると耐湿性を高める効果が得ら
れず、９０モル％を超えると耐水性は高くなるが逆にビ
ニルピロリドン（共）重合体との相溶性が低下し、口腔
粘膜適用製剤を製造する際に、均一な製剤が得にくくな
るため、５モル％〜９０モル％が好適な範囲であり、さ
らに２０モル％〜８０モル％がより好適である。（メタ
）アクリル酸共重合体の添加により本発明の口腔粘膜適
用製剤の耐水性が顕著に高められる理由は詳しくはわか
らないが、該共重合体のカルボン酸と、ビニルピロリド
ン（共）重合体のピロリドン環とが予想外の相互作用を
することによると考えられる。従って、（メタ）アクリ
ル酸共重合体の添加により望ましい効果を得るためには
、（メタ）アクリル酸共重合体は、唾液等の少量の水分
が付与されて粘着性を発現する必要はないが、水分が付
与された際にビニルピロリドン（共）重合体と相互作用
をする必要があり、性状として、ｐＨ４以上の水及び／
もしくはアルコールに可溶であることが好ましい。また
、必要に応じて該共重合体に１価あるいは２価の金属塩
を添加して、中和等を行った共重合体塩を用いることも
可能である。

【０００７】弱塩基性有機カルボン酸塩本願の第２発明
で用いられる有機カルボン酸塩としては、例えば、酢酸
、ステアリン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、フ
タル酸、ポリアクリル酸のナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩等が挙げられる。これらの性状として、１
％水溶液のｐＨが７〜９の範囲が好適である。上記ブレ
ンドポリマー１００重量部に対する添加量は、０．１重
量部〜２０重量部、好ましくは１重量部〜１０重量部で
あり、０．１重量部未満では添加効果が発現し難く、２
０重量部を超えると逆に有機カルボン酸自身の水溶性に
より耐湿性が低下してくる。

【０００８】製造 本発明で提供される口腔粘膜適用製剤の製造は、（メタ
）アクリル酸共重合体及びビニルピロリドン（共）重合
体のポリマー成分並びに治療効果を発現する薬物、さら
に必要に応じて、薬物の吸収促進剤、可塑剤等の添加物
を適当な溶媒溶液とした後、流延し、乾燥工程を経て薄
膜状に成形することにより容易に行い得る。また、他の
製造方法として、（メタ）アクリル酸共重合体及びビニ
ルピロリドン（共）重合体のポリマー成分並びに治療効
果を発現する薬物、さらに必要に応じて、薬物の吸収促
進剤、滑沢剤、結合剤、賦形剤、矯味矯臭剤の１種また
は２種以上を十分に混合し、均一な混合物を形成し、こ
れらの適当量をパンチ、ダイス及びプレスを用いて直接
加圧成形することによっても製造することができる。

【０００９】薬物 本発明の薬物としては、経皮吸収性を有する薬物であれ
ば特に限定はなく、種類についても必要に応じて１種ま
たは２種以上適宜配合して用いることができる。この薬
物としては、例えば、解熱消炎鎮痛剤、鎮痛剤、ステロ
イド系抗炎症剤、血管拡張剤、高血圧・不整脈用剤、血
圧降下剤、鎮咳去たん剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、喘
息・鼻アレルギー治療剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、
鎮痙鎮剤、脳循環・代謝改善剤、抗うつ・抗不安剤、ビ
タミンＤ製剤、経口血糖降下剤、抗潰瘍剤、睡眠剤、抗
生物質、抗菌剤・殺菌剤等が挙げられる。解熱消炎鎮痛
剤としては、インドメタシン、サリチル酸、アスピリン
、アセトアミノフェン、ジクロフェナックナトリウム、
イブプロフェン、スリンダック、ナプロキセン、ケトプ
ロフェン、フルフェナム酸、イブフェナック、フェンブ
フェン、アルクロフェナック、フェニルブタゾン、メフ
ェナム酸、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ベンダ
ザック等が挙げられる。鎮痛剤としては、ペンタゾシン
、塩酸ブプレノルフィン、臭化水素酸エプタゾシン、酒
石酸ブトルファノール等が挙げられる。ステロイド系抗
炎症剤としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、
フロオシノロンアセトニド、フルドキシコルチド、メチ
ルプレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、トリアムシ
ノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸ヘタメサゾン
、吉草酸ジフルコルトロン、プロピオンクロヘタゾール
、フルオシノニド等が挙げられる。血管拡張剤としては
、ジルチアゼム、ベラパミル、四硝酸ペンタエリスリト
ール、ジピリダモール、硝酸イソソルビド、ニフェジピ
ン、ニトログリセリン等が挙げられる。高血圧・不整脈
用剤としては、プロパノロール、アテノロール、ピンド
ロール、硫酸キニジン、アジマリン、塩酸アルプレノロ
ール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、マレイン酸
チモロール、ジソピラミド等が挙げられる。 血圧降下剤としては、塩酸クロニジン、カプトリル、塩
酸プラゾシン、硫酸ベンブトロール、酢酸グアナベンズ
、塩酸グアンファシン、酢酸グアナベンズ、塩酸プナゾ
シン、マレイン酸エラナプリル、塩酸アロチノロール、
塩酸ブニトロール等が挙げられる。

【００１０】鎮咳去たん剤としては、塩酸プロカテロー
ル、硫酸テルブタリン、臭化水素酸フェノテロール、塩
酸ツロブテロール、塩酸アンブロキソール、塩酸ピロブ
テロール、塩酸マブテロール、塩酸クレンブテロール、
塩酸トリメトキノール、フマル酸フォルモテロール等が
挙げられる。抗潰瘍剤としては、５−フルオロウラシル
、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラ
シル、マイトマイシンＣ等が挙げられる。局所麻酔剤と
しては、ベンゾカイン、プロカイン、リドカイン、テト
ラカイン等が挙げられる。ホルモン剤としては、エスト
ロゲン、エストラジオール、テストステロン、プロゲス
テロン、プロスタグランジン等のステロイドホルモン類
；インスリン等のペプチドホルモン類等が挙げられる。 喘息・鼻アレルギー治療剤としては、フマル酸ケトチフ
ェン、塩酸アゼラスチン、クロモグリク酸ナトリウム等
がある。抗ヒスタミン剤としては、塩酸シクロヘプタジ
ン、塩酸ジフェンヒドラミン、フェンベンザミン、メキ
タジン等が挙げられる。抗凝血剤としては、ヘパリン等
がある。鎮痙剤としては、スコポラミン、クロフルペロ
ール等が挙げられる。脳循環代謝改善剤としては、ピン
ポセチン、塩酸フルナジリン、塩酸ニカルジピン、フマ
ル酸ブロビンカミン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン
、酒石酸イフェンプロジル、塩酸イソクスプリン等が挙
げられる。抗うつ・抗不安薬としては、塩酸マプロチリ
ン、エチゾラム、ジアゼパム、ブロマゼパム、塩酸アミ
トリプチリン、塩酸ミアンセリン等が挙げられる。 ビタミンＤ剤としては、α−カルシドール、エルゴカシ
フェロール等が挙げられる。経口血糖降下剤としては、
グリベンクラミド、グリクラジド等が挙げられる。抗潰
瘍剤としては、リンゴ酸グレポブリド、ファモチジン、
臭化グリコピロニウム等が挙げられる。睡眠薬としては
、フェノバルビタール、アモバルビタール等が挙げられ
る。抗生物質としては、テトラサイクリン、クロラムフ
ェニコール等がある。これらの薬物の配合量は、薬物の
種類、貼付剤の使用目的等により異なるが、通常、貼付
剤中に０．１〜４０重量％の割合で含有される。

【００１１】形態例 本発明の口腔粘膜適用製剤は、粘膜貼付性基剤の片面に
、支持層として水不溶性あるいは難溶性の高分子層もし
くはこれに類似する粘膜非貼付性基剤を積層した形態と
することもできる。この支持層は、天然高分子、半合成
高分子、合成高分子、金属箔またはそれらの複合体から
なる層より形成し得る。この支持層と粘膜貼付性基剤を
積層する方法としては、加熱、加圧あるいは他の適当な
機械的方法；接着剤により接着する方法；支持層成分の
高分子を適宜な揮発性溶媒に溶解し、粘膜貼付性基剤に
塗布し、支持層を形成する方法；粘膜貼付性基剤成分を
適宜な揮発性溶媒に溶解し、支持層に塗布し、積層する
方法等を採用することができる。上記のように、水不溶
性もしくは難溶性で唾液不透過性の支持層を用いること
によって、単位時間当たりの粘膜の反対側からの浸透量
が減少し、かつ口腔内の物理的刺激による粘膜貼付性基
剤の崩壊が抑制される。従って、粘膜貼付性基剤単独の
場合と比較して、耐水性及び耐久性を一層高めることが
でき、より長時間にわたり口腔内に接着させることが可
能となる。

【００１２】

【作用】本発明の口腔粘膜適用製剤では、製剤中のビニ
ルピロリドン（共）重合体が、唾液あるいは分泌液を吸
収して口腔内の局所に付着させるように作用して、口腔
内または周辺疾患部へ薬物を直接かつ局部的に作用させ
たり、あるいは患部を保護したりすることが可能とされ
ている。また、唾液あるいは分泌液を吸収して、ビニル
ピロリドン（共）重合体と（メタ）アクリル酸共重合体
が相互作用してゲル状となって膨潤し、徐々に薬物を放
出するので、長時間にわたり適用疾患部位または吸収部
位に薬物を投与し続けたり、患部を保護したりすること
が可能となる。さらに、このゲル状体は、耐水性に優れ
ているため溶解して流れ出すことはなく、膨潤下状態に
おいて、柔軟で、保形性に優れている。従って、ゲル状
体が長時間口腔内に存在しても、異物感を与えずに使用
することができる。

【００１３】

【実施例の説明】以下に、本発明を実施例により具体的
に説明する。 実施例１ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、Ｋｏｌ
ｌｉｄｏｎ　３０）７５重量部をエタノール２００重量
部に均一に溶解し溶液Ｉを得た。メタアクリル酸−メタ
アクリル酸メチル共重合体［Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ　
社製、Ｅｕｉｄｒａｇｉｔ　Ｌ　（メタアクリル酸含有
量３８〜５２％）］２５重量部をエタノール５０重量部
に溶解し溶液ＩＩを得た。以上の溶液Ｉ，ＩＩを均一に
混合して、無色透明な粘着剤溶液を得た。この粘着剤溶
液に、硝酸イソソルビドの５％エタノール溶液を、粘着
剤中硝酸イソソルビトが１０％となるように加え、ディ
ゾルバーで均一に混合し、不揮発分約３０％のエタノー
ル溶液となるように調整した。このエタノール溶液を乾
燥後の厚みが４０μｍとなるように表面シリコーン処理
ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）剥離紙上に塗工
し、６０℃にて１時間乾燥して口腔粘膜適用製剤を形成
した。 比較例１ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、Ｋｏｌ
ｌｉｄｏｎ　３０）１００重量部をエタノール２００重
量部に均一に溶解して、無色透明な粘着剤溶液を得た。 この粘着剤溶液に、硝酸イソソルビドの５％エタノール
溶液を、粘着剤中硝酸イソソルビトが１０％となるよう
に加え、ディゾルバーで均一に混合し、不揮発分約３０
％のエタノール溶液となるように調整した。このエタノ
ール溶液を乾燥後の厚みが４０μｍとなるように表面シ
リコーン処理ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）剥
離紙上に塗工し、６０℃にて１時間乾燥してフィルム状
の口腔粘膜適用製剤を形成した。

【００１４】実施例２ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、Ｋｏｌ
ｌｉｄｏｎ　３０）７５重量部をエタノール２００重量
部に均一に溶解し溶液Ｉを得た。メタアクリル酸−メタ
アクリル酸メチル共重合体［Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ　
社製、Ｅｕｉｄｒａｇｉｔ　Ｌ　（メタアクリル酸含有
量３８〜５２％）］２５重量部をエタノール５０重量部
に溶解し溶液ＩＩを得た。クエン酸３Ｎａ５重量部を蒸
留水５０重量部に溶解し溶液ＩＩＩ　を得た。以上の溶
液Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ　を均一に混合して、無色透明な粘
着剤溶液を得た。この粘着剤溶液に、硝酸イソソルビド
の１０％エタノール溶液を、粘着剤中硝酸イソソルビト
が１０％となるように加え、ディゾルバーで均一に混合
し、不揮発分約３０％のエタノール溶液となるように調
整した。このエタノール溶液を乾燥後の厚みが４０μｍ
となるように表面シリコーン処理ポリエチレンテレフタ
レート（ＰＥＴ）剥離紙上に塗工し、６０℃にて１時間
乾燥して口腔粘膜適用製剤を形成した。

【００１５】実施例３ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、Ｋｏｌ
ｌｉｄｏｎ　３０）６７．５重量部、メタアクリル酸−
メタアクリル酸メチル共重合体［Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍ
ａ　社製、Ｅｕｉｄｒａｇｉｔ　Ｌ　（メタアクリル酸
含有量３８〜５２％）］２２．５重量部、ステアリン酸
マグネシウム０．５重量部及び硝酸イソソルビド１０重
量部を均一に混合し打錠して、厚さ１．０ｍｍ、直径７
．０ｍｍ、重量１００ｍｇの錠剤の口腔粘膜適用製剤を
形成した。 比較例２ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、Ｋｏｌ
ｌｉｄｏｎ　３０）９０重量部、ステアリン酸マグネシ
ウム０．５重量部及び硝酸イソソルビド１０重量部を均
一に混合し打錠して、厚さ１．０ｍｍ、直径１０．０ｍ
ｍ、重量１２０ｍｇの錠剤の口腔粘膜適用製剤を形成し
た。

【００１６】実施例４ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、Ｋｏｌ
ｌｉｄｏｎ　３０）２２．５重量部及びビニルピロリド
ンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　９
０　）６７．５重量部をエタノール２００重量部に均一
に溶解し溶液Ｉを得た。メタアクリル酸−メタアクリル
酸メチル共重合体［Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ　社製、Ｅ
ｕｉｄｒａｇｉｔ　Ｓ　（メタアクリル酸含有量２５．
０〜３４．５％）］及びメタアクリル酸−アクリル酸エ
チル共重合体（Ｅｕｉｄｒａｇｉｔ　Ｌ１００−５５　
）各々５重量部をエタノール２０重量部に溶解し溶液Ｉ
Ｉを得た。以上の溶液Ｉ，ＩＩを均一に混合して、無色
透明な粘着剤溶液を得た。　　この粘着剤溶液に、イン
ドメタシンの１０％エタノール溶液を、粘着剤中インド
メタシンが１０％となるように加え、ディゾルバーで均
一に混合し、不揮発分約３０％のエタノール溶液となる
ように調整した。このエタノール溶液を乾燥後の厚みが
４０μｍとなるように表面シリコーン処理ポリエチレン
テレフタレート（ＰＥＴ）剥離紙上に塗工し、６０℃に
て１時間乾燥してフィルム状の口腔粘膜適用製剤を形成
した。

【００１７】実施例５ ポリ酢酸ビニル６０重量部及びモノラウリン酸ソルビタ
ン３０重量部をエタノールに溶解させた。この溶液を表
面シリコーン処理したＰＥＴフィルム上に流延・乾燥し
て厚み６０μｍのフィルム状粘膜非貼付性基剤を得た。 この粘膜非貼付性基剤と実施例４のフィルム状の口腔粘
膜適用製剤を熱圧着してフィルム状の口腔粘膜適用製剤
を得た。 比較例３ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、Ｋｏｌ
ｌｉｄｏｎ　３０）２５重量部及びビニルピロリドンホ
モポリマー（ＢＡＳＦ社製、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　９０　
）７５重量部をエタノール２００重量部に均一に溶解し
た。この粘着剤溶液に、インドメタシンの１０％エタノ
ール溶液を、粘着剤中インドメタシンが１０％となるよ
うに加え、ディゾルバーで均一に混合し、不揮発分約３
０％のエタノール溶液となるように調整した。このエタ
ノール溶液を乾燥後の厚みが４０μｍとなるように表面
シリコーン処理ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）
剥離紙上に塗工し、６０℃にて１時間乾燥して粘膜貼付
性基剤を形成した。上記フィルム状の粘膜貼付性基剤と
実施例５で得られた粘膜非貼付性基剤とを熱圧着してフ
ィルム状の口腔粘膜適用製剤を得た。

【００１８】実施例６ ビニルピロリドン９５重量部、メタアクリル酸メチル５
重量部を、溶媒としてエタノールを使用して、重合触媒
としてラウロイルパーオキシド０．３重量部を加えて、
６０℃で重合を行い、重量平均分子量７．５×１０５　
、固形部３５％のビニルピロリドン−メタアクリル酸メ
チル共重合体溶液を得た（溶液Ｉ）。メタアクリル酸８
０重量部、ビニルピロリドン２０重量部を、溶媒として
エタノールを使用して、重合触媒としてラウロイルパー
オキシド０．５重量部を加えて、６０℃で重合を行い、
重量平均分子量９．０×１０４　、固形分３０％のメタ
アクリル酸−ビニルピロリドン共重合体溶液を得た（溶
液ＩＩ）。以上の溶液Ｉを２５７．１重量部、溶液ＩＩ
を３３．３重量部均一に混合して、無色透明な粘着剤溶
液を得た。この粘着剤溶液に、エストラジオールの１０
％エタノール懸濁溶液を、粘着剤中エストラジオールが
１０％となるように加え、ディゾルバーで均一に混合し
、不揮発分約３０％のエタノール溶液となるように調整
した。このエタノール溶液を乾燥後の厚みが５０μｍと
なるように表面シリコーン処理ポリエチレンテレフタレ
ート（ＰＥＴ）剥離紙上に塗工し、６０℃にて１時間乾
燥してフィルム状の口腔粘膜適用製剤を形成した。

【００１９】実施例７ ビニルピロリドン９０重量部、アクリル酸１０重量部を
、溶媒としてエタノールを使用して、重合触媒としてラ
ウロイルパーオキシド０．５重量部を加えて、６０℃で
重合を行い、重量平均分子量４．０×１０５　、固形分
３５％のビニルピロリドン−アクリル酸共重合体溶液を
得た（溶液Ｉ）。アクリル酸５０重量部、アクリル酸ジ
メチルアミノエチル５０重量部を、溶媒としてエタノー
ルを使用して、重合触媒としてラウロイルパーオキシド
０．５重量部を加えて、６０℃で重合を行い、重量平均
分子量１．５×１０４　、固形分３０％のアクリル酸−
アクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体を得た（溶液
ＩＩ）。以上の溶液Ｉを２２８．６重量部、溶液ＩＩを
６６．７重量部、及びグリセリン（日本油脂製、日局規
格）２００重量部を均一に混合して、無色透明な粘着剤
溶液を得た。この粘着剤溶液に、ニフェジピンの１０％
エタノール溶液を、粘着剤中ニフェジピンが１０％とな
るように加え、ディゾルバーで均一に混合し、不揮発分
約３０％のエタノール溶液となるように調整した。この
エタノール溶液を乾燥後の厚みが１００μｍとなるよう
に表面シリコーン処理ポリエチレンテレフタレート（Ｐ
ＥＴ）剥離紙上に塗工し、６０℃にて１時間乾燥してフ
ィルム状の口腔粘膜適用製剤を形成した。

【００２０】実施例８ ビニルピロリドン９５重量部、アクリル酸−２−エチル
ヘキシル５重量部を、溶媒としてエタノールを使用して
、重合触媒としてラウロイルパーオキシド０．３重量部
を加えて、６０℃で重合を行い、重量平均分子量５．５
×１０５　、固形分３５％のビニルピロリドン−アクリ
ル酸−２−エチルヘキシル共重合体溶液を得た（溶液Ｉ
）。メタアクリル酸−メタアクリル酸メチル共重合体（
Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ社製、Ｅｕｉｄｒａｇｉｔ−Ｌ
）２０重量部をエタノール１００重量部に溶解して溶液
ＩＩを得た。以上の溶液Ｉを２２８．６重量部と溶液Ｉ
Ｉの全てを均一に混合して、無色透明な粘着剤溶液を得
た。この粘着剤溶液に、硝酸イソソルビドの１０％エタ
ノール溶液を、粘着剤中硝酸イソソルビドが１０％とな
るように加え、ディゾルバーで均一に混合し、不揮発分
約３０％のエタノール溶液となるように調整した。この
エタノール溶液を乾燥後の厚みが５０μｍとなるように
表面シリコーン処理ポリエチレンテレフタレート（ＰＥ
Ｔ）剥離紙上に塗工し、６０℃にて１時間乾燥してフィ
ルム状の口腔粘膜適用製剤を形成した。

【００２１】実施例１〜８及び比較例１〜３で得られた
口腔粘膜適用製剤について、実験１に示す手法により湿
潤豚皮に対する貼付性試験を行った。 実験１ 滅菌凍結乾燥豚皮（三井製薬工業製、商品名メタスキン
）を生理食塩水で再生し、ガーゼで余分な水分を除去し
て、被着体の湿潤豚皮を得た。この湿潤豚皮を直径１２
ｍｍの円形に打ち抜いた。図１に示すように、打ち抜か
れた湿潤豚皮３を、重量１０ｇ、直径１２ｍｍのステン
レス治具１及び１００×１００ｍｍのステンレス台２に
シアノアクリレート接着剤で接着した。ステンレス台２
の豚皮上に、フィルム状口腔粘膜適用製剤（実施例５、
比較例３以外）４については、直径１０ｍｍの円形に打
ち抜いて、錠剤の口腔粘膜適用製剤４についてはそのま
まで貼付した。その上からステンレス治具１を静かに接
触させて１０分放置した後、引っ張り試験機を用いて２
００ｍｍ／分の速度でステンレス治具１とステンレス台
２を垂直方向に引っ張り、その際に生じる負荷を測定し
、繰り返し回数４回の平均を貼付力とした。実施例５、
比較例３については、直径１０ｍｍの円形に打ち抜いて
、粘膜非付着性基剤側をステンレス台２に直接シアノア
クリレート接着剤で接着し、その上から、上記と同様に
湿潤豚皮を接着させたステンレス治具１を静かに接触さ
せて１０分放置後、上記と同様にして貼付力を測定した
。各口腔粘膜適用製剤の湿潤豚皮に対する貼付力を表１
に示す。

【００２２】

【表１】

【００２３】表１から明らかなように、実施例１と比較
例１、実施例３と比較例２、実施例５と比較例３との貼
付力の比較から、本発明の口腔粘膜適用製剤は、比較例
のビニルピロリドン重合体自身の有する湿潤面への高い
貼付性を保持していることが認められる。また、実施例
２，４，６，７，８の結果からも、本発明の口腔粘膜適
用製剤は、湿潤面に対する高い貼付性を有していること
が認められる。実施例１〜８及び比較例１〜３で得られ
た口腔粘膜適用製剤について、実験２に示す手法により
耐水性試験を行った。 実験２ 図２に示したステンレス板５に実験１において用意した
直径１２ｍｍの円形に打ち抜いた湿潤豚皮をシアノアク
リレート接着剤で接着した。この湿潤豚皮上にフィルム
状口腔粘膜適用製剤については直径１０ｍｍの円形に打
ち抜いて、錠剤の口腔粘膜適用製剤についてはそのまま
で、１０ｇ／３．１４ｃｍ２　で１０分間負荷をかけて
貼付した。なお、図２中の寸法ａ〜ｄは、それぞれ、ａ
＝１００ｍｍ、ｂ＝８０ｍｍ、ｃ＝６０ｍｍ、ｄ＝１０
ｍｍであり、ステンレス板の厚みは３ｍｍであり、ＳＵ
Ｓ３０４からなるものを使用した。日本薬局方一般試験
法の溶出試験法第２法により、このステンレス板を、試
験液に生理食塩水６００ｍｌを入れた容器の底に製剤が
上になるように沈め、毎分１００回転で試験を行い、１
、６、２４時間後の製剤の性状を観察した。各口腔粘膜
適用製剤の各時間における性状を表２に示す。なお、比
較例３については、粘膜非付着性基剤のみが剥離して存
在する。

【００２４】

【表２】

【００２５】表２から明らかなように、実施例１と比較
例１、実施例３と比較例２、実施例５と比較例３との耐
湿性の比較から、本発明の口腔粘膜適用製剤の耐水性は
非常に高く、バトルの回転下で豚皮に貼付していること
から、耐久性に優れ、長時間の湿潤面に対する貼付が可
能であることが認められる。また、実施例１と実施例２
の比較から、弱塩基性有機カルボン酸塩を添加すること
によって、耐湿性が向上することが認められる。また、
実施例４と実施例５の比較から、粘膜貼付性基剤に水不
溶性あるいは難溶性の高分子層を積層することにより、
耐水性及び耐久性が向上することが認められる。実施例
６、７、８の結果からも、本発明の口腔粘膜適用製剤の
耐水性は非常に高く、バトルの回転下で豚皮に貼付して
いることから、耐久性に優れ、長時間の湿潤面に対する
貼付が可能であることが認められる。なお、比較例３で
は、粘膜非貼付性基剤のみが剥離して存在していた。実
施例１〜８及び比較例１〜３で得られた口腔粘膜適用製
剤について、実験３に示す手法によりヘアレスマウスの
摘出皮膚に対する薬物の透過試験を行った。

【００２６】実験３ まず、図３に示す拡散セル６を準備した。拡散セル６は
、上側のドナー槽７と下側の有底円筒状のレセプター槽
８とからなる。ドナー槽７の底壁中央には開口部９が設
けられ、また、ドナー槽７の下端及びレセプター槽８の
上端にはそれぞれ上側フランジ１０及び下側フランジ１
１が設けられている。そして、上側フランジ１０と下側
フランジ１１とを対向するように両者を重ね合わせるこ
とによって、ドナー槽７とレセプター槽８が気密状に、
かつ同心状に積み重ねられている。レセプター槽８には
その側部に側方に突出したサンプリング口１２が取り付
けられており、レセプター槽８の内部にはマグネット攪
拌子１３が投入されている。ヘアレスマウス（８週齢、
雄）を頸椎脱臼により屠殺した後、直ちに皮膚を剥離し
て皮下脂肪を除去し、約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片を得た
。この皮膚片１４を拡散セル６の上側フランジ１０と下
側フランジ１１の間に挟着して、ドナー槽７の開口部９
を皮膚片１４で完全に閉じるようにした。皮膚片１４の
上面に、フィルム状口腔粘膜適用製剤については直径１
０ｍｍに打ち抜いて、錠剤の口腔粘膜適用製剤について
はそのままを試験片１５として貼付した。レセプター槽
８には、下記の方法により調製したレセプター液を満た
した。ついで、拡散セル６を温度３７℃に保たれた恒温
槽内に設置し、マグネット攪拌装置によりレセプター液
の攪拌を行った。試験開始後サンプリング口１２からレ
セプター液１ｍｌを採取し、このレセプター液への薬物
の透過量を高速液体クロマトグラフ法により測定した。 各貼付剤についての透過量測定値を表３に示す。 レセプター液の調製法 ＮａＨ２　ＰＯ４　（５×１０−４モル）、Ｎａ２　Ｈ
ＰＯ４　（２×１０−４モル）、ＮａＣｌ（１．５×１
０−４モル）及びゲンタマイシン１０ｍｇを蒸留水５０
０ｍｌに溶かし、得られた溶液のｐＨを０．１規定Ｎａ
ＯＨ水溶液で７．２に調整した後、その容量を蒸留水で
１０００ｍｌとした。

【００２７】

【表３】

【００２８】表３から明らかなように、実施例１と比較
例１、実施例３と比較例２、実施例５と比較例３との比
較から、本発明の口腔粘膜適用製剤の場合、ビニルピロ
リドン重合体単独の場合と比較して良好な薬物放出性が
認められる。これは、ビニルピロリドン重合体単独の場
合と比較して、本発明の口腔粘膜適用製剤の場合、水分
を吸収した場合の膨潤度が高く、薬物が粘膜貼付性基剤
中を拡散し易くなるためと考えられる。また、実施例２
、４、６、７、８についても同様に、本発明の口腔粘膜
適用製剤が各々の薬物に対して良好な薬物放出性を有し
ていることが認められる。実施例２、３、５で得られた
口腔粘膜適用製剤について、実験４に示す手法により人
に対する薬物の透過試験を行った。 実験４ フィルム状口腔粘膜適用製剤については、直径１０ｍｍ
に打ち抜いて、錠剤の口腔粘膜適用製剤についてはその
ままで、５人の被験者の口腔粘膜に貼付して剥離時間を
測定し、また、異物感についても観察した。各口腔粘膜
適用製剤の剥離するまでの時間の平均を表４に示す。

【００２９】

【表４】

【００３０】表４から明らかなように、いずれも長時間
粘膜に付着しており、本発明の口腔粘膜適用製剤は、良
好な貼付性、耐水性、耐久性を有していることが認めら
れる。また、異物感については、フィルム状の場合は貼
付直後から異物感はなく、錠剤の場合、貼付初期は少し
あるが、水分を吸収した膨潤後は異物感はなかった。

【００３１】

【発明の効果】以上のように、本発明によれば、ビニル
ピロリドン（共）重合体が粘膜貼付性基剤に配合されて
いるため、唾液あるいは分泌液を吸収することにより口
腔内粘膜の局所に確実に付着させることができる。従っ
て、口腔内または周辺疾患部へ薬物を直接かつ局部的に
確実に作用させたり、あるいは患部を効果的に保護する
ことが可能となる。また、本発明では、ビニルピロリド
ン（共）重合体に加えて（メタ）アクリル酸共重合体が
配合されているため、唾液あるいは分泌液を吸収し、ビ
ニルピロリドン（共）重合体及び（メタ）アクリル酸共
重合体の相互作用によりゲル状となって膨潤する。その
結果、薬物が除々に放出されるため、長時間にわたり適
用疾患部位または吸収部位に薬物を投与し続けたり、患
部を保護したりすることができる。さらに、上記ゲル状
体は、耐水性及び耐久性に優れているため、溶解して流
れ出すこともない。よって、膨潤下において、十分な柔
軟性を有し、かつ保形性においても優れているため、長
時間口腔内に付着させた場合であっても異物感を与える
ことなく使用することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】口腔粘膜適用製剤の湿潤豚皮に対する貼付性を
試験するのに使用されるステンレス治具及びステンレス
台を示す斜視図である。

【図２】口腔粘膜適用製剤の耐久性を試験するのに使用
されるステンレス板を示す平面図である。

【図３】口腔粘膜適用製剤に含まれる薬物の皮膚透過性
を試験するのに使用される拡散セルを示す斜視図である
。

【符号の説明】

１…ステンレス治具、２…ステンレス台、３…湿潤豚皮
、４…口腔粘膜適用製剤、５…ステンレス板、６…拡散
セル、７…ドナー槽、８…レセプター槽、９…開口部、
１０…上側フランジ、１１…下側フランジ、１２…サン
プリング口、１３…マグネット攪拌子、１４…皮膚片、
１５…試験片。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　粘膜貼付性基剤がビニルピロリドン（
   共）重合体及び（メタ）アクリル酸共重合体を含有して
   なり、前記ビニルピロリドン（共）重合体と（メタ）ア
   クリル酸共重合体との重量比が９９：１〜５０：５０で
   あることを特徴とする口腔粘膜適用製剤であって、該ビ
   ニルピロリドン（共）重合体は、水及び／もしくはアル
   コールに可溶である性質を有する口腔粘膜適用製剤。
2. 【請求項２】　　粘膜貼付性基剤がビニルピロリドン（
   共）重合体と、（メタ）アクリル酸共重合体及び弱塩基
   性有機カルボン酸塩を含有してなり、前記ビニルピロリ
   ドン（共）重合体と（メタ）アクリル酸共重合体との重
   量比が９９：１〜５０：５０であることを特徴とする口
   腔粘膜適用製剤であって、該ビニルピロリドン（共）重
   合体は、水及び／もしくはアルコールに可溶である性質
   を有する口腔粘膜適用製剤。